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CN107207475A - 含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物 - Google Patents

含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物 Download PDF

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CN107207475A CN201580056316.5A CN201580056316A CN107207475A CN 107207475 A CN107207475 A CN 107207475A CN 201580056316 A CN201580056316 A CN 201580056316A CN 107207475 A CN107207475 A CN 107207475A
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Abstract

本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的含有砜基团的氟化苯并呋喃基‑嘧啶衍生物，及其制备方法，其用于治疗和/或预防病症、特别是过度增殖性病症和/或病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。R2代表基团(a)。

Description

含有砜基团的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的含有砜基团的氟化苯并呋喃基-嘧啶衍生物，及其制备方法，其用于治疗和/或预防病症、特别是过度增殖性病症和/或病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本发明还涉及可用于制备所述通式(I)的化合物的中间体化合物。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)蛋白家族由细胞分裂周期的关键调节物(细胞周期CDK)的成员、参与基因转录调节(转录CDK)的成员以及具有其他功能的成员组成。CDK需要激活与调节性细胞周期蛋白亚基的联系。细胞周期CDK的CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期蛋白D被相继激活，以驱动细胞进入并完成细胞分裂周期。转录CDK的CDK9/细胞周期蛋白T和CDK7/细胞周期蛋白H通过羧基末端结构域(CTD)的磷酸化来调节RNA聚合酶II的活性。正转录因子b(P-TEFb)是CDK9与四种细胞周期蛋白配偶子(partner)(细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b)之一的异二聚体。
然而，CDK9(NCBI基因库基因ID 1025)专门参与转录调节，CDK7另外作为CDK激活激酶(CAK)参与细胞周期调节。
通过RNA聚合酶II的基因转录由预引发复合物在启动子区的组装以及通过CDK7/细胞周期蛋白H的CTD的Ser 5和Ser 7的磷酸化而启动。对于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿DNA模板移动20-40个核苷酸之后停止mRNA转录。RNA聚合酶II的这种启动子近侧暂停由负向延伸因子介导，并且被认为是响应各种刺激而调节快速诱导的基因的表达的主要控制机制(Cho等人，Cell Cycle 9，1697，2010)。通过CTD的Ser 2的磷酸化以及负向延伸因子的磷酸化和失活，P-TEFb关键性地参与克服RNA聚合酶II的启动子近侧暂停并转为生产性的延伸状态。
P-TEFb自身的活性由若干机制调节。约一半的细胞P-TEFb存在于与7SK小核RNA(7SK snRNA)、La-相关蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亚甲基双乙酰胺可诱导的蛋白1/2(HEXIM1/2，He等人，Mol Cell 29，588，2008)的无活性复合物中。剩余的一半P-TEFb存在于含溴结构域(bromodomain)蛋白Brd4的活性复合物中(Yang等人，Mol Cell 19，535，2005)。Brd4通过与乙酰化组蛋白相互作用而将P-TEFb募集至准备用于基因转录的染色质区域。通过交替地与其正调节物和负调节物相互作用，P-TEFb维持功能性平衡：与7SK snRNA复合物结合的P-TEFb表现为可以根据细胞转录和细胞增殖的需要而从其中释放活性P-TEFb的储库(Zhou&Yik，Microbiol Mol Biol Rev 70，646，2006)。此外，P-TEFb的活性通过翻译后修饰来调节，其包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙酰化(综述于Cho等人，Cell Cycle 9，1697，2010)。
P-TEFb异二聚体的CDK9激酶活性的活性失调与多种人类病理学情形如过度增殖性疾病(例如癌症)、病毒诱发的感染性疾病或心血管疾病相关：
癌症被认为是由增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失衡介导的过度增殖性病症。在多种人类肿瘤中发现高水平的抗细胞凋亡Bcl-2-家族蛋白，它们是肿瘤细胞存活延长和治疗抗性的原因。P-TEFb激酶活性的抑制表现为降低RNA聚合酶II的转录活性，导致短期存活的抗细胞凋亡蛋白一一尤其是Mcl-1和XIAP一一的减少，恢复肿瘤细胞经受细胞凋亡的能力。许多与转化的肿瘤表型相关的其他蛋白(例如Myc、NF-kB应答基因转录物、有丝分裂激酶)是短期存活的蛋白或由短期存活的转录物(其对由P-TEFb抑制介导的降低的RNA聚合酶II活性敏感)编码(综述于Wang&Fischer，Trends Pharmacol Sci 29，302，2008)。
许多病毒依赖于宿主细胞的转录机制以转录其自身的基因组。在HIV-1的情况下，RNA聚合酶II被募集至病毒LTR内的启动子区域。病毒转录激活剂(Tat)蛋白与初生的病毒转录物结合并克服通过P-TEFb(其反过来促进转录延伸)的募集引起的启动子近侧RNA聚合酶II暂停。此外，Tat蛋白通过替换7SK snRNA复合物内的P-TEFb抑制蛋白HEXIM1/2来增加活性P-TEFb的比例。最近的数据表明，抑制P-TEFb的激酶活性足以在对宿主细胞无细胞毒性的激酶抑制剂浓度下阻断HIV-1复制(综述于Wang&Fischer，Trends Pharmacol Sci 29，302，2008)。类似地，对于其他病毒，已报道了通过病毒蛋白的P-TEFb的募集，其他病毒如B-细胞癌症相关Epstein-Barr病毒——其中核抗原EBNA2蛋白与P-TEFb相互作用(Bark-Jones等人，Oncogene，25，1775，2006)——和人类T-嗜淋巴细胞病毒1型(HTLV-1)——其中转录激活剂Tax募集P-TEFb(Zhou等人，J Virol.80，4781，2006)。
心脏肥大，即心脏对机械超负荷和压力(血液动力学应力，例如高血压、心肌梗死)的适应性反应，长期可导致心力衰竭和死亡。已显示，心脏肥大与心肌细胞中增加的转录活性和RNA聚合酶II CTD磷酸化有关。发现P-TEFb通过从无活性的7SK snRNA/HEXIM1/2复合物中解离而被激活。这些发现表明药理学抑制P-TEFb激酶活性作为治疗心脏肥大的治疗方法(综述于Dey等人，Cell Cycle 6，1856，2007)。
总之，多重证据表明，P-TEFb异二聚体(＝CDK9和四种细胞周期蛋白配偶子即细胞周期蛋白T1、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T2a或T2b之一)的CDK9激酶活性的选择性抑制代表用于治疗诸如癌症、病毒性疾病和/或心脏疾病的疾病的新方法。CDK9属于至少13个密切相关的激酶家族，其中细胞周期CDK亚群在调节细胞增殖中履行多种作用。因此，期望细胞周期CDK(例如CDK1/细胞周期蛋白B、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK2/细胞周期蛋白E、CDK4/细胞周期蛋白D、CDK6/细胞周期蛋白D)和CDK9的共同抑制影响正常增殖组织，例如肠粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。为了使CDK9激酶抑制剂的治疗范围最大化，需要对CDK9具有高选择性的分子。
一般性的CDK抑制剂以及CDK9抑制剂记载于许多不同出版物中：
WO2008129070和WO2008129071均描述了作为一般性的CDK抑制剂的2，4-二取代的氨基嘧啶。还宣称这些化合物中的一些可以分别用作选择性CDK9抑制剂(WO2008129070)和CDK5抑制剂(WO2008129071)，但没有提供具体的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)数据。这些化合物在嘧啶核的5-位上不包含氟原子。
WO2008129080公开了4，6-二取代的氨基嘧啶，并证明这些化合物对多种蛋白激酶如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9的蛋白激酶活性显示抑制作用，优选对CDK9的抑制(实施例80)。
WO2005026129公开了4，6--二取代的氨基嘧啶，并证明这些化合物对多种蛋白激酶(特别是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性显示抑制作用。
WO 2009118567公开了作为蛋白激酶抑制剂(特别是CDK2、CDK7和CDK9抑制剂)的嘧啶和[1，3，5]三嗪衍生物。
WO2011116951公开了作为选择性CDK9抑制剂的取代的三嗪衍生物。
WO2012117048公开了作为选择性CDK9抑制剂的二取代的三嗪衍生物。
WO2012117059公开了作为选择性CDK9抑制剂的二取代的吡啶衍生物。
WO2012143399公开了作为选择性CDK9抑制剂的取代的4-芳基-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺。
EP1218360 B1(对应于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1)描述了作为激酶抑制剂的三嗪衍生物，但没有公开有效的或选择性的CDK9抑制剂。
WO2008079933公开了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物，以及它们作为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制剂的用途。
WO2011012661描述了可用作CDK抑制剂的氨基吡啶衍生物。
WO2011026917公开了作为CDK9抑制剂的衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺。
WO2012066065公开了作为CDK9抑制剂的苯基-杂芳基胺。相对于其他CDK亚型，优选对CDK9具有选择性，然而CDK抑制数据的公开限于CDK9。未公开连接到嘧啶核的C4位置的双环体系。在与嘧啶核的C4连接的基团内，可视为其包含烷氧基苯基，但未建议特征为连接到嘧啶环的C5的氟原子和在嘧啶的C2的苯胺的特定取代模式，其特征是在间位具有取代的磺酰基-亚甲基。实施例中所示的化合物的典型特征是R1为取代的环烷基，而不是苯基。
WO2012066070公开了作为CDK9抑制剂的3-(氨基芳基)-吡啶化合物。所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101062公开了作为CDK9抑制剂的以2-氨基吡啶核为特征的取代的二杂芳基化合物。所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO2012101063公开了作为CDK9抑制剂的衍生自取代的4-(杂芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺。
WO 2012101064公开了作为CDK9抑制剂的N-酰基嘧啶联芳基化合物。
WO 2012101065公开了作为CDK9抑制剂的嘧啶联芳基化合物。所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。
WO 2012101066公开了作为CDK9抑制剂的嘧啶联芳基化合物。连接到杂芳族核的氨基的取代基R1限于非芳族基团但不涵盖取代的苯基。此外，所述联芳基核必须由两个杂芳环组成。
Wang等人(Chemistry&Biology 17，1111-1121，2010)描述了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶转录CDK抑制剂，其在动物模型中表现出抗癌活性。
WO 2011077171公开了作为CDK9抑制剂的4，6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
WO 2014031937公开了作为CDK9抑制剂的4，6-二取代的氨基嘧啶衍生物。
WO 2013037896公开了作为CDK9选择性抑制剂的二取代的5-氟嘧啶。
WO 2013037894公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有亚砜亚胺(sulfoximine)基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物。
WO 2014060376公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有砜基团的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
WO 2014060375公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有砜基团的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2014060493公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有砜基团的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
WO 2014076028公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有亚砜亚胺基团的取代的4-(邻)-氟苯基-5-氟嘧啶-2-基胺衍生物。
