CN107266512A - 一种螺旋霉素的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种螺旋霉素的纯化方法，使螺旋霉素在水相和酯相中的转移，根据螺旋霉素的溶解特性，通过控制pH值，先在酯层中富集发酵液中的螺旋霉素有效成分，水洗后再通过调节pH，用草酸反萃取酯层，有效去除杂质，提高螺旋霉素的纯度，反萃取后再用二氯甲烷去除部分极性较小的脂溶性的有机物，进而提高有效成分螺旋霉素的含量。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，尤其涉及一种螺旋霉素的纯化方法。
背景技术
螺旋霉素为大环内酯类抗生素，其活性成分为链霉菌属产生的一组混合物。附图1中记载了螺旋霉素的结构式，其中Spiramycin I，R＝H；Spiramycin II，R＝COCH3；Spiramycin III，R＝COCH2CH3。本品为白色或微黄色粉末，微有味；微吸湿；易溶于乙醇、丙醇、丙酮和甲醇，难溶于水。本品具有强大的体内抗菌作用和抗菌后效应(PAE)，能够增强吞噬细胞的吞噬作用。本品在组织细胞内浓度较红霉素高，而副作用小于红霉素。本品可用于治疗由革兰阳性菌和某些革兰阴性菌引起的耳、鼻、喉和呼吸道感染。
发明内容
本发明要解决的技术问题，在于提供一种成本低廉、回收效率高且适用于广泛工业化的纯化生产方法。
本发明是这样实现的：一种螺旋霉素的纯化方法，所述的方法包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；该步骤中，加入絮凝剂后，菌体发生自溶，从而释放出胞内螺旋霉素；
2)将步骤1)获得的滤液调节pH为9.0～9.5，再加入醋酸丁酯，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
其中，采用碱液调节pH，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成。步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为2.5：1至3：1；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节到7.5至8.5；优选的，每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的10％至15％，洗涤次数优选为2次；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液，并控制水相pH为4.2至4.8；优选的，每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的10％至15％，洗涤次数优选为2次；
5)调整步骤4)获得的水提液pH到5.2至5.5，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷；其中，调整pH根据酸碱需要采用浓氨水或者草酸；优选的，每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的10％至15％，洗涤次数优选为2次；该步骤中分离除去的二氯甲烷指的是二氯甲烷相；
6)将步骤5)洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒；减压蒸发除溶媒主要原理是通过减压降低有机溶剂的沸点，同时可以采用扩大液体表面积或者加温的方法加快蒸发速度；优选的，采用-50至-100帕的负压或其他合理的气压值，同时采用常温下增大表面积的方式提高蒸发效率；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液加热结晶得到结晶混合物；
所述的加热结晶是采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热至65至75℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.0至9.5，温度60至65℃，结晶物经过离心机分离得到。
进一步的，结晶物可以装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在60至80℃，烘干时间为16至40小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有点以及有益效果：
本发明的工艺方法控制指标明确，可控性强，是对工业上溶媒法的改进，可应用于大批量生产螺旋霉素的过程中；
本发明所使用的纯化方法，使螺旋霉素在水相和酯相中的转移，根据螺旋霉素的溶解特性，通过控制pH值，先在酯层中富集发酵液中的螺旋霉素有效成分，水洗后再通过调节pH，用草酸反萃取酯层，有效去除杂质，提高螺旋霉素的纯度，反萃取后再用二氯甲烷去除部分极性较小的脂溶性的有机物，进而提高有效成分螺旋霉素的含量。
本发明螺旋霉素纯化工艺，以杂质的去除和有效成分含量的提高作为整个工艺的重点，对提取工艺各个环节的操作参数进行优化，大大提高了螺旋霉素成品的合格率。
附图说明
图1为螺旋霉素的结构式；
图2为未经本发明处理的螺旋霉素HPLC图表；
图3为经本发明处理的螺旋霉素HPLC图表。
具体实施方式
对本专利所使用的术语解释如下：
1)减压蒸发：指在蒸发器内形成一定真空度，使溶液的沸点降低而进行蒸发的方法，该方法具有湿度低、蒸发速度快等优点；
2)结晶：指固体溶质从热的饱和溶液中析出的过程；
3)反萃取：指用反萃取剂使被萃取物从有机相返回水相的过程；
4)抗菌后效应：指细菌与抗生素接触一定时间后，当抗生素消失后，细菌的生长受到持续性抑制的效应；
5)自溶：指细胞内溶酶体膜破裂，释放的水解酶使细胞裂解，释放内容物的现象。
6)溶媒：指能够溶解气体、固体和液体而形成的均匀混合物液体。
为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图详予说明。
实施例1：一种螺旋霉素的纯化方法，其包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；
2)将步骤1)获得的滤液用碱液调节pH到9.0，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成，再加入醋酸丁酯，步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为3：1，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节至7.5，每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的15％；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液，并控制水相pH为4.2，每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的15％；
5)根据实际情况采用浓氨水或者草酸调整步骤4)获得的水提液pH到5.2，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷，每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的15％，洗涤2次；
6)将步骤5)洗涤后的水提液除溶媒；其中，洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热至75℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.0，温度65℃，结晶物经过离心机分离得到；
结晶物装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在60℃，烘干时间为40小时。
实施例2：一种螺旋霉素的纯化方法，其包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；
