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CN108026071A - 制备三唑化合物的方法 - Google Patents

制备三唑化合物的方法 Download PDF

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CN108026071A
CN108026071A CN201680051561.1A CN201680051561A CN108026071A CN 108026071 A CN108026071 A CN 108026071A CN 201680051561 A CN201680051561 A CN 201680051561A CN 108026071 A CN108026071 A CN 108026071A
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mixture
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small
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CN201680051561.1A
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谷和恭
谷本匡哉
宇治田悟
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Abstract

由式(5)表示的化合物可以通过以下步骤制备，步骤(A)：将由式(4)表示的化合物和磷酰氯同时且分别地添加至由式(3)表示的化合物中，并且对有害生物具有优异防控效力的由式(6)表示的化合物可以通过由式(5)表示的化合物在酸的存在下的分子内缩合制备。

Description

制备三唑化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备三唑化合物的方法等。
背景技术
WO2013/018928描述了对有害生物具有防治效力的化合物。
发明内容
本发明提供了对有害生物具有优异防治效力的由式(6)表示的化合物(在下文中称为化合物(6))的制备中间体：
以及制备化合物(6)的方法。
化合物(6)对有害生物具有优异的防治效力，并且由式(5)表示的化合物：
(在下文中称为化合物(5))
在制备化合物(6)中可用作制备中间体，并且可以通过根据本发明的以下方法制备。
换言之，化合物(5)可以通过以下步骤制备：
步骤(A)：将由式(4)表示的化合物
(在下文中称为化合物(4))
和磷酰氯同时且分别地添加至由式(3)表示的化合物
(在下文中称为化合物(3))
以制备化合物(5)。
化合物(6)可以通过以下步骤制备：
步骤(A)；和
步骤(B)：在酸的存在下使化合物(5)经过分子内缩合以制备化合物(6)。
此外，化合物(3)可以通过以下步骤制备：
步骤(C)：使由式(1)表示的化合物
其中M表示钠原子或钾原子(在下文中称为化合物(1))与1H-1,2,4-三唑，即由式(2)表示的化合物
在无机碱的存在下反应以获得反应混合物，然后将反应混合物与酸混合。
另外，本发明提供作为化合物(6)的制备中间体的化合物(3)。
附图简述
图1显示实施例7中的化合物(6)的粉末X-射线衍射。
具体实施方案
首先描述步骤(A)。
在步骤(A)中，将化合物(4)和磷酰氯同时且分别地添加至化合物(3)以制备化合物(5)。
在该步骤中，“将化合物(4)和磷酰氯同时且分别地添加至化合物(3)”意指化合物(4)和磷酰氯的添加在调节条件如添加速率(例如滴速)的情况下进行，以便在步骤(A)的反应系统(即，通过将化合物(4)和磷酰氯滴到化合物(3)中而获得的组合物)中化合物(4)和磷酰氯的摩尔比可以维持在约1:1的范围内，尤其在1:0.5至1:2的范围内，并且优选1:0.8至1:1.3的范围内。
“将化合物(4)和磷酰氯同时且分别地添加至化合物(3)”可以通过例如将化合物(4)和磷酰氯从分别的添加口添加至容器中的化合物(3)进行。
化合物(3)通常与溶剂混合并且作为液体组合物使用。
所述溶剂是惰性溶剂，并且溶剂的实例包括醚，诸如1,4-二烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、叔丁基甲醚、环己基甲醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯；芳族烃，诸如甲苯、苯、二甲苯和乙苯；腈，诸如乙腈；非质子性极性溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、环丁砜和二甲基亚砜(DMSO)；含氮芳香族化合物，诸如吡啶和喹啉；及其混合物。
