CN107793413B - 嘧啶杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，这类化合物可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及某些氟代杂环化合物及其药学上可接受的盐，其可用于由某些变异形态的表皮生长因子受体(例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、和T790M抗性突变体)所介导疾病或病况的治疗和预防。此类化合物及其盐可用于很多不同的癌症的治疗或预防。本发明还涉及包含所述化合物及其盐的药物组合物、所述化合物的制备中的中间体、和涉及利用所述化合物及其盐治疗各种不同形式的EGFR介导的疾病的方法。
背景技术
EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。当与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。
erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多人类癌症(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌)中得到描述。
因此，erbB家族代表抗癌药物开发的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多药剂现在是临床上可用的，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)、拉帕替尼(TYKERBTM,TYVERBTM)。New England Journal of medicine(2008)第358期，1160-74和Bi℃ hemicaland biophysical Research communication(2004)Vol.319,1-11中提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。
于2004年报道的(Science[2004]第304期，1497-500和New England Journal ofmedicine[2004]第350期，2129-39)在非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR的激活突变与对吉非替尼治疗的反应有关。最普遍的EGFR激活突变(L858R和dele746_A750)导致相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加、以及对上磷酸腺苷(ATP)亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼治疗的获得性抗性，例如看门残基T790M的突变，据报道在50％的临床耐药性患者中检测到该突变，该突变不被认为是在空间上阻碍吉非替尼或厄洛替尼与EGFR的结合，仅将对ATP的亲和力改变到相当于WT EGFR的水平。
鉴于这种突变在靶向EGFR的现有疗法的抗性中的重要性。我们认为可以抑制包含看门基因突变的EGFR的药物在癌症的治疗中特别有用。
相对于激活突变体形式的EGFR(例如L858R EGFR突变体、或者delE746_A750突变体或Exon19缺失EGFR突变体)和/或抗性突变体形式的EGFR(例如T790M EGFR突变体)，对于可表现出对WT EGFR的有利效能特性、和/或相对其它酶受体的选择性化合物仍然存在着需求，所述选择性使得这些化合物特别有希望被开发成治疗剂。就这点而言，对于对某些激活或抗性突变体形式的EGFR显示较高的抑制同时对WT EGFR显示相对较低的抑制的化合物存在需求。由于与野生型EGFR抑制相关的毒理学减小，因而预期此类化合物可以更适于用作治疗剂，特别是用于癌症治疗。已知此类毒理学在人体中表现为皮疹和/或腹泻。
本发明申请人发现相对于若干EGFR突变体形式一种或多种氟代杂环化合物具有高效能，同时显示对WTEGFR相对较低的抑制。与其它已知的EGFR/EGFR突变体抑制剂相比，本发明的化合物也可显示有利的物理性质(例如，较高的水溶解度、渗透性和/或较低的血浆蛋白结合)和/或有利的毒性特征(例如降低的hERG阻断倾向)和/或有利的代谢特征。因此，此类化合物在例如癌症治疗中牵连有EGFR和/或EGFR的激活突变和/或EGFR的抗性突变的疾病状况的治疗中尤其有用。
发明内容
本发明的一个方面提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，
其中，
R1选自：氢、氘、卤素、未取代的或取代的C1-6烷基、-NR6R7、硝基、氰基、-OR6、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R7、-S(O)t-R6、-S(O)2-NR6R7；
R2选自：氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、-S(O)t-R6、-OR13；
R3选自：氢、卤素、未取代的或取代的C1-6烷基、未取代的或取代的芳族或非芳族的杂环基、未取代的或取代的杂环烷基、-OR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)t-R6；
R4和R5独立地选自：氢、未取代的或取代的C1-6烷基、-C(O)R6、-S(O)t-R6；或，R4和R3与其所连接的氮原子和苯环一起形成取代或未取代的芳族或非芳族的杂环基团；
t为0、1、2；
R6和R7独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的或未取代的C1-6烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳族或非芳族的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代或未取代的氨基、卤素；
R13选自卤素取代的C1-6烷基；
G选自以下基团:
X选自碳，氮(CH、N)；
R8选自：氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、-C(O)R6、-S(O)t-R6；
R9选自：氢、卤素、取代或未取代的烷基、-OR6、-S(O)t-R6。
优选的，R8选自：氢、氘、取代或未取代的C1-3的烷基、取代或未取代的C3-5的环烷基、-S(O)2-R6，R6选自：取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基；更优选的，R8选自：氢、卤素取代或未取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基)、-S(O)2-R6，R6选自：取代或未取代的C1-3的烷基、取代或未取代的环丙基；进一步优选的，R8选自：-CH3、-CH2CF3、环丙烷基、异丙基、甲磺酰基；
优选的，R9选自：氢、卤素、取代或未取代的C1-6的烷基、-OR6、-S(O)2-R6，R6为取代或未取代的 C1-6的烷基；更优选的，R9选自：氢、卤素、卤素取代或未取代的C1-3烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基)；进一步优选的，R9选自：氢、-CH3、-CF3、-CH2CF3；
在本发明的一个实施方式中，R9为氢；
更优选的，G选自：
此时式(I)的化合物具有如下通式：
在本发明的一个优选实施例中，G为
R8选自：-CH3、-CH2CF3、环丙烷基、异丙基、甲磺酰基；优选自：-CH3、-CH2CF3。
在本发明的优选实施方式中，所述化合物中，R3选自：-C(O)R6、-S(O)-R6、-S(O)2-R6；或，R4和R3与其所连接的氮原子和苯环一起形成取代或未取代的芳族或非芳族的杂环基团；
优选的，R6选自：C1-3的烷基、卤素取代的C1-3的烷基、-(CH2)PNR10R11、-NR12(CH2)PNR10R11、-NR10R11，其中p选自1-6的整数，R10、R11、R12独立的选自H、C1-3的烷基；更优选的，R6选自：-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、-CH2CH2N(CH3)2、-N(CH3)2；
优选的，R7选自：H、C1-3的烷基、卤素取代的C1-3的烷基；
在本发明的一个优选实施方式中，所述化合物中，R3选自：-C(O)NR6R7、-SOR6、-SO2R6，R2选自：氢、氘、卤素、-OR13、卤素取代的C1-6烷基、-S(O)t-R6。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述化合物中，R3选自：C1-3的烷基、-OR13、-SR6，R2选自：氢、氘、卤素、卤素取代的C1-6烷基、-S(O)t-R6。
优选的，R1选自：氢、氘、卤素、氟取代或未取代的C1-3烷基、硝基、氰基；进一步优选的，R1选自：氢、氘、卤素、氰基、甲基、三氟甲基；再进一步优选的，R1选自：氢、氯、氰基、三氟甲基；最优选的，R1选自：氢、氯；
在本发明另一个优选实施方式中，R4和R5独立地选自：氢、未取代的或取代的C1-3烷基、-C(O)R6、-S(O)2-R6，R6选自：氢、取代的或未取代的C1-3烷基、取代的或未取代的C3-6环烷基、取代的或未取代的C1-3烯基；更优选的，R4和R5独立地选自：氢、甲基、-C(O)R6、-S(O)2-R6，R6选自：乙烯基、甲基乙烯基、2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基、环丙基；
在本发明的一个实施例中，R4为氢，R5选自：丙烯酰基、3-(二甲基氨基)丙酰基、环丙烷甲酰基；
在本发明的另一个优选实施方式中，R4和R3与其所连接的氮原子和苯环一起形成取代或未取代的芳族或非芳族的杂环基团，所述化合物具有如下通式的结构：
n为1或2；
R6选自：氢、取代或未取代的C1-6的烷基；优选自：氢、取代或未取代的C1-3的烷基；
在本发明的一个优选实施方式中，R6为2-(二甲氨基)乙基；
优选的，所述化合物具有式Ⅱ-1的结构；
在本发明的一些优选实施方式中，式Ⅰ的化合物选自：
在本发明的一些优选实施方式中，式Ⅰ的化合物选自：
上述基团除氧和卤素外均可相互连接形成环烷基或杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基可以被选自以下的取代基任意取代：-ORa、-NRaRb、被-ORa任意取代的C1-5烷基；
Ra和Rb可以相同也可以不同，它们各自独立地选自氢、C1-5烷基，所述烷基可被一个至三个选自以下的取代基任意取代：羟基、C1-5烷氧基、卤素、氨基。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物的制备方法，优选的，如：
其中R1,R2,R3,R4如上所定义。碱是有机碱包括三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等或是无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠等。
本发明的又一个方面提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的药物组合物。
本发明的再一个方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物及其药物组合物在制造预防和/或治疗哺乳动物的肿瘤、急性和慢性炎症疾病、炎症性肠道疾病、皮肤病、糖尿病、眼部疾病、与哺乳动物的血管发生或血管再生相关的疾病、与慢性疼痛相关的疾病中的应用。
本发明的再一个方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物及其药物组合物在 制备治疗和/或预防由激活或抗性突变体形式的EGRF介导的障碍或疾病的药物中的用途，优选地，所述激活或抗性突变体形式的EGRF介导的障碍或疾病为卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴癌、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
本发明提供的(I)的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数，可用于哺乳动物的癌症和炎症的治疗。
具体实施方式
如果没有另外指出，本发明全部公开内容采用以下术语定义：
术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。在一个实施方案中，当本发明的化合物含有羟基时，其前药可以是其与合适的酸形成的酯，所述酸包括例如乳酸、柠檬酸、抗坏血酸等。
术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中，溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
所述烷基、烯基、炔基、环烷基部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
饱和或不饱和烃基，例如烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
依据取代基的不同，式(I)化合物可以旋光异构体或不同组成的异构体混合物形式存在，所述混合物如果合适可通过常规方式分离。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
合成
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于：脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)，脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如乙醚和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)，以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
合成实施例：
实施例1：2-丙烯酰胺-N-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯胺的合成
步骤1：5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：
将化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(2.4g,9.85mmol)和4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(2.67g,11.82mmol)加入反应瓶中，然后加入1,4-二氧六环(20mL)，在搅拌下加入对甲基苯磺酸(2.03g,11.82mmol),加热至85℃反应48个小时，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得到黄色固体(4.0g，收率：93.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.66(s,1H),8.44(d,J＝4Hz,1H),8.21-8.19(m,1H), 8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.44-7.41(m,2H),7.28(s,1H),7.17(s,1H),4.06(s,3H),3.95(s,3H),3.93(s,3H).
