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CN1078204C - 氨基酸酰胺衍生物及其杀真菌的用途和制备方法 - Google Patents

氨基酸酰胺衍生物及其杀真菌的用途和制备方法 Download PDF

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CN1078204C
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Abstract

本发明提供了包括有效量的式[I]代表的氨基酸酰胺衍生物的农业或园艺杀真菌剂。本发明的杀真菌剂是无害的化学品，且具有优良的内吸作用、残留活性和雨后存留等特性。
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定义同说明书中定义。

Description

氨基酸酰胺衍生物及其杀真菌的用途和制备方法
发明领域
本发明涉及氨基酸酰胺衍生物及含有它们作为活性成分的农业或园艺杀真菌剂。本发明还涉及制备它们的方法。
技术背景
氨基酸酰胺衍生物作为药物的中间体在日本专利申请中已公开(特开昭56-8352和特开昭62-89696)。然而这些文件没有公开氨基酸酰胺衍生物的应用性。虽然日本专利申请(特开平3-5451、3-153657、4-230652、4-230653、4-283554、4-308507和4-338372)公开了某些氨基酸酰胺是有用的杀虫剂，但这些文件中公开的化合物与本发明的氨基酸酰胺衍生物不同。
发明公开
本发明者已合成了各种氨基酸酰胺衍生物，并对其有关真菌的生理学活性方面的作用进行了广泛的研究。结果，我们发现本发明化合物具有广谱的抗真菌活性，尤其是抗黄瓜茸毛状霉、葡萄茸毛状霉和西红柿晚枯萎病：而且同时它们不阻碍期望的值物生长。
本发明的一个方面是提供了下式所代表的氨基酸酰胺衍生物：
Figure C9419024900141
其中R1代表低级烷基(它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所
述取代基选自卤素、烷氧基和氰基)，
低级链烯基，
低级炔基，
环烷基(它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代
基选自甲基和卤素)，
环烷基烷基，
环烯基，
氧杂环烷基，
芳烷基(它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代
基选自甲基、氰基和硝基)，
苯基(它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代基
选自卤素、可被相同或不同的卤素取代的低级烷基、可被相同或
不同的卤素取代的低级烷氧基、氰基和硝基)，或
杂环基；R2代表乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、链烯基、
环烷基、苯基(可任意具有至少一个卤素取代基)；R3代表氢或低级烷基；R4代表氢、低级烷基或氰基；R5、R6和R7各自代表氢或低级烷基；R8代表氢、低级烷基、芳烷基、苯基、烷氧羰基或氰基；Z1和Z2各自代表氧或硫原子；Z3代表氧原子、硫原子、基团N-R10(其中R10代表氢、甲基、
甲基羰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或甲氧基甲基)、亚磺酰基、
磺酰基、基团COO或CONR11(其中R11代表氢或低级烷基)；Q代表苯基(它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取
代基选自卤素、可被至少一个相同或不同的卤素取代的低级烷基、
可被相同或不同的卤素取代的低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷
氧羰基、甲磺酰基、甲亚磺酰基、可被卤素取代的甲硫基、二甲
氨基、苯磺酰基、酰基和苯基)，
氧杂环烷基，
杂环基(它可任意具有选自卤原子、烷基、三氟甲基和硝基的取
代基)，或
可任意具有取代基的稠合杂环基，所述取代基选自卤素和硝基：m代表0至2的整数：和n代表0或1。
本发明还提供了含有上述化合物作为活性成分的农业或园艺杀真菌剂。
本发明中所用的术语定义如下：
术语“烷基”是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，它包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“低级链烯基”是指具有2～6个碳原子的直链或支链链烯基，它包括，但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-丙烯基、2-甲基丙烯基、1-乙基乙烯基等。
术语“低级炔基”是指具有2～6个碳原子的直链或支链炔基，其实例包括：如乙炔基、丙炔基、丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语“环烷基”是指具有3～8个碳原子的环烷基，它包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等以及环烷基烷基，其意指其环烷基部分为C4-C8环烷基和烷基部分为C1-C3烷基的环烷基烷基。
术语“环烯基”是指具有4～8个碳原子的环烯基，它包括：例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
术语“芳烷基”是指具有7～8个碳原子的芳烷基，它包括，但不限于：苄基、苯乙基等。
术语“氧杂环烷基”是指具有2～6个碳原子的氧杂环烷基，它包括：例如氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等以及可任选地被至少一个相同或不同的卤素或三氟甲基取代基取代的吡啶基；或可任选地具有至少一个选自卤素和C1-C3烷基的相同或不同的取代基取代的嘧啶基，其中可被卤素取代的吡啶基意指可被卤素原子取代的选自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或5-氯-2-吡啶基的由吡啶衍生的单价吡啶基团；嘧啶基意指选自2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和6-嘧啶基的由嘧啶衍生的单价嘧啶基团。
本发明的优选化合物是下述的式[I]化合物：其中R1代表具有2～6个碳原子的直链或支链烷基、具有3个碳原子的直链或支链烯基、具有5～6个碳原子的环烷基、或可任意具有取代基的苯基；R2代表乙基、正丙基、异丙基或仲丁基；R3代表氢或甲基；R4代表氢或甲基；R5代表氢或甲基；R6代表氢或甲基；Q代表可任意具有取代基有苯基；m代表0或1；n代表0；Z1、Z2和Z3代表氧或硫原子；且所述的氨基酸是L型异构体。
由于有两个或多个手性中心存在，本发明的式[I]化合物存在立体异构体。本发明涉及所有的这些立体异构体，包括各非对映体、各对映体和它们的混合物，它们可通过适宜的方法分离。
下面将本发明的式[I]化合物列于表1～12中，然而，应该知道，本发明决不限于这些化合物。表1～12中给出的化合物编号将在后面的描述中涉及。
在表1～12中，第108、433、456、459、460、461、462、464、467、470、471、472和475化合物具有D，L-构型的氨基酸部分；第109号化合物具有D-构型的氨基酸部分；第233、234、235、236、237、238、425、426、427具有(2S)丁酸部分；而除这些化合物外的上述的其它化合物具有L-构型的氨基酸部分。第33、345和346号化合物，第107、116和117号化合物、第135、395和396号化合物，第228、414和415号化合物，及第452、453和454号化合物是非对映体的混合物，并且也是单一的非对映体。另外，第26和27号化合物，第45和356号化合物，第335和336号化合物，第397和401号化合物，及第409和410号化合物分别是非对映体的混合物，并且也是单一的非对映体之一。第108号化合物是四种异构体的混合物，第433号化合物是两种异构体的混合物。化合物第483至501号、504号、505号、510至518号、521号和522号是L-Val-DL-Ala；化合物第502、503、508、509、519和525号是L-Val-D-Ala：化合物第520号是L-Val-L-Ala；化合物第506和523号是L-Ile-D-Ala；化合物526是L-Aal-Gly；和化合物第507和524号是(2S)-丁酰基-D-Ala。
在本说明书的各表中，“C3H7-i”、“C4H9-t”、“C4H9-s”和“C4H9-i”分别表示异丙基、叔丁基、仲丁基和异丁基。
表1
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表12
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表12续
Figure C9419024900811
本发明的式[I]化合物可按下述方法制备；制备方法A(反应式1)
Figure C9419024900821
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定义同前。
必要时可在碱和/或催化剂存在下，将式[IX]的氨基酸衍生物或其中羧基被活化的其衍生物与式[X]的胺反应，可制备本发明的式[I]化合物。
在本反应中，作为具有活化羧基的式[IX]代表的氨基酸衍生物，可以提及的实例是：酰卤，如酰氯：酸酐，如由两分子式[IX]的氨基酸衍生物衍生的酸酐、由式[IX]的氨基酸衍生物与其它酸或O-烷基碳酸衍生的酸酐：和活化酯，如对硝基苯酯、2-四氢吡喃酯和2-吡啶酯等。这些具有活化羧基的氢基酸衍生物可按常规方法合成[例如参见：Methoden der Organischen Chemie，VOl.15.No.2，p.2：Georg Thieme Verlag Stuttgart：1974；Chemische Berichte，Vol.38，p.605(1905)；Journal of the American Chemical Society，Vol.74，p.676(1952)：和Journal of the American ChemicalSociety，Vol.86，p.1839(1964)]。
此外，使用缩合剂(如N，N′-二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等)也可进行上述反应。
上述反应可在常规溶剂中进行。所述溶剂可以是不阻碍反应的任何溶剂，其实例包括：烃类，如戊环、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、二甲苯等：卤代烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯等：醚类，如乙醚、二异丙基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等：酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等：酸类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；腈类，如乙腈、丙腈、苯腈等；质子惰性极性溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、环丁砜等：以及由上述溶剂组合的混合溶剂。
所述碱可以是这类型反应中常用的任何种类碱。可提及的是，例如：碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等：碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钙等：碱金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机碱，如三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、吡啶、N-二甲基吗啉、N-甲基哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。优选叔胺，如三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶等。
作为催化剂，可提及的有：4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑、二甲基甲酰胺等。本反应在-75℃至100℃，优选在-60℃至40℃下进行。反应时间优选1至20小时。
此外，作为起始原料的式[IX]化合物通常可用常规方法合成[参见，例如：Methoden der Organischen Chemie，Vol.15，No.2，p.2；Georg Thieme Verlag Stuttgart：1974：Chemistry ofthe Amino Acids，vol.2，p.891：John Wiley & Sons，N.Y.(1964)；和Journal of the American Chemical Society，Vol.79，p.4686(1957)]。也可考虑采用制备化合物[X]的各种制备方法，例如，在日本专利申请特开昭63-146876：TetrahedronLetters，p.21，1973：和日本专利申请特开平5-271206中叙述的那些方法。制备方法B(反应式2)