WO 2014076091公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有亚砜亚胺基团的取代的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO 2014076111公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有亚砜亚胺基团的取代的N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物。
WO 2015001021公开了作为CDK9选择性抑制剂的含有亚砜亚胺基团的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物。
WO2004009562公开了取代的三嗪激酶抑制剂。对于所选化合物，提供了CDK1和CDK4的试验数据，但没有提供CDK9的数据。
WO2004072063描述了作为蛋白激酶如ERK2、GSK3、PKA或CDK2的抑制剂的杂芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。
WO2010009155公开了作为组蛋白脱乙酰基酶和/或细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂的三嗪和嘧啶衍生物。对于所选化合物，描述了CDK2的试验数据。
WO2003037346(对应于US7618968B2、US729161682、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸酰基转移酶β(LPAAT-β)活性和/或细胞如肿瘤细胞的增殖。
WO2005037800公开了作为VEGFR和CDK激酶(特别是VEGFR2、CDK1和CDK2)的抑制剂的亚砜亚胺取代的苯胺基-嘧啶，其没有直接键合到嘧啶环的芳环，而具有直接键合到苯胺基团的亚砜亚胺基团。没有公开CDK9的数据。
WO2008025556描述了具有嘧啶核的氨基甲酰基亚砜酰亚胺(carbamoylsulfoximide)，其可用作激酶抑制剂。没有提供CDK9的数据。没有举例说明具有氟嘧啶核的分子。
WO2002066481描述了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的嘧啶衍生物。未提及CDK9且未提供CDK9的数据。
WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其用作激酶抑制剂、特别是用作JAK2激酶抑制剂的用途。具体实施例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO2009032861描述了用作JNK激酶抑制剂的取代的嘧啶基胺。具体实施例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO2011046970涉及作为TBK1和/或IKKε抑制剂的氨基嘧啶化合物。具体实施例主要集中在具有嘧啶核的化合物上。
WO2012142329涉及作为TBK1和/或IKKε抑制剂的氨基嘧啶化合物。
WO2012139499公开了作为多种蛋白激酶抑制剂的脲取代的苯胺基-嘧啶。
WO2014106762公开了作为polo样激酶-1的抑制剂的4-嘧啶基氨基-苯磺酰胺衍生物，其尤其以连接到苯胺部分的磺酰胺基部分不同于本发明的化合物。
尽管已知多种CDK抑制剂，但仍需要选择性CDK9抑制剂以用于治疗疾病如过度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心脏疾病，其与现有技术已知的化合物相比提供一种或多种优势，例如：
·改善的活性和/或功效
·根据各自治疗需要的有益的激酶选择性特性
·改善的副作用特性，如更少的不期望的副作用，更低的副作用强度，或降低的(细胞)毒性
·改善的物理化学性质，例如在水和体液中的溶解度
·改善的药代动力学性质，允许例如剂量降低或更简单的剂量给药方案
·更简单的药物制备，例如通过更短的合成途径或更简单的纯化。
本发明的一个具体目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，优选在高ATP浓度下，相对于对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性，其表现出对CDK9/细胞周期蛋白T1的增加的选择性，例如如使用下文中的方法1b.“CDK9/CycT1高ATP激酶试验”和方法2b.“CDK2/CycE高ATP试验”所测定的。
本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其表现出增加的抑制CDK9活性的效力(由对CDK9/细胞周期蛋白T1更低的IC50值证明)。
本发明的另一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在高ATP浓度下表现出增加的抑制CDK9活性的效力。
本发明的另一具体目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，其在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中表现出改善的抗增殖活性。
此外，本发明的又一目的是提供这样的CDK9激酶抑制剂，与现有技术已知的化合物相比，优选在高ATP浓度下，相对于对CDK2/细胞周期蛋白E的选择性，其对CDK9/细胞周期蛋白T1具有高选择性，和/或其表现出增加的抑制CDK9活性的效力，和/或其在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中表现出改善的抗增殖活性，和/或与现有技术已知的化合物相比，其在高ATP浓度下表现出增加的抑制CDK9活性的效力。
本发明涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-、苯基-C1-C3-烷基-和杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2代表基团
R3、R4彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，下文所述的由式(I)涵盖的式的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及由式(I)涵盖且在下文中作为示例性实施方案提及的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中由式(I)涵盖且在下文被提及的化合物不是已经为盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
取决于其结构，本发明的化合物可以以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。可以以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物中分离立体异构上纯的成分。
如果本发明的化合物可以为互变异构形式，则本发明包括所有互变异构形式。
此外，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如以游离碱或游离酸或作为两性离子存在，或者可以以盐的形式存在。所述盐可以为任何盐——有机加成盐或无机加成盐，特别是常用于药学的任何生理学上可接受的有机加成盐或无机加成盐。
对于本发明的目的，优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。然而，也包括自身不适于药学应用，但例如可用于分离或纯化本发明化合物的盐。
术语“生理学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机酸加成盐或有机酸加成盐，例如参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸(bisulfuricacid)、磷酸、硝酸；或与例如以下有机酸的盐：甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸盐、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸(naphthalinedisulfonic)、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic)、甘油磷酸(glycerophosphoric)、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个C原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1，6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2，3，4-丁三醇。此外，本发明的化合物可与季铵离子形成盐，所述季铵离子可例如通过用例如以下试剂将碱性含氮基团季铵化获得：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。合适的季铵离子的实例是四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N，N，N-三甲基铵。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其为单一盐或所述盐以任意比例的任意混合物。
对于本发明的目的，溶剂合物是这样的术语，其用于描述通过在固态或液态下的配位作用与溶剂分子形成复合物的本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位作用。水合物优选作为本发明范围内的溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界通常或主要发现的原子质量不同的原子替代的变体。可纳入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中纳入一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些变体，可用于药物和/或底物的组织分布研究。氚代的和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，用同位素如氘取代可以提供某些由更高的代谢稳定性引起的治疗优势，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此在一些情况下可以是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可通过本领域技术人员已知的常规方法来制备，例如通过下文实施例中描述的示例性方法或制备方法，使用合适试剂的适当同位素变体来制备。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括以下化合物：其自身可以是生物学活性的或生物学非活性的，但在其于体内的停留期间被转化成(例如通过代谢或水解)本发明化合物。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其作为单一多晶型物，或作为多于一种多晶型物以任何比例的混合物。
因此，本发明包括本发明化合物的所有可能的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如：酯)和非对映异构形式，其作为单一的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如：酯)或非对映异构形式，或作为多于一种盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如：酯)或非对映异构形式以任何比例的混合物。
对于本发明的目的，除非另有说明，取代基具有以下含义：
术语“卤素原子”或“卤代”代表氟、氯、溴和碘，特别是氯或氟，优选氟。
术语“烷基”代表具有具体指定的碳原子数的直链或支链烷基(例如C1-C10表示具有一、二、三、四、五、六、七、八、九或十个碳原子)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、异丙基-、正丁基-、异丁基-、仲丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1，2-二甲基丙基-、新戊基-、1，1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3，3-二甲基丁基-、2，2-二甲基丁基-、1，1-二甲基丁基-、2，3-二甲基丁基-、1，3-二甲基丁基-或1，2-二甲基丁基-。如果没有具体指定碳原子数，则术语“烷基”代表通常具有1至9个、特别是1至6个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。特别地，烷基基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6-烷基-”)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、异丙基-、正丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、己基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1，2-二甲基丙基-、新戊基-、1，1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3，3-二甲基丁基-、2，2-二甲基丁基-、1，1-二甲基丁基-、2，3-二甲基丁基-、1，3-二甲基丁基-或1，2-二甲基丁基-。
优选地，所述烷基基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基-”)，即甲基-、乙基-、正丙基-或异丙基-。
术语“C3-C7-环烷基-”应理解为优选意指饱和或部分不饱和的、单价的、单环烃环，其含有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7-环烷基-基团例如为单环烃环，例如环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-或环庚基-基团。所述环烷基-环是非芳族的，但可任选地包含一个或多个双键，例如环烯基-，如环丙烯基-、环丁烯基-、环戊烯基-、环己烯基-或环庚烯基-基团，其中所述环与分子其余部分之间的键可以连接至所述环的任何碳原子，所述环是饱和或不饱和的。特别地，所述环烷基-基团为C4-C6-环烷基-、C5-C6-环烷基-或环己基-基团。
