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CN107216352A - 线粒体靶向二氢吡啶衍生物及制备方法及应用 - Google Patents

线粒体靶向二氢吡啶衍生物及制备方法及应用 Download PDF

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CN107216352A
CN107216352A CN201710436442.4A CN201710436442A CN107216352A CN 107216352 A CN107216352 A CN 107216352A CN 201710436442 A CN201710436442 A CN 201710436442A CN 107216352 A CN107216352 A CN 107216352A
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pyridine derivative
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compound
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Abstract

本发明公开了线粒体靶向二氢吡啶类化合物的制备方法及应用，线粒体靶向二氢吡啶类化合物具有式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示结构：

Description

线粒体靶向二氢吡啶衍生物及制备方法及应用
技术领域
本发明涉及线粒体靶向二氢吡啶衍生物及制备方法及用途，属于医药领域。
背景技术
近年来，由于核科学和放射医疗的迅猛发展，电离辐射离我们的生活越来越近，受到电离辐射损伤的风险也越来越高，尤其是从事核相关工作人员、医学检查以及治疗的过程中患者，由于接触到过量的射线而造成机体的电离辐射损伤，导致机体正常功能失调，体内氧化应激，甚至诱发许多慢性疾病最终导致衰老和死亡。电离辐射损伤主要是高能射线穿透机体产生功能大分子的损伤，其危害分为直接损伤和间接损伤，直接损伤是由于大剂量射线直接作用于机体内的细胞结构中，导致细胞核的DNA损伤，诱发机体氧化应激以及各类慢性疾病；间接损伤作为低剂量电离辐射的一种主要的损伤也是我们生活中常见的电离损伤，其原理是因为高能射线电离体内的水和氧气，产生的大量自由基，这部分过量的自由基的得不到有效的清除就会损伤人体内的大分子蛋白质，脂质和核酸，这些大分子生物功能的障碍或者缺失会导致机体功能障碍或者疾病。电离辐射是因为射线电离细胞内的水并产生自由基，自由基损伤生物大分子造成电离辐射损伤，但是，电离水产生的自由基寿命极其短暂，几分钟后就会消失，绝大部分持续性电离损伤主要依靠体内延缓性活性氧自由基的产生从而导致体内的功能分子持续被损伤，造成氧化应激反应。
线粒体作为细胞内的氧化呼吸的场所，也是细胞内唯一可能产生自由基的亚细胞结构，研究表明，电离辐射导致线粒体结构功能障碍，并持续不断的产生自由基对细胞产生损伤。并且在衰老或者是由于外界某些理化因素导致的线粒体功能损伤也会产生同样的自由基，因此保护线粒体不被损伤和清除损伤、衰老的线粒体内的自由基成为线粒体功能障碍疾病的首要任务。
目前，二氢吡啶类化合物，由于其低毒性已经在临床上使用作为Ca2+拮抗剂作为降压药，生物体内存在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),作为一种重要的二氢吡啶内源性抗氧化剂，可以清除内源性的自由基等氧化物质，但是NADPH结构的特殊性并不能高效的聚集在线粒体中清除线粒体中的活性氧自由基，因此，亟需能聚集在线粒体中有效地发挥清除自由基的作用，协助线粒体清除过量产生的自由基的化合物。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供线粒体靶向二氢吡啶衍生物。
本发明的第二个目的是提供线粒体靶向二氢吡啶衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供线粒体靶向二氢吡啶衍生物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
线粒体靶向二氢吡啶衍生物，具有以下结构
其中：R为氢原子、苯环或噻吩；X为氯、溴或碘。
线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I)的制备方法，包括如下步骤：
1)将三苯基膦与3-卤丙醇反应生成(3-羟丙基)三苯基卤化磷；
2)将碳酸氢铵、乙酰乙酸乙酯与在乙醇水溶液中回流反应，得到化合物7，化合物7通过氢氧化钠水溶液水解得到化合物8，化合物8与与步骤1)获得的(3-羟丙基)三苯基卤化磷在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑催化下反应，得到式I所示的二氢吡啶衍生物；
反应式为：
其中：R为氢原子、苯环或噻吩；X为氯、溴或碘。
线粒体靶向二氢吡啶衍生物(Ⅱ)的制备方法，包括如下步骤：
将三苯基膦与3-卤丙醇反应生成(3-羟丙基)三苯基卤化磷；将(3-羟丙基)三苯基卤化磷与HBr反应得到(3-溴丙基)三苯基卤化磷；将(3-溴丙基)三苯基卤化磷与烟酰胺反应得到化合物14，在pH＝8～9的条件下，通过保险粉还原化合物14，得到式Ⅱ所示的二氢吡啶衍生物；
反应式为：
其中：X为氯、溴或碘。