步骤2：5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸的合成：
将化合物5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,2.3mmol)加入反应瓶中，然后加入甲醇(10mL)溶解，在搅拌下加入氢氧化钠(1M,4.62mL,4.62mmol)，加热至75℃反应8个小时，反应完毕后，冷却至室温，用10％盐酸调pH至4，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到黄色固体(0.86g，收率：88.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.46-8.43(m,4H),7.57-7.55(d,J＝8Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.22-7.19(m,1H),4.07(s,3H),3.90(s,3H).
步骤3：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酰胺的合成：
将化合物5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸(850mg,2.03mmol)加入反应瓶中，加入DCM(10mL)溶解后，加入HOBT(411mg,3.04mmol)和EDCI(583mg,3.04mmol)，反应30分钟后加入N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(310mg,3.04mmol)，在室温下搅拌反应1个小时，反应完毕后将反应液用饱和食盐水稀释，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步(900mg，收率：88.27％)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.74(s,1H),8.38(m,1H),8.24(m,2H),7.48(s,1H),7.29-7.25(m,3H),7.15(s,1H),4.11(s,3H),3.92(s,3H),3.80(t,2H),2.96(s,3H),2.87(t,2H),2.51(s,6H).
步骤4：2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成：
将化合物N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酰胺(500mg,0.99mmol)、铁粉(305mg,5.46mmol)和氯化铵(425mg,7.94mmol)加入反应瓶中，然后加入EtOH/H2O＝4/1(10mL)溶液,回流反应2个小时,冷却,过滤,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得到目标化合物(400mg，收率:85.07％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝8.8Hz,1H),8.34(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(m,2H),7.78(s,1H),7.37(m,2H),7.05(d,J＝4.8Hz,1H),6.73(s,1H),4.11(s,3H),4.08(s,3H),3.87(m,2H),3.10(s,3H),2.70(s,2H),2.60(s,2H),2.38(s,6H)。
步骤5：2-丙烯酰胺-N-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯胺的合成
将丙烯酰氯(73mg,0.80mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴滴加到在冰水浴中冷却的2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(380mg,0.80mmol)和DIPEA(114mg,0.88mmol)在二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中。反应1.5小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(250mg,收率：59.05％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),9.27(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝7.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝3.0Hz,2H),7.23(d,J＝5.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.40(s,2H),5.74(d,J＝9.4Hz,1H),3.95(d,J＝8.9Hz,6H),3.86–3.74(m,2H),3.14(s,3H),2.91(m,2H),2.59(s,6H).MS(ESI)m/z 528.62[M+H].
实施例2：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(3-(二甲基氨基)丙酰氨基)-5-甲氧基-N-甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成
将实施例1制备的化合物2-丙烯酰胺-N-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N-甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯胺(200mg,0.38mmol)加入反应瓶中，然后加入乙醇(5mL)溶解，搅拌下加入30％的二甲胺乙醇溶液(2mL)，室温搅拌反应30分钟，TLC检测反应完毕后，浓缩，TLC纯化得到目标化合物为类白色固体(100mg,收率：46.06％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),9.16(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,2H),8.21(s,1H),7.80(s,1H),7.42–7.37(m,1H),7.31(dd,J＝8.9,5.2Hz,2H),7.17(d,J＝5.3Hz,1H),6.77(s,1H),3.94(s,3H),3.87(s,3H),3.10(s,3H),2.81(m,6H),2.55(s,6H),2.04(m,8H).MS(ESI)m/z573.32[M+H].
实施例3：N-(5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：
步骤1：2,2,2-三氟-1-(4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氧基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酮的合成：
将化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(1.5g,6.16mmol)和1-(4-氨基-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.96g,6.16mmol)加入反应瓶中，然后加入2-戊醇(100mL)，在搅拌下加入对甲基苯磺酸一水合物(1.27g,7.39mmol)，加热至105℃反应2.5个小时，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得到黄色固体(2.3g,收率：71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(s,1H),8.56(d,1H),8.17(m,1H),7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.41(m,2H),7.19(s,1H),3.69(s,3H).
步骤2：1-(2-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成：
将化合物2,2,2-三氟-1-(4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氧基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(500mg,0.95mmol)、铁粉(293mg,5.23mmol)和氯化铵(407mg,7.61mmol)加入反应瓶中，然后加入EtOH/H2O＝4/1(5mL)溶液,回流反应2个小时,冷却,过滤,用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得到目标化合物(400mg，收率：85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.32(d,1H),8.17(m,1H),7.59(m,1H),7.42-7.41(m,2H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),6.99(s,1H),5.77(s,1H),4.57(br s,2H),3.69(s,3H).
步骤3：N-(5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：
将丙烯酰氯(19mg,0.20mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴滴加到在冰水浴中冷却的1-(2-氨基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(100mg,0.20mmol)和DIPEA(65mg,0.50mmol)在二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中。反应1.5小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(55mg,收率：50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.81(s,1H),8.58(d,1H),8.17(m,1H),7.59(m,1H),7.42-7.41(m,2H),7.24(d,1H),7.22(s,1H),7.19(s,1H),6.95(s,1H,),6.48(m,1H),6.01(m,1H),5.51(m,1H),3.69(s,3H).MS(ESI)m/z 550.42[M+H].
实施例4:2-丙烯酰胺-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的合成：
步骤1：4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯的合成：
将化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(500mg,2.05mmol)和4-氨基-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(575mg,2.05mmol)加入反应瓶中，然后加入2-戊醇(10mL)，在搅拌下加入对甲基苯磺酸一水合物(424mg,2.46mmol),加热至105℃反应2.5个小时，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得到黄色固体(650mg，收率：65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),7.61(s,1H),7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.42-7.41(m,2H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),3.98(s,3H),3.69(s,3H).
