CN107445867A - 一种盐酸班布特罗杂质b的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种盐酸班布特罗杂质B的合成方法。盐酸班布特罗杂质B的合成方法暂未公开文献报道，因此本发明具有重要的商业价值。工艺本身的特点是原料易得、步骤短、易操作等。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种盐酸班布特罗杂质B的合成方法。
背景技术
盐酸班布特罗是一种超长效的支气管扩张药，属第三代β2，肾上腺素受体激动剂，为特布他林的双氨基甲酸酯前体药物，该药在体内水解、氧化成特布他林而发挥药效，其首过代谢明显小于特布他林，吸收不受食物影响，有效作用时闻长达24小时。并且副作用小，给药方便，对易于在夜间或早晨发作或加重的哮喘病人有很大的医疗价值，因此被认为是一种理想的平喘药物。
盐酸班布特罗(Bambuterol Hydrochloride)其化学名为1-[双-(3',5'-N,N-二甲氨甲酰氧基)苯基]-2-N-叔丁基氨基乙醇盐酸盐，英文名为Dimethylcarbamic acid 5-[2[(1,1-dimethyl)amino]1-hydroxyethyl]-1,3-phenylene ester hydrochloride，CAS:81732-46-9。该药物系瑞士Astra公司的子公司Draco公司1990年在瑞士首先上市。
5-(1,2-二羟基乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)是盐酸班布特罗成品中所含的杂质之一，称为盐酸班布特罗杂质B。结构式如下所示：
盐酸班布特罗杂质B结构式
盐酸班布特罗杂质B作为盐酸班布特罗有关物质检测用对照品，在盐酸班布特罗原料药及其制剂的质量控制方面，有着不可替代的作用。
目前，现有技术中较少有一种专门针对盐酸班布特罗杂质B的合成方法。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种盐酸班布特罗杂质B的合成方法，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面提供一种盐酸班布特罗杂质B的合成方法，包括如下步骤：
(1)式1化合物在还原剂存在的条件下，还原生成式2化合物，反应方程式如下：
(2)式2化合物在碱存在的条件下，反应得到式3化合物，反应方程式如下：
(3)式3化合物在酸存在的条件下，反应得到盐酸班布特罗杂质B
式1化合物的合成与制备方法属于现有技术，本领域技术人员可通过市购途径获得式1化合物，也可参照现有方法来制备获得式1化合物。
优选地，步骤(1)中，所述还原剂选自NaBH4、KBH4中的任一种或多种。
优选地，步骤(1)中，所述还原剂与式1化合物使用量的质量比为(0.08～0.5)：1。
本发明的一些实施方式中，例举了所述还原剂与式1化合物使用量的质量比为0.2：1。
优选地，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水甲醇、乙醇、四氢呋喃中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为10～50ml/g式1化合物。本发明的一些实施方式中，例举了所述有机溶剂的用量为30ml/g式1化合物。
优选地，步骤(1)中，将式1化合物溶于有机溶剂中，将体系温度降至0-5℃，分次加入还原剂后，将体系温度升至25-30℃，进行反应。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。
优选地，步骤(1)中，反应的后处理方法为：浓缩，水洗，萃取，固液分离即得式2化合物。
本领域技术人员可根据反应的目标产物的性质来选择合适的有机溶剂进行萃取和析出目标产物。
此外，本领域技术人员也可根据反应的目标产物的性质，浓缩至合适的程度。
优选地，步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种的组合。
优选地，步骤(2)中，式2化合物与碱使用量的摩尔比为1：(3～10)。
优选地，步骤(2)中，所述反应的溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃反应溶剂中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的反应溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述反应溶剂的用量为20～40ml/g式2化合物。本发明的一些实施方式中，例举了所述有机溶剂的用量约为30ml/g式2化合物。
优选地，步骤(2)中，反应的后处理方法为：浓缩，分液萃取，合并有机相，水洗，固液分离，即得式3化合物。
优选地，步骤(2)中，反应温度为20～30℃。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。
优选地，步骤(3)中，所述酸选自H2SO4、磷酸、盐酸中的任一种或多种。
优选地，步骤(3)中，所述酸与式3化合物使用量的质量比为(0.5～5)：1。
优选地，步骤(3)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO中的任一种或多种。
本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为5～30ml/g式3化合物。本发明的一些实施方式中，例举了所述有机溶剂的用量为15ml/g式3化合物。
优选地，步骤(3)中，将式3化合物溶于有机溶剂中，将体系温度降至-5～10℃，加入酸后，将体系温度升至15～35℃，进行反应。
本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。
优选地，步骤(3)中，反应的后处理方法为：浓缩，纯化，即得盐酸班布特罗杂质B。
本发明的第二方面提供一种结构式如式2所示的中间体化合物。
本发明的第三方面提供一种结构式如式3所示的中间体化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
盐酸班布特罗杂质B的合成方法暂未公开文献报道，因此本发明具有重要的商业价值。工艺本身的特点是原料易得、步骤短、易操作等。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1式2化合物[5-(2-溴-1-羟基乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]的合成与制备
实施例1-1：
将5.0克式1化合物[5-(2-溴乙酰基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]溶于150毫升无水甲醇中，将体系温度降至0-5℃，1.0克NaBH4分多次加至上述溶液中，加完后，体系升至常温(25-30℃)下，搅拌2小时。减压浓缩干后，加入50毫升水溶解，用乙酸乙酯萃取3次(50毫升*3)，水洗2次(100毫升*2)，饱和食盐水洗涤2次(100毫升*2)，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，并用适量乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，得到式2化合物[5-(2-溴-1-羟基乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]4.1克，收率81.6％，纯度为95％。
采用现有技术进行确认和表征后，所得式2化合物为5-(2-溴-1-羟基乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)。