上述线粒体靶向二氢吡啶衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物的应用。
上述线粒体靶向二氢吡啶衍生物在制备治疗帕金森氏病药物的应用。
上述线粒体靶向二氢吡啶衍生物在制备辐射防护药物的应用。
本发明的优点：
实验证明，本发明的线粒体靶向二氢吡啶衍生物能有效聚集在线粒体中并清除电离辐射所产生的活性氧(ROS)，因此在自由基导致的相关疾病，诸如阿尔兹海默病和电离损伤疾病治疗方面有用途。本制备方法简单，产品易得，无污染。
附图说明
图1为线粒体靶向二氢吡啶衍生物能明显增加照射后细胞的存活率。
图2为线粒体靶向二氢吡啶衍生物清除自由基能力明显增加。
图3为线粒体靶向二氢吡啶衍生物保护DNA双链能力有所增加。
图4为线粒体靶向二氢吡啶衍生物能够有效的聚集在线粒体中发挥作用。
图4中的1-线粒体靶向二氢吡啶衍生物(Ⅰ-1)；2-线粒体靶向二氢吡啶衍生物(Ⅰ-2)；3-线粒体靶向二氢吡啶衍生物(Ⅰ-3)；4-线粒体靶向二氢吡啶衍生物(Ⅱ)。
具体实施方式
测定仪器：核磁共振用VARIAN INOVA 500MHz型核磁共振仪。质谱用Waters 3100四级杆质谱仪。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，本发明的实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但并不对本发明作任何限制。
实施例1
线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I-1)的制备方法，包括如下步骤：
(1)在装有球形冷凝管的50ml单口玻璃瓶中依次加入三苯基膦(9.4g,35.9mmol)，3-溴-1丙醇(0.5g,3.6mmol)和10ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，100℃搅拌回流10h，反应结束后用冷却到室温，减压抽滤体系中析出的固体并用冷DMF洗涤固体3次，得到白色固体，50℃干燥过夜，得到白色粉末状固体(3-羟丙基)三苯基溴化磷；
(2)在装有磁力搅拌的100ml三口瓶中分别加入NH4HCO3(7.9g,0.1mol)，40％甲醛水溶液(含甲醛0.1mol)和乙酰乙酸乙酯(26g,0.2mol)和60ml体积浓度为50％乙醇水溶液，在氮气保护下，加热回流20h，直到出现淡黄沉淀，将反应体系冷却到室温，抽滤固体并用冷乙醇洗涤两次，干燥得到化合物7(其中R为氢)淡黄色固体(20.32g)，称取2.53g(0.01mol)化合物7加入100ml单口玻璃瓶，接着依次分别加入30ml甲醇，4mol/L的NaOH水溶液10ml，加热回流5h左右。将反应液倒入200ml冷水中，减压过滤，滤液用1mol/L的盐酸调pH＝2.5，析出固体，减压过滤干燥得到淡黄色固体化合物8(其中R为氢)(1.52g)。
(3)在装有磁力搅拌的100ml圆底烧瓶中加入化合物8(450mg,2.0mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(162mg,1.2mmol)和DMF(15mL)搅拌半个小时,再加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(230mg,1.2mmol)、步骤1)获得的(3-羟丙基)三苯基溴化磷(514mg,1mmol)和三乙胺(202mg,2mmol)。在氮气保护下避光反应过夜，减压蒸出大部分的DMF，将饱和的NaHCO3水溶液(20mL)加入到反应体系中，析出淡黄色固体，减压抽滤收集固体，干燥后通过柱层析纯化的方法得到淡黄色固体(390mg,收率为36.9％)。展开剂(石油醚：乙酸乙酯)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.41(s,4H,-OH),δ＝7.91–7.70(m,15H,-CH2-P+ Ph 3),δ＝7.39(d,J＝15.8Hz,1H＝CH-Ph),δ＝7.11(s,1H,benzene),δ＝6.90(d,J＝8.1Hz,1H,benzene),δ＝6.73(d,J＝8.1Hz,1H,benzene),δ＝6.68(s,1H,benzene),δ＝6.55(d,J＝8.0Hz,1H,benzene),δ＝6.43(d,J＝8.1Hz,1H,benzene),δ＝6.22(d,J＝15.8Hz,1H,＝CH-COO-),δ＝5.12(dd,J＝6.9,5.7Hz,1H,COO-CH-COO),δ＝4.16(t,J＝5.5Hz,2H,-COO-CH 2-CH2),δ＝3.54(dd,J＝6.3Hz,2H,Ph-CH 2-CH-),δ＝3.00–2.90(m,2H,-P+-CH 2-),1.81(d,J＝7.3Hz,2H,-P+-CH2-CH 2-).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝18.365,22.157,36.783,64.520,73.569,115.913,116.298,116.729,117.733,118.427,119.110,120.582,122.265,125.408,127.048,130.882,131.065,134.171,134.251,135.712,135.735,145.234,146.107,146.920,147.370,150.445,166.875,170.102.ESI-MS(m/z)＝663.5[M]+.