当将化合物(4)添加至化合物(3)时，化合物(4)通常与溶剂混合并且作为溶液使用。所述溶剂的实例与以上描述的相同。
当使用磷酰氯时，其可以用溶剂稀释。所述溶剂是惰性溶剂，并且溶剂的实例包括醚，诸如1,4-二烷、乙醚、THF、叔丁基甲醚、环己基甲醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯；芳族烃，诸如甲苯、苯、二甲苯和乙苯；腈，诸如乙腈；及其混合物。
步骤(A)的反应优选地在添加碱的情况下进行。通常将碱预先添加至化合物(4)的溶液中。
碱的实例包括叔胺，诸如三乙胺和N,N-二异丙基乙胺；和含氮芳香族化合物，诸如吡啶和4-二甲基氨基吡啶。
在该反应中，对于每一摩尔的化合物(3)，通常使用0.5至2摩尔、优选0.8至1.5摩尔的化合物(4)。
在该反应中，对于每一摩尔的化合物(3)，通常使用0.5至2摩尔、优选0.8至1.5摩尔的磷酰氯。
当在反应中使用碱时，对于每一摩尔的化合物(3)，通常使用0.5至5摩尔、优选0.8至3摩尔的碱。
反应温度通常在-10至80℃、优选0至60℃的范围内。
反应时间通常在0.1至24小时、优选1至20小时的范围内。
当反应完成时，将反应混合物进行后处理，例如与水混合，然后用一种或多种有机溶剂萃取，并且干燥或浓缩所获得的有机层以分离化合物(5)。可以通过层析、重结晶等进一步纯化分离的化合物(5)。
包含化合物(5)的反应混合物可以直接进行下一个反应以制备化合物(6)。
接下来描述步骤(B)。
步骤(B)的反应通常在溶剂中进行。
溶剂的实例包括醇，诸如2-丁醇、乙二醇(乙-1,2-二醇)、丙二醇(1,2-丙二醇)、二丙二醇(4-氧杂-2,6-庚二醇、2-(2-羟基-丙氧基)-丙-1-醇和2-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-丙-1-醇的混合物)、1,3-丁二醇、甘油(丙-1,2,3-三醇)和聚乙二醇(具有例如200至400的平均分子量)；酮，诸如甲基异丁基酮；醚，诸如1,4-二烷和二甘醇二甲醚(即二甘醇二甲醚)；卤代烃，诸如氯苯；芳族烃，诸如甲苯、苯、二甲苯和乙苯；腈，诸如丙腈；非质子性极性溶剂，诸如DMF、NMP、N,N-二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和DMSO；及其混合物。
反应中使用的酸的实例包括磺酸，诸如对甲苯磺酸；羧酸，诸如乙酸和乳酸；以及硫酸、磷酸和多磷酸。
此外，当在步骤(A)的后处理中将步骤(A)中获得的反应混合物与水混合时，通过磷酰氯与水的反应在反应系统中生成磷酸，并且该磷酸可以用作步骤(B)中的酸。
在该反应中，对于每一摩尔的化合物(5)，通常使用0.1至5摩尔的酸。
当在反应中酸为液体如乳酸和乙酸时，所述酸可以用作溶剂，并且其使用量通常为1至5重量份/1重量份化合物(5)。
反应温度通常在100至200℃的范围内。反应时间通常在0.1至48小时的范围内。
当反应完成时，例如，将反应混合物与水混合，然后用一种或多种有机溶剂萃取，并且浓缩所获得的有机层；将反应混合物与水混合，并且通过过滤收集所获得的固体；或者通过过滤收集反应混合物中生成的固体，从而分离化合物(6)。可以通过重结晶、层析等进一步纯化分离的化合物(6)。
接下来描述步骤(C)。
步骤(C)的反应通常在溶剂中进行。
溶剂的实例包括水；醚，诸如1,4-二烷、乙醚、THF和叔丁基甲醚；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯；芳族烃，诸如甲苯、苯、二甲苯和乙苯；酯，诸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；腈，诸如乙腈；非质子性极性溶剂，诸如DMF、N,N-二甲基乙酰胺、NMP、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和DMSO；含氮芳香族化合物，诸如吡啶和喹啉；及其混合物。
无机碱的实例包括碱金属氢化物，诸如氢化钠和氢化钾；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠和碳酸钾；和碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钾和氢氧化钠。
