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CN107674059A - 一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN107674059A CN201710792397.6A CN201710792397A CN107674059A CN 107674059 A CN107674059 A CN 107674059A CN 201710792397 A CN201710792397 A CN 201710792397A CN 107674059 A CN107674059 A CN 107674059A
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Abstract

本发明属于化学医药领域，公开了一种式I所示苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物。本发明还公开了上述苯并氮杂芳环类化合物在制备治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物中的应用。式I所示的苯并氮杂芳环类化合物或其盐具有酪氨酸激酶和Nampt双重抑制作用，可作为有效成分用于治疗或预防肿瘤，具有疗效好、毒副作用小的优点。

Description

一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，涉及一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用、以及含有该化合物的药物组合物及其应用。
背景技术
部分恶性肿瘤如肺癌、肝癌、直肠癌和白血病因其难早发现、早诊断和早治疗已经成为严重危害人们生活幸福和影响居民健康指数的最重要因素之一。就癌症的治疗现状而言，总体治疗效果差。因此，开发具有针对性的靶向治疗药物是科研人员迫切需要解决的科研难题。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂等靶向新药的开发上市，但远不能满足日益增长的需求。
人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长，分化，死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移，肿瘤新血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂在临床肿瘤的治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。到目前为止，已有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验。部分已经上市并取得较好的疗效，如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，简称为EGFR)的抑制剂Iressa和Tarceva等，其成功治疗癌症是癌症治疗的里程碑。
然而，随着Iressa和Tarceva在临床上的广泛应用，耐药问题也日益突出。部分病人对其天然耐受，而另一部分病人在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐受。临床上，绝大部分患者EGFR-TKI一线治疗9-13个月后即出现疾病进展。科学家发现在大多数耐药患者出现了T790M基因突变。目前公认的耐受机制是靶基因表达产物激酶域的继发性突变，带有这些突变的患者容易复发，预后不好。如何克服Iressa和Tarceva的耐药性是当今肿瘤医学的重要课题，其中寻找新型的酪氨酸激酶小分子抑制剂是克服Iressa和Tarceva的耐药的重要途径。最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制剂英国阿斯利康公司奥希替尼(AZD9291)对部分Iressa耐药病例有效。
烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)是哺乳动物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)合成途径的限速酶，调控着细胞内NAD水平。NAD是生命体内很多酶的辅酶，在许多细胞生理过程中发挥着重要作用。肿瘤细胞为了维持高增殖速率，需要更多的能量，更多的NAD依赖性的酶。因此肿瘤细胞就需要合成和补充更多的NAD，对细胞内NAD水平的依赖比正常细胞更强。另外研究表明Nampt还有促血管生成活性，支持着一些肿瘤细胞的生长。这些研究使得Nampt成为近年来抗癌药研究中一个非常有吸引力的靶标，Nampt抑制剂可以被用于肿瘤化疗。目前已有三个Nampt抑制剂处于临床研究阶段，分别是FK866，CHS828和GMX1777。临床试验表明，上述三个药的不良反应比较相似，主要表现为血小板减少症和胃肠道毒性反应。三个化合物均为纳摩尔级别的细胞毒化合物，在体外及体内实验中均有较好的抗肿瘤活性。
因此，一种新的低毒高效的酪氨酸激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗方面显得十分必要和迫切。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种新的苯并氮杂芳环类化合物，该化合物作为酪氨酸激酶和Nampt双重抑制剂，用以解决现有酪氨酸激酶药物疗效不高、易耐受的缺陷等问题。
本发明的另一个目的在于提供所述的苯并氮杂芳环类化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供了所述的苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐的药物用途。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
如式(I)所示苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物：
R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基、
R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、R1R2N-、(3-氟苯基)甲氧基、Cl-6烷基、卤素取代的Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、Cl-6烷氧基、卤素取代的Cl-6烷氧基、C3-6环烷氧基；R1、R2分别独立地表示H，C1-6烷基；
其中，Q选自
L1选自C2-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，且L1中的氢可被S1取代；
A1选自-O-、-NH-、S(＝O)m、酰胺键、酯键(-COO-)、硫酯键(-COS-)、二硫键、氮氮双键、氮氧键或共价键，且A1中的氢可被S2取代；
L2表示C2-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或共价键，且L2中的氢可被S3取代；
A2表示-O-、-NH-、S(＝O)m、Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，且A2中的氢可被S4取代；
m＝0、1或2；
S1、S2、S3和S4分别独立地选自-CN、-CF3、-CO2H、卤素、Cl-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R3O-、R3R4N-、R3S(＝O)m-、R3R4NS(＝O)m-、R3R4NC(＝O)-、R3R4NC(＝O)O-、R3OC(＝O)-、R5C(＝O)-、R5C(＝O)O-、R5C(＝O)NR3-、R3R4NC(＝O)NR6-、R3OC(＝O)NR6-、R3S(＝O)mNR6-、R3R4NS(＝O)mNR6-、R3R4NC(＝NR7)NR6-、R3R4NC(＝CHNO2)NR6-、R3R4NC(＝N-CN)NR6-、R3R4NC(＝NR7)-、R3S(＝O)(＝NR7)NR6-或R3R4NS(＝O)(＝NR7)-；
R3、R4、R5、R6和R7分别独立地表示H，C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；当R3和R4连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-12杂脂环，这个C3-12杂脂环可包含O，N、S(＝O)m杂原子；且R3、R4、R5、R6和R7中的氢可被卤素、CN、Cl-6烷基或C3-6环烷基取代。
优选的，R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基、R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自乙炔基、F、Cl、Br、(3-氟苯基)甲氧基、-NH2、-N(CH3)2；
其中，Q选自
L1选自-(CH2)t-，t为2-8的整数；
A1选自-O-、-NH-、-NH-中的氢可被Cl-6烷基取代、-S-、-SO-、-SO2-或共价键；
L2选自-(CH2)n-，n为0-8的整数；
A2选自-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-。
进一步优选的，R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自乙炔基、F、Cl、Br、(3-氟苯基)甲氧基，苯基可以为单取代，也可以为多取代；
其中，Q选自
L1选自-(CH2)t-，t为2-7的整数；
A1选自-O-、-NH-、-NH-中的氢可被Cl-3烷基取代或共价键；
L2选自-(CH2)n-，n为0-2的整数；
A2选自-O-、-NH-、-S-、-SO2-。
最优选的，R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、R”为取代或未取代的苯基，取代的苯基选自3-乙炔苯基、3-氯-4氟苯基、3-溴苯基、3-氯-4-((3氟苄基)氧基)苯基；
其中，Q选自
L1为-(CH2)t-，t为4-7的整数，A1为共价键，L2为共价键，A2为-O-、-NH-、-S-；或L1为-(CH2)t-，t为2-5的整数，A1为-O-或-NH-，L2为-(CH2)n-，n为2，A2为-O-、-NH-、-S-。
本发明中表示2位、3位或4位取代的吡啶基。
本发明所述的苯并氮杂芳环类化合物选自以下化合物：
(E)-N-(2-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)丙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)丁基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
(E)-N-(5-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(2-((4-((3-苯乙基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代))乙氧基)基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-((2-((4-((3-苯乙基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(乙基(2-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-((2-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)(异丙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氨基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氨基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)巯基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)巯基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)砜基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)砜基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-溴苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((7-甲氧基-4-(苯氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((4-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-1-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-N-(5-((6-丙烯酰胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-(2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((5-((E)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺基)戊基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((5-((E)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺基)戊基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(吡啶-1-取代)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(吡啶-1-取代)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(2-(2-((6-丙烯酰胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-取代)氧基)乙氧基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-((3-(2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)丙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺。