通过核磁共振和质谱表征后，得到线粒体靶向二氢吡啶衍生物粗品(式I所示，其中：R为氢原子，X为溴)
实验证明，用等摩尔的3-氯-1丙醇或3-碘-1丙醇替代本实施例步骤(1)中的3-溴-1丙醇，其它同本实施例，制备式(I)所示的线粒体靶向二氢吡啶衍生物粗品(其中：R为氢原子，X为氯或碘)。
实施例2
一种线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I-2)的制备方法，包括如下步骤：
(1)同实施例1的(1)；
(2)用等摩尔的苯甲醛替代实施例(2)中的甲醛，其它同实施例2；
(3)在装有磁力搅拌的100ml圆底烧瓶中加入化合物8(其中R为苯基)(600mg,2.0mmol)、HOBT(162mg,1.2mmol)和DMF(15mL)搅拌半个小时,再加入EDCI(230mg,1.2mmol)、步骤1)获得的(3-羟丙基)三苯基溴化磷(514mg,1mmol)和三乙胺(202mg,2mmol)。在氮气保护下避光反应过夜，减压蒸出大部分的DMF，将饱和的NaHCO3水溶液(20mL)加入到反应体系中，析出淡黄色固体，减压抽滤收集固体，干燥后通过柱层析纯化的方法得到淡黄色固体(640mg,52.9％)。展开剂(石油醚：乙酸乙酯)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝9.08(s,1H,-NH),δ＝7.98–7.57(m,15H,-PPh 3),δ＝7.09(d,J＝7.2Hz,2H,benzene),δ＝6.99(t,J＝7.6Hz,2H,benzene),δ＝6.86(t,J＝7.3Hz,1H,benzene),δ＝4.80(s,1H,-CH-),δ＝4.18–3.98(m,2H,-CH 2-CH2-CH2-PPh3),δ＝3.97–3.89(m,2H,-CH2 CH3),δ＝3.47–3.35(m,2H,-CH2-CH2-CH 2-PPh3),δ＝2.25(s,3H,-CH 3),δ＝2.22(s,3H,-CH 3),δ＝1.75(m,J＝14.6,7.3Hz,2H,-CH2-CH 2-CH2-),δ＝1.08(t,J＝7.1Hz,3H,-CH2CH 3).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝14.09,18.08,18.19,38.74,58.92,100.69,102.18,117.59,118.27,127.11,127.73,130.15,130.25,133.37,133.45,134.97,145.06,146.82,148.15,166.42,166.83.ESI-MS(m/z)＝604.6[M]+
通过核磁共振和质谱表征后，得到线粒体靶向二氢吡啶衍生物粗品(式I所示，其中：R为苯环，X为溴)
实验证明，用等摩尔的3-氯-1丙醇或3-碘-1丙醇替代本实施例步骤(1)中的3-溴-1丙醇，其它同本实施例，制备式(I)所示的线粒体靶向二氢吡啶衍生物粗品(其中：R为苯环，X为氯或碘)。
实施例3
一种线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I-3)的制备方法，包括如下步骤：
(1)同实施例1的(1)；
(2)用等摩尔的噻吩2-甲醛替代实施例(2)中的甲醛，其它同实施例2；
(3)在装有磁力搅拌的100ml圆底烧瓶中加入化合物8(其中R为噻吩基)(307mg,1.0mmol)、HOBT(162mg,1.2mmol)和DMF(15mL)搅拌半个小时,再加入EDCI(230mg,1.2mmol)、步骤1)获得的(3-羟丙基)三苯基溴化磷(514mg,1mmol)和三乙胺(202mg,2mmol)。在氮气保护下避光反应过夜，减压蒸出大部分的DMF，将饱和的NaHCO3水溶液(20mL)加入到反应体系中，析出淡黄色固体，减压抽滤收集固体，干燥后通过柱层析纯化的方法得到淡黄色固体(470mg,77％)。