Figure C9419024900841
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定义同前，Y代表卤素、4，6-二甲基吡啶硫基、R1OC(O)O-或-ON＝C(CN)Ph(其中Ph表示苯基)。
式[I]代表的本发明化合物可按下法制备：必要时在碱存在下，将式[XI]代表的化合物与式[XII]代表的胺或其与无机酸(如盐酸等)的盐或其与有机酸(如甲苯磺酸等)的盐反应。
上述反应可在常规溶剂中进行。所述溶剂可以是不阻碍反应的任何溶剂，其实例包括：烃类，如戊环、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、二甲苯等：卤代烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯等；醚类，如乙醚、二异丙基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等；酮类，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮等；酸类，如乙酸甲酯、乙酸乙酯等；腈类，如乙腈、丙腈、苯腈等；质子惰性极性溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、环丁砜等；以及由上述溶剂组合的混合溶剂。
所述碱可以是这类型反应中常用的任何种类碱。可提及的是，例如：碱金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钙等；碱金属的碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属的碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；有机碱，如三乙胺、三甲胺、二甲基苯胺、吡啶、N-二甲基吗啉、N-甲基哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。优选叔胺，如三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶等。
本反应在-20℃至100℃下，优选在0℃至40℃下进行。反应时间最好为30分钟至20小时。
作为起始原料的式[XII]化合物是新的化合物，并可通过下述方法制备：例如，用除去氨基酸的氨基保护基的常规方法(如催化还原法)处理由制备方法A合成的式[I]化合物的氨基甲酸酯；或者通过用酸(例如液体氢氟酸、各种磺酸、盐酸、氢溴酸、甲酸等)处理来制备。
下面以参考实施例提供氨基酸酰胺衍生物的合成实例，这些化合物是由式[X]和[XII]代表的本发明化合物的新的中间体。[参考实施例1]
2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺的合成(中间体化合物1)的合成
将66.5g 4-氰基苯氧基丙酮溶于1500ml甲醇中，向该溶液中加入293g乙酸铵和16.7g氰基氢硼化钠，所得混合物于室温搅拌30小时，然后减压浓缩反应混合物，并用浓盐酸酸化。加入500ml乙醚和300ml水。得到的水层用5％氢氧化钠水溶液调至碱性，并用1000ml乙醚提取，水洗提取液。有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去乙醚，得到的残余物在减压下蒸馏，得13.0g期望的产物(19％)，b.p.132℃/0.26mmHg。[参考实施例2]
2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-1-甲基乙胺(中间体化合物2)的合成
将31g(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酮溶于700ml甲醇中，向其中加入120g乙酸铵和9.8g氰基氢硼化钠，所得混合物于室温下搅拌20小时，减压浓缩，向残余物中加入180ml浓盐酸和100ml水。整个混合物搅拌1小时，并用30ml乙醚提取。用5％氢氧化钠水溶液碱化水层，并用500ml乙酸乙酯提取。用水洗有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，除去得到的油产物中的低沸点部分，得25g(81％)需要的化合物。折射率：1.5360。[参考实施例3]
2-(4-氯苯氧基)-1-甲基丙胺的合成(中间体化合物3)的合成
将21g 3-(4-氯苯氧基)-2-丁酮溶于500ml甲醇中，向其中加入82g乙酸铵和6.7g氰基氢硼化钠。混合物于室温下搅拌20小时，减压浓缩，向残余物中加入180ml浓盐酸和100ml水，用300ml乙醚提取该混合物。用5％氢氧化钠水溶液碱化得到的水层，用500ml乙酸乙酯提取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，从得到的油产物中除去低沸点部分，得18g(86％产率)期望的产物。折射率：1.5360。[参考实施例4]
1-甲基-2-(2-甲基苯氧基)乙胺(中间体化合物4)的合成
将36g 2-(2-甲基苯氧基)丙酮肟O-甲基醚溶于150ml二甲氧基乙烷中，并于室温下滴入由13g氢硼化钠和500ml二甲氧基乙烷组成的混悬液中。于室温下搅拌15分钟后向混合物中滴入由66g三氟硼烷二乙基醚配合物溶于100ml二甲氧基乙烷形成的溶液，在室温下搅拌混合物30分钟，并回流3小时，放置，并自然冷却至室温，用10％盐酸酸化。浓缩二甲氧基乙烷层，并与水层合并，用碳酸钠碱化，用二氯甲烷提取。用水洗有机层，并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物减压蒸馏，得6.4g(收率21％)期望的产物，b.p.65℃/0.08mmHg 。[参考实施例5]
2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺(中间体化合物1)的合成
在搅拌和0℃下，将50.0g 2-氰基-1-丙醇滴入29.3g60％氢化钠和300ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。于0℃搅拌30分钟后，向反应混合物中滴入由121.2g 4-溴苯腈溶于N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液中，在室温下搅拌20小时，反应完成后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，并用无水硫酸镁干燥，减压除去乙酸乙酯，残余物在减压下蒸馏，得48.0g期望的化合物(收率41％)，b.p.132℃/0.26mmHg。[参考实施例6]
(-)-2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺(中间体化合物5)的合成
在5℃至10℃和搅拌下，将25.0g R-(-)-2-氨基-1-丙醇滴入14.0g 60％氢化钠和200ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，搅拌30分钟后，将45.0g 4-氯苯腈溶于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液滴入反应混合物中，室温下搅拌20小时，反应完成后将反应物倒入水中，用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压除去乙酸乙酯，残余物经减压蒸馏，得33.0g期望的化合物(收率56％)，b.p.60～66℃ 0.08mmHg，[α]D 20＝-15.7°(c＝1.0甲醇)。[参考实施例7]
1-甲基-2-(2-嘧啶氧基)乙胺(中间体化合物6)的合成
在室温和搅拌下，将2.0g 2-氨基-1-丙醇滴入1.3g 60％氢化钠和30ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，搅拌30分钟，滴入3.7g 2-氯嘧啶溶于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。混合物在100℃搅拌2小时，反应完成后冷却。滤去固体物，减压除去滤液中的溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化，得2.1g期望的产物(收率50％)，折射率：1.5481。[参考实施例8]
1-甲基-2-(4-吡啶氧基)乙胺(中间体化合物7)的合成
在5℃至10℃和搅拌下，将6.2g 2-氨基-1-丙醇滴入4.0g 60％氢化钠和50ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，搅拌30分钟后向反应混合物中加入限量的12.5g 4-氯吡啶盐酸盐，室温下搅拌20小时。反应完成后滤去固体物，减压除去滤液中的溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，得3.8g期望的化合物(产率30％)，折射率：1.5469。
通过参考实施例1至8的操作得到的中间体[X]的具体化合物示于表13中。
表13
中间体化合物 R6 Xp 折射率(nD 20)或沸点(℃/mmHg)
    8910111213141516171819202122     HHHHHHHHHHHHHCH3CH3     2-OCH33-OCH34-OCH32-CN3-CN2-F3-F2-NO22，4-Cl23，4-Cl23，5-Cl23，4-(OCH3)23，5-(OCH3)24-CN4-NO2     96.5/0.151.515895/0.101.55661.540970/0.2274/0.151.55821.5475107/0.16100/0.121.536112.5/0.101.54801.6263
[参考实施例9]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氮酰胺盐酸盐(中间体化合物23)的合成
将3.7g  N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺溶于100ml二氯甲烷中，室温下通氯化氢气体1小时。反应完成后减压除去二氯甲烷，得粗结晶，用丙酮洗粗结晶得3.1g期望的产物(收率10％)，m.p.59-63℃。[参考实施例10]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-异亮氨酰胺(中间体化合物24)的合成
将15.0g N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-异亮氨酰胺溶于300ml二氯甲烷中，室温下通入氯化氢气体1小时。反应完全后减压除去二氯甲烷，得到粗结晶。向粗结晶中加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液和200ml二氯甲烷，搅拌30分钟后用二氯甲烷提取，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，用丙酮洗得到的粗产物，得10.0g期望的产物(收率90％)，m.p.64～67℃。
通过按参考实施例9和10的操作制得的中间体[XII]的具体化合物示于表14中。
表14
Figure C9419024900922
[实施本发明的最佳方案]
在下面的合成实施例中将描述制备本发明化合物的方法及这些化合物的用途。[合成实施例1]
N2-叔丁氧基羰基-N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺(化合物16)的合成
将1.1g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，在-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶。同温度下搅拌10分钟后，于-40℃下加入0.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃搅拌1小时。在-60℃向混合物中加入1g 1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙胺，然后在搅拌下放置并自然升温至室温，在室温下搅拌15小时后加入水。二氯甲烷层相继用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，为粗结晶的残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.7g期望的产物，黄色粉末(收率55％)。[合成实施例2]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-异丙烯氧基羰基-L-缬氨酰胺(化合物77)的合成