“烷基”指直链或支链，C1-6烷基则表示1-6个碳原子直链和支链烷基，应当说明的是，当没有特别限制其碳原子数时，仅指烷基部分的碳原子数，而并不包括烷基的取代基上碳原子数。
“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和环烷基，包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
本发明包括式I的游离形式，也包括药学上可接受的盐或立体异构体。文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化的盐。
“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。
“药物上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式(I)化合物游离形式的典型的药学上可接收的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，通过适当的碱稀水溶液如氢氧化钠稀水溶液、碳酸钠稀水溶液、稀氨水溶液及碳酸氢钾稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成化合物的盐。因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过本发明碱性化合物和无机或有机酸反应形成的常规无毒盐，包括采用无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括采用有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、富马酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸和三氟乙酸等制备的盐。如果本发明的化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。本发明化合物有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、甲基葡萄糖胺、组氨酸、赖氨酸、异丙基胺、吗啉、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等制备的盐。
“异构体”是指分子组成相同、但结构和性质不同的两种或多种化合物。
“外消旋体”是指一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物，它由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的作用而相互抵消，因而是不旋光的。
“溶剂合物”是指化合物与溶剂组成的混合物，例如结晶体即是一种溶剂合物。
“前体药物”指通过在血液中水解而活体内快速转化产生具有上述化学式的母体化合物的化合物。
本发明还提供了式I所示的苯并氮杂芳环类化合物的制备方法，当R和R’中的一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基，A2为-O-，L2为共价键，A1为共价键，L1为-(CH2)n-，n为2-8的整数时，包括以下步骤：
(1)化合物1或化合物2在SOCl2的作用下，在有机溶剂二氯甲烷中进行氯代反应，得到化合物3；
(2)化合物3与芳香胺H2N-R”在有机溶剂二氯甲烷中反应，得到化合物5；
(3)化合物5在碱(三乙胺)作用下于有机溶剂二氯甲烷中反应，得到化合物6；
(4)化合物6与BocHN-(CH2)n-LG在碱(三乙胺)作用下于有机溶剂二氯甲烷中反应，然后在酸(三氟乙酸)作用下得到化合物8；其中，n为2-8的整数，LG为有机化学中常见的离去基团，为F、Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf；
(5)将化合物8在缩合剂(EDCI)作用下于有机溶剂中反应得到化合物10，或在碱(三乙胺或吡啶)作用下与于有机溶剂中反应得到化合物13或化合物14。
当A2为-O-、-NS2-，L2为-(CH2)n-，n为2-8的整数，A1为-O-，L1为-(CH2)t-，t为2-8的整数时，包括以下步骤：
(1)化合物6在碱(DIPEA作用下与BocHN-(CH2)t-O-(CH2)n-LG在有机溶剂中反应，然后，在酸(三氟乙酸)作用下到化合物16；
(2)将化合物16在缩合剂(EDCI)作用下于有机溶剂中反应，得到化合物17，或在碱作用下在有机溶剂中反应，得到化合物18或化合物19。
当R和R’中的一个取代基选自另一取代基选自 A2为-O-，L2为共价键，A1为共价键，L1为-(CH2)n-，n为2-8的整数时，包括以下步骤：
(1)化合物25与SOCl2在有机溶剂中进行氯代反应，得到化合物26；
(2)化合物26与芳香胺H2N-R”在有机溶剂中反应，得到化合物27；
(3)化合物27与TBSO-(CH2)n-OH在碱(DIPEA,三乙胺)作用下，在有机溶剂中(二氯甲烷)反应，得到化合物29；
(4)化合物29在还原剂(硼氢化钠等)作用下，在有机溶剂中反应，得到化合物30；
(5)化合物30在缩合剂(EDCI)作用下得到化合物32；
(6)式32化合物，在含氟试剂四丁基氟化胺的作用下，在有机溶剂二氯甲烷中反应，然后与MsCl反应，得到化合物33；
(7)化合物33在NaN3作用下，在有机溶剂中反应得到化合物34；
(8)化合物34在缩合剂(EDCI)作用下，在有机溶剂二氯甲烷中反应，得到式35化合物，或在碱(三乙胺或吡啶)作用下,在有机溶剂二氯甲烷中反应，得到化合物36或化合物37。
当A2为-O-，L2为-(CH2)n-，n为2-8的整数，A1为-O-，L1为-(CH2)t-，t为2-8的整数时，包括以下步骤：
(1)化合物32在含氟试剂如四丁基氟化胺的作用下在有机溶剂(四氢呋喃，二氯甲烷)中反应，得到化合物38；
(2)化合物38在碱(DIPEA,三乙胺)作用下与BocHN-(CH2)t-LG在有机溶剂(二氯甲烷)中反应，然后在酸(三氟乙酸)作用下反应得到化合物39；
(3)将化合物39在缩合剂(EDCI)作用下在有机溶剂中反应，得到化合物40；
当A2为-NH-，L2为-(CH2)n-，n为2-8的整数，A1为-NH-、-NS2-，L1为-(CH2)t-，t为2-8的整数时，包括以下步骤：
(1)化合物34在碱作用下，与BocHN-(CH2)t-LG在有机溶剂中反应，然后在酸作用下反应得到化合物41；
(2)化合物41在缩合剂作用下，在有机溶剂中反应得到化合物42，化合物42进一步在碱作用下，在有机溶剂中反应，得到化合物43。
本发明通过体外生物活性测定实验表明，式I所示的苯并氮杂芳环类化合物或其盐具有酪氨酸激酶和Nampt双重抑制作用，可作为有效成分用于治疗或预防肿瘤，具有疗效好、毒副作用小的优点。
本发明所述的苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物在制备治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物中的应用。
所述的因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病为肿瘤，包括实体瘤和液体瘤；具体为肺癌、骨癌、膜腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾癌、中枢神经中枢系统赘生物、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤。
所述的蛋白激酶为ALK、AXL、BT、CDKll、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、PLK40、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRKB、TRKC、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K或DDR2。
一种用于治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物，所述的药物以苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物为有效成分，还包含一种或几种药学上可接受的辅料。
所述药物为口服剂、注射剂、肛塞剂、鼻孔吸入剂、滴眼剂或皮肤贴剂。口服剂包括但不限于片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酊剂。可根据药用组合物制造领域中任何已知方法制备预期口服给以予的组合物，组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。
根据标准药学技术，本发明化合物可单独或在药用组合物中与药学上可接受的受体、辅料或稀释剂组合给予哺乳动物，优选人。可口服或皮下、肌注、腹膜内、静脉、直肠及局部、眼睛、肺部、鼻腔、胃肠外给予化合物。
在一个实施方案中，利用式(I)化合物治疗或控制癌症等患者时，服用剂量为口服0.1～500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日两次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于大型哺乳动物，其优选剂量范围为0.1～1500毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其剂量为1～500毫克。对于一些特别高活性化合物，成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。
在一个实施方案中，利用式(I)化合物治疗或控制癌症等患者时，服用剂量范围为在静脉注射0.1～500毫克/天/公斤体重。适当的给药方式为每日单剂量给药或每日两次、三次、四次等多次给药或利用缓释技术给药。对于大型哺乳动物，其优选剂量范围为0.1～1500毫克/天/公斤体重。对于平均体重为70公斤的病人，其剂量为1～500毫克。对于一些特别高活性化合物，成年病人每日剂量可低达0.1毫克/天。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明的技术方案作进一步阐述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。应当说明的是，下述实施例中，常规后处理方法是：反应完成后，在反应液中加入适量的水，分离有机相和水相，合并有机相；如有需要，有机相依次使用5％HCl溶液和/或饱和Na2SO4干燥，过滤之后减压旋干，得到粗产物，再经过柱层析分离纯化之后得到最终产物。
实施例1
步骤1、4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯
将3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(4g,17.1mmol)置于100mL锥形瓶中，于室温下加入40mL二氯亚砜和1滴DMF后，加热回流24小时；蒸馏除去大部分二氯亚砜，加入冰水，过滤，干燥后得到4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(4.07g)，产率94％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.95(s,1H),7.90(s,1H),7.44(s,1H),4.02(s,3H),2.39(s,3H).
步骤2、4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯
4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(4.07g,16.1mmol)与3-氨基苯乙炔(3.77g,21.3mmol)置于140mL异丙醇中，加热回流12小时，冷却，过滤得到4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(4.59g)，产率85％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.48(s,1H),8.94(s,1H),8.80(s,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),4.29(s,1H),4.01(s,3H),2.39(s,3H).
步骤3、4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇
将4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯(1g)置于30mL甲醇中，加入1.2mL氨水(质量分数28％)，回流2小时，冷却，过滤，干燥得到4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(0.6g)，产率70％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.70(s,1H),9.41(s,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),4.17(s,1H),3.97(s,3H).
步骤4、6-(2-(叔丁氧羰基)氨基乙氧基)-N-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基
将4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(1eq)、2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘(1.1eq)和无水碳酸钾(2.4eq)置于DMF溶液中，于50℃反应，TLC监测反应，反应完全后，加入冰水，析出固体，过滤干燥得到目标化合物，鉴定为6-(2-(叔丁氧羰基)氨基乙氧基)-N-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.26(s,1H),8.87(s,1H),8.24(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.14(t,J＝5.3Hz,1H),4.29(s,1H),4.25–4.17(m,2H),3.99(s,3H),3.42(d,J＝5.7Hz,2H),2.50(s,3H),1.38(s,9H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ158.5,156.9,156.1,155.5,149.7,149.3,137.6,136.2,129.8,129.6,128.0,125.7,122.5,107.7,104.8,100.4,83.3,81.8,78.3,68.5,56.9,28.6.