术语“C3-C5-环烷基-”应理解为优选意指饱和的、单价的、单环烃环，其包含3、4或5个碳原子。特别地，所述C3-C5-环烷基-基团是单环烃环，例如环丙基-、环丁基-或环戊基-基团。优选地，所述“C3-C5-环烷基-”基团为环丙基-基团。
术语“C3-C6-环烷基-”应理解为优选意指饱和的、单价的、单环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子。特别地，所述C3-C5-环烷基-基团是单环烃环，例如环丙基-、环丁基-、环戊基-或环己基-基团。
术语“杂环基-”应理解为意指饱和或部分不饱和的、单价的、单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子并还包含1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。特别地，术语“杂环基-”应理解为意指“4元至10元杂环”。
术语“4元至10元杂环”应理解为意指饱和或部分不饱和的、单价的、单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子并还包含1、2或3个含杂原子的基团，所述杂原子选自氧、硫、氮。C3-C9-杂环基-应理解为意指含有3、4、5、6、7、8或9个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基-。因此，在一个杂原子的情况下，环为4元至10元的，在两个杂原子的情况下，环为5元至11元的，在三个杂原子的情况下，环为6元至12元的。
所述杂环例如为单环杂环，如氧杂环丁烷基-(oxetanyl-)、氮杂环丁烷基-、四氢呋喃基-、吡咯烷基-、1，3-二氧戊环基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-、噁唑烷基-、异噁唑烷基-、1，4-二噁烷基-、吡咯啉基-、四氢吡喃基-、哌啶基-、吗啉基-、1，3-二噻烷基-、硫代吗啉基-、哌嗪基-或喹宁环基-(chinuclidinyl-)基团。任选地，所述杂环可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基-、2H-吡喃基-、2，5-二氢-1H-吡咯基-、1，3-二氧环戊烯基-(1，3-dioxolyl)、4H-1，3，4-噻二嗪基-、2，5-二氢呋喃基-、2，3-二氢呋喃基-、2，5-二氢噻吩基-、2，3-二氢噻吩基-、4，5-二氢噁唑基-、4，5-二氢异噁唑基-或4H-1，4-噻嗪基-基团，或者其可以是苯并稠合的。
特别地，C3-C7-杂环基-应理解为意指含有3、4、5、6或7个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基-。因此，在一个杂原子的情况下，环是4元至8元的，在两个杂原子的情况下，环是5元至9元的，在三个杂原子的情况下，环是6元至10元的。
特别地，C3-C6-杂环基-应理解为意指含有3、4、5或6个碳原子和另外至少一个杂原子作为环原子的杂环基-。因此，在一个杂原子的情况下，环是4元至7元的，在两个杂原子的情况下，环是5元至8元的，在三个杂原子的情况下，环是6元至9元的。
特别地，术语“杂环基-”应理解为是包含3、4或5个碳原子和1、2或3个上述含杂原子的基团的杂环(“4元至7元杂环”)，更特别地，所述环可包含4或5个碳原子和1、2或3个上述含杂原子的基团(“5元至7元杂环”)，更特别地，所述杂环是“6元杂环”，其应理解为包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团，或者包含5个碳原子和1个上述含杂原子的基团，优选包含4个碳原子和2个上述含杂原子的基团。
术语“C1-C6-烷氧基-”应理解为优选意指式-O-烷基的直链或支链的、饱和的、单价烃基(其中术语“烷基”如上文定义)，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、异丁氧基-、叔丁氧基-、仲丁氧基-、戊氧基-、异戊氧基-、正己氧基-基团或其异构体。特别地，“C1-C6-烷氧基-”基团是“C1-C4-烷氧基-”、“C1-C3-烷氧基-”、甲氧基-、乙氧基-或丙氧基-基团，优选甲氧基-、乙氧基-或丙氧基-基团。更优选“C1-C2-烷氧基-”基团，特别是甲氧基-或乙氧基-基团。
术语“C1-C3-氟烷氧基-”应理解为优选意指如上文所定义的直链或支链的、饱和的、单价C1-C3-烷氧基-基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个相同或不同的氟原子替代。所述C1-C3-氟烷氧基-基团例如为1，1-二氟甲氧基-、1，1，1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2，2，2-三氟乙氧基-、3，3，3-三氟丙氧基-，特别是“C1-C2-氟烷氧基-”基团。
术语“烷基氨基-”应理解为优选意指具有一个如上文所定义的直链或支链烷基基团的烷基氨基基团。例如，(C1-C3)-烷基氨基-意指具有1、2或3个碳原子的单烷基氨基基团，(C1-C6)-烷基氨基-具有1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“烷基氨基-”包括例如甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、异丙基氨基-、叔丁基氨基-、正戊基氨基-或正己基氨基-。
术语“二烷基氨基-”应理解为优选意指具有两个彼此独立的如上文所定义的直链或支链烷基基团的烷基氨基基团。例如，(C1-C3)-二烷基氨基-表示具有两个烷基基团的二烷基氨基基团，烷基基团各自具有1至3个碳原子。术语“二烷基氨基-”包括例如：N，N-二甲基氨基-、N，N-二乙基氨基-、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-、N-异丙基-N-正丙基氨基-、N-叔丁基-N-甲基氨基-、N-乙基-N-正戊基氨基-和N-正己基-N-甲基氨基-。
术语“环胺”应理解为优选意指具有4至10个、优选4至7个环原子的饱和的单环基团，其中至少一个环原子是氮原子。合适的环胺尤其是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉，其可任选地被1或2个甲基-基团取代。
术语“卤代-C1-C3-烷基-”应理解为优选意指直链或支链的、饱和的、单价烃基，其中术语“C1-C3-烷基-”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子替代，即一个卤素原子与另一个卤素原子是相互独立的。特别地，所述卤素原子是氟。优选地，所述卤代-C1-C3-烷基-基团是氟-C1-C3-烷基-基团，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，更优选地，其是-CF3。
术语“苯基-C1-C3-烷基-”应理解为优选意指其中氢原子之一被如上文所定义的C1-C3-烷基-基团替代的苯基-基团，所述C1-C3-烷基-基团将苯基-C1-C3-烷基-基团与分子的其余部分连接。特别地，“苯基-C1-C3-烷基-”是苯基-C1-C2-烷基-，优选地，其为苄基-基团。
术语“杂芳基-”应理解为优选意指单价的芳族环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5元至14元杂芳基-”基团)，特别是5个环原子(“5元杂芳基-”)或6个环原子(“6元杂芳基-”)或9个环原子(“9元杂芳基-”)或10个环原子(“10元杂芳基-”)，并且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫，并且其可以为单环、双环或三环的，并且此外在每一情况下可以是苯并缩合的。特别地，杂芳基-选自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并异噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-、异吲哚基-等；或吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-等，及其苯并衍生物，例如喹啉基-、喹唑啉基-、异喹啉基-等；或吖辛因基-(azocinyl-)、吲嗪基-(indolizinyl-)、嘌呤基-等，及其苯并衍生物；或噌啉基-、酞嗪基-、喹唑啉基-、喹喔啉基-、萘啶基-(naphthyridinyl-)、蝶啶基-、咔唑基-、吖啶基-、吩嗪基-、吩噻嗪基-、吩噁嗪基-(phenoxazinyl-)、呫吨基-或氧杂环庚基-(oxepinyl-)等。优选地，杂芳基-选自单环杂芳基-、5元杂芳基-或6元杂芳基-。
术语“5元杂芳基-”应理解为优选意指单价的芳族环体系，其具有5个环原子并包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子例如为氧、氮或硫。特别地，“5元杂芳基-”选自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-。
术语“6元杂芳基-”应理解为优选意指单价的芳族环体系，其具有6个环原子并包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫。特别地，“6元杂芳基-”选自吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-。
术语“杂芳基-C1-C3-烷基-”应理解为优选意指其中氢原子之一被如上文所定义的C1-C3-烷基-基团替代的杂芳基-、5元杂芳基-或6元杂芳基-基团(各自如上文所定义)，所述C1-C3-烷基-基团将所述杂芳基-C1-C3-烷基-基团与分子的其余部分连接。特别地，“杂芳基-C1-C3-烷基-”是杂芳基-C1-C2-烷基-、吡啶基-C1-C3-烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3-烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，优选吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-基团。
如本文中所使用的，术语“离去基团”指在化学反应中作为稳定种类与其成键电子一起被移去的原子或原子团。优选地，离去基团选自包含以下的基团：卤素(特别是氯、溴或碘)、甲磺酰氧基-、对甲苯磺酰氧基-、三氟甲磺酰氧基-、九氟丁磺酰氧基-、(4-溴-苯)磺酰氧基-、(4-硝基-苯)磺酰氧基-、(2-硝基-苯)磺酰氧基-、(4-异丙基-苯)磺酰氧基-、(2，4，6-三异丙基-苯)磺酰氧基-、(2，4，6-三甲基-苯)磺酰氧基-、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基-、苯磺酰氧基-和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基-。
如本文通篇所使用的术语“C1-C10”，例如在“C1-C10-烷基-”的定义中，应理解为意指具有1至10个有限数目的碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的烷基-基团。还应理解，所述术语“C1-C10”应被解释包含于其中的任何子范围，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。
类似地，如本文所使用的，术语“C1-C6”，如本文通篇所使用的，例如在“C1-C6-烷基-”、“C1-C6-烷氧基-”的定义中，应理解为意指具有1至6个有限数目的碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基-基团。还应理解，所述术语“C1-C6”应被解释为包含于其中的任何子范围，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
类似地，如本文所使用的，术语“C1-C3”，如本文通篇所使用的，例如在“C1-C3-烷基-”、“C1-C3-烷氧基-”或“C1-C3-氟烷氧基-”的定义中，应理解为意指具有1至3个有限数目的碳原子(即1、2或3个碳原子)的烷基-基团。还应理解，所述术语“C1-C3”应解释为包含于其中的任何子范围，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。
此外，如本文所使用的，术语“C3-C6”，如本文通篇所使用的，例如在“C3-C6-环烷基-”的定义中，应理解为意指具有3至6个有限数目的碳原子(即3、4、5或6个碳原子)的环烷基-基团。还应理解，所述术语“C3-C6”应解释为包含于其中的任何子范围，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。
此外，如本文所使用的，术语“C3-C7”，如本文通篇所使用的，例如在“C3-C7-环烷基-”的定义中，应理解为意指具有3至7个有限数目的碳原子(即3、4、5、6或7个碳原子)、特别是3、4、5或6个碳原子的环烷基-基团。还应理解，所述术语“C3-C7”应解释为包含于其中的任何子范围，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。
在键上的符号表示分子中的连接位点。
如本文所使用的，术语“一次或多次”，例如在本发明的通式的化合物的取代基的定义中，应理解为意指一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别是一次、两次或三次，甚至更特别是一次或两次。
当本文使用词语化合物、盐、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也意指单个的化合物、盐、异构体、水合物、溶剂合物等。
在另一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自羟基、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2的取代基取代；
R2代表基团
R3代表氢原子、氟原子或氯原子、-SF5基团、C1-C3-烷基-基团或氟-C1-C3-烷基-基团；
R4代表氢原子或氟原子；
R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自羟基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2的取代基取代；
R2代表基团