将0.9g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺盐酸盐溶于50ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.6gN-甲基吗啉，然后加入0.4g氯甲酸异丙酯，混合物放置并自然升至室温。室温下搅拌15小时后加入水，二氯甲烷层用水洗，无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.23g期望的产物，无色晶粒(收率13％)。[合成实施例3]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物107号)的合成
将3g N-苯氧羰基-L-缬氨酸溶于50ml二氯甲烷中，于-20℃加入1.3gN-甲基哌啶，同温度下搅拌10分钟，于-40℃下加入1.7g氯甲酸异丁酯，于-20℃搅拌1小时。在-60℃下加入2.2g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺到反应混合物中，搅拌下故置并自然升温至室温。室温下搅拌20小时后加入水，先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，为粗结晶的残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.1g标题化合物，白色粉末(产率22％)。[合成实施例4]
N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-异亮氨酰胺(化合物228)的合成
将3g N-叔丁氧羰基-L-异亮氨酸溶于60ml二氯甲烷中。于-20℃下加入1.3g N-甲基哌啶，同温下搅拌10分钟，于-40℃下加入1.8g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。于-60℃下加入2.3g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置并自然升温至室温。室温下搅拌20小时后加入水，有机层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.6g期望的产物，白色粉末(收率12％)。[合成实施例5]
N2-叔丁氧羰基-N1-(2-苯硫基乙基)-L-缬氨酰胺(化合物551)的合成
将2.1g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.0g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入1.3g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1.5g 2-苯硫基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水，二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.4g期望的产物，乳黄色颗粒(产率12％)。[合成实施例6]
N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)丙基]-L-缬氨酰胺(化合物606)的合成
将1g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同温下搅拌15分钟之后向混合物中加入0.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1g 1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)丙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.1g期望的产物，黄色粘稠液体(产率56％)。[合成实施例7]
N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺(化合物22)的合成
将1.0g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向于-40℃下向混合物中加入0.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1g 2-(3，5-二甲氧基苯氧基)-1-甲基胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.3g期望的产物，白色粉末(产率64％)。[合成实施例8]
N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-乙基]-L-缬氨酰胺(化合物25)的合成
将3.8g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.7g N-甲基哌啶，在同温下搅拌15分钟之后向混合物中加入2.4g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入4.5g 1-甲基-2-(2，4，6-三氯苯氧基)-乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得4.6g期望的产物，无色针状结晶(产率58％)。[合成实施例9]
N2-异丙氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺(化合物45)的合成
将2.5g N-异丙氧羰基-L-缬氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.2g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入1.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入2.2g 2-(4-硝基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.3g期望的产物，黄色玻璃状物(产率6％)。1H-NMR：(CDCl3，δ)
1.16-1.33    (6H，m)
1.43-1.36    (9H，m)
2.56         (1H，m)
4.01         (2H，m)
4.00-5.33    (3H，m)
6.17         (1H，d)
6.87         (2H，d)
8.06         (2H，d)[合成实施例10]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-环己基氧基羰基-L-缬氨酰胺(化合物97)的合成
将2.0g N-环己氧羰基-L-缬氨酸溶于150ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.8g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入1.1g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1.5g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.5g期望的产物，淡棕色粉末(产率16％)。[合成实施例11]
N1-[1-甲基-2-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-N2-苯氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物114)的合成
将4.0g N-苯氧羰基-L-缬氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.6g N-甲基哌啶，在同温下搅拌15分钟之后向混合物中加入2.2g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.5g 1-甲基-2-(4-三氟甲基苯氧基)乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得2.8g期望的产物，白色结晶(产率40％)。[合成实施例12]
N1-[1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-N2-苯氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物115)的合成
将4.0g N-苯氧羰基-L-缬氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.7g N-甲基哌啶，在同温下搅拌15分钟之后向混合物中加入2.3g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入4.0g 1-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得3.4g期望的产物，白色结晶(产率45％)。[合成实施例13]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物116和117)的合成
将4.2g N-苯氧羰基-L-缬氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.8g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入2.4g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.1g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.0g白色粉末。取0.6g得到的白色粉末用高效液相色谱(以下称为HPLC)(YMC-063-15；己烷/乙酸乙酯＝55∶45)纯化，分离得到两个级份。保留时间短的第-级份为0.3g白色粉末(收率7％)，m.p.145～147℃。保留时间较长的第二级份为0.3g白色粉末(收率7％)，m.p.166～170℃。[合成实施例14]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(3-甲氧基苯氧羰基)-L-缬氨酰胺(化合物166)的合成
将1.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺盐酸盐溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.0gN-甲基吗啉，在-20℃下加入0.9g氯甲酸-3-甲氧基苯酯，在搅拌下反应混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌2小时后加入水，二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.25g期望的化合物，白色片状结晶(产率12％)。[合成实施例15]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(2-氯乙氧羰基)-L-缬氨酰胺(化合物184)的合成
将1.1g N-(2-氯乙氧羰基)-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同温下搅拌15分钟之后，于-40℃下向混合物中加入0.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入0.9g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，为油状物的残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.0g期望的产物，无色颗粒状(产率52％)。[合成实施例16]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(4-甲基苯甲氧羰基)-L-缬氨酰胺(化合物195)的合成
将1.5g N-(4-甲基苄氧羰基)-L-缬氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.6g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入0.8g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1.0g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，为粗结晶的残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.6g期望的产物，淡白色粉末(产率28％)。[合成实施例17]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧基硫代羰基-L-缬氨酰胺(化合物208)的合成