步骤5、(E)-N-(2-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺
将步骤4所得化合物置于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(二氯甲烷：三氟乙酸v/v＝1:5)，室温下反应1h，加入饱和碳酸氢钠溶液，有机层旋干，重新加入二氯甲烷，加入新鲜制备的化合物反-3(3-吡啶基)烯丙算(2eq)，EDCI(2eq)，和DIPEA(3eq)，室温下反应2小时，加入1M氢氧化钠，搅拌10分钟，分得有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到化合物1-1，(E)-N-(2-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):466(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.87(s,1H),8.76(s,1H),8.70(s,1H),8.60–8.52(m,3H),8.36(s,1H),7.90–7.79(m,2H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.65(t,J＝6.3Hz,1H),6.58(d,J＝15.7Hz,1H),4.40(t,J＝7.4Hz,2H),4.01(s,3H),3.89–3.79(m,2H),2.63(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ198.1,166.7,156.6,154.4,153.7,150.6,149.3,147.4,147.2,140.3,139.0,137.7,134.6,130.4,129.0,125.7,123.7,123.5,121.7,120.3,109.5,107.8,102.4,66.1,56.2,37.2,26.8.
实施例2
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为3-(叔丁氧羰基氨基)丙基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-2，(E)-N-(3-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)丙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):480(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.62(s,1H),8.59(s,2H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝15.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.34–7.18(m,4H),7.14(s,1H),6.52(d,J＝15.7Hz,1H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.60(q,J＝6.0Hz,2H),3.02(s,1H),2.11–2.05(m,6.0Hz,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.8,156.7,154.9,153.6,150.4,148.9,148.0,147.4,139.1,137.6,134.4,130.5,128.9,127.7,125.5,123.7,122.8,122.7,122.6,109.3,107.6,103.2,83.4,77.4,67.9,56.1,37.5,28.6.
实施例3
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为4-(叔丁氧羰基氨基)丁基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-3，(E)-N-(4-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)丁基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):494(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.60(s,1H),8.56(s,2H),8.49(d,J＝4.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝15.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.31–7.15(m,4H),7.12(s,1H),6.50(d,J＝15.7Hz,1H),4.06(t,J＝6.1Hz,2H),3.88(s,3H),3.60(q,J＝6.0Hz,2H),3.02(s,1H),2.13–2.07(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.3,156.3,154.6,153.3,150.1,148.6,148.0,147.2,139.0,137.3,134.2,130.3,128.7,127.5,125.3,123.5,122.7,122.6,109.2,107.5,103.1,83.2,77.3,67.8,56.0,37.6,29.7,28.7.
实施例4
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为5-(叔丁氧羰基氨基)戊基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-4，(E)-N-(5-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):508(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.20(s,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.29–7.12(m,4H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),4.02(t,J＝7.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),2.97(s,1H),1.88(m,2H),1.57(m,2H),1.37(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.0,157.0,154.9,153.4,150.2,148.8,148.5,147.2,139.3,137.4,134.4,130.5,128.7,127.6,126.0,123.7,123.3,122.8,122.5,109.7,107.3,102.4,83.5,77.2,69.0,56.0,38.9,29.1,27.4,22.2.
实施例5
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为(2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基)乙基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-5，(E)-N-(2-(2-((4-((3-苯乙基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代))乙氧基)基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):510(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.63(s,1H),8.55(d,J＝2.32Hz,1H),8.48(dd,J＝1.59,4.90Hz,1H),7.86(d,J＝1.81Hz,1H),7.81–7.70(m,1H),7.58(s,1H),7.54(d,J＝8.03Hz,1H),7.47(d,J＝15.71Hz,1H),7.30–7.13(m,4H),6.90(t,J＝5.57Hz,1H),6.44(d,J＝15.74Hz,1H),4.12(d,J＝5.86Hz,2H),3.86(s,3H),3.83–3.74(m,2H),3.64–3.51(m,4H),3.01(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.8,156.8,155.0,153.7,150.3,148.9,148.3,147.6,139.2,137.5,134.3,130.4,128.8,127.7,125.5,123.6,122.7,122.6,122.6,109.4,107.7,103.3,83.4,69.8,68.8,68.5,56.0,39.3.
实施例6
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为(2-(叔丁氧羰基氨基)乙胺基)乙基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-6，经鉴定为(E)-N-(2-((2-((4-((3-苯乙基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):509(M++1).1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ8.61(d,J＝2.22Hz,1H),8.47(dd,J＝1.55,4.93Hz,1H),8.37(s,1H),7.97–7.87(m,2H),7.80–7.71(m,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝15.89Hz,1H),7.40(dd,J＝4.88,8.01Hz,1H),7.33(t,J＝7.91Hz,1H),7.22(d,J＝7.57Hz,1H),7.04(s,1H),6.67(d,J＝15.84Hz,1H),4.27(t,J＝5.02Hz,2H),3.92(s,3H),3.53(t,J＝6.30Hz,2H),3.33–3.28(m,1H),3.15(t,J＝5.08Hz,2H),2.96(t,J＝6.20Hz,2H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ170.6,160.8,159.1,156.5,153.2,152.5,152.1,150.2,143.1,140.1,138.6,135.1,132.3,131.2,129.5,129.4,127.9,127.0,126.7,126.6,113.0,109.9,106.5,86.9,81.2,71.9,59.1,42.6.
实施例7
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为(2-(叔丁氧羰基氨基)-N-乙基-乙氨基)乙基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-7，经鉴定为(E)-N-(2-(乙基(2-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):537(M++1).1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ8.62(d,J＝2.22Hz,1H),8.46(dd,J＝1.55,4.93Hz,1H),8.36(s,1H),7.97–7.87(m,2H),7.81–7.70(m,1H),7.64(s,1H),7.46(d,J＝15.89Hz,1H),7.40(dd,J＝4.88,8.01Hz,1H),7.33(t,J＝7.91Hz,1H),7.22(d,J＝7.57Hz,1H),7.04(s,1H),6.67(d,J＝15.84Hz,1H),4.27(t,J＝5.02Hz,2H),3.92(s,3H),3.53(t,J＝6.30Hz,2H),3.33–3.28(m,1H),3.15(t,J＝5.08Hz,2H),2.96(t,J＝6.20Hz,2H),2.03(q,J＝7.4Hz,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.4,160.3,159.2,156.6,153.3,152.6,152.0,150.1,143.1,140.2,138.5,135.1,132.2,131.3,129.6,129.3,127.8,127.1,126.6,126.5,113.1,110.0,106.5,86.7,81.4,71.8,59.2,49.9,42.6,13.3.
实施例8
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为(2-(叔丁氧羰基氨基)-N-异丙基-乙氨基)乙基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-8，经鉴定为(E)-N-(2-((2-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)(异丙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):551(M++1).1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ8.62(d,J＝2.22Hz,1H),8.46(dd,J＝1.55,4.93Hz,1H),8.36(s,1H),7.97–7.87(m,2H),7.81–7.70(m,1H),7.64(s,1H),7.46(d,J＝15.89Hz,1H),7.40(dd,J＝4.88,8.01Hz,1H),7.33(t,J＝7.91Hz,1H),7.22(d,J＝7.57Hz,1H),7.04(s,1H),6.67(d,J＝15.84Hz,1H),4.27(t,J＝5.02Hz,2H),3.92(s,3H),3.53(t,J＝6.30Hz,2H),3.33–3.28(m,1H),3.15(t,J＝5.08Hz,2H),2.96(t,J＝6.20Hz,2H),2.69(m,1H),1.05(d J＝6.8Hz,3H),1.02(d J＝6.8Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ170.4,160.3,159.2,156.6,153.3,152.6,152.0,150.1,143.1,140.2,138.5,135.1,132.2,131.3,129.6,129.3,127.8,127.1,126.6,126.5,113.1,110.0,106.5,86.7,81.4,71.8,59.2,49.9,42.6,13.3.
实施例9
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为6-(叔丁氧羰基氨基)已基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-9，(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):522(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.45(s,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,2H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝15.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,2H),6.60–6.48(m,2H),3.90(s,3H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),3.35(q,J＝7.0Hz,2H),3.00(s,1H),1.76-1.72(m,2H),1.59–1.41(m,2H),1.34-1.17(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.6,156.9,154.9,153.5,150.4,149.0,148.9,147.2,139.4,137.6,134.3,130.5,128.8,127.5,125.5,123.7,122.8,122.6,122.6,109.7,107.3,102.2,83.6,68.9,56.1,39.5,29.5,28.7,26.1,24.8.