R3代表氢原子、氟原子或氯原子、-SF5基团、C1-C3-烷基-基团或氟-C1-C3-烷基-基团；
R4代表氢原子或氟原子；
R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基-、甲氧基-、卤代甲基-、氟甲氧基-的基团；
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子和氯原子的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1代表C1-C6-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺的取代基取代；
R2代表基团
R3代表氢原子，氟原子或氯原子，或-SF5、甲基-、乙基-或三氟甲基-基团；
R4代表氢原子或氟原子；
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子和氯原子的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1代表C1-C3-烷基-基团；
R2代表基团
R3代表氢原子或氟原子或甲基-基团；
R4代表氢原子；
R6代表选自氢原子、氟原子和氯原子的基团，
R7代表氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1代表C1-C3-烷基-基团；
R2代表基团
R3代表氢原子或氟原子或甲基-基团；
R4代表氢原子；
R6代表选自氢原子和氟原子的基团，
R7代表氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中，
R1代表甲基-或乙基-基团；
R2代表基团
R3代表氢原子或氟原子或甲基-基团；
R4代表氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-、苯基-C1-C3-烷基-和杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、4元至7元杂环基-、苯基-、杂芳基-、苯基-C1-C2-烷基-和杂芳基-C1-C2-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自甲基-、乙基-、丙-2-基-、叔丁基-、环丙基-、环己基-或苯基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自羟基或甲氧基-的取代基取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1代表选自甲基-、乙基-、丙-2-基-、环丙基-、叔丁基-、环戊基-、环己基-或苯基-的基团，
其中所述基团任选地被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基-基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基-或乙基-基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基-基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表乙基-基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2表示基团
其中
R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团，
并且其中
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
其中
R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基-、甲氧基-、卤代甲基-、氟甲氧基-的基团，
并且其中
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
其中
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
其中
R6代表选自氢、氟原子或氯原子的基团，并且其中
R7代表氢。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
其中
R6代表选自氢或氟原子的基团，并且其中
R7代表氢。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2代表基团
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，-SF5或C1-C3-烷基-基团，或氟-C1-C3-烷基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或-SF5或甲基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或-SF5、甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或-SF5、甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子或氟原子，或-SF5、甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子或氟原子，或甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子或氟原子，或-SF5、甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子或氟原子，或甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表-SF5、甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基-、乙基-或三氟甲基-基团，并且R4代表氢原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子或氟原子，或-SF5或甲基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子或氟原子，或甲基-基团，并且R4代表氢原子或氟原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子或氟原子，或-SF5或甲基-基团，并且R4代表氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子或氟原子，或甲基-基团，并且R4代表氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子，并且R4代表氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子，并且R4代表氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基-基团，并且R4代表氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表选自氢原子、氟原子、氯原子、-SF5、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-的基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，-SF5或C1-C3-烷基-基团，或氟-C1-C3-烷基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，-SF5或C1-C2-烷基-基团，或氟-C1-C2-烷基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或-SF5或甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或-SF5、甲基-、乙基-或三氟甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或甲基-、乙基-或三氟甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子，或甲基-、乙基-或三氟甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基-、乙基-或三氟甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子、氟原子或甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基-基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自氢原子、氟原子或氯原子的基团。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表选自氢原子或氟原子的基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氟原子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a、R5b彼此独立地代表选自氢、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5a、R5b彼此独立地代表选自氢、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基-、甲氧基-、卤代甲基-、氟甲氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子和氯原子的基团。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此独立地代表选自氢原子和氟原子的基团。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氢、对-氟或对-氯，其中对(para)是指R2与分子其余部分的连接点，并且其中R7代表氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表对-氟，其中对是指R2与分子其余部分的连接点，并且其中R7代表氢原子。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6代表对-氟，其中对是指R2与分子其余部分的连接点。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7代表氢原子。
应当理解，本发明涉及如上式(I)的化合物的本发明的任何实施方案内的任何亚组合(sub-combination)。
仍然更特别地，本发明涵盖如下在本文实施例部分中公开的式(I)的化合物。
非常特别优选的是两个或更多个上述优选实施方案的组合。
具体地，本发明的优选主题是选自以下的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐：
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
·N-{3-[(乙磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-胺；
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，和
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺。
上述以通用术语或优选范围详述的基团的定义也适用于式(I)的最终产物，并且类似地，适用于各种情况下制备所需的起始材料或中间体。
本发明还涉及式(6)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中R1、R2、R3和R4如对于本发明的式(I)的化合物所定义。
本发明还涉及式(6)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐用于制备式(I)的化合物的用途，
其中R1、R2、R3和R4如对于本发明的式(I)的化合物所定义。
本发明的化合物表现出预料不到的有价值的药理学和药代动力学作用谱。
因此，它们适合用作用于治疗和/或预防人类和动物的病症的药物。
在本发明的范围内，术语“治疗”包括预防。
本发明化合物的药学活性可以由其作为CDK9抑制剂的作用来解释。因此，通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和溶剂合物的盐被用作CDK9抑制剂。
此外，本发明的化合物表现出特别高的抑制CDK9活性的效力(由在CDK9/CycT1试验中的低IC50值证明)。
在本发明的上下文中，对CDK9的IC50值可以通过在下文方法部分中所述的方法来测定。优选地，其根据在下文材料和方法部分中描述的方法1a.(“CDK9/CycT1激酶试验”)来测定。
令人惊奇地，结果表明，与其他细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶相比，优选与CDK2相比，通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和溶剂合物的盐选择性地抑制CDK9，特别是在高ATP浓度下。因此，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐优选用作CDK9的选择性抑制剂。
本发明的通式(I)的化合物表现出比CDK2抑制显著更强的CDK9抑制，特别是在高ATP浓度下。
在本发明的上下文中，对CDK2的IC50值可以通过在下文方法部分中所述的方法来测定。优选地，其根据在下文材料和方法部分中描述的方法2a.(“CDK2/CycE激酶试验”)来测定。
此外，与现有技术记载的CDK9抑制剂相比，本发明优选的通式(I)的化合物在高ATP浓度下表现出令人惊奇的抑制CDK9活性的高效力，这由其在CDK9/CycT1高ATP激酶试验中的低IC50值证明。因此，由于高的细胞内ATP浓度，这些化合物被竞争出CDK9/CycT1激酶的ATP-结合口袋的可能性较低(R.Copeland等人，Nature Reviews Drug Discovery 2006，5，730-739)。根据该性质，与传统ATP竞争性激酶抑制剂相比，本发明的化合物特别能够更长时间地抑制细胞内的CDK9/CycT1。这增加了抑制剂在向患者或动物剂量给药之后在药代动力学清除介导的逐渐下降的血清浓度下的抗肿瘤细胞功效。