将1.1g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于40ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.4g N-甲基吗啉，在-15℃下加入0.7g氯代硫羰甲酸苯酯，在搅拌下将反应混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时后加入水。二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.2g期望的化合物，黄色胶状物(产率75％)。1H-NMR：(CDCl3，δ)
1.05       (6H，m)
1.35       (3H，m)
2.30       (1H，m)
4.00       (2H，m)
4.44       (1H，m)
4.54       (1H，m)
6.16，6.25 (1H，d)
7.26       (9H，m)
7.51       (1H，br)[合成实施例18]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(苯硫基硫代羰基)-L-缬氨酰胺(化合物211)的合成
将1.4g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于40ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.5g N-甲基吗啉，在-15℃下加入0.9g氯代二硫代甲酸苯酯，在搅拌下将反应混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时后加入水。二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.4g期望的化合物，黄色粘物质(产率66％)。1H-NMR：(CDCl3，δ)
0.83          (6H，m)
1.30，1.32    (3H，d)
2.13          (1H，m)
3.96          (2H，m)
4.35          (1H，m)
4.78          (1H，dd)
6.04，6.13    (1H，d)
6.93，6.98    (2H，d)
7.15，7.22    (1H，d)
7.57          (7H，m)[合成实施例19]
N1-(1-甲基-2-苯硫基乙基)-N2-苯氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物212)的合成
将3.0g N1-(1-甲基-2-苯硫基乙基)-L-缬氨酰胺混悬于80ml二氯甲烷中，于-15℃下加入1.3g N-甲基吗啉，在-15℃下加入1.9g氯代甲酸苯酯，在搅拌下将反应混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时后加入水。二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得2.3g期望的化合物，白色结晶(产率54％)。[合成实施例20]
N1-[2-(4-氯苯氨基)-1-甲基乙基]-N2-异丙氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物221)的合成
将3.8g N-异丙氧羰基-L-缬氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.9g N-甲基哌啶。在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入2.6g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.5g 2-(4-氯苯氨基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得3.3g期望的产物，白色结晶(产率47％)。[合成实施例21]
2-叔丁氧羰基氨基-N-[2-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-(2S)-丁酰胺(化合物233)的合成
将4.1g(2S)-2-叔丁氧羰基氨基丁酸溶于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入2.0g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入2.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.7g 2-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，得到的粗结晶经硅胶柱色谱纯化，得5.6g期望的产物，无色粘稠物质(产率76％)。[合成实施例22]
2-叔丁氧羰基氨基-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-(2S)-丁酰胺(化合物235)的合成
将1.0g(2S)-2-叔丁氧羰基氨基丁酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5gN-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入0.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入0.9g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.0g期望的产物，粘稠物质(产率54％)。1H-NMR：(CDCl3，δ)
0.94         (3H，t)
1.20-1.50    (12H，m)
1.69         (2H，m)
3.83-4.56    (4H，m)
5.30         (1H，d)
6.60         (1H，m)
6.90         (2H，d)
7.50         (2H，d)[合成实施例23]
N1-[2-(4-氯苄氧基)-1-甲基乙基]-N2-异丙氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物246)的合成
将1g N-异丙氧羰基-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入0.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1g 2-(4-氯苄氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.9g期望的产物，无色片状结晶(产率48％)。[合成实施例24]
N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺(化合物327)的合成
将7.5g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入3.7g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入4.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入6.8g 1-甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，得到的油状残余物经硅胶柱色谱纯化，得6.2g期望的产物，无色棱形结晶(产率46％)。[合成实施例25]
N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲亚磺酰基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺(化合物328)的合成
将3.0g N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺溶于60ml二氯甲烷中，于0℃下加入1.5g间氯过苯甲酸。室温下搅拌5小时后过滤，先后用碳酸钾饱和水溶液和水洗滤液，用无水硫酸钠干燥有机层，减压除去二氯甲烷，得到的油状残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.7g期望的产物，无色结晶(收率56％)。[合成实施例26]
N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲磺酰基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺(化合物329)的合成
将2.0g N2-叔丁氧羰基-N1-[1-甲基-2-(4-甲硫基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺溶于50ml二氯甲烷中，于0℃下加入2.1g间氯过苯甲酸。混合物在回流温度下搅拌8小时后，放置并自然冷却至室温，过滤，先后用碳酸钾饱和水溶液和水洗滤液，用无水硫酸钠干燥有机层，减压除去二氯甲烷，得到的油状残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.3g期望的产物，无色棱形结晶(收率60％)。[合成实施例27]
N1-[2-(4-氟苯基亚磺酰基)-1-甲基乙基]-N2-异丙氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物354)的合成
将2.5g N1-[2-(4-氟苯硫基)-1-甲基乙基]-N2-异丙氧羰基-L-缬氨酰胺溶于50ml二氯甲烷中，于0℃下加入1.3g间氯过苯甲酸。室温下搅拌5小时后过滤，先后用碳酸钾饱和水溶液和水洗滤液，用无水硫酸钠干燥有机层，减压除去二氯甲烷，得到的油状残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.8g期望的产物，无色棱形结晶(收率69％)。[合成实施例28]
N1-[2-(4-氟苯磺酰基)-1-甲基乙基]-N2-异丙氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物355)的合成
将2.2g N1-[2-(4-氟苯硫基)-1-甲基乙基]-N2-异丙氧羰基-L-缬氨酰胺溶于50ml二氯甲烷中，于0℃下加入3.4g间氯过苯甲酸。室温下搅拌5小时后过滤，先后用碳酸钾饱和水溶液和水洗滤液，用无水硫酸钠干燥有机层，减压除去二氯甲烷，得到的油状残余物经硅胶柱色谱纯化，得2.0g期望的化合物，白色结晶(收率83％)。[合成实施例29]
N2-异丙氧羰基-N1-[1-甲基-2-(2-甲基苯硫基)乙基]-L-缬氨酰胺(化合物367)的合成
将3.9g N-异丙氧羰基-L-缬氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.9g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入2.6g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.5g 1-甲基-2-(2-甲基苯硫基)乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得3.6g期望的产物，白色结晶(产率51％)。[合成实施例30]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(3-四氢呋喃基)氧基羰基-L-缬氨酰胺(化合物376)的合成
将1.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于100ml二氯甲烷中，于-20℃下先后加入1.0gN-甲基吗啉和0.7g氯甲酸3-四氟呋喃基酯，将混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌2小时，加入水。二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.1g期望的化合物，白色粉末(收率61％)。[合成实施例31]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(3-甲基环己氧羰基)-L-缬氨酰胺(化合物379)的合成
将1.0g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于50ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.4gN-甲基吗啉，然后加入0.8g氯甲酸3-甲基环己基酯。反应混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时后加入水，二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.2g期望的化合物，白色结晶(产率80％)。[合成实施例32]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-炔丙氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物381)的合成