实施例10
将实施例1步骤4中2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为7-(叔丁氧羰基氨基)庚基溴，其他均与实施例1相同，得到化合物1-10，(E)-N-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):536(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.45(s,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,2H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝15.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,2H),6.60–6.48(m,2H),3.90(s,3H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),3.35(q,J＝7.0Hz,2H),3.00(s,1H),1.76-1.72(m,2H),1.64–1.29(m,8H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.6,156.9,154.9,153.5,150.4,149.0,148.9,147.2,139.4,137.6,134.3,130.5,128.8,127.5,125.5,123.7,122.8,122.6,122.6,109.7,107.3,102.2,83.6,68.9,56.1,42.0,28.8,28.6,28.5,26.2,25.6.
实施例11
采用已有文献方法(J.Med.Chem.,2010,53,2000–2009)合成4-((3-乙炔苯基)氨基)-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉。以4-((3-乙炔苯基)氨基)-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉代替实施例4中的4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，其他均与实施例4的步骤4和5相同，合成目标化合物1-11，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氨基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):507(M++1).1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝15.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),3.38q,J＝6.8Hz,2H),2.97(s,1H),1.90(m,2H),1.59(m,2H),1.38(m,2H).13C NMR(125MHz,MeOD)δ166.1 157.1,154.7,153.2,150.4,148.9,148.6,147.2,139.3,137.4,134.4,130.5,128.7,127.6,126.0,123.7,123.3,122.8,122.5,109.7,107.3,102.4,83.5,77.2,59.0,56.1,38.8,28.9,27.5,20.3.
实施例12
采用已有文献方法(J.Med.Chem.,2010,53,2000–2009)合成4-((3-乙炔苯基)氨基)-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉。以4-((3-乙炔苯基)氨基)-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉代替实施例9中的4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，其他均与实施例9的步骤4和5相同，合成目标化合物1-12，经鉴定为(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氨基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):521(M++1).1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ9.45(s,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,2H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝15.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,2H),6.60–6.48(m,2H),3.90(s,3H),3.38(q,J＝7.0Hz,2H),3.35(q,J＝7.0Hz,2H),3.00(s,1H),1.76-1.72(m,2H),1.59–1.41(m,2H),1.34-1.17(m,4H).13C NMR(125MHz,MeOD)δ165.6,156.9,154.9,153.5,150.4,149.0,148.9,147.2,139.4,137.6,134.3,130.5,128.8,127.5,125.5,123.7,122.8,122.6,122.6,109.7,107.3,102.2,83.6,68.9,40.1,39.6,29.4,28.8,26.3,23.4.
实施例13
采用已有文献方法(J.Med.Chem.,2010,53,2000–2009)合成4-((3-乙炔苯基)氨基)-6-苯乙酰巯基-7-甲氧基喹唑啉。以4-((3-乙炔苯基)氨基)-6-苯乙酰巯基-7-甲氧基喹唑啉代替实施例4中的4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，其他均与实施例4的步骤4和5相同，合成目标化合物1-13，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)巯基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):524(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.21(s,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝15.7Hz,1H),7.28–7.14(m,4H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),2.97(s,1H),2.89(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(m,2H),1.57(m,2H),1.37(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.9,156.8,154.6,153.2,150.1,148.8,148.5,147.2,139.3,137.4,134.4,130.5,128.8,127.6,126.1,123.7,123.1,122.6,122.5,109.8,107.4,102.3,83.5,77.3,69.0,38.9,37.0,29.1,27.4,22.2.
实施例14
采用已有文献方法(J.Med.Chem.,2010,53,2000–2009)合成4-((3-乙炔苯基)氨基)-6-苯乙酰巯基-7-甲氧基喹唑啉。以4-((3-乙炔苯基)氨基)-6-苯乙酰巯基-7-甲氧基喹唑啉代替实施例9中的4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇，其他均与实施例9的步骤4和5相同，合成目标化合物1-14，经鉴定为(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)巯基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):538(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.45(s,1H),8.69(d,J＝2.3Hz,2H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝15.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,2H),7.21(d,J＝7.4Hz,2H),6.60–6.48(m,2H),3.90(s,3H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),3.35(q,J＝7.0Hz,2H),3.00(s,1H),1.76-1.72(m,2H),1.59–1.41(m,2H),1.34-1.17(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.8,156.9,154.5,153.7,150.6,149.0,148.7,147.3,139.4,137.8,134.3,130.4,128.8,127.3,125.5,123.8,122.8,122.8,122.6,109.3,107.2,102.5,83.7,68.8,39.5,37.1,29.5,28.7,26.0,24.5.
实施例15
将化合物1-13(1eq)溶于乙腈和水(v/v＝1:2)的混合溶液中，加入高锰酸钾(4eq),将混合物于60℃下反应两个小时后，降至室温，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌十分钟后分离得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到目标化合物1-15，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)砜基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺，产率20％。
MS(EI,m/z):524(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.21(s,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝15.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝15.6Hz,2H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),3.11(t,J＝7.4Hz,2H),2.97(s,1H),1.88(m,2H),1.57(m,2H),1.37(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.0,157.0,154.9,153.4,150.2,148.8,148.5,147.2,139.3,137.4,134.4,130.5,128.7,127.6,126.0,123.7,123.3,122.8,122.5,109.7,107.3,102.4,83.5,77.2,69.0,62.2,38.9,29.1,27.4,22.2.
实施例16
将化合物1-14(1eq)溶于乙腈和水(v/v＝1:2)的混合溶液中，加入高锰酸钾(4eq),将混合物于60℃下反应两个小时后，降至室温，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，搅拌十分钟后分离得到有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到目标化合物1-14，经鉴定为(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)砜基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺，产率25％。
MS(EI,m/z):570(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.22(s,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝15.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝15.6Hz,2H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),3.11(t,J＝7.4Hz,2H),2.97(s,1H),1.76-1.72(m,2H),1.59–1.41(m,2H),1.34-1.17(m,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.0,157.0,154.9,153.4,150.2,148.8,148.5,147.2,139.3,137.4,134.4,130.5,128.7,127.6,126.0,123.7,123.3,122.8,122.5,109.7,107.3,102.4,83.5,77.2,69.0,62.2,37.1,29.5,28.7,26.0,24.5.
实施例17
将实施例1步骤4中的2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为5-(叔丁氧羰基氨基)戊基溴，与4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇反应制得6-(5-叔丁氧羰基氨基戊氧基)-N-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基，6-(5-叔丁氧羰基氨基戊氧基)-N-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基(1eq)溶于吡啶，加入甲基-N'-氰基-N-(吡啶-4-取代)硫代氨甲酰氨基(1eq)和三乙胺(1eq)，将混合物于50℃反应过夜，减压蒸除溶剂，所得粗品直接采用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到目标化合物1-17，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍。
MS(EI,m/z):521(M++1).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.47(s,1H),9.38(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,2H),7.98(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(s,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,4H),4.18(s,1H),4.15(d,J＝6.9Hz,2H),3.93(s,3H),3.33(d,J＝8.2Hz,2H),1.94–1.77(m,2H),1.74–1.58(m,2H),1.53-1.52(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ156.5,154.9,153.1,150.6,150.0,148.8,147.4,146.2,140.2,129.3,126.8,125.2,123.0,122.1,116.9,115.1,109.3,107.7,103.0,83.9,80.9,69.1,56.3,42.1,29.0,28.7,23.4.
实施例18
将实施例1步骤4中的2-(叔丁氧羰基氨基)乙基碘替换为6-(叔丁氧羰基氨基)己基溴，采用实施例1中前四个步骤的方法合成，6-(5-叔丁氧羰基氨基己氧基)-N-(3-乙炔苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基(1eq)溶于吡啶，加入甲基-N'-氰基-N-(吡啶-3-取代)硫代氨甲酰氨基(1eq)和三乙胺(1eq)，将混合物于50℃反应过夜，减压蒸除溶剂，所得粗品直接采用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到目标化合物1-18，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)胍。
MS(EI,m/z):535(M++1).1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.50(s,1H),9.20(s,1H),8.49(s,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(d,J＝4.7Hz,1H),7.99(t,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(t,J＝5.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.20(d,J＝11.4Hz,2H),4.18(s,1H),4.14(t,J＝6.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.26(q,J＝6.7Hz,2H),1.84(d,J＝12.1Hz,2H),1.62–1.53(m,2H),1.53–1.45(m,2H),1.41–1.39(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ158.4,156.5,154.9,153.1,148.8,147.3,145.7,145.2,140.2,135.1,131.2,129.3,126.7,125.2,124.0,123.0,122.1,117.4,109.3,107.7,102.9,83.9,80.9,69.2,56.3,42.0,29.2,29.0,26.4,25.7.