步骤2：4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸的合成：
将化合物4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(600mg,1.23mmol)加入反应瓶中，加入THF/MeOH＝4/1(10mL)，然后加入1M氢氧化锂的水溶液(2.46mL,2.46mmol)，在室温搅拌4个小时，反应完毕后，用1M的盐酸调pH至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(580mg，收率：99.5％)。MS(ESI)m/z 474.10[M+H]
步骤3：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的合成：
将化合物4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(200mg, 0.42mmol)加入反应瓶中，加入DMF(5mL)溶解后，加入HOBT(86mg,0.63mmol)和EDCI(121mg,0.63mmol)，反应30分钟后加入N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(56mg,0.63mmol)，在室温下搅拌反应1个小时，反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物(180mg，收率：78.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),8.03(s,1H),7.63(s,1H),7.59(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),3.69(s,3H),3.59(m,2H),2.57(m,2H),2.26(s,6H).
步骤4：2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的合成：
将化合物N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(160mg,0.29mmol)加入反应瓶中，加入EtOH/H2O＝4/1(5mL)，然后加入Fe(91mg,1.62mmol)和NH4Cl(126mg,2.36mmol)。加热至回流反应4个小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，并用乙醇洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(130mg，收率：86.0％)。MS(ESI)m/z:514.51[M+H]
步骤5：2-丙烯酰胺-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的合成：
将丙烯酰氯(18mg，0.19mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴滴加到在冰水浴中冷却的2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(100mg，0.19mmol)和DIPEA(31mg，0.23mmol)在二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中。反应1.5小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(55mg，收率：49.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.12(s,1H),9.46(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),8.03(s,1H),7.59(m,1H),7.42-7.41(m,2H),7.31(s,1H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),7.02(s,1H),6.48(m,1H),6.01(m,1H),5.51(m,1H),3.69(s,3H),3.59(m,2H),2.57(m,2H),2.26(s,6H).MS(ESI)m/z:568.56[M+H].
实施例5:2-丙烯酰胺-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成：
步骤1：5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：
将化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(1.0g，4.1mmol)和4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(928mg,4.1mmol)加入反应瓶中，然后加入2-戊醇(10mL)，在搅拌下加入对甲基苯磺酸一水合物(848mg,4.92mmol)，加热至105℃反应2.5个小时，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得到黄色固体(1.5g，收率：84.3％)。1H NMR(CDCl3):δ9.46(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),7.61(s,1H),7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.42-7.41(m,2H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),3.98(s,3H),3.83(s,3H),3.69(s,3H).
步骤2：5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸的合成：
将化合物5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,2.31mmol)加入反应瓶中，加入THF/MeOH＝4/1(20mL)，然后加入1M氢氧化锂的水溶液(4.62mL,4.62mmol),在室温搅拌4个小时，反应完毕后，用1M的盐酸调pH至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(900mg，收率：93.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(s,1H),8.46-8.43(m,4H),7.57-7.55(d,J＝8Hz,1H),7.41-7.39(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.22-7.19(m,1H),4.07(s,3H),3.90(s,3H).
步骤3：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酰胺的合成：
将化合物5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸(200mg,0.48mmol)加入反应瓶中，加入DMF(5mL)溶解后，加入HOBT(97mg,0.72mmol)和EDCI(138mg,0.72mmol)，反应30分钟后加入N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(63mg,0.72mmol)，在室温下搅拌反应1个小时，反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物(160mg，收率：68.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ9.46(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),8.03(s,1H),7.63(s,1H),7.59(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),3.83(s,3H),3.69(s,3H),3.59(m, 2H),2.57(m,2H),2.26(s,6H).
步骤4：2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成：
将化合物N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酰胺(150mg,0.31mmol)加入反应瓶中，加入EtOH/H2O＝4/1(5mL)，然后加入Fe(94mg,1.69mmol)和NH4Cl(131mg,2.45mmol)。加热至回流反应4个小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，并用乙醇洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(120mg，收率：85.2％)。MS(ESI)m/z:460.54[M+H].
步骤5：2-丙烯酰胺-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成：
将丙烯酰氯(22mg，0.24mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴滴加到在冰水浴中冷却的2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(110mg，0.24mmol)和DIPEA(38mg，0.29mmol)在二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中。反应1.5小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(40mg,收率：35.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.12(s,1H),9.46(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),8.03(s,1H),7.59(m,1H),7.42-7.41(m,2H),7.31(s,1H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),7.02(s,1H),6.48(m,1H),6.01(m,1H),5.51(m,1H),3.83(s,3H),3.69(s,3H),3.59(m,2H),2.57(m,2H),2.26(s,6H).MS(ESI):m/z 514.59[M+H].
实施例6：N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)-5-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：
步骤1：1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚的合成
将化合物1H-吲哚(5.0g，42.68mmol)加入反应瓶中，加入乙腈:DMF＝3:2(100mL)，然后加入Cs2CO3(16.69g,51.22mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(11.89g,51.22mmol)，在氮气保护下室温反应过夜，反应完毕后过滤除去固体，反应液用加入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标产物(6.5g，收率：76.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59-7.55(m,2H),7.42(t,1H),7.33(d,1H),7.04(t,1H),6.41(d,1H),4.37(m,2H).
步骤2：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚的合成：
将化合物2,4-二氯嘧啶(3.5g,23.49mmol)加入反应瓶，然后加入乙二醇二甲醚(30mL)溶解，溶解后加入三氯化铁(3.81g,23.49mmol)和1-甲基吲哚(5.15g,25.84mmol)，加热至60℃搅拌反应过夜。反应完毕后，冷却反应液至室温，加入水(100mL)，析出大量固体，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得紫色固体(5.5g，收率：75.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.15(d,1H),8.17(m,1H),7.72(d,1H),7.59(m,1H),7.42-7.39(m,2H),7.19(s,1H),4.37(m,2H).
步骤3：2,2,2-三氟-1-(2-硝基-4-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)乙酮的合成：
将化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚(500mg，1.60mmol)和1-(4-氨基-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(510mg,1.60mmol)加入反应瓶中，然后加入2-戊醇(10mL)，在搅拌下加入对甲基苯磺酸一水合物(332mg,1.92mmol)，加热至105℃反应2.5个小时，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得到黄色固体(750mg，收率：78.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.47(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),4.37(m,2H).
步骤4：1-(2-氨基-4-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的合成：
将化合物2,2,2-三氟-1-(2-硝基-4-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基) 苯基)乙酮(300mg,0.51mmol)加入反应瓶中，加入EtOH:H2O＝4:1(5mL)，然后加入Fe(156mg,2.78mmol)和NH4Cl(217mg,4.04mmol)。加热至回流反应4个小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，并用乙醇洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(260mg，收率：91.3％)。MS(ESI):m/z 564.38[M+H]
步骤5：N-(2-(2,2,2-三氟乙酰基)-5-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺的合成：
将丙烯酰氯(24mg，0.27mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴滴加到在冰水浴中冷却的1-(2-氨基-4-((4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮(150mg,0.27mmol)和DIPEA(42mg,0.32mmol)在二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中。反应1.5小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(100mg，收率：60.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):10.12(s,1H),9.47(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),7.59(m,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.24(d,1H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),6.48(m,1H),6.01(m,1H),5.52(m,1H),4.37(m,2H).MS(ESI):m/z:618.42[M+H]
实施例7：2-丙烯酰胺基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成
步骤1：3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶的合成：
将化合物吡唑并[1,5-a]吡啶(5.0g,42.32mmol)加入反应瓶中，加入乙腈(20mL)溶解，然后分批加入NIS(10.47g,46.56mmol)，加热回流搅拌反应1个小时。把反应液倒入水中，用MTBE萃取两次，有机相用依次用2N的NaOH洗，15％Na2S2O3溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(8.7g,收率：84.23％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(d,1H),7.96(s,1H),7.48(d,1H),7.22-7.17(m,1H),6.80(td,1H)；
步骤2：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶的合成：
将化合物3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(8.5g,34.83mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(9.72g,52.25mmol)加入反应瓶中，然后加入无水四氢呋喃(60mL),用冰水浴冷却，在氮气保护下滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.5M,23.22mL,34.83mmol),在冰水浴冷却条件下反应2小时，反应完毕后，淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离的到白色固体(7.5g,收率：88.2％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(dt,1H),8.23(s,1H),7.96(dt,1H,),7.21(m,1H),6.81(td,1H),1.36(s,12H)；
步骤3：3-(2-氯嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶的合成：
将化合物3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(7g,28.68mmol)和2,4-二氯嘧啶(5.13g,34.41mmol)加入反应瓶中，加入乙二醇二甲醚(120mL),然后加入双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(Pd(Amhos)Cl2)(1.31g,1.85mmol)和碳酸钠(2M,31.55mL,63.10mmol),置换氮气，在氮气氛围下加热至80℃反应四个小时，反应完毕后冷却至室温，加入水稀释，乙酸乙酯萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(4g,收率：60.47％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.91-8.85(m,1H),8.61(d,1H),8.49(m,1H),7.95(d,1H),7.65(m,1H),7.19(m,1H).