将0.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于30ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.2gN-甲基吗啉，然后加入0.2g氯甲酸炔丙酯。反应混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时后加入水，二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.5g期望的化合物，白色粉末(产率78％)。[合成实施例33]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)氧基羰基-L-缬氨酰胺(化合物383)的合成
将1.5g N1-[ 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于150ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.0gN-甲基吗啉，然后加入0.7g氯甲酸2-甲氧基-1-甲基乙酯，将反应混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌2小时后加入水，二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.37g期望的化合物，白色片状结晶(产率20％)。[合成实施例34]
N1-[2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物391)的合成
将3.9g N-苯氧羰基-L-缬氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.6g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入2.2g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.0g 2-(4-氟-N-甲基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.2g期望的产物，白色结晶(产率19％)。[合成实施例35]
N2-(4-氯苯氧羰基)-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺(化合物395和396)的合成
将4.7g N-(4-氯苯氧羰基)-L-缬氨酸溶于250ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.7g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入2.3g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.0g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，得到的粗结晶经硅胶柱色谱纯化，得0.4g期望的产物，白色粉末。另外，该粉末经HPLC(YMC-063-15，己烷/乙酸乙酯＝55∶45)纯化，分离到两个级分。保留时间短的-个级分是0.17g白色粉末，m.p.137-140℃(产率2％)；保留时间长的另-个级分是0.17g白色粉末(产率2％)，m.p.174-179℃。[合成实施例36]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(2-硝基苯氧羰基)-L-缬氨酰胺(化合物400)的合成
将3.4g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于100ml二氯甲烷中，于-20℃下先后加入1.3gN-甲基吗啉和2.5g氯甲酸2-硝基苯酯。将混合物放置并自然升温至室温，在室温搅拌2小时，加入水。二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.0g期望的化合物，黄色片状结晶(收率18％)。[合成实施例37]
N1-[2-(4-硝基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(2-氟苯氧羰基)-L-缬氨酰胺(化合物401)的合成
将3.0g N-(4-氟苯氧羰基)-L-缬氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃先后加入1.2g N-甲基哌啶，在同温下搅拌15分钟之后向混合物中加入1.6g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入2.3g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.1g期望的产物，白色结晶(产率23％)。[合成实施例38]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-(3，4-二甲基苯氧羰基)-L-缬氨酰胺(化合物403)的合成
将1.5g N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于50ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.6gN-甲基吗啉和1.2g氯甲酸3，4-二甲基苯酯，将混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时，加入水。二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.7g期望的化合物，白色结晶(收率74％)。[合成实施例39]
N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺(化合物409)的合成
将4.3g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入2.0g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后于-40℃下向混合物中加入2.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.3g 2-(2-吡啶氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得2.0g期望的产物，无色粒状物(产率28％)。[合成实施例40]
N1-[2-(5-氯-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-N2-异丙氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物412)的合成
将1.4g N1-[2-(5-氯-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺盐酸盐混悬于50ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.8g N-甲基吗啉和0.5g氯甲酸异丙酯，将混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时，加入水到反应混合物中。二氯甲烷层用水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.6g期望的产物，无色粒状物(收率38％)。[合成实施例41]
N1-[2-(5-氯-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物413)的合成
将1.4g N1-[2-(5-氯-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于50ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.8g N-甲基吗啉和0.7g氯甲酸苯酯，将混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时，加入水，二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.6g期望的化合物，无色颗粒状物(收率34％)。[合成实施例42]
N1-[2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-异亮氨酰胺(化合物422)的合成
将4.8g N-苯氧羰基-L-异亮氨酸溶于80ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.9g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入2.6g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3.5g 2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.1g期望的产物，白色结晶(产率13％)。[合成实施例43]
N2-(乙硫基)羰基-N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺(化合物432)的合成
将0.9g N1-[1-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙基]-L-缬氨酰胺混悬于50ml二氯甲烷中，于-15℃下先加入0.3gN-甲基吗啉，再加入0.4g氯代硫代甲酸乙酯。将混合物放置并自然升温至室温，在室温搅拌15小时，向反应混合物中加入水，二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.0g期望的化合物，黄色粒状物(收率79％)。[合成实施例44]
N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-亮氨酰胺(化合物455)的合成
将3.4g N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸溶于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.5g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后于-40℃下向混合物中加入2.0g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入2.6g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温。在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得5.1g期望的产物，无色粘稠物(产率86％)。1H-NMR：(CDCl3，δ)
0.92          (6H，m)
1.28，1.32    (3H，d)
1.39，1.43    (9H，s)
1.46，1.65    (2H，m)
1.65          (1H，m)
3.98          (2H，m)
4.06    (1H，m)
4.35    (1H，m)
4.91    (1H，br)
6.46    (1H，br)
6.97    (2H，d)
7.57    (2H，dd)[合成实施例45]
N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-亮氨酰胺(化合物457)的合成
将4.0g N-叔丁氧羰基-L-亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，于-20℃下加入1.7g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后于-40℃下向混合物中加入2.4g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入3，1g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得3.9g期望的产物，无色非晶形物(产率58％)。[合成实施例46]
2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-3-丁烯酰胺(化合物460)的合成
将1.1g 2-叔丁氧羰基氨基-3-丁烯酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后于-40℃下向混合物中加入0.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1.9g 2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.3g期望的产物，无色粘稠物(产率32％)。[合成实施例47]
N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-2-异丙氧羰基氨基环戊基乙酰胺(化合物462)的合成