展开剂(石油醚：乙酸乙酯)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝9.33(s,1H,-NH),7.80(dq,J＝19.1,7.4Hz,15H,-PPh 3),7.04(d,J＝6.0Hz,1H,thiophene),6.68–6.61(m,1H,thiophene),6.58(d,J＝3.3Hz,1H,thiophene),5.13(s,1H,-CH-),4.15(dd,J＝38.2,33.0Hz,2H,-CH 2-CH2-CH2-PPh3),4.04–3.95(m,2H,-CH2 CH3),3.40(t,J＝13.2Hz,2H,-CH2-CH2-CH 2-PPh3),2.26(s,3H,-CH 3),2.23(s,3H,-CH 3),1.87–1.75(m,2H,-CH2-CH 2-CH2-),1.12(t,J＝7.1Hz,3H,-CH2CH 3).13C NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝14.97,18.84,18.88,22.35,34.5,59.90,63.01,63.16,101.00,102.40,118.40,119.09,123.13,124.12,127.07,130.96,131.06,134.17,134.25,135.74,135.76,146.50,148.07,152.70,166.97,167.36.ESI-MS(m/z)＝610.5[M]+
通过核磁共振和质谱表征后，得到线粒体靶向二氢吡啶衍生物粗品(式I所示，其中：R为噻吩环，X为溴)
实验证明，用等摩尔的3-氯-1丙醇或3-碘-1丙醇替代本实施例步骤(1)中的3-溴-1丙醇，其它同本实施例，制备式(I)所示的线粒体靶向二氢吡啶衍生物粗品(其中：R为噻吩环，X为氯或碘)。
实施例4
一种线粒体靶向二氢吡啶衍生物(Ⅱ)的制备方法，包括如下步骤：
(1)同实施例1的(1)；
(2)在装有磁力搅拌的100ml三口瓶中加入(3-羟丙基)三苯基溴化磷2.0g(5mmol)，于108℃下滴加氢溴酸(含量≧40％)至刚好溶解，回流反应24小时。冷却至室温，将溶液缓慢滴加到50倍体积水溶液中，有白色沉淀析出。减压过滤，冷水洗，烘干，得白色固体(3-溴丙基)三苯基溴化磷(1.9g，产率83％)。
(3)将(3-溴丙基)三苯基溴化磷0.92g(20mmol)于50ml圆底烧瓶中，加入0.24g(20mmol)的烟酰胺(13)。于100℃下加入10ml DMF。回流5小时后，冷却至室温。减压蒸馏出大部分的DMF溶剂，加入适量水(10ml)溶解。再分别用乙酸乙酯(40ml×6)、二氯甲烷(40ml×6)萃取洗涤，减压蒸馏出大部分水，加少量甲醇溶解残余物并加入到50-100倍体积乙酸乙酯中，有白色固体析出。过滤，冷乙酸乙酯洗，烘干，得白色固体3-氨基甲酰-1-(3-(三苯基膦)丙基)吡啶盐(14)0.76g。(产率65％)。
(4)取3-氨基甲酰-1-(3-(三苯基膦)丙基)吡啶盐(14)0.58g(1mmol)于圆底烧瓶中，加入0.52g(3mmol)的连二亚硫酸钠。用碳酸钠溶液溶解并调节PH至8-9(反应稳定后的pH)，避光室温反应4h，减压抽滤固体，用大量水洗，烘干，得到淡黄色固体0.36g(产率70％)。
1H NMR(500MHz DMSO-d6):δ＝8.00-7.65(m,15H,-+PPh 3),:δ＝6.87(s,1H,pyridine),δ＝6.56(s,2H,-NH 2),5.84(d,J＝8.0Hz,1H,pyridine),δ＝4.61–4.54(m,1H,pyridine),δ＝3.57–3.44(m,2H,-CH2-+PPh3),δ＝3.26(t,J＝6.9Hz,2H,-CH2-CH2-CH 2-N),δ＝2.92(d,J＝1.0Hz,2H,pyridine-CH 2-),δ＝1.69(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H,-CH2-CH 2-CH2-).ESI-MS(m/z)＝427.8[M]+
通过核磁共振和质谱表征后，得到式(Ⅱ)所示的线粒体靶向二氢吡啶衍生物粗品(其中：X为溴)