2)将步骤1)获得的滤液用碱液调节pH到9.5，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成，再加入醋酸丁酯，步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为2.5：1，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节至8.5，每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的10％，洗涤2次；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液，并控制水相pH为4.8，每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的10％，洗涤2次；
5)根据实际情况采用浓氨水或者草酸调整步骤4)获得的水提液pH到5.5，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷，每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的10％，洗涤2次；
6)将步骤5)洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热至65℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.5，温度60℃，结晶物经过离心机分离得到；
结晶物装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在80℃，烘干时间为16小时。
实施例3：一种螺旋霉素的纯化方法，其包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；
2)将步骤1)获得的滤液用碱液调节pH到9.3，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成，再加入醋酸丁酯，步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为2.8：1，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节至8.0，每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的13％；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液，并控制水相pH为4.5，每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的13％；
5)根据实际情况采用浓氨水或者草酸调整步骤4)获得的水提液pH到5.4，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷，每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的13％；
6)将步骤5)洗涤后的水提液除溶媒；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热至70℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.3，温度63℃，结晶物经过离心机分离得到；
结晶物装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在70℃，烘干时间为30小时。
实施例4：一种螺旋霉素的纯化方法，其包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；
2)将步骤1)获得的滤液用碱液调节pH到9.4，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成，再加入醋酸丁酯，步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为2.6：1，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节至8.3，每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的11％；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液，并控制水相pH为4.3，每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的11％；
5)根据实际情况采用浓氨水或者草酸调整步骤4)获得的水提液pH到5.3，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷，每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的11％，洗涤2次；
6)将步骤5)洗涤后的水提液除溶媒；其中，洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热至73℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.1，温度64℃，结晶物经过离心机分离得到；
结晶物装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在65℃，烘干时间为35小时。
实施例5：一种螺旋霉素的纯化方法，其包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；
2)将步骤1)获得的滤液用碱液调节pH到9.1，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成，再加入醋酸丁酯，步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为2.9：1，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节至7.7，每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的14％；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液，并控制水相pH为4.7，每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的14％；
5)根据实际情况采用浓氨水或者草酸调整步骤4)获得的水提液pH到5.1，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷，每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的14％，洗涤2次；
6)将步骤5)洗涤后的水提液除溶媒；其中，洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热至67℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.4，温度61℃，结晶物经过离心机分离得到；
结晶物装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在75℃，烘干时间为20小时。
实施例6：一种螺旋霉素的纯化方法，其包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；
2)将步骤1)获得的滤液用碱液调节pH到9.2，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成，再加入醋酸丁酯，步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为2.7：1，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节至7.6，每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的12％；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液，并控制水相pH为4.4，每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的12％；