将1.2g 2-氨基-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-环戊烷基乙酰胺混悬于40ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.4g N-甲基吗啉和0.5g氯甲酸异丙酯。将混合物放置并自然升温至室温。在室温搅拌15小时，加入水，二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.4g期望的化合物，无色片状结晶(收率90％)。[合成实施例48]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-正缬氨酰胺(化合物465)的合成
将1.4g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-正缬氨酰胺混悬于400ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.5gN-甲基吗啉，然后加入0.8g氯甲酸苯酯。将反应混合物放置并自然升温至室温，在室温下搅拌15小时后加入水，二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.1g期望的化合物，无色片状结晶(产率57％)。[合成实施例49]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-N2-苯氧羰基-L-亮氨酰胺(化合物466)的合成
将1.5g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-亮氨酰胺混悬于40ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.5gN-甲基吗啉，然后加入0.8g氯甲酸苯酯。将反应混合物放置并自然升温至室温。在室温下搅拌15小时后加入水，二氯甲烷层用水洗并用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.5g期望的化合物，无色粉末(产率73％)。[合成实施例50]
2-(4-氯苯氧羰基氨基)-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]环戊基乙酰胺(化合物471)的合成
将1.2g 2-氨基-N-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-环戊基乙酰胺混悬于40ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.4g N-甲基吗啉和0.8g氯甲酸4-氯苯酯。将混合物放置并自然升温至室温，在室温搅拌15小时，加入水。二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.6g期望的化合物，无色粒状物(收率30％)。[合成实施例51]
N2-苄氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-(4-氯苯基)甘氨酰胺(化合物475)的合成
将1.3g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-(4-氯苯基)甘氨酰胺混悬于40ml二氯甲烷中，于-15℃下先后加入0.4g N-甲基吗啉和0.6g氯甲酸苄酯。将混合物放置并自然升温至室温，在室温搅拌15小时，加入水。二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.2g期望的化合物，无色颗粒状物(产率70％)。[合成实施例52]
N2-(1-氰基-1-甲基乙氧羰基)-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基)-L-缬氨酰胺(化合物476)的合成
将0.7g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺盐酸盐混悬于50ml二氯甲烷中，于-20℃下先后加入0.5g N-甲基吗啉和0.4g氯甲酸1-氰基-1-甲基乙酯。将混合物放置并自然升温至室温，在室温搅拌3小时，加入水。二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.6g期望的化合物，无色粒状物(收率71％)。[合成实施例53]
N2-(2-氯环己基氧羰基)-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺(化合物447)的合成
将1.0g N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺混悬于50ml二氯甲烷中，于-20℃下先后加入0.4gN-甲基吗啉和0.9g氯甲酸2-氯环己酯。将混合物放置并自然升温至室温，在室温搅拌15小时，加入水。二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.1g期望的化合物，白色结晶(收率71％)。[合成实施例54]
N2叔丁氧羰基-N1-[2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-1-甲基乙基]-L-缬氨酰胺(化合物479)的合成
将5.6g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于100ml二氯甲烷中，于-20℃下加入2.0g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后，于-40℃向混合物中加入2.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1.5g 2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-1-甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得7.0g期望的产物，无色粒状物(产率77％)[合成实施例55]
N-1[1-(5-氯-6-乙基-4-嘧啶氧基)-2-丙基]-N2-异丙氧羰基-L-缬氨酰胺(化合物481)的合成
将0.7g N-异丙氧羰基-L-缬氨酸溶于50ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.34g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入0.47g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入0.74g 1-(5-氯-6-乙基-4-嘧啶氧基)-2-丙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.6g期望的产物，白色棱形结晶(产率43％)。[合成实施例56]
N-叔丁氧羰基-L-缬氨酰基-N-(4-氯苯基)-N-甲基-DL-丙氨酰胺(化合物490)合成
将2.0g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.9g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入1.3g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入2.0g N1-(4-氯苯基)-N1-甲基-DL-丙氨酰胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得3.4g期望的产物，无色针状结晶(产率87％)。[合成实施例57]
N-异丙氧羰基-L-异亮氨酰基-N-(4-氰基苯基)-D-丙氨酰胺(化合物506)的合成
将0.57g N-异丙氧羰基-L-异亮氨酸溶于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.26g N-甲基哌啶，在同温下搅拌分钟之后向混合物中加入0.36g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入0.5g N1-(4-氰基苯基)，-D-丙氨酰胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.5g期望的产物，白色粉末(产率49％)。[合成实施例58]
N-环己氧羰基-L-缬氨酰基-N-(4-氰基苯基)-D-丙氨酰胺(化合物509)的合成
将1.0g L-缬氨酰基-N-(4-氰基苯基)-丙氨酰胺盐酸盐混悬于50ml二氯甲烷中，于-20℃依次加入0.6g N-甲基吗啉和0.6g氯甲酸环戊酯。将混合物放置并自然升至室温。室温下搅拌15小时，加入水。二氯甲烷层用水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物用硅胶柱色谱纯化，得0.6g期望的产物，白色结晶(收率49％)。[合成实施例59]
N-苯氧羰基-L-缬氨酰基-N-(4-氯苄基)-DL-丙氨酰胺(化合物516)的合成
将0.95g L-缬氨酰基-N-(4-氯苄基)-DL-丙氨酰胺盐酸盐混悬于50ml二氯甲烷中，于-15℃下加入0.55g N-甲基吗啉，然后加入0.43g氯甲酸苯酯。将混合物放置并自然升温至室温，在室温下搅拌15小时。加入水，二氯甲烷层用水洗后用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.9g期望产物，白色粉末(收率75％)。[合成实施例60]
N-苯氧羰基-L-缬氨酰基-DL-丙氨酸苯酯(化合物522)的合成
将0.57g N-苯氧羰基-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.24g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入0.33g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物加入0.5g DL-丙氨酸苯酯，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.2g期望的产物，白色粉末(产率20％)。[合成实施例61]
N1-(4-氰基苯基)-N2-(2-苯氧羰基氨基)-(2S)丁酰基-D-丙氨酰胺(化合物524)的合成
将1.0g(2S)-2-苯氧羰基氨基丁酸溶于50ml二氯甲烷中，于-20℃下加入N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物加入0.61g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入0.85g N1(4-氰基苯基)-D-丙氨酰胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，得到的粗结晶经硅胶柱色谱纯化，得0.8g期望的产物，白色粉末(产率45％)。[合成实施例62]
N-异丙氧羰基-L-缬氨酰基-N-(4-氰基苯基)甘氨酰胺(化合物526)的合成
将0.6g N-异丙氧羰基-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.6g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入0.4g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入0.5g N1-(4-氰基苯基)甘氨酰胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.5g期望的产物，无色粉末(产率49％)。[合成实施例63]
N2-叔丁氧羰基-N1-(1，2-二甲基-2-苯氧基乙基)-L-缬氨酰胺(化合物602)的合成
将1.3g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于40ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.6g N-甲基哌啶，在同温下搅拌5分钟之后向混合物中加入0.8g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1g 1，2-二甲基-2-苯氧基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，得到的油状物经硅胶柱色谱纯化，得1.3g期望的产物，白色粘稠物(产率57％)。1H-NMR：(CDCl3，δ)
0.8-1.02      (6H，m)
1.18-1.45     (15H，m)
2.10          (1H，m)
3.65-4.45     (3H，m)
5.18          (1H，m)
6.38          (1H，m)
6.72-7.35     (5H，m)[合成实施例64]
N2-叔丁氧羰基-N1-[2-(4-氰基苯氧基)-1，2-二甲基乙基]-L-缬氨酰胺(化合物607)的合成