步骤4：5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成：
将化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(500mg，2.17mmol)和4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(490mg,2.17mmol)加入反应瓶中，然后加入2-戊醇(5mL)，在搅拌下加入对甲基苯磺酸一水合物(498mg，2.60mmol)，加热至105℃反应2.5个小时，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得到黄色固体(650mg，收率：71.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(s,1H),8.60(d,1H),8.43(m,1H),7.81(s,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.45(m,1H),7.24(d,1H),7.01-6.65(m,2H),3.98(s,3H),3.83(s,3H).
步骤5：5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸的合成：
将化合物5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(500mg,1.19mmol)加入反应瓶中，加入THF/MeOH＝4/1(10mL)，然后加入1M氢氧化锂的水溶液(2.38mL，2.38mmol),在室温搅拌4个小时，反应完毕后，用1M的盐酸调pH至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(470mg，收率：97.2％)。
步骤6：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成：
将化合物5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(400mg，0.98mmol)加入反应瓶中，加入DMF(5mL)溶解后，加入HOBT(200mg,1.48mmol)和EDCI(284mg,1.48mmol)，反应30分钟后加入N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(131mg，1.48mmol)，在室温下搅拌反应1个小时，反应完毕后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到目标化合物(350mg，收率：74.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.46(s,1H),8.43(d,1H),8.17(m,1H),8.03(s,1H),7.63(s,1H),7.59(m,2H),7.42-7.41(m,2H),7.24(d,1H),7.19(s,1H),3.83(s,3H),3.69(s,3H),3.59(m,2H),2.57(m,2H),2.26(s,6H).
步骤7：2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成：
将化合物N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-2-硝基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(300mg，0.63mmol)加入反应瓶中，加入EtOH/H2O＝4/1(5mL)，然后加入Fe(193mg，3.46mmol)和NH4Cl(270mg，5.04mmol)。加热至回流反应4个小时，反应完毕后，冷却至室温，过滤，并用乙醇洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物(200mg，收率：71.4％)。MS(ESI)m/z:447.5[M+H].
步骤8：2-丙烯酰胺基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺的合成：
将丙烯酰氯(37mg，0.43mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴滴加到在冰水浴中冷却的2-氨基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-4-((4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(150mg，0.34mmol)和DIPEA(65mg，0.51mmol)在二氯甲烷(3mL)中的经搅拌混合物中。反应1.5小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(80mg，收率:47.5％)。1H NMR(400Hz,CDCl3):δ11.94(s,1H),10.12(s,1H),9.47(s,1H),8.43(d,1H),8.24(d,1H),7.91(s,1H),7.56(d,1H),7.50(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.15(t,1H),7.05(s,1H),6.44(dd,1H),6.28(dd,1H),5.77(dd,1H),3.93(m,3H),3.86(s,3H),2.89(t,2H),2.72(s,3H),2.29(t,2H),2.21(s,6H).MS(ES+):m/z:501.55[M+1].
实施例8：N-(4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)-2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺的合成：
步骤1：4-甲氧基-1-硝基-2-(三氟甲基)苯的合成：
将4-氯-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(250mg,1.11mmol)溶于无水甲醇(5mL)，室温下加入钠块(38mg,1.67mmol)。钠块反应完后，反应液开始回流6小时。反应结束后，冷却到室温。加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到黄色油状物(180mg,收率：81.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝9.2Hz,1H),7.10(dd,J＝3.2Hz,J2＝9.2H,1H),7.26(d,J＝12.0Hz,1H),3.93(s,3H).
步骤2：4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯胺的合成
将4-甲氧基-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(9.0g,40.7mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)和甲醇(100mL)，加入10％钯碳(1.2g,含50％水)，加上氢气球，常温搅拌过夜。反应结束后过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物(7.7g，99.0％)，直接用于下一步。
步骤3：N-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
将4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯胺(4.8g,25.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(5.0g,50.0mmol)和 乙酸酐(5.0g,50.0mmol)。反应液在常温下搅拌过夜。反应结束后加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到灰色固体。灰色固体用石油醚和乙酸乙酯(20∶1)的混合液洗，得到白色固体(5.4g，收率：92.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(br,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),3.81(s,3H),2.17(s,3H).
步骤4：N-(4-甲氧基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
将N-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(5.4g,23.2mmol)溶于浓硫酸(50mL)并置于冰盐浴中。将硝酸钾(2.8g,27.8mmol)溶于浓硫酸(25mL)并缓慢滴加到反应瓶中，使温度保持在0℃以下。滴加完后，缓慢升至室温并搅拌1小时。反应结束后将反应液倒入碎冰(300g)中，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到白色固体(5.1g，收率：79.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.94(s,1H),7.53(s,1H),3.98(s,3H)，2.02(s,3H).
步骤5：N-(5-氨基-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
将N-(4-甲氧基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(5.1g,18.35mmol)溶于乙醇(100mL)和饱和氯化铵(50mL)。加入锌粉，反应液回流1.5小时。反应结束后，减压浓缩除去约一半的乙醇。固体过滤后用水洗，接着用石油醚和乙酸乙酯(1:1)的混合液洗，得到白色固体(4.3g，收率：84.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),7.20(br,1H),6.89(s,1H),4.12(b,2H),3.84(s,3H),2.15(s,3H).
步骤6：N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
将N-(5-氨基-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(496mg,2.0mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(704mg,4.0mmol)溶解于2-戊醇(10mL)中，然后加入对甲苯磺酸一水合物(688mg,4.0mmol)。反应液在130℃搅拌4小时，反应结束后，冷却到室温，反应液中加入饱和碳酸氢钠(20mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到黄色固体(113mg,收率：12.4％)。1H NMR(400MHz,MeOD/CDCl3)δ8.88(s,1H),8.25(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(m,2H),7.51(s,1H),7.40(m 1H),7.29(m,2H),7.20(m,1H),7.11(s,1H)，3.96(s,3H),3.88(s,3H),2.14(s,3H).
步骤7：6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯-1,3-二胺的合成
将N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(91mg,0.2mmol)溶解于浓盐酸。反应液在封管中加热至110℃搅拌5小时。反应结束后，冷却到室温，加入1N氢氧化钠水溶液直至pH值为8。用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到黄色油状物(48mg，收率：58.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(m,1H),8.32(m,1H),7.93(br,1H),7.80(s,1H),7.38(m,1H),7.30(m,2H),7.07(d,J＝5.2Hz,1H),6.90(s,1H),3.95(br,2H),3.88(s,6H).
步骤8：N-(4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-2-(三氟甲基)苯)乙酰的合成
将6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯-1,3-二胺(28mg，0.068mmol)溶于无水四氢呋喃(2mL)，加入二异丙基乙基胺(13mg,0.1mmol)。在-40℃下加入烯丙酰氯(7mg，0.078mmol)。反应液缓慢升至室温，搅拌1小时。反应结束后，加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为甲醇:二氯甲烷＝1:1)，得到黄色固体(18mg，收率：56.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.60(s,1H),8.34(m,3H),8.12(s,1H)，7.50(m,1H),7.31(d,J＝5.2Hz,2H),7.23(m,3H),6.48(m,1H),6.20(dd,J1＝1.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),5.72(m,1H)，3.97(s,3H),3.84(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ33.51,56.92,108.18,109.09,110.97,112.60,119.94,121.80,121.86,122.66,122.87,125.58,125.64,127.27,128.69,131.72,133.22,134.01,138.11,146.34,157.83,159.45,162.53,164.84.MS(ESI):m/z 468.17[M+H].