实验证明，用等摩尔的3-氯-1丙醇或3-1碘丙醇(11-3)替代本实施例步骤(1)中的3-溴-1丙醇，其它同本实施例，制备式(Ⅱ)所示的线粒体靶向二氢吡啶衍生物粗品(其中：X为氯或碘)
实验例1
中性红法测定细胞存活率
1、细胞培养
CHO-K1细胞(国家实验细胞共享资源平台购得)于体积浓度为5％CO2的37℃培养箱中培养，含双抗的10％胎牛血清的DMEM培养液培养至对数期。
2、测定细胞存活率
将培养至对数期的CHO-K1细胞以每孔4000个铺在96孔板内，培养贴壁过夜，照射前30min分别给线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I-1，I-2，I-3)和式(II)所示线粒体靶向二氢吡啶衍生物药液(1μmol/L，溶剂为含血清和双抗的的DMEM培养基)每孔100μL，置于培养箱中培养30min，用4Gyγ射线照射，然后于培养箱中继续培养24小时，移去培养液，然后每孔加入100μL饱和的中性红培养液于培养箱中培养2h，使细胞充分摄取中性红，吸出中性红培养液，用150μL磷酸缓冲液(PBS)洗涤2次，洗去未吸收的残留中性红，甩干PBS，加入150μL中性红溶解液(乙酸：乙醇：水的体积比＝1:50:49)，震荡3min，用酶标仪在544nm测定吸光度。
实验结果：线粒体靶向二氢吡啶衍生物能明显增加照射后细胞的存活率(见图1)。
实验例2
ROS清除效果测定
1.同实验例1步骤1；
2.将培养至对数期的CHO-K1细胞，铺在6孔板内，每孔1x104个，分别设置两组对照组和四组加药组，加药组在照射前30min，分别加入线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I-1，I-2，I-3)和式(II)所示线粒体靶向二氢吡啶衍生物药液(1μmol/L，溶剂为含血清和双抗的的DMEM培养基)每孔1mL，对照组在照射前30min只加入等量的新鲜含血清和双抗的DMEM培养基，同时置于培养箱中培养30min。然后用4Gyγ射线照射，再在培养箱中培养24小时，移去培养液，加入2',7'-二氯二氢荧光素二乙酯(DCFH-DA)(sigma购得)(5μM,培养基溶解)培养液1ml，避光37℃孵育20min，移去DCFH-DA培养液，用PBS洗涤3次，用胰酶消化收集细胞，酶标仪在488nm激发波长，525nm发射波长条件下测定荧光强度。
实验结果：线粒体靶向二氢吡啶衍生物清除自由基能力明显增加(见图2)。
实验例3
DNA双链断裂测定
1.同实验例1步骤1；
2.将培养至对数期的CHO细胞，分别设置一组未照射组和四组照射组，四组照射组照射前30min，分别给线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I-1，I-2，I-3)和式(II)所示线粒体靶向二氢吡啶衍生物药液(1μmol/L，溶剂为含血清和双抗的DMEM培养基)和新鲜的含血清和双抗的DMEM培养基每孔500μL，未照射组加入等量的新鲜的含血清和双抗的的DMEM培养基，四组照射组分别用4Gyγ射线照射。照射后的四组细胞和未照射组同时在培养箱中培养1小时，移去培养液，加入500μL质量分数4％多聚甲醛水溶液,固定15min，PBS洗涤3次，用500μL质量分数0.2％,Triton-X 100溶液，(Triton-X 100溶液的溶剂为PBS)破细胞膜15min，用PBS洗涤3次，羊血清工作液封闭2h，200μL兔多克隆γ-H2AX(abcom购得，1:1000山羊血清稀释)孵化4℃过夜，PBS洗涤3次，200μL羊抗兔荧光二抗(abcom购得，1:2000PBS稀释)，避光室温孵育1h，PBS洗3次,DAPI(索莱宝购得)染色5min，PBS洗涤3次，抗淬灭剂封片(索莱宝购得)，用AMG evo荧光显微镜拍照，Image Pro Plus6.0软件焦点计数。
实验结果：线粒体靶向二氢吡啶衍生物保护DNA双链能力有所增加。(见图3)。
实验例4
1.同实验例1步骤1；