将1.1g N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸溶于60ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.5g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中加入0.7g氯甲酸异丁酯，并于-20℃下搅拌1小时。在-60℃下向混合物中加入1.0g 2-(4-氰基苯氧基)-1，2-二甲基乙胺，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌20小时后加入水。二氯甲烷层先后用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压除去二氯甲烷，残余物经硅胶柱色谱纯化，得1.2g期望的产物，无色玻璃状物(产率61％)。1H-NMR：(CDCl3，δ)
0.79-1.03    (6H，m)
1.15-1.46    (15H，m)
2.03         (1H，m)
3.63-4.72    (3H，m)
5.06         (1H，m)
6.30         (1H，m)
6.83-7.60    (4H，m)[合成实施例65]
N1-[2-(4-氰基苯氧基)丙基]-N2-苯氰羰基-L-缬氨酰胺(化合物750)的合成
将0.25g N1-[2-(4-氰基苯氧基)丙基]-L-缬氨酰胺盐酸盐混悬于20ml二氯甲烷中，于-20℃下加入0.16g N-甲基哌啶，在同温下搅拌10分钟之后向混合物中滴加0.13g氯甲酸苯酯，在搅拌下放置反应混合物并自然升温至室温，在室温下搅拌3小时。减压除去二氯甲烷后，残余物经硅胶柱色谱纯化，得0.2g期望的产物，白色粘稠物(产率63％)。1H-NMR：(CDCl3，δ)
1.00     (6H，m)
1.23     (3H，d)
2.13     (1H，m)
3.31     (1H，m)
4.00     (2H，m)
4.49     (1H，m)
5.93        (1H，d)
6.52        (1H，m)
6.80-7.56   (9H，m)
本发明的农业或园艺杀真菌剂是一种组合物，它含有式[I]代表的氨基酸酰胺作为活性成分。在本发明化合物被用作农业或园艺杀真菌剂的情况下，作为活性成分的本发明化合物根据应用目的，可适当地制剂。活性成分通常稀释于惰性液体或固体载体中，并且必要时可向其中加入表面活性剂等成分。然后该混合物用已知的方法制剂成制剂，例如，制剂成细粉、可湿粉、乳油、颗粒等剂型。
制剂中所用的载体的适宜例子是：固体载体，例如滑石粉、皂土、粘土、高岭土、硅藻土、碳灰、蛭石、熟石灰、硅沙、硫酸铵、尿素等；和液体载体，例如异丙醇、二甲苯、环己烷酮、甲基萘等。表面活性剂和分散剂的解释性实例包括：二萘甲磺酸盐、醇类的硫酸酯、烷基芳磺酸、术素磺酸、浆氧乙二醇醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单烷基化物等。助剂的适宜实例包括羧甲基纤维素等。这些制剂可以直接应用，或者稀释至适宜浓度后应用。
本发明的农业或园艺杀真菌剂可用于各种目的：例如处理种子、茎和叶部分的喷洒、注入灌溉水中、和应用于土壤。按需要选择活性成分的比例。当制剂成细粉或颗粒剂时，其中活性成分的含量优选为0.1％～20％(重量)。就乳油或可湿粉而言，适宜的活性成分含量为5％～80％(重量)。
本发明的农业或园艺杀真菌剂的施用比率依所用的活性化合物类型、待控制的害虫或病害的种类、损害程度、环境条件、待用的制剂形式等因素而异。当本发明的农业或园艺杀真菌剂以粉末或颗粒形式直接应用时，推荐活性成分的应用比率的适宜范围为每10公亩用0.1克至5公斤，优选每10公亩用1克至1公斤。另外，当本发明的杀真菌剂是液体形式(如乳油或可湿粉)时，推荐的活性成分施用比率为0.1ppm～10,000ppm，优选10ppm～3,000ppm。
在上述制剂中的本发明化合物可控制由卵菌纲、子囊菌纲、半知菌类、担子菌纲的真菌及其它病原真菌引起的各种植物病。所述真菌的实例包括(但不限于)：假霜霉属，如黄瓜茸毛状霉(黄瓜霜霉病)；疫霉属，如西红柿晚杆病菌(番茄晚疫病)；和单轴霉属，如葡萄茸毛状霉(葡萄霜霉病)。
本发明的农业或园艺杀真菌剂可以单独使用，或与其它杀真菌、杀虫剂、除莠剂、值物生长改良剂或肥料等组合使用。
用下述实施例进一步解释代表性制剂，其中所有的百分数均为重量百分数。制剂实施例1
细粉剂
将2％的化合物15、5％的硅藻土和93％的粘土充分混合，碾磨成细粉。制剂实施例2
可湿性粉剂
将50％的化合物16、45％的硅藻土、2％二萘甲烷二磺酸钠和3％的木素磺酸钠均匀混合并碾磨成可湿性粉。制剂实施例3
乳油剂
将30％的化合物19.20％的环己烷酮、11％的聚氧乙烯烷基芳基醚、4％的烷基苯磺酸钙和35％的甲基萘充分溶解，得到乳油。制剂实施例4
粒剂
将5％的化合物101、2％的月桂醇磺酸钠、5％的木素磺酸钠、2％的羧甲基纤维素和86％的粘土混合并碾磨。向碾磨混合物中加入20％的水，捏和得到的混合物，并通过挤出制粒机制成14～32目的颗粒，然后干燥，得到需要的粒剂。
本发明的农业或园艺杀真菌剂对控制黄瓜茸毛状霉(黄瓜霜霉病)、西红柿晚疫病(番茄晚疫病)和葡萄茸毛状霉(葡萄霜霉病)的生长或传播具有很强的能力，并且对土豆晚疫病也有效。另外，本发明的农业或园艺杀真菌剂不仅具有预防真菌感染的能力，而且具有在病原真菌已入侵宿主值物之后能将其消除的能力、此外，本发明的农业或园艺杀真菌剂还具有如下特征：它们不是有害的化学品，它们具有许多优良特性；例如内吸作用、残效和雨后保留。
参照下述实施例解释本发明化合物的作用。在实施例中用的比较化合物X和Y是日本专利申请特开昭62-89696中作为药物的合成中间体公开的化合物。这些比较化合物按受试的本发明化合物相同的方法制剂后使用。
比较化合物X为：N2-叔丁氧羰基-N1-(2-苯氧乙基)-D-丙氨酰胺
比较化合物Y为：N2-叔丁氧羰基-N1-(2-苯硫乙基)-D-丙氨酰胺试验实施例1
通过黄瓜茸毛状霉(黄瓜霜霉病)试验防止感染的作用
在每边9cm宽的正方形PVC(聚氯乙烯)罐中，每罐种植10粒黄瓜籽(品种为“Sagami hanjiro”)，在温室里生长7天至子叶期。将按制剂实施例2方法制备的可湿性粉剂用水稀释到活性成分为500ppm浓度，制得的水溶液以每罐10ml的用量施于处在子叶期的黄瓜秧苗上。在空气中干燥后，用黄瓜茸毛状霉(黄瓜霜霉病)真菌的孢子悬浮液喷洒接种在所述植物上，然后放于22℃的潮湿室内24小时，接着放于温室中。在接种后的第7天，按表15中所示的评价标准评定受损害程度，获得本发明化合物的预防效果，试验结果列于表16中。
表15
    评价标准     受影响的面积
    A类：B类：C类：D类：     未观察到损害受影响的面积＜25％受影响的面积≥25％和＜50％受影响的面积≥50％
表16
化合物号 评价
    1246781013141617181923242627293342455463778898101104107108112114115116     BAAAABAABAABAABBAAAAABAAAAAAAAAAAA
化合物号 评价
 124129134135154157160163166169184193195204205208211212213214215216217219220221227228230231232235236238     BAAAAAAAAAAABBAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
化合物号 评价
 246323326327328329331333335336338339340341342343344345347348349350351352353354355356357358359360361362     BAAAABBBAAAAAAAABAABABAAAAAABAABB
表16(续)
化合物号 评价
 363364365366367368369370371372373374376377378379380381382383385386387388389390391392393394395397399     ABAAAAAAAAAAAAAAAAAAAABAAAAAAAAAA
化合物号 评价
 401402403405408410411412413414416417418419421422423424425426427429430431432439440451452453455456462     AAAAAABAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
化合物号 评价
 465466467468471477482486492493495496499502506508509510511512513517519523525605606607708768770     AAAABAAAAAABBAAAAAAAAAAAAAAAAAA
比较化合物比较化合物   Y DY D
试验实施例2
通过黄瓜茸毛状霉(黄瓜霜霉病)试验治疗感染的作用
在每边为9cm宽的正方形PVC(聚氯乙烯)罐中，每罐种植10粒黄瓜籽(品种为“Sagami hanjiro”)，在温室量生长7天至子叶期。用黄瓜茸毛状霉(黄瓜霜霉病)真菌的孢子悬浮液接种秧苗，然后放于22℃的潮湿的室内24小时，空气干燥后，将按制剂实施例2制备的可湿性粉剂用水稀释到活性成分为500ppm浓度，得到的水溶液以每罐10ml的量施用于秧苗上。然后将秧苗放于温室。在接种后的第7天按表15中给出的评价标准评定受损害的程度，得到本发明化合物的治疗效果，试验结果列于表17中。
表17
试验化合物   评价
    4101316192933424554637788104107108114115116124     BAAABAAAABAABAABBAAA
试验化合物 评价
 129134135154157160163184212213215216219220221228230231232238     BAAAAAABAAABABABBAAA
试验化合物 评价
 333335336340341342345348349351352353354355356358360365367368     AAABBAABAAAAAAAABABA
表17(续)
试验化合物 评价
 369371374376378381382383385386388394395397399401402405414416     AAAAABAAAABAAAAABBAA
试验化合物 评价
 417418419423424425427429439451452453455456462465466467468477     AABAAAAAAAAAAAAAABAB
试验化合物 评价
 486492495499502506508509513517519523606607708768770     BAABAAAAAABAABABB
比较化合物比较化合物   X DY D
试验实施例3
通过西红柿晚期枯萎病(西红柿晚疫病)试验预防感染的作用
将一棵西红柿秧苗(品种为“Ponterosa”)移入每一个瓷罐(直径12cm)中，于温室中生长。将按制剂实施例2制备的可湿性粉剂用水稀释至活性成分为500ppm的深度，得到的水溶液以每罐20ml的量施用于6或7叶期的西红柿秧苗上，空气中干燥之后，该植物接种西红柿晚疫病(番茄晚疫病)真菌的游动孢子悬浮液，然后放于22℃的潮湿室内。在接种后的第四天，按表18所示根据染病的面积大小决定影响指数。按等式(1)和影响指数计算损害程度，并且按等式(2)计算防止病害的能力(控制活性)。结果示于表19中。
表18
    影响指数     染病面积
    01234     无损害＜5％≥5％和＜33.3％≥33.3％和＜66.6％≥66.6
等式(1)：
Figure C9419024901331
等式(2)：
Figure C9419024901332
表19
化合物号 控制活性(％)
    2467101316171923272933424563778898101     100100100100100100100100100100100100100100100100100100100100
化合物号 控制活性(％)
    104107108112115116129134135154157160163166169184193213215217     100100100100100100100100100100100100100100100100100100100100
化合物号 控制活性(％)
    220221228231232235238323326336345352356359360364365369371372     100100100100100100100100100100100100100100100100100100100100
表19(续)
化合物号 控制活性(％)
 373374378100380381100386388390391393394395397399  100100100379100100382100100100100100100100100100
化合物号 控制活性(％)