实施例9：N-(2-氟-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺的合成：
步骤1：2,4-二氟-5-硝基苯胺的合成
将2,4-二氟苯胺(24.0g,186mmol)溶于浓硫酸(200mL)，在0℃下加入缓慢滴加硝酸(11.7g,186mmol)，滴加过程中温度保持在4℃以下。在冰水浴中搅拌半小时。反应结束后，将反应液倒到冰水中(1L)，缓慢加入氢氧化钠直至pH值为8。用乙酸乙酯萃取(1L×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到红色固体(22.8g,收率：70.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(m,1H),6.95(t,J＝10.0Hz,1H),3.89(s,1H)。
步骤2：4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的合成
将2,4-二氟-5-硝基苯胺(3.48g,20mmol)溶于无水甲醇(50mL)，常温下加入甲醇钠(1.30g,24mmol)并且搅拌48小时。反应结束后，加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得到红色固体(3.26g,收率：87.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.62(d,J＝12.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(br,2H).MS(ESI)m/z:187.1[M+H].
步骤3：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的合成
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(1.40g,7.52mmol)，3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(1.83g,7.52mmol)溶解于2-戊醇(50mL)中，然后加入对甲苯磺酸一水合物(1.55g,9.0mmol)。反应液在105℃搅拌3小时，反应结束后，冷却到室温，用抽滤漏斗过滤。固体用2-戊醇(50mL)洗，再用二氯甲烷(50mL)和石油醚(50mL)的混合溶剂洗。然后真空干燥得到黄色固体(2.80g,收率：94.6％)。1H NMR(400MHz,MeOD/CDCl3)δ9.82(br,1H),8.65(s,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.28(m,1H),7.10(m,1H),5.72(s,1H),3.96(s,3H),3.88(s,3H).MS(ESI)m/z:394.1[M+H].
步骤4：4-氟-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺的合成
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(796mg,2.0mmol)，然后在氮气氛围下加入10％钯炭催化剂(80mg)，然后氢气置换氮气三次，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，将钯炭催化剂滤去，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到褐色固体(582mg，收率：80.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝6.8Hz,1H),8.21(d,J＝4.8Hz,1H),8.05(d,J＝10.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.42(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(m,2H),6.99(d,J＝5.2Hz,1H),6.60(d,J＝12.0Hz,1H),3.94(br,2H)，3.81(s,3H)，3.75(s,3H).MS(ES+):m/z 364.2[M+H].
步骤5：N-(2-氟-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将4-氟-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(137mg，0.377mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入二异丙基乙基胺(97mg,0.75mmol)。在-5℃下加入烯丙酰氯(40mg，0.45mmol)。反应液在5℃搅拌2小时。反应结束后，加入水(0.5mL)，反应液减压浓缩，粗产品固体用二氯甲烷洗涤，得到黄色固体(87mg，收率：55.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H)，8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.25(m,2H),7.81(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(m,3H),7.00(d,J＝12.0Hz,1H),6.57(m,1H)，6.25(d,J＝16.8Hz,1H),5.70(d,J＝12.0Hz,1H),3.86(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ33.29,56.69,99.67,99.92,107.85,110.71,112.89,117.05,117.72,117.88,121.33,121.79,122.36,125.16,125.79,126.81,132.10,133.86,138.07,157.89,160.12,162.18,163.71.MS(ESI)m/z:418.2[M+H].
实施例10：N-(2-((2-(甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)环丙烷基酰胺的合成：
步骤1：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺的合成：
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(393mg，1.0mmol)溶于二甲基乙酰胺(20mL)，加入N,N,N'-三甲基乙二胺(122mg，1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(168mg，1.3mmol)。反应液在85℃搅拌5小时。反应结束后，冷却至室温，加入20mL水。出现固体沉淀，然后过滤，固体用水洗涤，然后真空干燥得到黄色固体(421mg,收率：88.5％)。1H NMR(400MHz,MeOD/CDCl3)δ9.34(s,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H),8.13(m,2H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(m,2H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),6.72(s,1H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.29(m,2H),2.85(s,3H),2.70(m,2H),2.35(s,6H).
步骤2：N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺 的合成：
将N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(666mg，1.4mmol)溶于乙醇(40mL)，加入铁粉(470mg,8.4mmol)和氯化铵(241mg,4.5mmol)。反应液在回流搅拌2小时。反应结束后，反应液减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得到褐色油状物(552mg，收率：88.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.29(d,J＝5.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.74(s,1H),7.57(s,1H),7.29(m,3H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),6.70(s,1H),3.94(br,2H),3.83(s,3H),3.82(s,3H),2.96(m,2H),2.67(s,3H),2.41(m,2H),2.26(s,6H)。
步骤3：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)环丙烷基酰胺的合成：
将N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(73mg,0.164mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入二异丙基乙基胺(32mg,0.250mmol)。在-10℃下加入烯丙酰氯(21mg,0.200mmol)。反应液在10℃搅拌1小时。反应结束后，加入水(0.5mL)，反应液减压浓缩，粗产品固体用二氯甲烷洗涤，得到黄色固体(62mg,收率：73.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.72(s,1H),9.03(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H)，8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(m,3H),7.17(d,J＝5.6Hz,1H),6.76(s,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.47(s,1H),2.93(m,2H),2.69(s,3H),2.34(m,8H),1.22(m,2H),1.09(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ7.40,7.61,15.50,32.91,43.75,45.20,55.96,57.08,104.46,107.82,109.24,110.12,113.59,120.25,120.86,121.72,125.94,127.56,129.91,133.87,135.05,138.20,143.67,157.75,159.63,162.13,171.17.MS(ES+):m/z 513.8[M+H].
实施例11：N-(2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲基丙烯酰胺的合成：
将N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(50mg,0.337mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入二异丙基乙基胺(56mg,0.438mmol)。在-10℃下加入烯丙酰氯(42mg，0.400mmol)。反应液在10℃搅拌1小时。反应结束后，加入水(0.5mL)，反应液减压浓缩，粗产品固体用二氯甲烷洗涤，得到黄色固体(124mg,收率：71.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.74(s,1H),9.06(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(m,3H),6.78(s,1H),5.87(s,3H),5.44(s,3H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),2.99(m,2H),2.65(s,3H),2.31(m,2H),2.21(s,6H),2.11(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ18.94,32.97,44.58,45.13,54.97,56.12,57.14,76.79,77.11,77.43,104.35,107.89,109.50,110.02,113.58,119.19,120.23,120.89,121.75,125.93,133.96,135.04,138.22,141.44,144.19,157.84,159.54,162.08,165.67.MS(ESI)m/z:513.8[M+H].
实施例12：3-(二甲基氨基)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺的合成：
步骤1：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基基)苯基)丙烯酰胺的合成：
将丙烯酰氯(41mg，0.45mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴滴加到在冰水浴中冷却的N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(200mg，0.45mmol)和DIPEA(70mg，0.54mmol)在二氯甲烷(5mL)中的经搅拌混合物中。反应1.5小时后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(130mg,收率：57.97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.22(s,1H),9.14(s,1H),8.68(s,1H),8.33(d,1H),8.24(d,1H),7.91(s,1H),7.53(d,1H),7.27-7.20(m,2H),7.15(t,1H),7.04(s,1H),6.43(dd,1H),6.27(dd,1H),5.77(dd,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),2.89(t,2H),2.72(s,3H),2.29(t,2H),2.21(s,6H).MS(ESI):m/z 500.42[M+H].
步骤2：3-(二甲基氨基)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺的合成：
将化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基基)苯基)丙烯酰胺(100mg,0.20mmol)加入反应瓶中，然后加入乙醇(5mL)溶解，搅拌下加入30％的二甲胺乙醇溶液(1mL)，室温搅拌反应30分钟，TLC检测反应完毕后，浓缩，TLC纯化得到目标化合物为类白色固体(80mg,收率：73.38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),10.07(s,1H),9.91(s,1H),8.58(s,2H),8.28(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(dt,J＝28.2,7.2Hz,3H),6.99(s,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.23(m,4H),2.77(s,12H),2.65(m,4H).MS(ESI)m/z:545.33[M+H].