在本发明的上下文中，在高ATP浓度下对CDK9的IC50值可以通过在下文方法部分中所述的方法来测定。优选地，其根据在下文材料和方法部分中描述的方法1b(“CDK9/CycT1高ATP激酶试验”)来测定。
在本发明的上下文中，在高ATP浓度下对CDK2的IC50值可以通过在下文方法部分中所述的方法来测定。优选地，其根据在下文材料和方法部分中描述的方法2b.(“CDK2/CycE高ATP激酶试验”)来测定。
此外，与现有技术中记载的CDK9抑制剂相比，本发明优选的式(I)的化合物在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中显示出改善的抗增殖活性。
在本发明的上下文中，在肿瘤细胞系如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13中的抗增殖活性优选根据在下文材料和方法部分中所述的方法3.(“增殖试验”)来测定。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)的化合物用于治疗和/或预防病症、优选与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的病症、特别是过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病、更优选过度增殖性病症的用途。
本发明的化合物可以用于抑制CDK9的活性或表达。因此，预期式(I)的化合物作为治疗剂是有价值的。因此，在另一实施方案中，本发明提供治疗在需要此类治疗的患者的与CDK9活性相关或由CDK9活性介导的病症的方法，其包括向所述患者给予有效量的如上所定义的式(I)的化合物。在某些实施方案中，所述与CDK9活性相关的病症是过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病，更优选是过度增殖性病症，特别是癌症。
如本文通篇所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用的，例如，管理或护理受试者以对抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或病症(例如癌)的症状。
术语“受试者”或“患者”包括有可能患有细胞增殖性病症或与降低的或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)相关的病症的有机体或原本可从本发明化合物的给药中获益的有机体，例如人类和非人类动物。优选的人类包括患有或有倾向患有如本文所述的细胞增殖性病症或相关状况的人类患者。术语“非人类动物为包括脊椎动物，例如哺乳动物如非人类灵长类动物、羊、牛、狗、猫和啮齿动物如小鼠，以及非哺乳动物如鸡、两栖动物、爬行动物等。
术语“与CDK9相关或由CDK9介导的病症”应包括与CDK9活性相关或涉及CDK9活性的疾病(例如CDK9活性过度)，以及伴随这些疾病的症状。“与CDK9相关或由CDK9介导的病症”的实例包括由调节CDK9活性的基因如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA的突变引起的CDK9活性增加而导致的病症，或由CDK9/细胞周期蛋白T/RNA聚合酶II复合物被病毒蛋白如HIV-TAT或HTLV-TAX激活引起的CDK9活性增加而导致的病症，或由有丝分裂信号通路的激活引起的CDK9活性增加而导致的病症。
术语“CDK9活性过度”是指与正常的非疾病细胞相比，CDK9的酶活性增加，或其是指导致不期望的细胞增殖或导致降低的或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)的CDK9活性增加，或导致CDK9组成性激活的突变。
术语“过度增殖性病症”包括涉及不期望的或不受控的细胞增殖的病症，并且其包括涉及降低的或不足的程序性细胞死亡(细胞凋亡)的病症。本发明的化合物可用于预防、抑制、阻断、降低、减少、控制等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向需要其的受试者给予有效治疗或预防所述病症的量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述受试者包括哺乳动物，包括人。
在本发明的上下文中，过度增殖性病症包括但不限于，例如银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、子宫内膜异位症、骨骼病症、血管生成性病症或血管增殖性病症、肺动脉高压、纤维化病症、系膜细胞增殖性病症、结肠息肉、多囊性肾病、良性前列腺增生(BPH)，以及实体瘤，如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移物。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，以及犬科或猫科乳腺癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤和间皮瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干胶质瘤和下丘脑胶质瘤(hypophtalmicglioma)、小脑和大脑星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌、唾液腺癌和肛腺腺癌。
尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及遗传性和散发性乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异体的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、梅克尔细胞皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌和肥大细胞瘤。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽骨癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌、鳞状细胞癌、和口腔黑色素瘤。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统的淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性组织细胞增多病、纤维肉瘤、血管肉瘤、血管外皮细胞瘤和平滑肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。
可以用本发明的化合物和方法治疗的纤维化增殖性病症(即细胞外基质的异常形成)包括肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄、肝硬化以及系膜细胞增殖性病症，包括肾疾病如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
可以通过给予本发明的化合物而治疗的人或其他哺乳动物的其他症状包括肿瘤生长、视网膜病(包括糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性)、类风湿性关节炎、银屑病，以及与表皮下水疱形成相关的大疱性病症，包括大疱性类天疱疮、多形性红斑和疱疹样皮炎。
本发明的化合物还可以用于预防和治疗气道和肺的疾病、胃肠道的疾病以及膀胱和胆管的疾病。
上述病症已在人类中得到良好的表征，而且在包括哺乳动物在内的其他动物中也以相似的病因学存在，并且可通过给予本发明的药物组合物来治疗。
在本发明的另一方面，本发明的化合物用于预防和/或治疗感染性疾病、特别是病毒诱发的感染性疾病的方法中。病毒诱发的感染性疾病(包括机会性疾病)由逆转录酶病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、黄病毒和/或腺病毒引起。在该方法的另一优选实施方案中，逆转录酶病毒选自慢病毒或致癌逆转录病毒(oncoretrovirus)，其中慢病毒选自：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，优选HIV-1或HIV-2，并且其中致癌逆转录病毒选自：HTLV-I、HTLV-II或BLV。在该方法的另一优选实施方案中，嗜肝DNA病毒选自HBV、GSHV或WHV，优选HBV，疱疹病毒选自：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV8，优选HCMV，并且黄病毒选自HCV、西尼罗病毒或黄热病病毒。
通式(I)的化合物还可用于预防和/或治疗心血管疾病，例如心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、稳定性绞痛、不稳定性绞痛、心绞痛、血管神经性水肿、主动脉瓣狭窄、主动脉瘤、心律失常、心律失常性右心室发育不良、动脉硬化、动静脉畸形、心房纤维性颤动、贝赫切特综合征、心动过缓、心脏压塞、心脏扩大、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心血管疾病预防、颈动脉狭窄、脑出血、变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strausssyndrome)、糖尿病、埃布斯坦氏异常(Ebstein′sAnomaly)、艾森门格复合征(Eisenmengercomplex)、胆固醇栓塞、细菌性心内膜炎、纤维肌性发育不良、先天性心脏缺陷、心脏病、充血性心力衰竭、心脏瓣膜疾病、心脏病发作、硬膜外血肿、硬膜下血肿、希-林二氏病、充血、高血压、肺动脉高压、肥大性生长、左心室肥大、右心室肥大、左心发育不全综合征、低血压、间歇性跛行、缺血性心脏病、克-特-韦三氏综合征、侧髓综合征、长QT综合征、二尖瓣脱垂、烟雾病、皮肤粘膜淋巴结综合征、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、静脉炎、结节性多动脉炎、肺动脉瓣闭锁、雷诺病、再狭窄、Sneddon综合征、狭窄、上腔静脉综合征、综合征X、心动过速、高安氏动脉炎(Takayasu′s arteritis)、遗传性出血性毛细血管扩张、毛细血管扩张、颞动脉炎、法洛氏四联症、血栓闭塞性脉管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣闭锁、静脉曲张、血管疾病、血管炎、血管痉挛、心室纤维性颤动、威廉斯综合征、外周血管疾病、静脉曲张和下肢溃疡、深静脉血栓形成、午-帕-怀三氏综合征。优选心脏肥大、成人先天性心脏病、动脉瘤、绞痛、心绞痛、心律失常、心血管疾病预防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、肺动脉高压、肥大性生长、再狭窄、狭窄、血栓形成和动脉硬化。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)的化合物作为药物的用途。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)的化合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的用途。
本发明的另一主题是本发明的通式(I)的化合物用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。
本发明的一个优选主题是本发明的通式(I)的化合物用于治疗和/或预防以下疾病的用途：肺癌，尤其是非小细胞肺癌；前列腺癌，尤其是非激素依赖性人前列腺癌；宫颈癌，包括多重耐药性人宫颈癌；结肠直肠癌；黑色素瘤；卵巢癌；或白血病，尤其是急性髓性白血病。
本发明的另一主题是本发明的化合物，其用作药物。
本发明的另一主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防上述病症。
本发明的另一主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病。
本发明的一个优选主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防肺癌，尤其是非小细胞肺癌；前列腺癌，尤其是非激素依赖性人前列腺癌；宫颈癌，包括多重耐药性人宫颈癌；结肠直肠癌；黑色素瘤；卵巢癌；或白血病，尤其是急性髓性白血病。
本发明的另一主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防上述病症的方法中。
本发明的另一主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的方法中。
本发明的一个优选主题是本发明的化合物，其用于治疗和/或预防以下疾病的方法中：肺癌，尤其是非小细胞肺癌；前列腺癌，尤其是非激素依赖性人前列腺癌；宫颈癌，包括多重耐药性人宫颈癌；结肠直肠癌；黑色素瘤；卵巢癌；或白血病，尤其是急性髓性白血病。
本发明的另一主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的药物中的用途。
本发明的另一主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的药物中的用途。
本发明的一个优选主题是本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：肺癌，尤其是非小细胞肺癌；前列腺癌，尤其是非激素依赖性人前列腺癌；宫颈癌，包括多重耐药性人宫颈癌；结肠直肠癌；黑色素瘤；卵巢癌；或白血病，尤其是急性髓性白血病。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明的化合物治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法。
本发明的另一主题是使用有效量的本发明的化合物治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的方法。
本发明的一个优选主题是使用有效量的本发明的化合物治疗和/或预防以下疾病的方法：肺癌，尤其是非小细胞肺癌；前列腺癌，尤其是非激素依赖性人前列腺癌；宫颈癌，包括多重耐药性人宫颈癌；结肠直肠癌；黑色素瘤；卵巢癌；或白血病，尤其是急性髓性白血病。
本发明的另一方面涉及药物结合物，其包含本发明的通式(I)的化合物与至少一种或多种其他活性成分。