实施例19
将实施例18中的甲基-N'-氰基-N-(吡啶-3-取代)硫代氨甲酰氨基替换为甲基-N'-氰基-N-(吡啶-4-取代)硫代氨甲酰氨基，方法如实施例18，得到化合物1-19，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-4-取代)胍。
MS(EI,m/z):535(M++1).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.56(s,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,2H),7.99(s,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–6.99(m,4H),4.19(s,1H),4.15(t,J＝6.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.35–3.30(m,2H),1.91–1.76(m,2H),1.64–1.54(m,2H),1.55–1.33(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ156.6,155.0,152.9,149.6,148.8,146.9,140.1,129.3,126.8,125.3,123.1,122.1,116.8,114.9,109.3,107.4,103.0,83.9,80.9,69.2,56.3,42.2,29.0,29.0,26.4,25.7.
实施例20
将实施例17中的甲基-N'-氰基-N-(吡啶-取4代)硫代氨甲酰氨基替换为甲基-N'-氰基-N-(吡啶-3-取代)硫代氨甲酰氨基，方法如实施例17，得到化合物1-20，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)胍。
MS(EI,m/z):521(M++1).1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ8.47(s,0H),8.41(s,1H),8.32(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.81–7.70(m,2H),7.66(s,1H),7.39(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),4.16(t,J＝6.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.50(s,1H),3.38(t,J＝7.0Hz,2H),1.94-1.91(m,2H),1.74-1.72(m,2H),1.62-1.60(m,2H).13CNMR(125MHz,MeOD)δ157.0,155.5,151.8,149.3,145.3,144.5,138.9,134.8,132.2,128.4,127.4,125.7,124.0,123.0,122.7,108.9,105.0,102.0,82.8,77.3,68.9,55.2,41.6,28.6,28.3,23.0.
实施例21
将实施例17步骤4中的5-(叔丁氧羰基氨基)戊基溴替换为7-(叔丁氧羰基氨基)庚基溴，方法如实施例17，得到化合物1-21，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-4-取代)胍。
MS(EI,m/z):549(M++1).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.47(s,1H),8.49(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,2H),7.99(s,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.08(m,4H),4.18(s,1H),4.12(t,J＝6.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.29(s,2H),1.81(q,J＝7.2,6.6Hz,2H),1.64–1.29(m,8H).13C NMR(125MHz,MeOD)δ156.8,155.3,152.2,149.2,149.0,147.0,145.9,139.2,128.4,127.2,125.5,122.8,122.6,116.5,114.9,109.1,105.6,101.8,82.9,77.3,68.9,55.1,42.0,28.8,28.6,28.5,26.2,25.6.
实施例22
将实施例21中的甲基-N'-氰基-N-(吡啶-4-取代)硫代氨甲酰氨基替换为甲基-N'-氰基-N-(吡啶-3-取代)硫代氨甲酰氨基，方法如实施例17，得到化合物1-22，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-3-取代)胍。
MS(EI,m/z):549(M++1).1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ8.50–8.43(m,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(t,J＝8.9Hz,2H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(s,1H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.49(s,1H),3.33(d,J＝7.3Hz,2H),1.91-1.87(m,2H),1.64-1.55(m,4H),1.44-1.41(m,4H).13C NMR(125MHz,MeOD)δ158.6,157.0,155.4,152.3,149.3,146.1,145.4,144.5,139.2,134.8,132.2,128.4,127.2,125.6,124.0,122.9,122.7,117.2,109.2,105.7,101.9,82.9,77.2,69.0,55.1,41.7,28.8,28.6,28.6,26.2,25.7.
实施例23
采用3-氯-4-氟苯胺替换实施例4步骤2中的3-氨基苯乙炔，方法如实施例4，得到化合物1-23，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):536(M++1).1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.21(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.54(d,J＝4.1Hz,1H),7.80(dd,J＝6.6,2.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.64–7.55(m,2H),7.43(d,J＝15.7Hz,1H),7.27(d,J＝6.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝15.7Hz,1H),6.41(t,J＝6.3Hz,1H),4.07(t,J＝7.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.48(q,J＝6.6Hz,2H),1.99–1.84(m,2H),1.66–1.54(m,2H),1.44–1.34(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.1,156.9,155.5,155.0,153.6,153.4,150.6,148.7(d,J＝46.34Hz,1C),147.3,138.0,135.9(d,J＝3.53Hz,1C),134.3,130.2,124.8,123.7,122.5(d,J＝6.66Hz,1C),122.3,120.6(d,J＝18.50Hz,1C),116.3(d,J＝21.90Hz,1C),109.5,107.6,102.2,69.1,56.1,38.5,29.2,26.9,21.6.
实施例24
采用3-溴苯胺替换实施例4步骤2中的3-氨基苯乙炔，方法如实施例4，得到化合物1-24，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-溴苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):562(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.21(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.54(d,J＝4.1Hz,1H),7.80(d,J＝6.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.67(d,J＝6.6Hz,1H),7.64–7.55(m,2H),7.43(d,J＝15.7Hz,1H),7.27(t,J＝6.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝15.7Hz,1H),6.41(t,J＝6.3Hz,1H),4.07(t,J＝7.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.48(q,J＝6.6Hz,2H),1.99–1.84(m,2H),1.66–1.54(m,2H),1.44–1.34(m,2H).
实施例25
采用苯胺替换实施例4步骤2中的3-氨基苯乙炔，合成方法如实施例4，得到化合物1-25，经鉴定为(E)-N-(5-((7-甲氧基-4-(苯氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):484(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.22(s,1H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.55(d,J＝4.1Hz,1H),7.80(d,J＝6.6Hz,2H),7.63–7.54(m,5H),7.22(s,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝15.7Hz,1H),6.42(t,J＝6.3Hz,1H),4.08(t,J＝7.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.47(q,J＝6.6Hz,2H),2.01–1.83(m,2H),1.65–1.58(m,2H),1.45–1.33(m,2H).
实施例26
采用4-氯苯胺替换实施例4步骤2中的3-氨基苯乙炔，合成方法如实施例4，得到化合物1-26，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((4-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):518(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.22(s,1H),8.65(s,1H),8.61(s,1H),8.57(s,1H),7.80(d,J＝6.6Hz,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝15.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.50(d,J＝15.7Hz,1H),6.42(t,J＝6.3Hz,1H),4.08(t,J＝7.5Hz,2H),3.96(s,3H),3.47(q,J＝6.6Hz,2H),2.01–1.83(m,2H),1.65–1.58(m,2H),1.45–1.33(m,2H).
实施例27
采用3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺替换实施例4步骤2中的3-氨基苯乙炔，合成方法如实施例4，得到化合物1-27，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):642(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.05(s,1H),8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),7.67(d,J＝12.5Hz,2H),7.57(d,J＝9.4Hz,1H),7.38(d,J＝15.7Hz,1H),7.31(q,J＝7.4Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.18–7.08(m,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(d,J＝15.7Hz,1H),6.24(t,J＝6.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.13(t,J＝7.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.50(q,J＝6.5Hz,2H),2.03–1.91(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.44-1.41(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.1,163.9,162.9(d,J＝246.2Hz),154.9,153.6,150.7,150.5,149.0,148.4,147.2,139.2(d,J＝7.6Hz),138.1,134.2,133.3,130.2,130.0(d,J＝8.2Hz),125.4,123.6,123.2,122.7,122.3(d,J＝2.9Hz),122.1,114.8(d,J＝21.2Hz),114.3,113.9(d,J＝22.1Hz),109.4,107.6,102.2,70.4,69.1,56.1,38.4,29.2,26.8,21.5.
实施例28
采用2-氟苯胺替换实施例4步骤2中的3-氨基苯乙炔，方法如实施例4，得到化合物1-28，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):502(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.21(s,1H),8.62(s,1H),8.59(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.29–7.12(m,4H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),4.03(t,J＝7.4Hz,2H),3.94(s,3H),3.45(q,J＝6.5Hz,2H),1.87(m,2H),1.58(m,2H),1.37(m,2H).
实施例29
方法如实施例27，将起始原料3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯替换为4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯。得到化合物1-29，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):612(M++1).1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ9.21(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.54(d,J＝4.1Hz,1H),7.80(d,J＝6.6Hz,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.64–7.55(m,2H),7.43(d,J＝15.7Hz,1H),7.27(d,J＝6.6Hz,1H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),6.40(t,J＝6.3Hz,1H),4.05(t,J＝7.5Hz,2H),3.47(q,J＝6.6Hz,2H),1.98–1.83(m,2H),1.68–1.56(m,2H),1.45–1.35(m,2H).