 403404405408414417418423424427430439440451462465466467  100100100100100100100100100100100100100100100100100100
化合物号 控制活性(％)
 477482492495502508509513519523605606607708768770  100100100100100100100100100100100100100100100100
比较化合物比较化合物  X 0Y 0
试验实施例4
通过葡萄茸毛状霉(葡萄霜霉8病)试验防止感染的作用
将由一条插枝生长并剪修的已生根的葡萄插枝(品种为“Kyoho”种植于瓷罐(直径12cm)中，并放于温室中。将按制剂实施例2制备的可湿性粉剂用水稀释至活性成分为500ppm的浓度，得到的水溶液以每罐20ml的量施用于处于4或5叶期的葡萄秧苗上。空气中干燥之后，用葡萄茸毛状霉(葡萄霜霉病)真菌的游动孢子悬浮液接种该植物，然后放于22℃潮湿室内24小时。在接种后于温度温室中的第7天，再将该植物放于22℃潮湿室中24小时。培养分生孢子。测定生长在每一叶片上的分生孢子发生的面积，按表18表示的标准测定发生指数。根据等式(1)和发生指数计算损害程度，并按等式(2)计算防止病害的能力(控制活性)。试验结果示于表20中。
表20
化合物号 控制活性(％)
    2467101316171923272933424563778898101     100100100100100100100100100100100100100100100100100100100100
化合物号 控制活性(％)
 104107108112115116129134135154157160163166169184193213215217  100100100100100100100100100100100100100100100100100100100100
化合物号 控制活性(％)
 220221228231232235238323326336345352356359360364365369371372  100100100100100100100100100100100100100100100100100100100100
表20(续)
化合物号 控制活性(％)
 373374378379380381382386388390391393394395397399401402  100100100100100100100100100100100100100100100100100100
化合物号 控制活性(％)
    403404405408414417418423424427430439440451462465466467     100100100100100100100100100100100100100100100100100100
化合物号 控制活性(％)
    477482492495502508509513519523605606607708768770     100100100100100100100100100100100100100100100100
比较化合物比较化合物   X   0Y   0

Claims (11)

1.下式代表的氨基酸酰胺衍生物：
Figure C9419024900021
其中R1代表C1-C6烷基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，
所述取代基选自卤素、烷氧基和氰基，
C2-C6链烯基，
C2-C6炔基，
C3-C8环烷基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所
述取代基选自甲基和卤素，
C4-C6环烷基C1-C3烷基，
C4-C6环烯基，
C2-C6氧杂环烷基，
C7-C8芳烷基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所
述取代基选自甲基、氰基和硝基，
苯基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代基
选自卤素、可被相同或不同的卤素取代的C1-C6烷基、可被相同
或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基和硝基，或
杂环基；R2代表乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、链烯基、
环烷基、苯基，可任意具有至少一个卤素取代基；R3代表氢或C1-C6烷基；R4代表氢、C1-C6烷基或氰基；R5、R6和R7各自代表氢或C1-C6烷基；R8代表氢、C1-C6烷基、芳烷基、苯基、烷氧羰基或氰基；Z1和Z2各自代表氧或硫原子；Z3代表氧原子、硫原子、基团N-R10，其中R10代表氢、甲基、甲
基羰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或甲氧基甲基、亚磺酰基、磺酰
基、基团COO或CONR11，其中R11代表氢或C1-C6烷基；Q代表苯基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取
代基选自卤素、可被至少一个相同或不同的卤素取代的C1-C6烷
基、可被相同或不同的卤素取代的C1-C6烷氧基、氰基、硝基、C1-C6
烷氧羰基、甲磺酰基、甲亚磺酰基、可被卤素取代的甲硫基、二
甲氨基、苯磺酰基、酰基和苯基，
C2-C6氧杂环烷基，
杂环基，它可任意具有选自卤原子、烷基、三氟甲基和硝基的取
代基，或
可任意具有取代基的稠合杂环基，所述取代基选自卤素和硝基；m代表0至2的整数；和n代表0或1。
2.权利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物：
Figure C9419024900041
其中R1代表C1-C6烷基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，
所述取代基选自卤素和烷氧基，
C2-C6链烯基，
C2-C6炔基，
C3-C8环烷基，它可任意具有至少一个甲基取代基，
C4-C6环烯基，
C2-C6氧杂环烷基，
C7-C8芳烷基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代基选自甲基、氰基和硝基，
苯基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代基
选自卤素、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基，
或，
杂环基；R3代表氢或C1-C6烷基；R4代表氢、C1-C6烷基或氰基；R5、R6和R7各自代表氢或C1-C6烷基；R8代表氢、C1-C6烷基、芳烷基、苯基、烷氧羰基或氰基；R9代表氢、甲基或乙基；Z1和Z2各自代表氧或硫原子；Z3代表氧原子、硫原子、基团N-R10，其中R10代表氢、甲基、甲
基羰基、苯甲酰基、甲氧基羰基或甲氧基甲基、亚磺酰基或磺酰
基；Q代表苯基，它可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取
代基选自卤素、可被至少一个卤素原子取代的C1-C6烷基、可被
至少一个卤素原子取代的C1-C6烷氧基、氰基、硝基、C1-C6烷氧
羰基、甲磺酰基、甲亚磺酰基、可被卤素原子取代的甲硫基、二
甲氨基、苯磺酰基、酰基和苯基，
杂环基，它可任意具有选自卤原子和硝基的取代基，或
稠合杂环基，它可任意具有选自卤素和硝基的取代基；m代表0至2的整数；和n代表0或1。
3.权利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物：其中R1代表C1～C6烷基，可任意具有至少一个相同或不同的取代基，
所述取代基选自卤素和烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、
C3～C8环烷基，可任意具有至少一个甲基取代基、C2～C6氧
杂环烷基、C7～C8芳烷基，可任意具有至少一个甲基取代基、
或苯基，可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代基
选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基；R4代表氢、C1～C3烷基或氰基；R6代表氢或C1～C3烷基；R9代表氢、甲基或乙基；Z1和Z2各自代表氧或硫原子；Z3代表氧原子、硫原子、基团N-R10，其中R10代表氢、甲基、甲
基羰基或苯甲酰基、亚磺酰基或磺酰基；Q代表苯基，可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代
基选自卤素、可被至少一个相同或不同的卤素原子取代的C1～
C3烷基、可被相同或不同的卤素原子取代的C1～C3烷氧基、氰基、
硝基、甲磺酰基、甲亚磺酰基和甲硫基，嘧啶基，或可被卤素原
子取代的吡啶基；m代表1或2；和n代表0或1。
4.权利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物：
Figure C9419024900071
其中R1代表异丙基、叔丁基、环戊基、或苯基，可任意具有至少一个相
同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基和硝基；
和X选自卤素、氰基或硝基。
5.权利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物：其中R1代表异丙基、叔丁基、环戊基、可被甲基取代的环己基、或苯基，
可任意具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代基选自卤
素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和硝基；和X代表卤素、氰基或硝基。
6.权利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物：
Figure C9419024900081
其中R1代表异丙基、叔丁基、环戊基、或苯基，可任意具有至少一个相
同或不同的取代基，所述取代基选自卤素、甲基、甲氧基和硝基；
和X代表卤素、氰基或硝基。
7.权利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物：
Figure C9419024900082
其中R1代表C1～C6烷基，可任意具有至少一个氰基取代基、C3～C8
环烷基，可任意具有至少一个卤素取代基、C4～C8环烷基C1～
C3烷基、苄基或苯基，它们可任意具有至少一个相同或不同的
取代基，所述取代基选自卤素和二氟甲氧基；R2代表正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、异丙烯基、C3～C8环
烷基、或苯基，可任意具有至少一个卤素取代基；和Q代表苯基，可任意具有至少一个氰基取代基、吡啶基，可任意
具有至少一个相同或不同的卤素或三氟甲基取代基、或嘧啶基，
可任意具有至少一个选自卤素和C1～C3烷基的相同或不同的取
代基。
8.权利要求1的由下式代表的氨基酸酰胺衍生物：
Figure C9419024900091
其中R1代表C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或苯基，可任意具有至少一个卤素取代基；R2代表乙基、异丙基、或仲丁基；R4代表氢或C1-C3烷基；Z3代表基团COO、CONRR12，其中R12代表氢或C1-C3烷基；Q代表苯基，可具有至少一个相同或不同的取代基，所述取代基选
自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和氰基；和n代表0或1。
9.制备式[I]代表的氨基酸酰胺衍生物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定义同权利要求1中的定义，该方法包括如下步骤：将式[IX]代表的化合物与式[X]代表的化合物反应，
Figure C9419024900102
其中R1、R2、Z1和Z2的定义同权利要求1中的定义，
Figure C9419024900103
其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z3、Q、m和n的定义同权利要求1中的定义。
10.制备式[I]代表的的氨基酸酰胺衍生物的方法
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q、m和n的定义同权利要求1中的定义，该方法包括如下步骤：将式[XI]代表的化合物与式[XII]代表的化合物反应，
其中Y代表卤素原子、4，6-二甲基嘧啶硫基、基团R1OC(O)O-或-ON＝C(CN)ph，其中ph表示苯基，及R1、Z1和Z2的定义同权利要求1中的定义，
Figure C9419024900113
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z3、Q、m和n的定义同权利要求1中的定义。
11.一种农业或园艺杀真菌组合物，它包括有效量的 1的氨基酸酰胺衍生物。
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