在该反应中，对于每一摩尔的化合物(1)，通常使用1至2摩尔的1H-1,2,4-三唑，以及1至5摩尔的碱。
反应温度通常在0至120℃的范围内。反应时间通常在0.1至24小时的范围内。
在化合物(1)与1H-1,2,4-三唑反应后，将所获得的反应混合物与酸混合。对于每一摩尔的化合物(1)，酸的使用量通常为2至8摩尔。
当通过将反应混合物与酸混合来制备固体时，通过过滤收集所获得的固体以分离化合物(3)。当通过将反应混合物与酸混合不产生固体时，将混合物用一种或多种有机溶剂萃取，并且例如浓缩所获得的有机层以分离化合物(3)。可以通过重结晶、层析等进一步纯化分离的化合物(3)。
所使用的酸的实例包括盐酸和硫酸。
化合物(3)也可以根据以下方案制备。
由式(ii)表示的化合物(在下文中称为化合物(ii))可以通过在碱的存在下使由式(i)表示的化合物(在下文中称为化合物(i))与乙硫醇反应来制备。
反应通常在溶剂中进行。
溶剂的实例包括醚，诸如THF、乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚和1,4-二烷；芳族烃，诸如甲苯和二甲苯；腈，诸如乙腈；非质子性极性溶剂，诸如DMF、NMP和DMSO；水；及其混合物。
碱的实例包括碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠和碳酸钾；碱金属氢化物，诸如氢化钠；和碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾。
在该反应中，对于每一摩尔的化合物(i)，通常使用1至10摩尔的乙硫醇，以及1至10摩尔的碱。
反应温度通常在0至100℃的范围内。反应时间通常在0.5至24小时的范围内。
当反应完成时，将反应混合物进行后处理，例如用一种或多种有机溶剂萃取，并且干燥或浓缩有机层以分离化合物(ii)。可以通过层析、重结晶等进一步纯化分离的化合物(ii)。
包含化合物(ii)的反应混合物可以在下一个反应中使用。
由式(iii)表示的化合物(在下文中称为化合物(iii))可以通过使化合物(ii)与氧化剂反应来制备。
反应通常在溶剂中进行。
溶剂的实例包括脂族卤代烃，诸如二氯甲烷和氯仿；醇，诸如甲醇和乙醇；乙酸；水；及其混合物。
氧化剂的实例包括间氯代过苯甲酸和过氧化氢溶液。
反应可以在催化剂的存在下进行。催化剂的实例包括钨酸钠。
当在反应中使用催化剂时，对于每一摩尔化合物(ii)，通常使用2至5摩尔的氧化剂并且通常使用0.01至0.5摩尔的催化剂，并且优选地，对于每一摩尔化合物(ii)，使用2至3摩尔的氧化剂。
当在反应中不使用催化剂时，对于每一摩尔的化合物(ii)，通常使用6至8摩尔的氧化剂。
反应温度通常在0至120℃的范围内。反应时间通常在0.1至12小时的范围内。
当反应完成时，将反应混合物进行后处理，例如，用一种或多种有机溶剂萃取，并且如有需要，用还原剂(诸如亚硫酸钠和硫代硫酸钠)的水溶液洗涤有机层，然后用碱(诸如碳酸氢钠)的水溶液洗涤，干燥并浓缩以分离化合物(iii)。可以通过层析、重结晶等进一步纯化分离的化合物(iii)。
由式(iv)表示的化合物(在下文中称为化合物(iv))可以通过在碱的存在下使化合物(iii)与1H-1,2,4-三唑反应来制备。
反应通常在溶剂中进行。
溶剂的实例包括醚，诸如1,4-二烷、乙醚、THF和叔丁基甲醚；卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和氯苯；芳族烃，诸如甲苯、苯和二甲苯；酯，诸如乙酸乙酯和乙酸丁酯；腈，诸如乙腈；非质子性极性溶剂，诸如DMF、NMP、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮和DMSO；及其混合物。
碱的实例包括碱金属氢化物，诸如氢化钠和氢化钾；碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠和碳酸钾；和碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾。
在该反应中，对于每一摩尔的化合物(iii)，通常使用1至2摩尔的1H-1,2,4-三唑，以及1至5摩尔的碱。
反应温度通常在0至120℃的范围内。反应时间通常在0.1至24小时的范围内。
当反应完成时，将反应混合物添加至水中，然后用一种或多种有机溶剂萃取，并且浓缩所获得的有机层以分离化合物(iv)。可以通过重结晶、层析等进一步纯化分离的化合物(iv)。
包含化合物(iv)的反应混合物可以在下一个反应中直接使用。