实施例30
方法如实施例4，将起始原料替换为4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯。得到化合物1-30，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):478(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.20(s,1H),8.63(s,1H),8.57(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.29–7.12(m,4H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.49(d,J＝15.7Hz,1H),4.02(t,J＝7.4Hz,2H),3.43(q,J＝6.5Hz,2H),1.88(m,2H),1.57(m,2H),1.37(m,2H).
实施例31
方法如实施例17，将起始原料替换为4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，并将步骤2中的3-氨基苯乙炔替换为3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺。得到化合物1-31，经鉴定为(E)-1-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍。
MS(EI,m/z):625(M++1).1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.05(s,1H),8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(q,J＝7.4Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.18–7.08(m,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(t,J＝6.4Hz,1H),4.99(s,2H),4.13(t,J＝7.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.50(q,J＝6.5Hz,2H),2.03–1.91(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.44-1.41(m,2H).
实施例32
合成方法如实施例17，将起始原料替代为4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯。得到化合物1-31，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍。
MS(EI,m/z):491(M++1).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.47(s,1H),9.38(s,1H),8.49(s,1H),8.37(s,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,4H),4.18(s,1H),4.15(d,J＝6.9Hz,2H),3.33(d,J＝8.2Hz,2H),1.94–1.77(m,2H),1.74–1.58(m,2H),1.53-1.52(m,2H).
实施例33
方法如实施例4，将起始原料替换为3,4-二氢-6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-7-醇乙酸酯。得到化合物1-33，经鉴定为(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):508(M++1).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.49(s,1H),8.74(d,J＝2.32Hz,1H),8.53(dd,J＝1.58,4.85Hz,1H),8.48(s,1H),8.22(t,J＝5.69Hz,1H),8.04–7.85(m,3H),7.81(s,1H),7.51–7.33(m,3H),7.26–7.12(m,2H),6.73(d,J＝15.86Hz,1H),4.17(s,1H),4.13(t,J＝6.51Hz,2H),3.95(s,3H),3.23(q,J＝6.33Hz,2H),1.82(t,J＝7.13Hz,2H),1.63–1.41(m,4H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.9,156.5,154.1,153.1,150.4,149.5,149.4,147.4,140.2,135.5,134.3,131.1,129.3,126.7,125.1,124.7,124.3,123.0,122.1,109.2,108.1,102.2,83.9,80.9,68.7,56.6,39.0,29.2,28.6,23.5.
实施例34
方法如实施例17，将起始原料替换为3,4-二氢-6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-7-醇乙酸酯。得到化合物1-34，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍。
MS(EI,m/z):521(M++1).1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.55(s,1H),8.50(s,1H),8.45–8.31(m,2H),8.04–7.78(m,4H),7.41(t,J＝7.93Hz,1H),7.33–7.10(m,4H),4.19(s,1H),4.15(t,J＝6.43Hz,2H),3.96(s,3H),3.35–3.32(m,2H),1.89–1.78(m,2H),1.70–1.57(m,2H),1.56–1.42(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.3,158.9,154.3,151.9,144.9,134.1,130.0,127.6,126.9,121.6,119.8,113.9,112.8,107.1,88.7,85.7,73.5,61.5,46.9,38.3,33.6,33.2,28.5,28.0.
实施例35
方法如实施例9，将起始原料替换为3,4-二氢-6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-7-醇乙酸酯。得到化合物2-1，经鉴定为(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):522(M++1).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),8.75(d,J＝2.32Hz,1H),8.54(dd,J＝1.58,4.85Hz,1H),8.47(s,1H),8.21(t,J＝5.69Hz,1H),8.03–7.86(m,3H),7.82(s,1H),7.50–7.34(m,3H),7.25–7.13(m,2H),6.76(d,J＝15.86Hz,1H),4.19(s,1H),4.15(t,J＝6.51Hz,2H),3.96(s,3H),3.24(q,J＝6.33Hz,2H),1.84(t,J＝7.13Hz,2H),1.65–1.42(m,6H).
实施例36
方法如实施例18，将起始原料替换为3,4-二氢-6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-7-醇乙酸酯。得到化合物2-2，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)胍。
MS(EI,m/z):535(M++1).
实施例37
方法如实施例20，将起始原料替换为3,4-二氢-6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-7-醇乙酸酯。得到化合物2-3，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)胍。
MS(EI,m/z):521(M++1).
实施例38
方法如实施例19，将起始原料替换为3,4-二氢-6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-7-醇乙酸酯。得到化合物2-4，经鉴定为(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-4-取代)胍。
MS(EI,m/z):535(M++1).1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.56(s,1H),8.51(s,1H),8.46–8.32(m,2H),8.03–7.79(m,4H),7.43(t,J＝7.93Hz,1H),7.33–7.10(m,4H),4.18(s,1H),4.16(t,J＝6.43Hz,2H),3.95(s,3H),3.34–3.31(m,2H),1.88–1.75(m,2H),1.71–1.58(m,2H),1.56–1.42(m,4H).
实施例39
步骤1. 4-氯-6-硝基-7-氯喹唑啉
将3,4-二氢-6-硝基-7-氯-4-氧代喹唑啉(2g)置于100毫升锥形瓶中，于室温下加入40毫升二氯亚砜和1滴DMF后，加热回流24小时，蒸馏除去大部分二氯亚砜，加入冰水，过滤，干燥后得到4-氯-6-硝基-7-氯喹唑啉(2.05g)，产率95％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.56(s,1H),8.71(s,1H),8.28(s,1H).
步骤2. 4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-7-氯喹唑啉
4-氯-6-硝基-7-氯喹唑啉(2.05g)、3-氯-4-氟苯胺(1.5g)置于80毫升异丙醇中，加热回流12小时，冷却，过滤得到4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-7-氯喹唑啉(2.7g)，产率90％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.6(s,1H),9.55(s,1H),8.71(s,1H),8.28(s,1H),8.08(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.76(m,1H)，7.55(t,J＝9.3Hz,1H).
步骤3. 7-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯胺)-6-硝基喹唑啉-4-胺
将4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6-硝基-7-氯喹唑啉(2.7g)溶于无水THF，冰浴下加入叔丁醇钾(1.3g)和单叔丁基二甲基硅基保护的戊二醇(1.9g)，慢慢升至室温反应12小时后，置于冰浴下，慢慢加入饱和氯化铵水溶液，然后加入乙酸乙酯，升至室温搅拌十分钟后，分得有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后得到7-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯胺)-6-硝基喹唑啉-4-胺(3.3g)，产率80％。
1H-NMR(CDCl3)δ9.56(s,1H),8.78(s,1H),8.51(s,1H),7.97(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.67(m,1H)，7.54(s,1H),7.51(t,J＝9.3Hz,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,2H),3.77(t,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.80(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.43-1.38(m,2H),0.98(s,9H),0.21(s,6H).
步骤4. 7-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯胺)-6-氨基喹唑啉-4-胺
将7-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊基)氧基)-N-(3-氯-4-氟苯胺)-6-硝基喹唑啉-4-胺(3.3g)溶于乙醇，加入10％钯炭(0.3g)，用氢气置换反应瓶中的空气三次后，室温搅拌过夜。过滤，减压蒸除溶剂后得到氨基化合物(3.1g)，产率100％。
MS(EI,m/z):506(M++1).
步骤5.N-(7-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊基)氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺
将上一步所得氨基化合物(1eq)溶于DMF，于冰浴下依次加入丙烯酸(1.5eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3eq)和N,N-二异丙基乙胺(3eq)，于室温搅拌过夜后，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯重新溶解，用饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到N-(7-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊基)氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺，产率52％。
MS(EI,m/z):559(M++1).1H-NMR(CDCl3)：δ10.29(s,1H),9.56(s,1H),8.78(s,1H),8.09(s,1H),7.96(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.65(m,1H)，7.51(t,J＝9.3Hz,1H),6.48(dd,J＝15.8,6.8Hz,1H),6.09(d,J＝6.8Hz,1H),5.74(dd,J＝15.8Hz,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,2H),3.77(t,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.81(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.44-1.37(m,2H),0.97(s,9H),0.19(s,6H).
步骤6. 5-((6-丙烯酰胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-取代)氧基)戊基甲磺酸酯
将N-(7-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊基)氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺(1eq)溶于无水四氢呋喃，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1eq)，于室温下反应一小时后，加入饱和氯化胺水溶液和乙酸乙酯，分离得到有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后得到棕色化合物。将上述化合物溶于无水二氯甲烷，于冰浴下依次加入三乙胺(1.2eq)和甲基磺酰氯(1.1eq)，升至室温反应三小时后，加入饱和氯化胺水溶液和乙酸乙酯，分离得到有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后得到褐色粗品化合物。
MS(EI,m/z):523(M++1).