如本文所使用的，术语“药物结合物”是指至少一种本发明的通式(I)的化合物作为活性成分与至少一种其他活性成分在有或没有其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂下的结合物。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明的通式(I)的化合物与惰性的、无毒的药学上适合的助剂。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指至少一种药学活性剂与至少一种其他成分、载体、稀释剂和/或溶剂的盖仑制剂。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症的用途。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物用于治疗和/或预防以下疾病的用途：肺癌，尤其是非小细胞肺癌；前列腺癌，尤其是非激素依赖性人前列腺癌；宫颈癌，包括多重耐药性人宫颈癌；结肠直肠癌；黑色素瘤；卵巢癌；或白血病，尤其是急性髓性白血病。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防病症、特别是上述病症。
本发明的另一方面涉及本发明的药物结合物和/或药物组合物，其用于治疗和/或预防肺癌，尤其是非小细胞肺癌；前列腺癌，尤其是非激素依赖性人前列腺癌；宫颈癌，包括多重耐药性人宫颈癌；结肠直肠癌；黑色素瘤；卵巢癌；或白血病，尤其是急性髓性白血病。
式(I)的化合物可以以单独的药剂或与一种或多种其他治疗剂结合的形式来给药，其中所述结合不引发不可接受的副作用。该药物结合包括包含式(I)的化合物和一种或多种其他治疗剂的单个药物剂量制剂的给药以及以其自身分开的药物剂量制剂形式的式(I)的化合物和各种其他治疗剂的给药。例如，式(I)的化合物和治疗剂可以以单个口服剂量组合物的形式(如片剂或胶囊剂)一起给予患者，或者各药剂可以以分开的剂量制剂形式给予。
当使用分开的剂量制剂时，式(I)的化合物和一种或多种其他治疗剂可以在基本相同的时间(例如，同时)或在分别错开的时间(例如，相继)给药。
具体地，本发明的化合物可以以与其他抗肿瘤剂的固定的或分开的结合的形式使用，所述其他抗肿瘤剂如烷化剂、抗代谢剂、源自植物的抗肿瘤剂、激素治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、喜树碱衍生物、激酶抑制剂、靶向药物、抗体、干扰素和/或生物应答调节剂、抗血管生成化合物以及其他抗肿瘤药物。对此，以下是可与本发明的化合物结合使用的第二药剂的实例的非限制性列举：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙(calciumfolinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、狄诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、多西他赛(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素+雌素酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetinalfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依铂(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二盐酸组胺(histaminedihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干扰素α(interferonalfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、氨基乙酰丙酸甲酯(Methyl aminolevulinate)、甲睾酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑(omeprazole)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、p53基因治疗(p53gene therapy)、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子、帕米膦酸(pamidronicacid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(PEG-epoetin beta)(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferonalfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多糖K(polysaccharide-K)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化镭-223(radium-223chloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、refametinib、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔单抗(rituximab)、罗咪酯肽(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、链脲霉素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威罗菲尼(vemurafenib)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏林司他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90 glassmicrospheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本发明的化合物还可以与放射疗法和/或手术介入联合用于癌症治疗。
通常，细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物结合使用可用于：
(1)与各药剂单独给药相比，在降低肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)使所给予的化疗剂的给药量更少，
(3)使患者对化疗治疗的耐受良好，其中有害的药理学并发症比在单一药剂的化疗和某些其他结合治疗中观察到的少，
(4)治疗范围更广的哺乳动物、尤其是人的不同癌症类型，
(5)使所治疗的患者中的应答率更高，
(6)与标准的化疗治疗相比，使所治疗的患者的存活时间更长，
(7)使肿瘤进展需要更长的时间，和/或
(8)与其他抗癌剂结合物产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。
此外，式(I)的化合物可以以自身的形式或以组合物的形式用于研究和诊断中，或用作分析参考标准品等，这是本领域公知的。
本发明的化合物可全身和/或局部地发挥作用。为此，其可以以合适的方式给药，例如通过口服途径、肠胃外途径、肺途径、鼻途径、舌下途径、舌途径、颊途径、直肠途径、皮肤途径、经皮途径、结膜途径或耳途径给药，或以植入物或支架的形式给药。
对于这些给药途径，可以以合适的施用形式给予本发明的化合物。
适于口服给药的是这样的给药形式，即如现有技术所述的那样起作用并且迅速和/或以缓和的方式递送本发明的化合物，其包含结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(包衣或未包衣的，例如具有肠溶包衣或者延缓溶解或不溶且控制本发明化合物释放的包衣的片剂)、在口腔中迅速分解的片剂，或膜剂/糯米纸囊剂(wafer)、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂(emulsion)、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可避免吸收步骤(例如静脉内给药、动脉内给药、心脏内给药、脊柱内给药或腰内给药)或包括吸收(例如肌内给药、皮下给药、皮内给药、经皮给药或腹膜内给药)。适于肠胃外给药的给药形式尤其是溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的用于注射和输注的制剂。
适于其他给药途径的实例为用于吸入的药物形式(尤其是粉末吸入剂、雾化剂)、滴鼻剂/溶液剂/喷雾剂；舌给药、舌下给药或颊给药的片剂；膜剂/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、用于眼或耳的制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗液、振荡合剂(shaking mixture))、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、经皮治疗系统(例如硬膏剂)、乳制剂(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂(dusting powder)、植入物或支架。
本发明的化合物可被转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药学上合适的助剂混合而进行。这些助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)以及调味剂和/或掩味剂。
此外，本发明提供包含至少一种本发明的化合物——通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的助剂——的药物，以及其用于上述目的的用途。
当本发明化合物以药物的形式给予人类或动物时，它们可以以自身的形式给药或以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含例如0.1％至99.5％(更优选0.5％至90％)的活性成分与一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的助剂。
不论所选的给药途径如何，本发明的通式(I)的化合物和/或本发明的药物组合物都通过本领域技术人员已知的常规方法而被配制为药学上可接受的剂型。
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际给药剂量水平和给药时间过程，以获得对特定患者实现期望的治疗反应而对所述患者没有毒性的活性成分的有效量。
材料和方法：
除非另外指明，否则以下测试和实施例中的百分比数据是重量百分比；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每一情况下均基于体积计。
在所选的生物学试验中，对实施例进行一次或多次测试。当测试多于一次时，数据报告为平均值或中位值，其中：
·平均值，也称为算术平均值，表示所获得的值的总和除以所测试的次数，以及
·中位值表示一组值以升序或降序排列时的中间数。如果在数据集合内的值的个数为奇数，则中位值为中间的值。如果在数据集合内的值的个数为偶数，则中位值为两个中间值的算术平均值。
将实施例合成一次或多次。当合成多于一次时，生物学试验的数据表示利用由一个或多个合成批次的测试获得的数据集合计算的平均值或中位值。
化合物的体外药理学特性可以根据以下试验和方法测定。
1a.CDK9/CycT1激酶试验：
本发明化合物的CDK9/CycT1抑制活性利用如以下段落中所述的CDK9/CycT1 TR-FRET试验进行定量。
在昆虫细胞中表达并通过Ni-NTA亲合色谱法纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI PeptideTechnologies公司(德国柏林)。
对于试验，将50nl的测试化合物于DMSO中的100倍浓缩液移入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl的CDK9/CycT1于水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且在激酶反应开始前，将混合物在22℃下孵育15min以使测试化合物与所述酶预结合。然后，通过加入3μl的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝＞于5μl试验体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝＞于5μl试验体积中的最终浓度为1μM)于试验缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK9/CycT1浓度，并选择合适的CDK9/CycT1浓度以使试验处于线性范围内，通常浓度在1μg/ml范围内。通过加入5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和购自BD Pharmingen的1nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化的肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能量传递来估算磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm下激发后在620nm和665nm处的荧光发射。在665nm和622nm处的发射比用作磷酸化的底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他试验组分而不合酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在同一个微量滴定板上以20μM至0.1nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM——在试验前分别制备的稀释系列，其在DMSO中的100倍浓缩液的水平上通过连续的1∶3.4稀释而制备)进行测试，对每一个浓度平行测试两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
1b.CDK9/CycT1高ATP激酶试验
在酶和测试化合物预孵育之后，利用如以下段落所述的CDK9/CycT1 TR-FRET试验对本发明化合物在高ATP浓度下的CDK9/CycT1抑制活性进行定量。
在昆虫细胞中表达并通过Ni-NTA亲合色谱法纯化的重组全长His-标记的人CDK9和CycT1购自Invitrogen(目录号PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI peptidetechnologies公司(德国柏林)。