化合物(3)可以通过在碱性条件下水解化合物(iv)来制备。
碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
反应温度通常在0至120℃的范围内。反应时间通常在0.1至24小时的范围内。
当反应完成时，用酸(诸如盐酸和硫酸)中和反应混合物，然后例如(a)将其添加到水中，然后用一种或多种有机溶剂萃取，并且浓缩所获得的有机层；(b)将其添加到水中并且通过过滤收集所产生的固体；或者(c)通过过滤收集反应混合物中生成的固体，从而分离化合物(3)。可以通过重结晶、层析等进一步纯化分离的化合物(3)。
实施例
在下文中，通过实施例的方式更详细地描述本发明，但是本发明并不限于此。在以下实施例等中，除非另有指明，否则“％”意指“重量％”。
在以下实施例中，除非另有指明，否则通过使用高效液相色谱进行定量分析。分析条件如下。
高效液相色谱分析条件1
内标物质：苯甲酸异丙酯
流动相：溶液A：0.1％磷酸水溶液，溶液B：乙腈
溶液A/溶液B＝65/35(v/v)
柱：SUMIPAX(注册商标)ODS Z-CLUE，粒度3μm，4.6mm I.D.×100mm
UV测量波长：254nm
流速：1.0mL/min
柱加热炉：40℃
注射体积：10μL
高效液相色谱分析条件2
内标物质：联苯
流动相：溶液A：0.1％磷酸水溶液，溶液B：乙腈
梯度条件：参照表1
柱：SUMIPAX(注册商标)ODS Z-CLUE，粒度3μm，3.0mm I.D.×100mm
UV测量波长：254nm
流速：1.0mL/min
柱加热炉：40℃
注射体积：10μL
<梯度条件>
[表1]
时间(分钟) 流动相中的溶液B(％)
0.00 10
30.00 90
35.00 90
35.01 10
40.00 停止
高效液相色谱分析条件3
流动相：溶液A：0.05％三氟乙酸水溶液，溶液B：乙腈
梯度条件：参照表2
柱：SUMIPAX(注册商标)ODS Z-CLUE，粒度3μm，4.6mm I.D.×100mm
UV测量波长：260nm
流速：1.0mL/min
柱加热炉：40℃
注射体积：10μL
<梯度条件>
[表2]
实施例1
在氮气气氛下，将化合物(4)(3.59g,18.8mmol)、NMP(5.11g)和三乙胺(1.99g)在室温下混合。在7小时内将全部量的所得混合物和磷酰氯(2.74g,17.9mmol)各自在25℃下同时且分别地滴加到化合物(3)(5.12g)和NMP(10.25g)的混合物中，并且同时完成各自的添加。随后，将混合物在25℃搅拌2小时。调节化合物(4)和磷酰氯的各自的滴速以使它们中的任何一个不被不适当地过度添加，同时开始化合物(4)和磷酰氯的各自的添加，保持大致恒定的滴速，并且同时完成各自的添加。使用苯甲酸异丙酯作为内标物质(高效液相色谱分析条件1)通过高效液相色谱分析所得混合物，从而确认化合物(5)的产率为93.2％。
在25℃下向所得混合物中添加水(36.1g)，然后过滤所得固体。将过滤的固体用水(25.1g)洗涤，然后在减压下干燥，以获得化合物(5)，其为白色固体(产率82.4％)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:10.46(1H,br s),9.84(1H,s),8.68(1H,d,J＝8.6Hz),8.48(1H,s),8.38-8.37(1H,br m),8.25(1H,d,J＝8.6Hz),7.93(1H,d,J＝2.3Hz),6.66-6.64(1H,br m),3.72(2H,q,J＝7.4Hz),2.95(3H,d,J＝4.8Hz),1.22(3H,t,J＝7.4Hz)
实施例2
在氮气气氛下，将化合物(4)(3.59g,18.8mmol)、NMP(5.11g)和三乙胺(1.99g)在室温下混合。在20小时内将全部量的所得混合物和磷酰氯(2.98g,19.4mmol)各自在25℃下同时且分别地滴加到化合物(3)(5.12g)和NMP(10.22g)的混合物中，并且同时完成各自的添加。随后，将混合物在25℃搅拌2小时。调节化合物(4)和磷酰氯的各自的滴速以使它们中的任何一个不被不适当地过度添加，同时开始化合物(4)和磷酰氯的各自的添加，保持大致恒定的滴速，并且同时完成各自的添加。使用苯甲酸异丙酯作为内标物质(高效液相色谱分析条件1)通过高效液相色谱分析所得混合物，从而确认化合物(5)的产率为96.2％。
在25℃下向所得混合物中添加水(36.1g)，然后过滤所得固体。将固体用水(25.1g)洗涤，然后在减压下干燥，以获得化合物(5)，其为白色固体(产率86.8％)。
实施例3