步骤7.N-(7-((5-氨基戊基)氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺
将步骤6所述褐色化合物溶于DMF，加入叠氮钠(1.5eq)，室温反应三小时后减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯和水，分得有机层用饱和食盐水萃取后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后得到褐色化合物。将化合物溶于四氢呋喃，加入三苯基膦(1.1eq)和水(5eq)，室温反应过夜后，减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到N-(7-((5-氨基戊基)氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺，以N-(7-((5-((叔丁基二甲基硅基)氧基)戊基)氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺计，产率60％。
MS(EI,m/z):444(M++1).1H-NMR(MeOD)：δ8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.70(s,1H),7.4(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.28(s,1H)，7.21(t,J＝9.2Hz,1H),6.48(dd,J＝15.8,6.8Hz,1H),6.09(d,J＝6.8Hz,1H),5.74(dd,J＝15.8Hz,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.81(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.44-1.37(m,2H).
步骤8.(E)-N-(5-((6-丙烯酰胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺
将反-3(3-吡啶基)烯丙酸(化合物9，1eq)置于二氯甲烷溶液中，加入EDCI(1eq)和DIPEA(1.5eq)，搅拌2小时。将步骤7制得的化合物溶于二氯甲烷，加入上述反应液，室温下反应10小时，加入饱和氯化胺溶液，搅拌10分钟，分得有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后，柱层析得到化合物2-5。
MS(EI,m/z):575(M++1).1H-NMR(MeOD)：δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.4(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.28(s,1H)，7.21(t,J＝9.2Hz,1H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),6.08(d,J＝6.8Hz,1H),5.73(dd,J＝15.8Hz,1H),4.10(t,J＝7.8Hz,2H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.81(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.45-1.38(m,2H).
实施例40
将实施例39步骤3中的单叔丁基二甲基硅基保护的戊二醇替换为单叔丁基二甲基硅基保护的己二醇，参照实施例39制得化合物N-(7-((5-氨基戊基)氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺，将N-(7-((5-氨基戊基)氧基)-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺(1eq)溶于吡啶，加入甲基-N'-氰基-N-(吡啶-4-取代)硫代氨甲酰氨基(1eq)和三乙胺(1eq)，将混合物于50℃反应过夜，减压蒸除溶剂，所得粗品直接采用硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到目标化合物2-6，经鉴定为(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-(2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):602(M++1).1H-NMR(MeOD)：δ8.51(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.71(s,1H),7.41(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.31(s,1H)，7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝9.2Hz,1H),6.48(dd,J＝15.8,6.8Hz,1H),6.09(d,J＝6.8Hz,1H),5.74(dd,J＝15.8Hz,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.81(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.44-1.37(m,2H).
实施例41
采用4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替换实施例39步骤5中的丙烯酸，方法如实施例39，得到化合物2-7，经鉴定为(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((5-((E)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺基)戊基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。
1H NMR(MeOD)δ8.51(s,1H),8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.4(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.28(s,1H)，7.21(t,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),6.38(d,J＝15.8Hz,1H),4.10(t,J＝7.8Hz,2H),3.02(d,J＝8.6Hz,2H),2.77(s,3H),2.74(s,3H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.79(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.45-1.38(m,2H).MS(EI,m/z):632(M++1).
实施例42
采用4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替换丙烯酸，方法如实施例40，得到化合物2-8，经鉴定为(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。
MS(EI,m/z):659(M++1).1H-NMR(MeOD)：δ8.51(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.71(s,1H),7.41(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.31(s,1H)，7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),6.38(dd,J＝15.8Hz,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),3.02(d,J＝8.6Hz,2H),2.77(s,3H),2.74(s,3H),1.85-1.81(m,2H),1.64-1.57(m,2H),1.44-1.37(m,2H).
实施例43
采用4-(吡啶-1-取代)丁-2-烯酸替换实施例39步骤5中的丙烯酸，方法如实施例39，得到化合物2-9，经鉴定为(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((5-((E)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺基)戊基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(吡啶-1-取代)丁-2-烯酰胺。
MS(EI,m/z):672(M++1).1H-NMR(MeOD)δ8.51(s,1H),8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.4(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.28(s,1H)，7.21(t,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),6.38(d,J＝15.8Hz,1H),4.10(t,J＝7.8Hz,2H),3.02(d,J＝8.6Hz,2H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.51(t,J＝6.8Hz,3H),2.48(t,J＝6.8Hz,3H),1.85-1.82(m,2H),1.64-1.57(m,6H),1.46-1.37(m,4H).
实施例44
采用4-(吡啶-1-取代)丁-2-烯酸替换丙烯酸，方法如实施例40，得到化合物2-10，经鉴定为(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(吡啶-1-取代)丁-2-烯酰胺。
MS(EI,m/z):699(M++1).1H-NMR(MeOD)：δ8.51(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.71(s,1H),7.41(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.31(s,1H)，7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝9.2Hz,1H),6.75(d,J＝15.8Hz,1H),6.38(dd,J＝15.8Hz,1H),4.12(t,J＝7.8Hz,2H),3.03(d,J＝8.6Hz,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),2.52(t,J＝6.8Hz,3H),2.49(t,J＝6.8Hz,3H),1.86-1.83(m,2H),1.65-1.58(m,6H),1.47-1.38(m,4H).
实施例45
采用叔丁氧羰氨基单取代的乙二醇替换实施例39步骤3中的单叔丁基二甲基硅基保护的戊二醇，方法如实施例39。得到化合物2-11，经鉴定为(E)-N-(2-(2-((6-丙烯酰胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-取代)氧基)乙氧基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):577(M++1).1H-NMR(MeOD)：δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.4(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.44(d,J＝15.7Hz,1H),7.28(s,1H)，7.21(t,J＝9.2Hz,1H),6.54(t,J＝6.7Hz,1H),6.51-6.47(m,2H),6.08(d,J＝6.8Hz,1H),5.73(dd,J＝15.8Hz,1H),4.21–4.12(m,2H),3.78(t,J＝4.93Hz,2H),3.58–3.48(m,2H),3.29(q,J＝5.0Hz,2H).
实施例46
采用单叔丁基二甲基硅基保护的3-氨基己二醇替换实施例40中步骤3中的单叔丁基二甲基硅基保护的己二醇，合成方法如实施例40。得到化合物2-12，经鉴定为(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-((3-(2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)丙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺。
MS(EI,m/z):603(M++1).1H-NMR(MeOD)δ8.50(s,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.70(s,1H),7.40(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.31(s,1H)，7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝9.2Hz,1H),6.49(dd,J＝15.8,6.8Hz,1H),6.10(d,J＝6.8Hz,1H),5.74(dd,J＝15.8Hz,1H),4.29(t,J＝5.15Hz,2H),3.26(t,J＝6.26Hz,2H),3.14(t,J＝5.14Hz,2H),2.86(t,J＝6.25Hz,2H).