2.将106个细胞接种到激光共聚焦培养皿中，细胞贴壁后，分别给线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I-1，I-2，I-3)和式(II)所示线粒体靶向二氢吡啶衍生物药液(药物浓度为10- 5mol/L)在培养箱中37℃孵育1h，移去细胞培养液，并用PBS洗涤3次，加入37℃的含有Mitotracker Red@(life公司购得)(20nmol/L)的细胞培养液，37℃条件下孵育20min，弃去原培养基，加入PBS洗涤3次，加入4％的多聚甲醛固定，使用激光共聚焦显微镜观察细胞中药物和Mitotracker Red@的分布。
实验结果：初步断定线粒体靶向二氢吡啶衍生物能够有效地聚集在线粒体中。(见图4)。
在我们日常正常的生命活动中，机体具有自由基清除系统，包括超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，谷胱甘肽还原酶等清除自由基的生物大分子。但是，一方面由于人们自身衰老导致自由基清除系统的衰退，线粒体氧化呼吸产生的超氧阴离子不能够得到有效地清除，扩散到细胞中转换为更多的活性氧，导致体内氧化应激，从而产生帕金森病和阿尔兹海默病等与活性氧相关的疾病；另一方面由于受到电离辐射的作用，线粒体氧化呼吸链和编码氧化呼吸链的DNA受到损伤，就会成为活性氧爆发的主要场所，过量产生的活性氧如果得不到有效地清除就会损害具有功能的生物大分子，进而导致人体的自由基清除系统障碍，使细胞氧化应激。由此可见，在这种条件下我们外源性的摄入线粒体靶向活性氧自由基清除药物能有效的防治这些和活性氧自由基相关的疾病和功能障碍症。而本研究由于线粒体靶向二氢吡啶衍生物能有效地聚集在线粒体中清除活性氧自由基，因此该类化合物可以作为帕金森病、阿尔兹海默病的治疗药，同时还能够作为肿瘤放射治疗临床和核事故应急救治时的辐射损伤防护药物。
线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I)或线粒体靶向二氢吡啶衍生物(II)的包合物，共晶、多晶或含有上述衍生物的固体剂型、液体剂型或者半固体剂型都属于本发明的保护范围。
固体剂型可以是片剂(包括普通片、分散片、泡腾片、咀嚼片等)；
液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液或者胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(粉针、水针剂)；
半固体剂型可以是糊剂等。
线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I)或线粒体靶向二氢吡啶衍生物(II)制成普通制剂、缓释制剂、控释制剂以及各种微粒给药系统。

Claims (6)

1.线粒体靶向二氢吡啶衍生物，其特征是具有以下结构
其中：R为氢原子、苯环或噻吩；X为氯、溴或碘。
2.权利要求1的线粒体靶向二氢吡啶衍生物(I)的制备方法，其特征是包括如下步骤：
1)将三苯基膦与3-卤丙醇反应生成(3-羟丙基)三苯基卤化磷；
2)将碳酸氢铵、乙酰乙酸乙酯与在乙醇水溶液中回流反应，得到化合物(7)，化合物(7)通过氢氧化钠水溶液水解得到化合物(8)，化合物(8)与步骤1)获得的(3-羟丙基)三苯基卤化磷在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑催化下反应，得到式(I)所示的二氢吡啶衍生物；
反应式为：
其中：R为氢原子、苯环或噻吩；X为氯、溴或碘。
3.权利要求1的线粒体靶向二氢吡啶衍生物(Ⅱ)的制备方法，其特征是包括如下步骤：将三苯基膦与3-卤丙醇反应生成(3-羟丙基)三苯基卤化磷；将(3-羟丙基)三苯基卤化磷与HBr反应得到(3-溴丙基)三苯基卤化磷；将(3-溴丙基)三苯基卤化磷与烟酰胺反应得到化合物(14)，在pH＝8～9的条件下，通过保险粉还原化合物(14)，得到式(Ⅱ)所示的二氢吡啶衍生物；
反应式为：
其中：X为氯、溴或碘。
4.权利要求1的线粒体靶向二氢吡啶衍生物在制备治疗阿尔兹海默病药物的应用。
5.权利要求1的线粒体靶向二氢吡啶衍生物在制备治疗帕金森氏病药物的应用。
6.权利要求1的线粒体靶向二氢吡啶衍生物在制备辐射防护药物的应用。
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