实施例13：2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-N,N-二甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯胺的合成：
步骤1：2-氨基-5-甲氧基-N,N-二甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯酰胺的合成：
将2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸(117mg,0.300mmol)和二甲胺盐酸盐(41mg，0.500mmol)溶于DMF(3mL)，然后加入二异丙基乙基胺(129mg,1.0mmol)和HATU(171mg,0.450mmol)。反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后，用二氯甲烷(20mL)稀释，加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝40∶1)，得到黄色固体(110mg，88.1％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝6.8Hz,1H),8.29(d,J＝5.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.85(s,1H),7.80(s,1H),7.36(m,1H),7.28(m,2H)，7.05(d,J＝5.2Hz,1H)，6.67(s,1H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.07(s,6H).MS(ESI)m/z 417.10[M+H].
步骤2：2-丙烯酰胺基-5-甲氧基-N,N-二甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯胺的合成：
将2-氨基-5-甲氧基-N,N-二甲基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯酰胺(29)(100mg，0.240mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)，加入二异丙基乙基胺(46mg，0.360mmol)。在-10℃下加入丙烯酰氯(24mg，0.270mmol)。在-10℃搅拌1小时。反应结束后，加入水(5mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝40∶1)，得到黄色固体(38m,收率：33.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(m,2H),8.78(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.33(d,J＝6.0Hz,1H),7.22(m,3H),6.70(s,1H),6.30(m,2H),5.71(d,J＝10.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.05(s,6H).MS(ESI)m/z:471.10[M+H].
实施例14：2-丙烯酰胺-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成：
步骤1：2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成：
将化合物5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(500mg,1.15mmol)，铁粉(354mg,6.34mmol)和氯化铵(494mg,9.23mmol)加入反应瓶中，然后加入EtOH/H2O＝4/1(10mL)溶液,回流反应2个小时,冷却,用硅藻土过滤,并用二氯甲烷洗，有机相用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得到目标化合物(400mg，收率:85.95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝9.2Hz,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.97(m,2H),7.31(m,5H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H),3.84(m,9H).MS(ESI)m/z 471.10[M+H].
步骤2：2-丙烯酰胺-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯的合成：
将2-氨基-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸甲酯(30)(28mg,0.070mmol)溶于THF(5mL)，加入二异丙基乙基胺(9mg，0.10mmol)。在-10℃下加入丙烯酰氯(10mg，0.080mmol)。反应液在-10℃搅拌1小时。反应结束后，加入水(5mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱色谱分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝100∶1)，得到黄色固体(21mg，收率：65.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.09(s,1H),9.04(s,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(m,2H),7.44(s,1H),7.36(m,1H),7.25(m,3H),6.40(m,2H),5.77(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.89(s,3H).MS(ESI)m/z 458.11[M+H].
实施例15：1-(6-甲氧基-7-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
步骤1：6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成：
将化合物6-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2.0g，12.26mmol)，K2CO3(2.5g，18.38mmol)于三口烧瓶中，加入15mL DMF升温至42℃的条件下反应1h后避光条件下逐滴加入碘甲烷(2.1g，14.72mmol)，通过TLC点板检测反应进度，3h后反应完毕，移至室温条件下加入75mL冰水，静止0.5h后过滤，得到白色固体(2.0g，产率92.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),6.72(t,J＝2.0Hz,3H),3.78(s,3H),2.96–2.91(m,2H),2.64–2.59(m,2H).
步骤2：6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成：
将化合物6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.1g，6.21mmol)于三口烧瓶中加入50mL无水THF，于冰浴条件下分批加入LiAlH4(0.7g，18.63mmol)，待其加完后加热回流，通过TLC点板检测反应进度，约2h反应完毕，进行后处理，移至冰浴条件下逐滴加入0.7g水搅拌15min，之后逐滴加入15％的氢氧化钠溶液(0.7g)搅拌15min，之后逐滴加入2.1g水搅拌0.5h，之后加入无水硫酸镁(0.7g)搅拌0.5h，过滤，滤饼用THF冲洗，滤液用无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物(0.92g，收率91.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.64–6.58(m,1H),6.48(d,J＝8.5Hz,0H),3.75(s,2H),3.30–3.25(m,1H),2.78(t,J＝6.5Hz,1H),2.00–1.91(m,1H).
步骤3：1-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将化合物6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(0.9g，5.54mmol)于三口烧瓶中，加入DCM(10mL)于冰浴条件下加入DIPEA(0.9g，7.20mmol)，逐滴加入烯丙基酰氯(0.6g，6.65mmol)并在冰浴条件下继续反应，通过TLC点板检测反应进度，约3h反应完毕，进行后处理，加入DCM(20mL)稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得到(1.12g，收率93.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.77–6.66(m,1H),6.59–6.46(m,1H),6.43–6.36(m,1H),6.23–6.05(m,0H),5.63(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),3.84(t,J＝6.7Hz,2H),3.80(s,3H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),1.96(p,J＝6.6Hz,2H).
步骤4：1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将化合物1-(6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(1.12g，5.16mmol)于冰浴条件下加入TFA(18mL)，分批加入亚硝酸钠(0.37g，5.41mmol)加完后移至室温继续反应，约1.5h反应完毕，后处理，加入冰水(200mL)，用DCM(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离提纯，得到固体(0.3g，收率：22.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.56–6.42(m,2H),5.77(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),5.34–5.20(m,1H),3.96(s,3H),3.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.80(t,J＝6.5Hz,2H),2.05–1.96(m,2H).
步骤5：1-(7-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将化合物1-(6-甲氧基-7-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(0.3g，1.14mmol)、还原性铁粉(0.38g，6.84mmol)和氯化铵(0.61g，11.4mmol)于双口烧瓶中，加入乙醇(21mL)，水(7mL)，加热回流，通过TLC点板检测反应进度，约1.5h反应完毕，后处理，趁热过滤，滤饼用乙醇冲洗两次，滤液浓缩除去乙醇，之后用DCM(10mL×3)萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，脱溶得产品(0.23g，收率88.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.54–6.43(m,2H),5.75(dd,J＝7.7,4.4Hz,1H),5.32–5.24(m,1H),4.18(s,2H),3.94(s,3H),3.87(t,J＝6.6Hz,2H),2.80(t,J＝6.5Hz,2H),2.05–1.96(m,2H).
步骤6：1-(6-甲氧基-7–((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
将化合物1-(7-氨基-6-甲氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙-2-烯-1-酮(0.22g，0.95mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(0.19g，0.79mmol)和对氯苯甲酸(0.16g，0.95mmol)于双口烧瓶中，加入1,4-二氧六环(6mL)加热至90℃进行反应，通过TLC点板检测反应进度，约5h反应完毕，后处理，降至室温，加入25％氨水(0.2mL)和水(0.97mL)淬灭，脱溶，通过柱层析进行提纯，得到产品(83mg，收率24.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝16.3,7.4Hz,2H),7.14(d,J＝5.3Hz,1H),6.84–6.70(m,2H),6.40(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.58(d,J＝10.4Hz,1H),3.99–3.87(m,8H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.03(p,J＝6.6Hz,2H).MS(ESI)m/z 440.21[M+H].
实施例16：1-(5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
步骤1：5-甲氧基吲哚的合成：
称取5-甲氧基-1H-吲哚(0.4g，2.72mmol)于三口烧瓶中，加入醋酸(25mL)，分批加入氰基硼氢化钠(0.51g，8.16mmol)，待其加完后继续室温反应，通过TLC点板检测反应进度，约2.5h反应完毕，后处理，加入水(3mL)淬灭，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝5～6，DCM(10mL×4)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，得到目标化合物(0.35g，收率86.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78–6.75(m,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.56(t,J＝8.2Hz,2H),3.36(s,2H),3.01(t,J＝8.2Hz,2H).
步骤2：1-(5-甲氧基吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
称取5-甲氧基吲哚(0.35g，2.35mmol)于双口烧瓶中，加入DCM(7mL)溶解，于冰浴条件下加入DIPEA(0.36g，2.82mmol)后，逐滴加入烯丙基酰氯(0.23g，2.59mmol),待其加完后继续在冰浴条件下进行反应，通过TLC点板检测反应进度，约5h反应完毕，后处理，加入DCM(20mL)稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，用DCM(10mL×3)萃取碳酸氢钠溶液层，无水硫酸镁干燥，浓缩，通过柱层析提纯，得到目标化合物(0.28g，收率58.7％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,2H),6.62–6.44(m,2H),5.77(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.20–4.15(m,2H),3.79(s,3H),3.19(t,J＝8.3Hz,2H).