实施例47体外生化活性的测定
(1)EGFR及其变异株的活性测定方法
EGFR的底物用反应缓冲液稀释至200M(反应浓度为20M)，将EGFR酶稀释至适当浓度，加入不同浓度待测化合物，37℃反应30分钟，然后加入相同体积的2倍浓度底物发展液(developer)，室温孵育15分钟，最后用微孔板读板仪测定读数，激发光为360nm，发射光为460nm，数据用Prime 4软件处理。
(2)NAMPT酶活性测定方法
烟酰胺磷酸核糖转移酶能够催化底物烟酰胺(nicotinamide)和5-磷酸核糖-1-焦磷酸盐(5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate，PRPP)生成烟酰胺单核苷酸(nicotinamidemononucleotide，NMN)。NMN在烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(Nicotinamidemononucleotide adenylyltransferase 1，NMNAT1)的作用下能够转化成产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)，产物NAD+的量反映NAMPT酶的活性水平。NAD+的量通过一个酶循环反应，用乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase，ADH)和心肌黄酶(diaphorase)将水溶性四唑盐(WST-1)转换为WST-1甲臜进行检测。具体方法步骤：
1)、配制缓冲液1，包括：10XNAMPT水溶液10μL，10X Nicotinamide 10μL，10X PRPP10μL，10X ATP 10μL，NMNAT1酶2μL，加dH2O(去离子水)48μL使体积达到90μL。
2)、配制缓冲液2，包括：50X WST-1 2μL，50X ADH 2μL，50X Diaphorase 2μL，10XEtOH 10μL，加dH2O 4μL使体积达到20μL。
3)、在微孔板中每孔加入90μL缓冲液1，接着加入2μL化合物(0.1mM)，空白对照组加入2μL DMSO，阳性药对照组加入2μL Iressa(1mM)。
4)、每孔加入2μL recombinant NAMPT起始酶反应，充分混匀后在30℃孵育60min。
5)、反应完成后加入20μL的缓冲液2显色，动态检测反应5-35min的450nm处吸收值。
各个化合物的EGFR酶及其变异株抑制活性和NAMPT酶抑制活性的测定结果如表1所示。
D：IC50>1μM；C：IC50＝100nM-1μM；B：IC50＝1nM-100nM；A：IC50<1nM。IC50是指被抑制一半时抑制剂的浓度(50％inhibitory concentration)。
表1 EGFR酶及其变异株和NAMPT酶抑制活性测定结果
从表1中结果可以看出：上述化合物与阳性对照(Iressa)相比，具有显著的抑制EGFR酶及其变异株和NAMPT酶的活性。
实施例48检测化合物对癌细胞活性实验
1、实验原理：用MTT方法检测化合物抑制癌细胞生长活性。MTT法的原理是：黄色的噻唑兰可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的针状Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶能被二甲基亚砜(DMSO)溶解，用酶联免疫检测仪在490nm/570nm波长处检测其光吸收值，可间接反映细胞数量。
2、实验材料：所使用的癌细胞系为A549(人肺癌细胞)，MCF-7(人乳腺癌细胞)，U937(人白血病细胞)，PANC-1(人胰腺癌细胞)，MOLT-4(人急性淋巴母细胞白血病细胞)；所有细胞均来自美国细胞库。分别用DMEM+10％FBS培养基培养或者1640+10％FBS培养基培养。
3、实验方法与结果分析：
实验组：190μL细胞悬液+10μL不同浓度的药物(终浓度为10-8M)。
空白对照组：200μL PBS缓冲液。
阴性对照组：190μL细胞悬液+10μL DMSO溶液(DMSO终浓度为0.1％)。
阳性对照组：190μL细胞悬液+10μL不同浓度(10-6M)的Iressa。
a)、细胞接种于96孔板，接种量为1500个/孔，190μL/孔，37℃5％的CO2培养箱培养过夜；
b)、次日每孔加入10μL不同浓度药物，药物终浓度为10-8M，设三个平行孔；37℃、5％的CO2培养箱孵育72小时；
c)、每孔加入20μL 5mg/mL的MTT，37℃5％的CO2培养箱孵育4小时；
d)、弃上清，每孔加入100μL的DMSO，振荡；
e)、570nm读数，计算细胞存活率，根据结果计算IC50，得下表。
D：IC50＝1μM-10μM；C：IC50＝100nM-1μM；B：IC50＝10nM-100nM；A：IC50＝0.1nM-10nM。IC50表示的是细胞50％生长抑制所需的药物浓度(50％growth inhibition)。
表2化合物的细胞活性(IC50)
从表2中结果可以看出：上述化合物与阳性对照(Iressa)相比，具有显著的抑制所列肿瘤细胞生长的活性。

Claims (11)

1.如式I所示苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物：
R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基、
R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、R1R2N-、(3-氟苯基)甲氧基、Cl-6烷基、卤素取代的Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、Cl-6烷氧基、卤素取代的Cl-6烷氧基、C3-6环烷氧基；R1、R2分别独立地表示H，C1-6烷基；
其中，Q选自
L1选自C2-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，且L1中的氢可被S1取代；
A1选自-O-、-NH-、S(＝O)m、酰胺键、酯键(-COO-)、硫酯键(-COS-)、二硫键、氮氮双键、氮氧键或共价键，且A1中的氢可被S2取代；
L2表示C2-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或共价键，且L2中的氢可被S3取代；
A2表示-O-、-NH-、S(＝O)m、Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基，且A2中的氢可被S4取代；
m＝0、1或2；
S1、S2、S3和S4分别独立地选自-CN、-CF3、-CO2H、卤素、Cl-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、R3O-、R3R4N-、R3S(＝O)m-、R3R4NS(＝O)m-、R3R4NC(＝O)-、R3R4NC(＝O)O-、R3OC(＝O)-、R5C(＝O)-、R5C(＝O)O-、R5C(＝O)NR3-、R3R4NC(＝O)NR6-、R3OC(＝O)NR6-、R3S(＝O)mNR6-、R3R4NS(＝O)mNR6-、R3R4NC(＝NR7)NR6-、R3R4NC(＝CHNO2)NR6-、R3R4NC(＝N-CN)NR6-、R3R4NC(＝NR7)-、R3S(＝O)(＝NR7)NR6-或R3R4NS(＝O)(＝NR7)-；
R3、R4、R5、R6和R7分别独立地表示H，C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；当R3和R4连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-12杂脂环，这个C3-12杂脂环可包含O，N、S(＝O)m杂原子；且R3、R4、R5、R6和R7中的氢可被卤素、CN、Cl-6烷基或C3-6环烷基取代。
2.根据权利要求1所述的苯并氮杂芳环类化合物，其特征在于R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基、 R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自乙炔基、F、Cl、Br、(3-氟苯基)甲氧基、-NH2、-N(CH3)2；
其中，Q选自
L1选自-(CH2)t-，t为2-8的整数；
A1选自-O-、-NH-、-NH-中的氢可被Cl-6烷基取代、-S-、-SO-、-SO2-或共价键；
L2选自-(CH2)n-，n为0-8的整数；
A2选自-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-。
3.根据权利要求2所述的苯并氮杂芳环类化合物，其特征在于R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、 R”为取代或未取代的苯基，苯基的取代基选自乙炔基、F、Cl、Br、(3-氟苯基)甲氧基，苯基可以为单取代，也可以为多取代；
其中，Q选自
L1选自-(CH2)t-，t为2-7的整数；
A1选自-O-、-NH-、-NH-中的氢可被Cl-3烷基取代或共价键；
L2选自-(CH2)n-，n为0-2的整数；
A2选自-O-、-NH-、-S-、-SO2-。
4.根据权利要求3所述的苯并氮杂芳环类化合物，其特征在于R和R’中的其中一个取代基选自另一取代基选自氢、甲氧基、R”为取代或未取代的苯基，取代的苯基选自3-乙炔苯基、3-氯-4氟苯基、3-溴苯基、3-氯-4-((3氟苄基)氧基)苯基；
其中，Q选自
L1为-(CH2)t-，t为4-7的整数，A1为共价键，L2为共价键，A2为-O-、-NH-、-S-；或L1为-(CH2)t-，t为2-5的整数，A1为-O-或-NH-，L2为-(CH2)n-，n为2，A2为-O-、-NH-、-S-。
5.根据权利要求4所述的苯并氮杂芳环类化合物，其特征在于所述的苯并氮杂芳环类化合物选自以下化合物：
(E)-N-(2-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)丙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)丁基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺。
(E)-N-(5-(4-(3-乙炔苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(2-((4-((3-苯乙基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代))乙氧基)基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-((2-((4-((3-苯乙基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-(乙基(2-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(2-((2-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)乙基)(异丙基)氨基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氨基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氨基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)巯基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)巯基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)砜基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)砜基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(7-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)庚基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-溴苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((7-甲氧基-4-(苯氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((4-氯苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-1-(5-((4-((3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)喹唑啉-6-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-N-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-N-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(5-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)胍；
(E)-2-氰基-1-(6-((4-((3-苯乙炔基)氨基)-6-甲氧基喹唑啉-7-取代)氧基)己基)-3-(吡啶-4-取代)胍；
(E)-N-(5-((6-丙烯酰胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-取代)氧基)戊基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-(2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((5-((E)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺基)戊基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((5-((E)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺基)戊基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(吡啶-1-取代)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((6-((E)-2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)己基)氧基)喹唑啉-6-取代)-4-(吡啶-1-取代)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(2-(2-((6-丙烯酰胺基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-取代)氧基)乙氧基)乙基)-3-(吡啶-3-取代)丙烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(2-((3-(2-氰基-3-(吡啶-4-取代)胍基)丙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-6-取代)丙烯酰胺。
6.权利要求1-5任一一项所述的苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物在制备治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病为肿瘤，所述的肿瘤包括实体瘤和液体瘤。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述的肿瘤为肺癌、骨癌、膜腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾癌、中枢神经中枢系统赘生物、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为ALK、AXL、BT、CDKll、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、PLK40、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRKB、TRKC、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K或DDR2。
10.一种用于治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物，所述的药物以权利要求1-5任一一项所述的苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物为有效成分，还包含一种或几种药学上可接受的辅料。
11.根据权利要求10所述的药物，其特征在于所述的药物为口服剂、注射剂、肛塞剂、鼻孔吸入剂、滴眼剂或皮肤贴剂。
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