对于测定，将50nl的测试化合物于DMSO中的100倍浓缩液移入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl的CDK9/CycT1于水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且在激酶反应开始前，将混合物在22℃下孵育15min以使测试化合物与所述酶预结合。然后，通过加入3μl的三磷酸腺苷(ATP，3.3mM＝＞于5μl试验体积中的最终浓度为2mM)和底物(1.67μM＝＞于5μl试验体积中的最终浓度为1μM)于试验缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK9/CycT1浓度，并选择合适的CDK9/CycT1浓度以使试验处于线性范围中，通常浓度在0.5μg/ml的范围内。通过加入5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和购自BD Pharmingen的1nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化的肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能量传递来估算磷酸化的底物的量。因此，在HTRF读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm下激发后在620nm和665nm处的荧光发射。在665nm和622nm处的发射比用作磷酸化的底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他试验组分而不合酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在同一个微量滴定板上以20μM至0.1nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM——在试验前分别制备的稀释系列，其在DMSO中的100倍浓缩液的水平上通过连续的1∶3.4稀释而制备)进行测试，对每一个浓度平行测试两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2a.CDK2/CycE激酶试验：
本发明化合物的CDK2/CycE抑制活性利用如以下段落所述的CDK2/CycE TR-FRET试验进行定量：
在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱法纯化的GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI Peptide Technologies公司(德国柏林)。
对于测定，将50nl的测试化合物于DMSO中的100倍浓缩液移入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl的CDK2/CycE于水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且在激酶反应开始前，将混合物在22℃下孵育15min以使测试化合物与所述酶预结合。然后通过加入3μl的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝＞于5μl试验体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.25μM＝＞于5μl试验体积中的最终浓度为0.75μM)于试验缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并选择合适的CDK2/CycE浓度以使试验处于线性范围中，通常浓度在130ng/ml的范围内。通过加入5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和购自BD Pharmingen的1 nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0071])于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOH pH 7.0中)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化的肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能量传递来估算磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm下激发后在620nm和665nm处的荧光发射。在665nm和622nm处的发射比用作磷酸化的底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他试验组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在同一个微量滴定板上以20μM至0.1nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM——在试验前分别制备的稀释系列，其在DMSO中的100倍浓缩液的水平上通过连续的1∶3.4稀释而制备)进行测试，对每一个浓度平行测试两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
2b.CDK2/CycE高ATP激酶试验：
本发明化合物在2mM三磷酸腺苷(ATP)下的CDK2/CycE抑制活性利用如以下段落所述的CDK2/CycE TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光能量转移)试验进行定量。
在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲合色谱法纯化的GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg，德国)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C-末端)作为激酶反应的底物，其可购自例如JERINI peptide technologies公司(德国柏林)。
对于测定，将50nl的测试化合物于DMSO中的100倍浓缩液移入黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One，Frickenhausen，德国)中，加入2μl的CDK2/CycE于水性试验缓冲液[50mM Tris/HCl pH 8.0、10mM MgCl2、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且在激酶反应开始前，将混合物在22℃下孵育15min以使测试化合物与所述酶预结合。然后，通过加入3μl的ATP(3.33mM＝＞于5μl试验体积中的最终浓度为2μM)和底物(1.25μM＝＞于5μl试验体积中的最终浓度为0.75μM)于试验缓冲液中的溶液来启动激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育25min的反应时间。根据酶批次的活性来调节CDK2/CycE的浓度，并选择合适的CDK2/CycE浓度以使试验处于线性范围中，通常浓度在15ng/ml的范围内。通过加入5μl的TR-FRET检测试剂(0.2μM链酶亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，法国]和购自BD Pharmingen的1nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]以及1.2nM LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0071，可使用购自Cisbio Bioassays的铽-穴合物标记的抗小鼠IgG抗体作为替代品])于EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白在100mM HEPES/NaOHpH 7.0中)中的溶液来终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1h以使得在磷酸化的生物素化的肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-螯合物到链酶亲和素-XL的共振能量传递来估算磷酸化的底物的量。因此，在TR-FRET读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies，Offenburg，德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm下激发后在620nm和665nm处的荧光发射。在665nm和622nm处的发射比用作磷酸化的底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他试验组分而不含酶＝100％抑制)。通常，测试化合物在同一个微量滴定板上以20μM至0.1nM范围内的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM——在试验前分别制备的稀释系列，其在DMSO中的100倍浓缩液的水平上通过连续的1∶3.4稀释而制备)进行测试，对每一个浓度平行测试两个值，使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
3.增殖试验：
将经培养的肿瘤细胞(HeLa，人宫颈肿瘤细胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177；A2780，人卵巢癌细胞，ECACC#93112519；DU 145，非激素依赖性人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐药性人宫颈癌细胞，EPO-GmbHBerlin；Caco-2，人结肠直肠癌细胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤细胞，ATCC CRL-6475)以5,000个细胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3,000个细胞/孔(NCI-H460，HeLa)、2,500个细胞/孔(A2780)、1,500个细胞/孔(Caco-2)或1,000个细胞/孔(B16F10)的密度置于含有200μL补充有10％胎牛血清的各自的生长培养基的96孔多滴定板中。24小时后，将一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(参见下文)，同时将其他板的培养基替换为新鲜的培养基(200μl)，向其中加入不同浓度的测试物质(0μM，以及在0.001-10μM的范围内；溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5％)。在测试物质存在下，将细胞孵育4天。通过用结晶紫将细胞染色来测定细胞增殖：在室温下，通过加入20μl/测量点的11％戊二醛溶液而将细胞固定15分钟。用水将被固定的细胞洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)而将细胞染色。用水将被染色的细胞洗涤三个循环后，将板在室温下干燥。通过加入100μl/测量点的10％乙酸溶液来溶解染料。通过光度法测定在595nm波长下的消光。通过将测量值相对于零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光值(＝100％)进行归一化来计算以百分比计的细胞数变化。通过4参数拟合来确定IC50值(在最大效应50％处的抑制浓度)。
将非粘附的MOLM-13人急性髓性白血病细胞(DSMZ ACC 554)以5,000个细胞/孔的密度接种至含100μL补充有10％胎牛血清的生长培养基的96孔多滴定板中。24小时后，用Cell Titre-Glo发光细胞活力检测试验(Promega)测定一个板(零点板)的细胞活力，而向其他板的孔中加入50μL含有测试化合物的培养基(最终浓度范围为0.001-10μM，DMSO对照；溶剂二甲基亚砜的最终浓度为0.5％)。在暴露72小时后用Cell Titre-Glo发光细胞活力检测试验(Promega)评估细胞活力。通过对相对于介质(DMSO)处理的细胞(＝100％)和在化合物暴露前立即读取的测量读数(＝0％)进行了归一化的测量数据进行4参数拟合来确定IC50值(在最大效应50％处的抑制浓度)。
制备实施例
式(I)的化合物的一般合成
本发明的式(I)的4-(苯并呋喃-7-基)-取代的5-氟-嘧啶衍生物的合成可以根据以下方案1和2进行。
除了以下描述的所述路径之外，也可以根据有机合成领域技术人员的公知常识，使用其它路径来合成目标化合物。因此，以下方案中举例说明的转化反应的顺序并非旨在为限制性的，并且来自不同方案的合适的合成步骤可以结合以形成其他合成顺序。此外，任何取代基R1、R2、R3和/或R4的互换可在举例说明的转化反应之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基的引入、保护基的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属取代、金属催化的偶联反应、取代或本领域技术人员已知的其它反应。这些转化反应包括引入允许取代基进一步互换的官能团的那些。合适的保护基及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006)。具体的实例描述于后面的段落中。此外，可以进行两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间进行后处理，例如，如本领域技术人员所熟知的“一锅法”反应。
在第一步骤中，使2，4-二氯-5-氟嘧啶(1；CAS号2927-71-1)与式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2(其中R2如对通式(I)的化合物所定义)反应得到式(3)的化合物。硼酸衍生物(2)可以优选为硼酸(R＝-H)，或所述硼酸的酯，例如其异丙酯(R＝-CH(CH3)2)，或衍生自频哪醇的环酯，其中-B(OR)2形成-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。硼酸及其酯可商购获得并且是本领域技术人员熟知的；参见例如D.G.Hall，Boronic Acids，2005WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA，Weinheim，ISBN 3-527-30991-8及其中引用的参考文献。