实施例1-2～实施例1-5中，式1化合物的使用量、还原剂的种类、还原剂的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量如表1所示，其他反应条件均与实施例1-1中相同。产物的收率和含量具体如表1所示。
表1
实施例2式3化合物[5-(2-环氧乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]的合成与制备
实施例2-1：
将4.1克式2化合物[5-(2-溴-1-羟基乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]溶于120毫升无水乙醇中，将2mol/L的氢氧化钠水溶液加至上述反应体系中，常温(25-30℃)下搅拌15-20分钟，减压浓缩无水乙醇。浓缩干后，乙酸乙酯50毫升和纯化水40毫升，分液萃取，水相再50毫升乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，水洗(100毫升)，饱和食盐水洗涤(100毫升)，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，并用适量乙酸乙酯洗涤，减压浓缩得式3化合物[5-(2-环氧乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]2.9克，收率：90.2％，纯度为93％。
采用现有技术进行确认和表征后，所得式3化合物为5-(2-环氧乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)。
实施例2-2～实施例2-5中，式2化合物的使用量、催化剂的种类、催化剂的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量、反应温度如表2所示，其他反应条件均与实施例2-1中相同。产物的收率和含量具体如表2所示。
表2
实施例3盐酸班布特罗杂质B[5-(1,2-二羟基乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]的合成与制备
实施例3-1：
将1.0克式3化合物[5-(2-环氧乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]溶于15毫升四氢呋喃中，将该溶液降温至0℃(-5～10℃均可)，加入20毫升10％H2SO4水溶液。室温(15～35℃)下搅拌过夜。减压浓缩除去大部分四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取(30毫升*3)，水洗2次(60毫升*2)，饱和食盐水洗涤(60毫升)，无水硫酸钠干燥2小时，过滤，减压浓缩除去乙酸乙酯，得到油状粗品，经柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到盐酸班布特罗杂质B[5-(1,2-二羟基乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]400毫克，收率：37.7％，纯度为99％。
盐酸班布特罗杂质B[5-(1,2-二羟基乙基)-1,3-亚苯基-双(N,N-二甲氨基甲酸酯)]的表征数据如下：
1H NMR(CDCl3):δ6.97(d,J＝1.72Hz,2H),6.86(t,J＝1.76Hz,1H),4.68-4.66(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.07(s,6H),2.99(s,6H)。
实施例3-2～实施例3-5中，式3化合物的使用量、酸的种类、酸的使用量、溶剂的种类、溶剂的使用量如表3所示，其他反应条件均与实施例3-1中相同。产物的收率和含量具体如表3所示。
表3
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (15)
1.一种盐酸班布特罗杂质B的合成方法，包括如下步骤：
(1)式1化合物在还原剂存在的条件下，还原生成式2化合物，反应方程式如下：
(2)式2化合物在碱存在的条件下，反应得到式3化合物，反应方程式如下：
(3)式3化合物在酸存在的条件下，反应得到盐酸班布特罗杂质B
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原剂选自NaBH4、KBH4中的任一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水甲醇、乙醇、四氢呋喃中的任一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的后处理方法为：浓缩，水洗，萃取，固液分离即得式2化合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，还包括以下特征中的任一项或多项：所述还原剂与式1化合物使用量的质量比为(0.08～0.5)：1；所述有机溶剂的用量为10～50ml/g式1化合物；将式1化合物溶于有机溶剂中，将体系温度降至0-5℃，分次加入还原剂后，将体系温度升至25-30℃，进行反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种的组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃反应溶剂中的任一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应的后处理方法为：浓缩，分液萃取，合并有机相，水洗，固液分离，即得式3化合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，还包括以下特征中的任一项或多项：式2化合物与碱使用量的摩尔比为1：(3～10)；所述反应溶剂的用量为20～40ml/g式2化合物；反应温度为20～30℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述酸选自H2SO4、磷酸、盐酸中的任一种或多种。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO中的任一种或多种。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的后处理方法为：浓缩，纯化，即得盐酸班布特罗杂质B。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，还包括以下特征中的任一项或多项：所述酸与式3化合物使用量的质量比为(0.5～5)：1；所述有机溶剂的用量为5～30ml/g式3化合物；将式3化合物溶于有机溶剂中，将体系温度降至-5～10℃，加入酸后，将体系温度升至15～35℃，进行反应。
14.一种结构式如式2所示的中间体化合物。
15.一种结构式如式3所示的中间体化合物。
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Effective date of registration: 20190814 Address after: 2 Floors of Building 333 Guiping Road, Xuhui District, Shanghai, 2003 Applicant after: Shanghai Hongguan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 201210 South-east Room, 8th Floor, Building 7, 500 Caobao Road, Xuhui District, Shanghai Applicant before: Shanghai SunRise Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171208 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |