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CN107236034B - 一种胰高血糖素样肽-1类似物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种胰高血糖素样肽-1类似物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN107236034B CN201610193152.7A CN201610193152A CN107236034B CN 107236034 B CN107236034 B CN 107236034B CN 201610193152 A CN201610193152 A CN 201610193152A CN 107236034 B CN107236034 B CN 107236034B
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Abstract

本发明提供了一种胰高血糖素样肽‑1类似物单体肽，所述单体肽具有通式1：Z1HAX1GTFTSDVSSYLE X2QAAKEFICWLVKGRX3；其中，Z1为氢、乙酰基或三氟乙酰基；X1为Met、Leu、Pro、Phe或Tyr；X2为Gly、Glu或Aib(2‑氨基异丁酸)。本发明还提供了由所述单体肽形成的二聚体，以及该二聚体的制备方法和在制备药物中的用途。本发明提供的GLP‑1类似物单体的二聚体具有显著的降血糖作用，体内半衰期可以达到12‑72小时以上，克服了天然GLP‑1半衰期短的问题，可大幅提高临床应用依从性。

Description

一种胰高血糖素样肽-1类似物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有长效作用的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物及其二聚体。本发明还涉及该GLP-1类似物二聚体在制备用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖和阿尔兹海默病的药物中的应用。
背景技术
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠源性激素，主要在末端空肠、回肠和结肠的L细胞中合成，进餐反应中释放到循环。GLP-1（7-36,7-37）是体循环中GLP-1的主要活性形式，通过复杂的机制控制血糖，包括胰岛素和胰高血糖素的分泌，胃的排空以及外周胰岛素的调节。GLP-1（7-36, 7-37）降血糖作用是葡萄糖依赖性的，可避免低血糖发生，而且具有抑制胰岛β-细胞的凋亡，促进胰岛β-细胞的增生的作用，可逆转病情发展。但天然GLP-1的血浆半衰期仅为1-2分钟，代谢不稳定性限制了其作为药物的应用。研究表明，体内的二肽激肽酶（DPPIV）特异性识别并降解GLP-1结构中受体结合活性部位N端His-Ala片段而使其快速失活，同时其他蛋白水解酶如内肽酶等也参与肾脏滤过清除过程。
提高代谢稳定性，延长血浆半衰期，从而提高临床用药依从性是基于GLP-1的药物开发领域的技术目标。在公开号为CN00806548.9、CN99814187.9、申请号为200410017667.9等的中国专利申请中记载了以下一些技术：1）针对酶降解关键位点的结构改造；2）母体肽链结构中引入脂肪酰基团，提高与血浆蛋白结合力以避免多肽在体内快速清除（如专利号为CN201210513145.2、CN200810124641.2、CN20118000352.1等中国专利所记载的）；3）GLP-1类似物蛋白融合技术；4）PEG修饰等。尽管多年来进行了多方面的尝试，但是到目前为止基于GLP-1（7-36,7-37）的母体肽链开发上市的药物只有利拉鲁肽，其通过在天然GLP-1分子结构中将34位赖氨酸用精氨酸取代，并于第26位赖氨酸上增加了一个由谷氨酸介导的16碳棕榈脂肪酸侧链。而利拉鲁肽虽然大幅延长了GLP-1体内半衰期，但仍需要每天注射一次，用药依从性仍有待改善。
本发明人在之前获授权专利号为CN 201110076380.3的中国专利中记载了GLP-1（7-37）序列中的单个位点10、15、22、23、30、33分别被半胱氨酸替换形成的二聚体。
发明内容
本申请的发明人在后续的优化研究中发现对序列中酶降解敏感位点的替换、修饰以及有助于形成二级结构的改造可以进一步提高二聚体的活性和延长体内半衰期。为此，本发明人经过深入研究和反复试验，提供了一种胰血糖素样肽-1类似物单体肽及其二聚体。
本发明提供了一种胰高血糖素样肽-1类似物单体肽，所述单体肽具有通式1：Z1HAX1GTFTSDVSSYLEX2QAAKEFICWLVKGRX3；
其中，Z1为氢、乙酰基或三氟乙酰基；
X1为Met、Leu、Pro、Phe或Tyr；
X2为Gly、Glu或Aib（2-氨基异丁酸）。
X3为连接于精氨酸残基C端的NH2或Gly-NH2。
优选地，所述单体肽的氨基酸序列为：
SEQ ID NO 1：HAMGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR-NH2；
SEQ ID NO 2：HALGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR-NH2；
SEQ ID NO 3：Ac-HAMGTFTSDVSSYLEEQAAKEFICWLVKGRNH2；
SEQ ID NO 4：Ac-HAFGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGRG -NH2；
SEQ ID NO 5：HAYGTFTSDVSSYLEEQAAKEFICWLVKGRG-NH2；
SEQ ID NO 6：HAMGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFICWLVKGRG -NH2；
SEQ ID NO 7：Ac-HALGTFTSDVSSYLEEQAAKEFICWLVKGRG -NH2；
SEQ ID NO 8：HAPGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFICWLVKGRG -NH2；
SEQ ID NO 9：HAFGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFICWLVKGR-NH2；
SEQ ID NO 10：CF3CO-HAYGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKG RG-NH2；
SEQ ID NO 11：HAPGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR-NH2；
SEQ ID NO 12：Ac-HALGTFTSDVSSYLEEQAAKEFICWLVKG R-NH2；
SEQ ID NO 13：CF3CO-HAPGTFTSDVSSYLEEQAAKEFICWLVKGR G-NH2；
SEQ ID NO 14：CF3CO-HAFGTFTSDVSSYLEEQAAKEFICWLVKGR -NH2；
SEQ ID NO 15：Ac-HAYGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGRG -NH2；
SEQ ID NO 16：CF3CO-HAFGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFICWLVK GR-NH2；
SEQ ID NO 17：HAFGTFTSDVSSYLEEQAAKEFICWLVKGRG-NH2；
SEQ ID NO 18：HALGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFICWLVKGR-NH2；
SEQ ID NO 19：CF3CO-HALGTFTSDVSSYLEAibQAAKEFICWLVKG RG-NH2；
SEQ ID NO 20：CF3CO-HAMGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVK GR-NH2；
SEQ ID NO 21：HAYGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR-NH2；
SEQ ID NO 22：CF3CO-HAPGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR -NH2；
SEQ ID NO 23：Ac-HAYGTFTSDVSSYLEGQAAKEFICWLVKGR -NH2；
SEQ ID NO 24：Ac-HAPGTFTSDVSSYLEEQAAKEFICWLVKGRG -NH2。
本发明进一步提供了一种胰高血糖素样肽-1类似物单体肽的二聚体，所述二聚体由上述单体肽中的一种或两种通过分子间二硫键连接形成；优选地，所述二聚体是由上述单体肽与另一条具有相同序列的单体肽通过分子间二硫键连接形成。
本发明还提供了一种制备上述二聚体的方法，所述方法包括：
1) 通过Fmoc法合成GLP-1类似物单体肽粗品；
2) 将步骤1)中得到的GLP-1类似物单体肽粗品纯化、浓缩和冻干，得到冻干粉；优选地，所述纯化是将步骤1）得到的单体肽粗品溶解于水或10~15%乙腈中得到浓度为10~15mg/ml的溶液后，采用制备型HPLC法、C18色谱柱、乙腈-水-三氟乙酸系统分离纯化实现的；
3) 将步骤2)中得到的冻干粉溶解于去离子水中，以碳酸氢铵法或DMSO法形成GLP-1类似物二聚体，纯化，获得GLP-1类似物二聚体纯品；优选地，所述单体肽溶解于去离子水中得到的溶液中所述单体肽的浓度为1.5~2mmol/L。
在根据本发明的一个实施方案中，当所述单体肽的N-端酰化时，是通过包括下述步骤的方法实现的：
将单体肽合成过程中得到的肽-树脂偶联物去除N端Fmoc保护基，然后将所述去除N端Fmoc保护基的肽树脂偶联物混悬于吡啶中，加入适当摩尔比的乙酸酐或三氟乙酸酐，混匀、放置后，得到N-端组氨酸酰化的肽-树脂偶联物；所述N-端组氨酸酰化的肽-树脂偶联物裂解后得到N-端组氨酸酰化的单体肽粗品。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体或其盐。
根据本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受辅料。
根据本发明的一个实施方案中，所述辅料选自水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂中的一种或多种；所述水溶性填充剂包括但不限于甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖等；所述pH调节剂包括但不限于枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等有机或无机酸，以及氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵等生理上可接受的无机碱或盐；所述稳定剂包括但不限于EDTA-Na2、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基/羟基纤维素或其衍生物，如HPC、HPC-SL、HPC-L或HPMC、环糊精、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷等。所述渗透压调节剂包括但不限于氯化钠或氯化钾。
本发明还提供了上述胰高血糖素样肽-1类似物二聚体或其盐在制备用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖、阿尔兹海默病的药物中的应用。
更进一步地本发明提供了上述药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖、阿尔兹海默病的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明的实施方案中采用小鼠糖耐量试验，以利拉鲁肽为阳性对照药，评价了GLP-1类似物二聚体的降血糖活性和长效性。结果表明本发明提供的GLP-1类似物二聚体具有显著的降血糖作用，体内半衰期可以达到12-72小时以上，克服了天然GLP-1半衰期短的问题，可大幅提高临床应用依从性，具有潜在的应用价值。进一步，本发明提供的GLP-1类似物二聚体与内源性GLP-1高度同源，可避免安全性风险。
附图说明
图1为实施例5中GLP-1类似物二聚体的降血糖实验的柱形图；
图2为实施例6中GLP-1类似物二聚体的降血糖实验的柱形图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
实施例1 GLP-1类似物单体及二聚体的制备
A. GLP-1类似物单体的制备：
1)合成：采用Fmoc法，按照如下步骤逐步实施合成方法：
a)在活化剂系统存在下由氨基树脂固相载体和Fmoc保护的精氨酸偶联得到Fmoc-Arg-树脂；
b)通过固相合成法按照肽序列氨基酸顺序连接氨基酸，得到N-端Fmoc-保护和侧链保护的肽－树脂偶联物；带侧链氨基酸采取如下保护措施：色氨酸用叔丁氧羰基（Boc），谷氨酸用氧叔丁基（OtBu），赖氨酸用叔丁氧羰基（Boc），谷氨酰胺用三苯甲基（Trt），酪氨酸用叔丁基（tBu），丝氨酸用三苯甲基（Trt）或叔丁基（tBu），天冬氨酸用氧叔丁基（OtBu），苏氨酸用叔丁基（tBu），组氨酸用三苯甲基（Trt）或叔丁氧羰基（Boc）保护。
c)裂解，同时脱除保护基和树脂，得到GLP-1类似物单体的粗品；
2）纯化：将步骤c)中的粗品溶解于水或10-15%乙腈(10-50mg/ml)，采用制备型HPLC法，C18色谱柱，乙腈－水－三氟乙酸系统分离纯化，浓缩，冻干，得GLP-1类似物单体。
B. GLP-1类似物二聚体的制备：
将GLP-1类似物单体以适当浓度(1.5-2mmol/L)溶解于去离子水中，根据碳酸氢铵法或DMSO法形成二聚体，纯化，得到GLP-1类似物二聚体纯品。
通过上述方法得到由以下序列单体形成的二聚体：
SEQ ID NO 1与SEQ ID NO 1形成的GLP-1类似物二聚体1-1，
SEQ ID NO 2与SEQ ID NO 2形成的GLP-1类似物二聚体2-2，
SEQ ID NO 9与SEQ ID NO 9形成的GLP-1类似物二聚体9-9，
SEQ ID NO 11与SEQ ID NO 11形成的GLP-1类似物二聚体11-11，
SEQ ID NO 18与SEQ ID NO 18形成的GLP-1类似物二聚体18-18，
SEQ ID NO21与SEQ ID NO21形成的GLP-1类似物二聚体21-21。
实施例2 N－端酰化的GLP-1类似物二聚体的制备
1)按照实施例1单体合成方法合成得到N-端Fmoc-保护和侧链保护的肽－树脂偶联物；
2)常规方法去除N-端Fmoc保护基，树脂－肽偶联物混悬于适量吡啶，加入适当摩尔比的乙酸酐或三氟乙酸酐，混匀，放置，得N－端组氨酸酰化肽－树脂偶联物；
3)按实施例1方法裂解得到粗品肽，纯化，冻干得到单体目标肽；
4)按实施例1方法制备二聚体。
按上述方法制备得到以下序列单体形成的GLP-1类似物二聚体：
SEQ ID NO 3与SEQ ID NO3形成的GLP-1类似物二聚体3-3，
SEQ ID NO12与SEQ ID NO 12形成的GLP-1类似物二聚体12-12，
SEQ ID NO 14与SEQ ID NO 14形成的GLP-1类似物二聚体14-14，
SEQ ID NO16与SEQ ID NO 16形成的GLP-1类似物二聚体16-16，
SEQ ID NO20与SEQ ID NO20形成的GLP-1类似物二聚体20-20，
SEQ ID NO 22与SEQ ID NO 22形成的GLP-1类似物二聚体22-22，
SEQ ID NO 15与SEQ ID NO 15形成的GLP-1类似物二聚体23-23。
实施例3 GLP-1类似物单体及二聚体的制备
A. GLP-1类似物单体的制备：
1)合成：采用Fmoc法，按照如下步骤逐步实施合成方法：
a)在活化剂系统存在下由氨基树脂固相载体和Fmoc保护的甘氨酸偶联得到Fmoc-Gly-树脂；
b)通过固相合成法按照肽序列氨基酸顺序连接氨基酸，得到N-端Fmoc-保护和侧链保护的肽－树脂偶联物；带侧链氨基酸采取如下保护措施：色氨酸用叔丁氧羰基（Boc），谷氨酸用氧叔丁基（OtBu），赖氨酸用叔丁氧羰基（Boc），谷氨酰胺用三苯甲基（Trt），酪氨酸用叔丁基（tBu），丝氨酸用三苯甲基（Trt）或叔丁基（tBu），天冬氨酸用氧叔丁基（OtBu），苏氨酸用叔丁基（tBu），组氨酸用三苯甲基（Trt）或叔丁氧羰基（Boc）保护
c)裂解，同时脱除保护基和树脂，得到GLP-1类似物单体的粗品；
2）纯化：将步骤c)中的粗品溶解于水或10-15%乙腈(10-50mg/ml)，采用制备型HPLC法，C18色谱柱，乙腈－水－三氟乙酸系统分离纯化，浓缩，冻干，得GLP-1类似物单体。
B. GLP-1类似物二聚体的制备：
将GLP-1类似物单体以适当浓度(1.5-2mmol/L)溶解于去离子水中，根据碳酸氢铵法或DMSO法形成二聚体，纯化，得到GLP-1类似物二聚体纯品。
通过上述方法得到由以下序列单体形成的二聚体：
SEQ ID NO 5与SEQ ID NO 5形成的GLP-1类似物二聚体5-5，
SEQ ID NO 6与SEQ ID NO 6形成的GLP-1类似物二聚体6-6，
SEQ ID NO8与SEQ ID NO 8形成的GLP-1类似物二聚体8-8，
SEQ ID NO 17与SEQ ID NO 17形成的GLP-1类似物二聚体17-17。
实施例4 N－端酰化的GLP-1类似物二聚体的制备
1)按照实施例3单体合成方法合成得到N-端Fmoc-保护和侧链保护的肽－树脂偶联物；
2)常规方法去除N-端Fmoc保护基，树脂－肽偶联物混悬于适量吡啶，加入适当摩尔比的乙酸酐或三氟乙酸酐，混匀，放置，得N－端组氨酸酰化肽－树脂偶联物；
3)按实施例3方法裂解得到粗品肽，纯化，冻干得到单体目标肽；
4)按实施例3方法制备二聚体。
按上述方法制备得到以下序列单体形成的GLP-1类似物二聚体：
SEQ ID NO 4与SEQ ID NO 4形成的GLP-1类似物二聚体4-4，
SEQ ID NO7与SEQ ID NO 7形成的GLP-1类似物二聚体7-7，
SEQ ID NO 10与SEQ ID NO 10形成的GLP-1类似物二聚体10-10，
SEQ ID NO 13与SEQ ID NO 13形成的GLP-1类似物二聚体13-13，
SEQ ID NO 15与SEQ ID NO 15形成的GLP-1类似物二聚体15-15，
SEQ ID NO 19与SEQ ID NO 19形成的GLP-1类似物二聚体19-19，
SEQ ID NO 24与SEQ ID NO 24形成的GLP-1类似物二聚体24-24。
实施例5 GLP-1类似物二聚体5-5、8-8、11-11、18-18的降血糖作用的评价
采用正常小鼠糖耐量试验评价本发明GLP-1类似物二聚体的降血糖作用。方法：正常小鼠30只（购自中科院上海实验动物中心），随机分成6组（空白对照组、阳性对照、试验组），每组5只；称取适量GLP-1类似物二聚体纯品（≥98%）溶于生理盐水，配制成0.1mg/ml的样品溶液。试验组小鼠，每只皮下注射200μl样品溶液；阳性对照组小鼠，每只皮下注射20μg利拉鲁肽；空白对照组小鼠，每只皮下注射200μl生理盐水。分别测定注射后4、24、48、72、96小时的糖耐量。糖耐量试验：经口给予葡萄糖2g/kg，测定15、30、60min的血糖值，计算血糖值AUC（mg/dL.min）。结果见图1。
试验结果表明，受试样品在给药4小时显示与阳性对照药同等强度的降糖作用，阳性对照药24小时后无效，但受试药在给药后96小时仍有效，说明其体内半衰期显著延长。
实施例6
采用与实施例5相同的方法评估GLP-1类似物二聚体3-3、9-9、17-17、21-21的降血糖作用。阳性药选用中国专利CN 201110076380.3中的多肽(HAEGTFTSDVSSYLEGCAAKEFIAW)二聚体（图2中的专利二聚体5/5），结果见图2。
试验结果表明，受试样品在给药4hr显示与阳性对照药同等强度的降糖作用，阳性对照药48小时后无效，受试药在给药后96小时仍有效，其中二聚体17-17和21-21作用尤为显著。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