5)根据实际情况采用浓氨水或者草酸调整步骤4)获得的水提液pH到5.1，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷，每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的12％，洗涤2次；
6)将步骤5)洗涤后的水提液除溶媒；其中，洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热至68℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.2，温度62℃，结晶物经过离心机分离得到；
结晶物装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在73℃，烘干时间为25小时。
实施例7：一种螺旋霉素的纯化方法，其包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；
2)将步骤1)获得的滤液用碱液调节pH到9.2，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成，再加入醋酸丁酯，步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为2.7：1，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节至8.2，每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的12％；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液；其中，草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液，并控制水相pH为4.6，每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的12％；
5)根据实际情况采用浓氨水或者草酸调整步骤4)获得的水提液pH到5.1，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷，每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的12％，洗涤2次；
6)将步骤5)洗涤后的水提液除溶媒；其中，洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热至72℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.2，温度62℃，结晶物经过离心机分离得到；
结晶物装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在73℃，烘干时间为25小时。
实验例：HPLC分析
采用Kromasil C18柱(4.5mm×150mm，5μm)；流动相：甲醇∶磷酸二氢钠溶液(体积比53∶47)；检测波长：231nm；流速：1.0mL·min-1；柱温25℃；进样量：10-20μL。HPLC检测以峰高法计算螺旋霉素的含量。
将实施例1待处理的发酵液调pH至8.5，用等量乙酸乙酯提取，浓缩乙酸乙酯提取液至干，溶于甲醇，采用上述方法进行HPLC分析结果见图2。
将实施例1纯化后的干燥结晶物，溶于甲醇，采用上述方法进行HPLC分析结果见图3。
由此可见，本发明纯化方法能够有效的去除杂质，快速提高有效成分含量。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利保护范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：所述的方法包括如下步骤：
1)将胞内含螺旋霉素的链霉菌发酵液加入絮凝剂聚合氯化铝进行固液分离，获得滤液；
2)将步骤1)获得的滤液调节pH为9.0～9.5，再加入醋酸丁酯，离心分离醋酸丁酯层，得分离后的醋酸丁酯相；
3)用去离子水洗涤步骤2)所得醋酸丁酯相，搅拌、静置分离除去洗水；其中，用于洗涤的去离子水的pH用氨水调节至7.5～8.5；
4)用草酸溶液反萃取步骤3)洗涤后的醋酸丁酯相，搅拌、静置分离出水相，收集水相得水提液，控制水相pH为4.2至4.8；
5)调整步骤4)获得的水提液pH到5.2至5.5，用二氯甲烷洗涤水提液，搅拌、静置分离除去二氯甲烷；
6)将步骤5)洗涤后的水提液减压蒸发除溶媒；
7)将步骤6)除溶媒后的水提液脱色，搅拌，过滤，得脱色液；
8)将步骤7)脱色后的脱色液加热结晶得到结晶混合物。
2.根据权利要求1所述的螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：步骤2)中采用碱液调节pH，碱液为液碱与去离子水体积比1：3配置而成。
3.根据权利要求1所述的螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：步骤2)中步骤1)获得的滤液与醋酸丁酯的混合体积比为2.5：1至3：1。
4.根据权利要求1所述的螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：步骤3)中每次洗涤去离子水的用量为醋酸丁酯相体积的10％至15％，洗涤次数为2次。
5.根据权利要求1所述的螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：步骤4)中的草酸溶液为质量分数1.5％的草酸溶液。
6.根据权利要求1所述的螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：步骤4)中每次洗涤草酸溶液的用量为醋酸丁酯相体积的10％至15％，洗涤次数为2次。
7.根据权利要求1所述的螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：步骤5)中每次洗涤二氯甲烷的用量为水提液体积的10％至15％，洗涤次数为2次。
8.根据权利要求1所述的螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：步骤8)中的加热结晶是采用结晶罐内加热结晶方式，其中将结晶罐内温度加热到65至75℃，将脱色液与氨水在管道内混合，结晶在混合的瞬间进行，控制混合时pH到9.0至9.5，温度60至65℃，结晶物经过离心机分离得到。
9.根据权利要求1至8所述的任一螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：获得步骤8)的结晶物后还包括装盘置于烘箱内烘干，烘箱进风温度控制在60至80℃。
10.根据权利要求9所述的螺旋霉素的纯化方法，其特征在于：所述的烘干温度为60～80℃，烘干时间为16-40小时。
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| CN1228437A (zh) * | 1999-02-04 | 1999-09-15 | 清华大学 | 一种从发酵滤液中提取螺旋霉素的工艺 |
| CN101921302A (zh) * | 2010-07-16 | 2010-12-22 | 华东理工大学 | 可利霉素的纯化工艺 |
| CN103130304A (zh) * | 2011-11-28 | 2013-06-05 | 中国科学院生态环境研究中心 | 一种纳滤去除水中螺旋霉素的方法 |
-
2017
- 2017-08-09 CN CN201710673648.9A patent/CN107266512A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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