在氮气气氛下，将化合物(4)(29.9g,156mmol)、NMP(46.3g)和三乙胺(16.8g)在室温下混合。在5小时内将全部量的所得混合物和磷酰氯(24.7g,161mmol)各自在5℃下同时且分别地滴加到化合物(3)(46.3g,164mmol)和NMP(92.6g)的混合物中，并且同时完成各自的添加。调节化合物(4)和磷酰氯的各自的滴速以使它们中的任何一个不被不适当地过度添加，同时开始化合物(4)和磷酰氯的各自的添加，保持大致恒定的滴速，并且同时完成各自的添加。随后，将混合物在5℃搅拌2小时，然后冷却至0℃，并且搅拌13小时。使用苯甲酸异丙酯作为内标物质(高效液相色谱分析条件1)通过高效液相色谱分析所得混合物，从而确认化合物(5)的产率为94.7％。
在3小时内将所得混合物和48％氢氧化钾水溶液各自分别滴加到50℃的水(248.4g)中。在添加中，调节滴速以使烧瓶中浆液的pH保持在6和7之间。将所得浆液冷却至25℃，历时2小时，然后过滤固体。将固体用水(134.4g)洗涤两次，然后在减压下干燥以获得化合物(5)，其为白色固体(71.6g，含量91.8％，产率92.3％)。
实施例4
在氮气气氛下，将化合物(5)(0.20g)、浓硫酸(45mg)、水(0.20g)和DMF(0.40g)在室温下混合，并且将混合物温热至120℃并搅拌9小时。向所得混合物中添加水，并且过滤沉淀的固体，用水洗涤，然后在减压下干燥。使用联苯作为内标物质(高效液相色谱分析条件2)通过高效液相色谱分析该固体，从而确认化合物(6)作为白色固体获得(产率86.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.16(1H,s),8.81(1H,br s),8.72(1H,d),8.36(1H,br s),8.31(1H,d),8.21(1H,s),3.93(3H,s),3.82(2H,q),1.39(3H,t)
实施例5
在氮气气氛下，在7小时内将化合物(4)(14.63g)、NMP(35.01g)和三乙胺(8.53g)在室温下混合。将全部量的所得混合物和磷酰氯(12.92g)各自在25℃下同时且分别地滴加到化合物(3)(20.01g)和NMP(45.02g)的混合物中，并且同时完成各自的添加。随后，将混合物在25℃搅拌2小时。调节化合物(4)和磷酰氯的各自的滴速以使它们中的任何一个不被不适当地过度添加，同时开始化合物(4)和磷酰氯的各自的添加，保持大致恒定的滴速，并且同时完成各自的添加。
在25℃下向所得混合物中添加水(5.01g)，并且将混合物温热至40℃，搅拌2小时，然后温热至130℃，并且搅拌21小时。在4小时内将所得混合物滴加到保持在60℃的9.4％碳酸氢钠水溶液(260.12g)中以沉淀固体。随后，将所得混合物冷却至25℃。过滤沉淀的固体，用水(90g)洗涤固体两次，然后在减压下干燥以获得化合物(6)，其为白色固体(基于化合物(3)，产率为86.0％)。使用苯甲酸异丙酯作为内标物质通过高效液相色谱分析条件1测量产率。
实施例6
将化合物(5)(1.83g)、90％乳酸水溶液(1.00g)和丙二醇(4.00g)的混合物温热至120℃，并且在120℃搅拌12小时。将所得反应混合物冷却至85℃，向其中添加水(5.00g)，并且将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，并且过滤沉淀的固体，用水(5.00g)洗涤，并在减压下干燥，以获得化合物(6)(1.78g，含量92.6％，产率93.8％：通过使用联苯作为内标物质通过高效液相色谱分析条件2测量)。
实施例7
将化合物(5)和水的混合物(含水量61.6％)(76.12g)、90％乳酸水溶液(15.58g)和丙二醇(85.58g)的混合物在135℃浴槽中加热，脱水直到内部温度变为120℃，并且搅拌11小时。将所得反应混合物冷却至75℃，向其中添加水(142.46g)，并且将混合物搅拌30分钟。将混合物冷却至40℃，并且过滤所得固体，用水(143g)洗涤两次，并在减压下干燥，以获得化合物(6)(24.54g，含量98.53％，产率86.9％：通过使用苯甲酸异丙酯作为内标物质通过高效液相色谱分析条件1测量)。
所得化合物(6)的固体的粉末X-射线衍射图显示于图1。
X-射线衍射的测量条件如下。
粉末X-射线衍射装置：SmartLab(由Rigaku Corporation制造)
X-射线输出：CuKα,45kV,200mA
取样宽度：0.02°
扫描范围：5°至50°
实施例8
将化合物(5)(1.83g)和90％乳酸水溶液(4.00g)的混合物温热至120℃，并且在120℃搅拌10小时。将所得反应混合物冷却至85℃，向其中添加水(5.00g)，并且将混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并且过滤沉淀的固体，用水(5.00g)洗涤，并在减压下干燥，以获得化合物(6)(1.80g，含量87.8％，产率89.5％：通过使用联苯作为内标物质通过高效液相色谱分析条件2测量)。
实施例9
将化合物(5)(1.83g)、90％乳酸水溶液(1.00g)和二甲苯(4.00g)的混合物温热至150℃，并且在150℃搅拌10小时。浓缩所得反应混合物，并且向残余物中添加水(5.00g)，并且将混合物搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用水(5.00g)洗涤，并在减压下干燥，以获得化合物(6)(1.68g，含量89.3％，产率85.2％：通过使用联苯作为内标物质通过高效液相色谱分析条件2测量)。
实施例10
将化合物(5)(1.83g)、90％乳酸水溶液(1.00g)和甲基异丁基酮(4.00g)的混合物温热至120℃，并且在120℃搅拌43小时。浓缩所得反应混合物，并且向残余物中添加水(5.00g)，并且将混合物搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，用水(5.00g)洗涤，并在减压下干燥，以获得化合物(6)(1.65g，含量84.6％，产率79.5％：通过使用联苯作为内标物质通过高效液相色谱分析条件2测量)。
实施例11
在氮气气氛下，将6-氯-3-(乙磺酰基)-2-吡啶甲酸钾水溶液(含量：38.9％)(200.00g)、1H-1,2,4-三唑(37.70g)和氢氧化钾(21.26g)在室温下混合，并且将混合物在85℃搅拌9小时。将所得混合物冷却至55℃，然后向其中添加水(194.35g)，然后向其中滴加浓硫酸(59.48g)，历时6小时。将混合物冷却至20℃，并且过滤所得固体，并且用水(116.6g)洗涤。随后，将固体在减压下干燥以获得化合物(3)，其为白色固体(产率96.1％)。使用高效液相色谱分析条件3通过绝对校准曲线法测量产量。
实施例12
在氮气气氛下，将6-氯-3-(乙磺酰基)-2-吡啶甲酸钾水溶液(含量：38.9％)(150.10g)和1H-1,2,4-三唑(28.27g)在室温下混合，并且将混合物温热至85℃。在85℃向所得混合物中滴加48％氢氧化钾水溶液(33.26g)，历时3.5小时，然后将混合物在85℃搅拌5小时，然后冷却至55℃。将所得混合物滴加至保持在55℃的水(145.8g)和浓硫酸(44.61g)的混合物中，历时4小时。将所得混合物冷却至20℃，并且过滤所得固体，并且用水(87.5g)洗涤。随后，将固体在减压下干燥以获得化合物(3)，其为白色固体(产率96.9％)。使用高效液相色谱分析条件3通过绝对校准曲线法测量产量。
参考实施例1
在氮气气氛下，将化合物(3)(5.12g)、化合物(4)(3.59g)、NMP(15.41g)和三乙胺(2.01g)在室温下混合。在20小时内在25℃向混合物中滴加磷酰氯(3.02g)，然后将混合物在25℃搅拌2小时。使用苯甲酸异丙酯作为内标物质(高效液相色谱分析条件1)通过高效液相色谱分析所得混合物，从而确认化合物(5)的产率为78.3％。
在25℃下向所得混合物中添加水(25.1g)，并且过滤沉淀的固体，用水(25.3g)洗涤，然后在减压下干燥以获得化合物(5)，其为白色固体(产率71.4％)。使用苯甲酸异丙酯作为内标物质通过高效液相色谱分析条件1测量产率。
实施例13
(1)在冰冷却下，向3,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(3.0g)、乙硫醇(2.27mL)和THF(29mL)的混合物中添加氢化钠(1.28g)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩。使残余物经过硅胶柱色谱以获得3,6-双(乙基磺酰基)吡啶-2-甲酸甲酯(2.80g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.53(1H,d,J＝8.6Hz),7.22(1H,d,J＝8.4Hz),3.97(3H,s),3.19(2H,q,J＝7.3Hz),2.90(2H,q,J＝7.4Hz),1.38(3H,t,J＝7.4Hz),1.34(3H,t,J＝7.4Hz)
(2)在冰冷却下，向3,6-双(乙基磺酰基)吡啶-2-甲酸甲酯(2.80g)和氯仿(36mL)的混合物中添加间氯代过苯甲酸(10.28g)。将混合物在室温搅拌8小时，然后向其中顺序地添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩以获得3,6-双(乙磺酰基)吡啶-2-甲酸甲酯(3.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.63(1H,d,J＝8.0Hz),8.36(1H,d,J＝8.2Hz),4.05(3H,s),3.55(2H,q,J＝7.4Hz),3.52(2H,q,J＝7.4Hz)1.38(3H,t,J＝7.4Hz),1.37(3H,t,J＝7.4Hz)
(3)在室温下向3,6-双-乙磺酰基-2-吡啶甲酸甲酯(1.0g)和DMF(10mL)的混合物中添加1H-1,2,4-三唑(237mg)和碳酸钾(473mg)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩以获得3-(乙磺酰基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯(790mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.24(1H,s),8.51(1H,d,J＝8.5Hz),8.18-8.17(2H,m),4.07(3H,s),3.51(2H,q,J＝7.5Hz),1.37(3H,t,J＝7.4Hz)
(4)
在室温下，向3-(乙磺酰基)-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯(790mg)、水(6mL)和THF(10mL)的混合物中添加氢氧化锂(128mg)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后向其中添加1N盐酸，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，然后浓缩以获得化合物(3)(473mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.42(1H,s),8.56(1H,d,J＝8.6Hz),8.23(1H,s),8.18(1H,d,J＝8.6Hz),3.62(2H,q,J＝7.5Hz),1.36(3H,t,J＝7.5Hz).
参考实施例2
(1)
在氮气气氛下，在10分钟内在室温向溴化四丁基铵(1.68g)、氢氧化钠(4.60g，纯度95％)、水(10g)和甲苯(10g)的混合物中滴加乙硫醇(6.80g)，并且将混合物在相同温度下搅拌1小时。在30分钟内在20℃向反应混合物中滴加3,6-二氯吡啶-2-甲酰氯在甲苯(20.00g，包含10.96g的纯3,6-二氯吡啶-2-甲酰氯)，并且将混合物在相同温度下搅拌5小时。将混合物分液，然后移除水层，并且将有机层用水(10g)洗涤。将有机层在减压下浓缩以获得6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代甲酸S-乙酯(13.59g，含量85.82％)。3-氯-6-(乙硫基)吡啶-2-硫代甲酸S-乙酯的含量为4.3％，并且3,6-二(乙硫基)吡啶-2-硫代甲酸S-乙酯的含量为1.8％(使用高效液相色谱分析条件3通过绝对校准曲线法测量)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22-1.29(6H,m),2.89-2.94(2H,q),2.99-3.05(2H,q),7.72-7.74(1H,m),7.98-8.00(1H,m)
(2)
在8小时内在50℃向6-氯-3-(乙硫基)吡啶-2-硫代甲酸S-乙酯(111.69g，纯度89.53％)、钨酸钠二水合物(2.52g)、乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(2.84g)、96％硫酸(3.06g)、甲苯(25.0g)和水(10.0g)的混合物中滴加60.0％过氧化氢溶液(125.6g)，并且将混合物在相同温度下搅拌1小时。随后，在室温向其中添加22％亚硫酸钠水溶液(33.1g)，并且向其中添加48％过氧化钠水溶液以将反应混合物的pH调节至0.6，并且将混合物用甲基异丁基酮萃取。向所得有机层添加氢氧化钾水溶液直到水层的pH变为5.5，并且将混合物在室温搅拌30分钟，然后分液以获得包含6-氯-3-(乙基磺酰基)吡啶-2-甲酸钾(96.4g)的水溶液(260.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05-1.09(3H,t),3.69-3.75(2H,q),7.51-7.53(1H,d),8.09-8.11(1H,d)