步骤3：1-(5-甲氧基-6-硝基吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
称取1-(5-甲氧基吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.27g，1.33mmol)于双口烧瓶中，冰浴条件加加入TFA(5mL)，分批加入亚硝酸钠(0.097g，1.40mmol)，之后移至室温继续反应，约2h反应完毕，往反应液中加入冰水(50mL)，析出固体，静止1h后，过滤，滤饼晾干，得到产品(0.25g，收率75.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),6.92(d,J＝10.0Hz,1H),6.54(d,J＝5.5Hz,2H),5.84(t,J＝6.0Hz,1H),4.24(t,J＝8.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.28(t,J＝8.3Hz,2H).
步骤4：1-(-氨基-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-烯-1-酮的合成：
称取1-(5-甲氧基-6-硝基吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.25g，1.01mmol)、还原性铁粉(0.34g，6.06mmol)和氯化铵(0.54g，10.1mmol)于双口烧瓶中，加入乙醇(21mL)和水(7mL)加热回流，通过TLC点板检测反应进度，约1h反应完毕，后处理，趁热过滤，滤饼用乙醇洗两次，浓缩除去乙醇，用DCM(10mL×3)萃取水层，无水硫酸镁干燥，浓缩得固体(0.16g，收率72.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,2H),6.24(d,J＝16.1Hz,1H),5.76(t,J＝6.0Hz,1H),4.66(s,2H),4.14(t,J＝7.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.02(t,J＝7.3Hz,2H).
步骤5：1-(5-甲氧基-6-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)吲哚-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成：
称取1-(-氨基-5-甲氧基吲哚-1-基)-2-烯-1-酮(0.16g，0.73mmol)、3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吲哚(0.15g，0.61mmol)和对氯苯甲酸(0.13g，0.73mmol)于双口烧瓶中，加入1,4-二氧六环(6mL)加热至90℃进行反应，通过TLC点板检测反应进度，约24h反应完毕，后处理，降至室温，加入25％氨水(0.15mL)，水(0.75mL)淬灭，脱溶，通过柱层析进行提纯，得到产品(117mg，收率45.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),9.07(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(d,J＝6.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.39(d,J＝7.0Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(s,1H),6.66(dd,J＝16.7,10.1Hz,1H),6.53(d,J＝15.2Hz,1H),5.78(d,J＝9.0Hz,1H),4.21(t,J＝8.3Hz,2H),4.00(s,3H),3.89(s,3H),3.19(t,J＝8.2Hz,2H).MS(ESI)m/z:426.28[M+H].
实施例17：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)亚磺酰基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成：
步骤1：N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的 合成
将NaH(60％,2.03g,50.84mmol)加入反应瓶中，加入DMF(25mL)，在氮气保护下入2-(二甲基氨基)乙硫醇盐酸盐(3.60g,25.42mmol)的DMF溶液(25mL)，反应液在室温下搅拌45分钟后，慢慢滴加N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(2.0g,5.08mmol)的DMF溶液(25mL)，滴加完毕后，室温搅拌过夜。反应完毕后将反应液倒入水中，过滤，滤饼用水洗，真空干燥得到黄色固体(2.2g,收率：90.42％)。
步骤2：4-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺的合成：
取Fe粉(0.77g,12mmoL)、NH4Cl(1.3g,24mmol)于水(10mL)和乙醇(10mL)中，加入化合物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(0.96g,2mmoL)乙醇溶液(20mL),在80℃的油浴中回流2小时，点板反应完毕(DCM:MeOH＝20:1),热过滤除去固体，滤液浓缩，加水50mL,二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得产品(0.5g,产率：56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.36(d,J＝4.6Hz,2H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.19(m,3H),7.02(s,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.17(dd,J＝8.8,4.9Hz,3H),3.09(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),2.74(s,6H).
步骤3：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成：
取化合物4-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-6-甲氧基-N1-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(1.1g,2.45mmol)于20mL二氯甲烷中，在冰水浴中搅拌10分钟，加入二异丙基乙基胺(613mg,4.9mmol),再加入丙烯酰氯(246mg,2.7mmol)的二氯甲烷溶液2mL,在冰水浴中搅拌2小时，点板反应完毕(DCM:MeOH＝20:1),向反应液加入二氯甲烷100mL,再加入碳酸氢钠溶液100mL,分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩的粗产物，粗产物过柱纯化(DCM:MeOH＝100:1)得产品(600mg,产率49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.14(s,1H),9.77(s,1H),8.98(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.09(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.42(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.35–7.23(m,3H),7.11(s,1H),6.51(dd,J＝16.9,1.8Hz,1H),6.39(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0,1.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(s,3H),2.89(t,J＝6.2Hz,2H),2.38(t,J＝6.2Hz,2H),2.29(s,6H).
步骤4：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)亚磺酰基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
取化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)硫基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(580mg,1.15mmol)于二氯甲烷(30mL)中，在冰水浴中搅拌10分钟，加入三氟乙酸1mL),再加入70％的间氯过氧苯甲酸(290mg,1.2mmol)的二氯甲烷溶液(2mL),在冰水浴中搅拌0.5小时，点板反应完毕(DCM:MeOH＝20:1),向反应液加入二氯甲烷(100mL),再加入碳酸氢钠溶液100mL,分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩的粗产物，粗产物过柱纯化(DCM：MeOH＝100:1到20:1)得产品(300mg,产率：47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),9.74(s,1H),8.84(s,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.13–8.06(m,1H),7.98(s,1H),7.41(dd,J＝6.6,2.3Hz,1H),7.35–7.24(m,3H),7.11(s,1H),6.47(dd,J＝17.0,1.2Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.80(dd,J＝10.3,1.0Hz,1H),3.97(d,J＝4.8Hz,6H),3.58–3.46(m,1H),3.03(dd,J＝7.8,5.3Hz,1H),2.60(dd,J＝11.8,6.5Hz,1H),2.49(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H),2.32(s,6H).MS(HESI)m/z:519.22[M+H].
实施例18：3-(二甲氨基)-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)亚磺酰基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺的合成：
取化合物N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)亚磺酰基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(50mg,0.096mmol)于四氢呋喃(5mL)中，在冰水浴中搅拌10分钟，加入二甲胺四氢呋喃溶液(1M,2mL,2mmol),在冰水浴中搅拌0.5小时，点板反应完毕(DCM:MeOH＝10:1),将反应液浓缩得粗产物，粗产物过柱纯化(DCM：MeOH＝100:1到20:1)得产品(12mg,产率21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.74(s,1H),9.37(s,1H),8.53(s,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),7.94(s,1H),7.42(s,1H),7.28(s,2H),7.26–7.19(m,2H),3.99(s,3H),3.96(s,3H),3.31(dt,J＝13.5,6.9Hz,1H),3.11–3.01(m,1H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.76–2.69(m,1H),2.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.52(dt,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.40(d,J＝14.8Hz,6H),2.34(s,6H).MS(ESI)m/z:564.27[M+H].
实施例19：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯 基)丙烯酰胺的合成：
步骤1：N-(2，4-二氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺的合成：
将化合物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(300mg,1.23mmol)和4-氨基-2-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(257mg,1.48mmol)加入反应瓶中，然后加入1,4-二氧六环(10mL)，在搅拌下加入对甲基苯磺酸(254mg,1.48mmol),加热至85℃反应10个小时，反应完毕后，冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得到黄色固体(460mg，收率：98.08％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),8.32(d,J＝5.7Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(t,J＝10.1Hz,1H),3.94(s,3H).
步骤2：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺的合成：
将化合物N-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(200mg,0.52mmol)加入反应瓶中，然后加入DMF(5mL)，在搅拌下加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(53mg,0.52mmol)，室温搅拌反应10个小时，反应完毕后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析分离得到目标化合物(90mg,收率：38.18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(d,J＝8.7Hz,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.26–8.18(m,1H),8.09(s,1H),7.40(s,1H),7.32(m,2H),7.22(d,J＝5.4Hz,2H),7.01(d,J＝12.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.39(m,2H),2.86(m,5H),2.50(s,6H).