Figure IDA0000952979720000011
Figure IDA0000952979720000021
Figure IDA0000952979720000031
Figure IDA0000952979720000041
Figure IDA0000952979720000051
Figure IDA0000952979720000061
Figure IDA0000952979720000081
Figure IDA0000952979720000091

Claims (16)

1.一种胰高血糖素样肽-1类似物单体肽，其特征在于，所述单体肽具有通式1：Z1HAX1GTFTSDVSSYLEX2QAAKEFICWLVKGRX3；
其中，Z1为氢、乙酰基或三氟乙酰基；
X1为Met、Leu、Pro、Phe或Tyr；
X2为Gly、Glu或Aib（2-氨基异丁酸）；
X3为连接于精氨酸残基C端的NH2或Gly-NH2。
2.如权利要求1所述的单体肽，其特征在于，所述单体肽的氨基酸序列为：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24。
3.一种胰高血糖素样肽-1类似物单体肽的二聚体，其特征在于，所述二聚体是由如权利要求1或2所述的单体肽与另一条具有相同序列的单体肽通过分子间二硫键连接形成。
4.一种制备如权利要求3所述的二聚体的方法，其特征在于，所述方法包括：
1) 通过Fmoc法合成GLP-1类似物单体肽粗品；
2) 将步骤1)中得到的GLP-1类似物单体肽粗品纯化、浓缩和冻干，得到冻干粉；
3) 将步骤2)中得到的冻干粉溶解于去离子水中，以碳酸氢铵法或DMSO法形成GLP-1类似物二聚体，纯化，获得GLP-1类似物二聚体纯品。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤2）中，所述纯化是将步骤1）得到的单体肽粗品溶解于水或10~15%乙腈中得到浓度为10~15mg/ml的溶液后，采用制备型HPLC法、C18色谱柱、乙腈-水-三氟乙酸系统分离纯化实现的。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤3）中，所述单体肽溶解于去离子水中得到的溶液中所述单体肽的浓度为1.5~2mmol/L。
7.如权利要求4所述的方法，当所述单体肽的N-端酰化时，是通过包括下述步骤的方法实现的：
将单体肽合成过程中得到的肽-树脂偶联物去除N端Fmoc保护基，然后将所述去除N端Fmoc保护基的肽树脂偶联物混悬于吡啶中，加入适当摩尔比的乙酸酐或三氟乙酸酐，混匀、放置后，得到N-端组氨酸酰化的肽-树脂偶联物；所述N-端组氨酸酰化的肽-树脂偶联物裂解后得到N-端组氨酸酰化的单体肽粗品。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求3所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受辅料。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料选自水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述水溶性填充剂选自甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖中的一种或多种；所述pH调节剂选自枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵盐中的一种或多种。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂选自EDTA-Na2、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基/羟基纤维素或其衍生物中的一种或多种。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述羧基/羟基纤维素或其衍生物为HPC、HPC-SL、HPC-L、HPMC、环糊精、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷。
14.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠或氯化钾。
15.如权利要求3所述的胰高血糖素样肽-1类似物二聚体在制备用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖的药物中的应用。
16.如权利要求8-14中任一项所述的包含胰高血糖素样肽-1类似物二聚体的药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖的药物中的应用。
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