参考实施例3
(1)
向1L高压釜中添加2-氯-5-三氟甲基吡啶(168.2g)和乙腈(50.5g)，并且在6小时内将40％甲胺水溶液(215.9g)在密封条件下在85℃压入混合物，并且将混合物在相同温度下搅拌8小时。随后，向混合物中添加乙腈(34.0g)，并且在53℃添加N-甲基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)胺的晶种(0.17g)，并且将混合物温育2小时。在2小时内将混合物以5℃/小时的速率冷却至30℃，然后向其中滴加水(336.0g)，并且将混合物以10℃/小时的速率冷却至5℃，并且在相同温度下搅拌过夜。过滤沉淀物，然后用水(168.0g)洗涤，然后在减压下在40℃干燥以获得N-甲基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)胺(159.8g，含量99.5％，产率97.4％)。
(2)
历时12小时在50℃向N-甲基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)胺(135.3g，含量99.5％)、环丁砜(135.2g)、硅胶(4.1g)和98％硫酸(338.3g)的混合物中滴加98％硝酸(103.7g)，然后将混合物在相同温度下搅拌48小时。将所得反应混合物在45℃倒入水(270.6g)中，历时4小时，然后在相同温度下向其中滴加48％氢氧化钠水溶液(281.7g)，历时6小时。向其中添加二甲苯(257.1g)，并且将混合物搅拌1小时，然后静置，并且分液以移除水层。向其中添加水(135.3g)，然后向其中添加48％氢氧化钠水溶液直到水层的pH变为10.3。将混合物搅拌45分钟，然后静置，分液，并且移除水层以获得N-甲基-(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)胺的二甲苯溶液(407.1g)。使用高效液相色谱分析溶液以证实N-甲基-(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)胺的含量为29.6％(产量71.2％)。
(3)
向1L高压釜中添加(2)中获得的N-甲基-(3-硝基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)胺的二甲苯溶液(387.8g)、二甲苯(95.2g)和3％披铂碳(platinum carbon)(用50％水润湿)(4.0g)，并且将混合物在约0.5大气压的氢气气氛下在40至45℃搅拌6小时。将反应混合物通过Celite(注册商标)过滤，并且将残余物用二甲苯洗涤。将所得滤液和洗液混合，并且将混合物在减压下浓缩直到N2-甲基-5-三氟甲基吡啶-2,3-二胺(化合物(4))的含量变为40％。随后，在52℃添加化合物(4)的晶种(0.11g)，并且将混合物温育2小时。在相同温度下向其中滴加庚烷(148.5g)，历时3小时，并且将混合物以7℃/小时的速率冷却至5℃，并且在相同温度下搅拌过夜。过滤沉淀物，然后用庚烷(80.3g)洗涤，然后在减压下在40℃干燥以获得化合物(4)(99.4g，含量90.8％，产率91.0％)。
工业适用性
本发明提供了对有害生物具有防治效力的化合物(6)的制备中间体以及制备所述化合物的方法。

Claims (4)

1.一种用于制备由式(5)表示的化合物的方法，
所述方法包括
步骤(A)：将由式(4)表示的化合物
和磷酰氯同时且分别地添加至由式(3)表示的化合物中
以制备所述由式(5)表示的化合物。
2.一种用于制备由式(6)表示的化合物的方法，
所述方法包括
根据权利要求1所述的步骤(A)；和
步骤(B)：在酸的存在下使所述由式(5)表示的化合物经过分子内缩合以制备所述由式(6)表示的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法包括
步骤(C)：使由式(1)表示的化合物在无机碱的存在下与1H-1,2,4-三唑反应以获得反应混合物，然后将所述反应混合物与酸混合以制备所述由式(3)表示的化合物，
其中M表示钠原子或钾原子。
4.一种由式(3)表示的化合物：
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