步骤3：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺的合成：
将化合物N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(70mg,0.15mmol)，铁粉(46mg,0.83mmol)和氯化铵(65mg,1.21mmol)加入反应瓶中，然后加入EtOH/H2O＝4/1(8mL)溶液,回流反应2个小时,冷却,用硅胶图过滤,用二氯甲烷洗，用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得到目标化合物(60mg，收率:91.64％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝8.1Hz,1H),8.22(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.20–7.15(m,1H),7.02–6.97(m,1H),3.90(s,3H),3.12(t,J＝6.5Hz,2H),2.70(s,5H),2.49(s,6H).
步骤4：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氟-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成：
将丙烯酰氯(13mg,0.14mmol)在二氯甲烷中的溶液逐滴滴加到在冰水浴中冷却的N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺(60mg,0.14mmol)和DIPEA(20mg,15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的经搅拌混合物中。反应30分钟后，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物(25mg,收率:37.05％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(d,J＝5.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),6.64–6.53(m,1H),6.49(dd,J＝16.9,1.9Hz,1H),6.28–6.09(m,1H),5.88(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.40(t,J＝5.9Hz,2H),3.19(t,J＝5.9Hz,2H),2.81(s,6H),2.75(s,3H).MS(ESI)m/z:488.25[M+H].
4-氨基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：
将浓硫酸(20mL)加入反应瓶中,在冰浴条件下将化合物4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g,27.6mmol)加入反应液中，完全溶解后分批加入硝酸钾(3.35g,33.11mmol),在冰水浴下反应30分钟后，将反应液慢慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体(5.8g,收率：93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.12(1H,s),7.10(1H,s),4.37(2H,s),3.97(3H,s),3.88(3H,s)。
实施例20：细胞活性实验
1.细胞：NCI-H1975、PC-9和A431，均来自中国科学院上海细胞库。
2.试剂：Hyclone DMEM高糖培养基，RPMI 1640培养基，MEM培养基，Tryple，MTT(5mg/mL)，DMSO，DPBS。
3.仪器：37℃,5％CO2培养箱，UTRAO酶标仪，生物安全柜，细胞计数板，奥特光学显微镜。
4.实验耗材：96孔板货号：3599，96孔圆底配药板。
NCI-H1975细胞的活性测试实验步骤：
1.铺板：将处于对数生长期的细胞用Tryple消化，新鲜培养基终止，对细胞进行计数，用新鲜培养基将细胞浓度调整到11111个/mL，每孔加90μL，其他边缘用无菌DPBS填充。
2.于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时，让细胞铺满孔底50％左右。
3.实验组配药：将药物用DMSO溶解，配成20mmol/L储液，再用DMSO将其进行稀释，制成2mmol/L，依次稀释3倍，8个浓度梯度，得到200×的化合物梯度溶液，取10μL梯度化合物溶液加到190μLμL RPMI1640培养基中，得到10×梯度化合物溶液，取10μL10×化合物溶液加到90μL 96孔细胞培养板中，每个梯度三个重复，化合物在96孔细胞培养板中的浓度梯度为0.05080526nM、1.524158nM、4.572474nM、13.717420nM、41.152260nM、123.456800nM、370.370400nM、1111.111000nM、3333.333000nM、10000.000000nM,每孔100μL,DMSO终浓度为0.5％。
对照组，含与实验组相同体积的溶剂，用完全培养基稀释，每孔100μL。
4.于37℃下在5％CO2培养箱中孵育72h。
5.72h后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。
6.终止培养，小心吸去孔内的培养液。
7.调零孔，实验组，对照组每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，在酶标仪中速震荡10s，结晶物充分溶解，492nm波长处测其吸光值。
全部化合物1-14的IC50值如表1所示。
PC-9细胞的活性测试实验步骤：
1.铺板：将处于对数生长期的细胞用Tryple消化，新鲜培养基终止，对细胞进行计数，用新鲜培养基将细胞浓度调整到11111个/mL，每孔加90μL，其他边缘用无菌DPBS填充。
2.于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时，让细胞铺满孔底50％左右。
3.实验组配药：将药物用DMSO溶解，配成20mmol/L储液，再用DMSO将其进行稀释，制成2mmol/L，依次稀释3倍，8个浓度梯度，得到200×的化合物梯度溶液，取10μL梯度化合物溶液加到190μL RPMI1640培养基中，得到10×梯度化合物溶液，取10μL10×化合物溶液加到90μL 96孔细胞培养板中，每个梯度三个重复，化合物在96孔细胞培养板中的浓度梯度为0.05080526nM、1.524158nM、4.572474nM、13.717420nM、41.152260nM、123.456800nM、370.370400nM、1111.111000nM、3333.333000nM、10000.000000nM,每孔100μL,DMSO终浓度为0.5％。
对照组，含与实验组相同体积的溶剂，用完全培养基稀释，每孔100μL。
4.于37℃下在5％CO2培养箱中孵育72h。
5.72h后，每孔加入20μLMTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。
6.终止培养，小心吸去孔内的培养液。
7.调零孔，实验组，对照组每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，在酶标仪中速震荡10s，结晶物充分溶解，492nm波长处测其吸光值。
全部化合物1-14的IC50值如表1所示。
A431细胞的活性测试实验步骤：
1.铺板：将处于对数生长期的细胞用Tryple消化，新鲜培养基终止，对细胞进行计数，用新鲜培养基将细胞浓度调整到11111个/mL，每孔加90μL，其他边缘用无菌DPBS填充。
2.于37℃，5％CO2培养箱中孵育24小时，让细胞铺满孔底50％左右。
3.实验组配药。将药物用DMSO溶解，配成20mmol/L储液，再用DMSO将其进行稀释，制成2mmol/L，依次稀释3倍，8个浓度梯度，得到200×的化合物梯度溶液，取10μL梯度化合物溶液加到190μL RPMI1640培养基中，得到10×梯度化合物溶液，取10μL10×化合物溶液加到90μL96孔细胞培养板中，每个梯度三个重复，化合物在96孔细胞培养板中的浓度梯度为0.05080526nM、1.524158nM、4.572474nM、13.717420nM、41.152260nM、123.456800nM、370.370400nM、1111.111000nM、3333.333000nM、10000.000000nM,每孔100μL,DMSO终浓度为0.5％。
对照组，含与实验组相同体积的溶剂，用完全培养基稀释，每孔100μL。
4.于37℃下在5％CO2培养箱中孵育72h。
5. 72h后，每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h。
6.终止培养，小心吸去孔内的培养液。
7.调零孔，实验组，对照组每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)，在酶标仪中速震荡10s，结晶物充 分溶解，492nm波长处测其吸光值。
全部化合物1-14的IC50值如表1所示：
表1化合物1-14的细胞活性检测实验结果
--表示未作检测。
Claims (10)
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自：氢、氘和卤素；
R2选自：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和-OR13，其中R13选自卤素取代的C1-6烷基；
R3选自：-C(O)R6、-SO-R6和-SO2-R6，其中R6为-(CH2)PNR10R11和-NR12(CH2)PNR10R11，其中p选自1-6的整数，R10、R11和R12独立的选自H和C1-3烷基；
R4为H；以及R5为-C(O)R6，其中R6为C2-6烯基；
G为
其中X为CH；以及R8选自：氢、卤素取代或未取代的C1-3烷基和C3-6环烷基；以及R9为氢。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为卤素。
3.权利要求1的化合物或其药学上接受的盐，其中R3选自：-C(O)R6、-SO-R6和-SO2-R6，其中R6选自-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2和-CH2CH2N(CH3)2。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-C(O)R6，其中R6为乙烯基。
5.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自：氢、氘和卤素；
R2选自：卤素；
R3为-NR6R7，其中R6选自-(CH2)PNR10R11，其中p选自1-6的整数，R10和R11独立的选自H和C1-3烷基；以及R7独立地选自：氢和C1-3烷基；
R4为H；以及R5为-C(O)R6，其中R6为C2-6烯基；
G为
其中X为CH；以及R8选自：氢或C1-3烷基；以及R9为氢。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2。
7.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8.一种包含如权利要求1-7任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
9.一种如权利要求1-7任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐和如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由激活或抗性突变体形式的EGFR介导的障碍或疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述激活或抗性突变体形式的EGFR介导的障碍或疾病为卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道基质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴癌、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
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