偶联反应由Pd催化剂催化，例如由Pd(0)催化剂如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3]催化，或由Pd(II)催化剂如二氯双(三苯基膦)钯(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸钯(II)和三苯基膦催化，或由[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化；优选由1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷催化。
反应优选在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或异丙醇与水的混合物中并在碱如碳酸钾、碳酸氢钠或磷酸钾的存在下进行。
在接下来的步骤中，使式(3)的化合物以偶联反应的方式与式(4)的苯胺(其中R1、R3和R4如对通式(I)所定义)反应得到式(I)的化合物。
所述偶联反应可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(对C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald，“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”，第二版：A.de Meijere，F.Diederich，编辑：Wiley-VCH：Weinheim，德国，2004)。
优选使用基于联芳基单膦(biarylmonophosphine)的合适的钯预催化剂，其易于活化并确保形成活性的单配位的Pd(0)络合物(参见例如a)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008，130，6686；b)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008，130，13552)。反应在升高的温度下在弱碱的存在下进行(参见例如：a)S.L.Buchwald等人，Tet.Lett.2009，50，3672)。
特别优选的是，本文所述的使用(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯，磷酸钾作为碱，以及甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮的混合物作为溶剂。反应优选在氩气下于微波炉或油浴中在升高的温度如130℃下进行3-48小时。
或者，该偶联反应可以在醇如1-丁醇中或在惰性溶剂如DMF、THF、DME、二噁烷或这些溶剂的混合物中，在酸如盐酸或4-甲基苯磺酸的存在下进行。优选地，反应在升高的温度如140℃下进行。
式(4)的苯胺在某些情况下可商购获得，或可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如由相应的3-氨基苄醇通过将包含于其中的羟基转化成合适的离去基团如氯或溴，然后用通式R1-SH的硫醇(其中R1如对通式(I)的化合物所定义)进行亲核置换，得到式(5)的苯胺中间体，其结构参见下文的方案2。
所述式(5)的苯胺中间体可通过氧化转化成相应的式(4)的含砜的苯胺。通常，该氧化在0℃至25℃的温度下在二氯甲烷中用3-氯过氧苯甲酸(也称为mCPBA，间氯苯甲酸)进行。
如果需要，存在于所述3-氨基苄醇中的氨基可以通过合适的保护基进行保护。存在于类似物中的氨基的保护基以及其引入和除去的方法是本领域技术人员熟知的，参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2006)。同样，硝基可用作所述氨基的惰性前体基团，所述氨基在使用本领域技术人员熟知的方法对所述硝基前体进行还原(例如用氯化钛(III)在盐酸水溶液中还原)时释出。
式R1-SH的硫醇是本领域技术人员已知的，其可商购获得且种类相当多。
本发明式(I)的二取代的5-氟-嘧啶的合成也可以根据方案2所示的替代合成顺序进行。
在第一步骤中，使式(3)的化合物一一其可根据方案1制备一一以偶联反应的方式与式(5)的苯胺中间体(其中R1、R3和R4如对通式(I)所定义)反应，得到式(6)的化合物。
所述偶联反应可以通过钯催化的C-N交叉偶联反应进行(对C-N交叉偶联反应的综述参见例如：a)L.Jiang，S.L.Buchwald，“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”，第二版：A.de Meijere，F.Diederich，编辑：Wiley-VCH：Weinheim，德国，2004)。
优选使用基于联芳基单膦的合适的钯预催化剂，其易于活化并确保形成活性的单配位的Pd(0)络合物(参见例如a)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008，130，6686；b)S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2008，130，13552)。反应在升高的温度下在弱碱的存在下进行(参见例如：a)S.L.Buchwald等人，Tetrahedron Lett.2009，50，3672)。最优选的是，本文所述的使用(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯，磷酸钾作为碱，以及甲苯和1-甲基吡咯烷-2-酮的混合物作为溶剂。反应优选在氩气下于微波炉或油浴中在升高的温度如130℃下进行3-48小时。
另一个优选的变型是在二噁烷中使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双(二苯基膦烷)和碳酸铯。
反应优选在氩气下于微波炉或油浴中在升高的温度如130℃下进行3-48小时。
在第二步骤中，将式(6)的化合物的硫醚部分氧化得到所需的式(I)的化合物。氧化通过在合适的溶剂中使用氧化剂而进行。优选在丙酮中使用高锰酸钾，或在二氯甲烷中使用3-氯过氧苯甲酸。
化合物的制备：
在化学描述和以下实施例中所使用的缩写为：
CDCl3(氘代氯仿)；cHex(环己烷)；d(双重峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DME(1，2-二甲氧基乙烷)、DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；eq(当量)；ES(电喷雾)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(异丙醇)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)；MS(质谱)；NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、NMR(核磁共振)；p(五重峰)；Pd(dPPf)Cl2([1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物)；iPrOH(异丙醇)；q(四重峰)；RT(室温)；s(单峰)；sat.aq.(饱和水溶液)；SiO2(硅胶)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)；tr(三重峰)。
实施例的IUPAC名称使用ACD LABS的程序“ACD/Name batch version 12.01”生成。
实施例1：5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(，甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
制备中间体1.1：1-[(，甲基硫烷基)甲基]-3-硝基苯
在-15℃下，将甲硫醇钠(13.5g；192mmol)分两份加入到1-(氯甲基)-3-硝基苯(30.0g；175mmol)在乙醇(360mL)中的搅拌溶液中。移去冷浴，并将该批次物质在室温下搅拌3小时。将该批次物质用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(32.2g)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.18(m，1H)，8.11(m，1H)，7.66(m，1H)，7.50(m，1H)，3.75(s，2H)，2.01(s，3H).
制备中间体1.2：1-[(甲磺酰基)甲基]-3-硝基苯
在0℃下，将3-氯过氧苯甲酸(77％；26.9g；120mmol)加入到1-[(甲基硫烷基)甲基]-3-硝基苯(10.0g)在DCM(1305mL)中的搅拌溶液中。将该批次物质在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。将该批次物质用水(300mL)稀释，然后加入碳酸氢钠(11.0g)。将该批次物质用DCM萃取两次。将合并的有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/乙醇95∶5)纯化，最后在乙酸乙酯中重结晶，得到期望的产物(6.2g；28.9mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.28(m，1H)，8.22(m，1H)，7.83(m，1H)，7.69(m，1H)，4.68(s，2H)，2.93(s，3H).
制备中间体1.3：3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺
在室温下，将在约10％的盐酸水溶液(162mL；Merck Schuchardt OHG)中的氯化钛(III)溶液(约15％)加入到1-[(甲磺酰基)甲基]-3-硝基苯(5.1g；23.8mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液中，并将该批次物质搅拌16小时。通过加入1N氢氧化钠水溶液，将反应混合物的pH值调节至10，然后将该批次物质用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，使用Whatman过滤器过滤并浓缩，得到期望的产物(4.5g)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.97(m，1H)，6.51(m，3H)，5.13(br，2H)，4.23(s，2H)，2.83(s，3H).
制备中间体1.4：2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶
将2，4-二氯-5-氟嘧啶(818mg；4.90mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)硼酸(1g；5.39mmol；ABCR GmbH&CO.KG)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷(400.2mg；0.49mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(25.4mL)和2M碳酸钾水溶液(7.35mL)中的批次物质用氩气进行脱气。将该批次物质在氩气气氛下在环境温度下搅拌90分钟。将该批次物质用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(834mg；3.13mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.06(d，1H)，8.21(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.25(d，1H).
制备终产物：
将3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(105mg；0.563mmol；中间体1.3)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(100mg；0.375mmol；中间体1.4)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(23.2mg；0.028mmol；ABCR GmbH&Co.KG)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(13.4mg；0.028mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)以及磷酸钾(398mg；1.87mmol)在甲苯(8ml)和NMP(2mL)中的混合物在氩气气氛下在130℃下搅拌3小时。冷却后，将该批次物质用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。将有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(9.1mg；0.02mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.95(s，1H)，8.71(d，1H)，8.20(d，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，2H)，7.36-7.27(m，2H)，7.23(d，1H)，7.01(d，1H)，4.41(s，2H)，2.89(s，3H).
实施例2：N-{3-[(乙磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-胺
制备中间体2.1∶1-[(乙基硫烷基)甲基]-3-硝基苯
在-15℃下，将乙硫醇钠(5.39g；64.1mmol)分两份加入到1-(氯甲基)-3-硝基苯(10.0g；58.2mmol)在乙醇(120mL)中的搅拌溶液中。移去冷浴，并将该批次物质在室温下搅拌3小时。再加入乙硫醇钠(2.45g；29.1mmol)。将该批次物质搅拌16小时。然后，将该批次物质用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(10.15g；51.4mmol)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.20(t，1H)，8.11(dt，1H)，7.68(d，1H)，7.54-7.46(m，1H)，3.81(s，2H)，2.46(q，2H)，1.25(t，3H).
制备中间体2.2：1-[(乙磺酰基)甲基]-3-硝基苯
在0℃下，将3-氯过氧苯甲酸(77％；1.98g；8.03mmol)加入到1-[(乙基硫烷基)甲基]-3-硝基苯(800mg；中间体2.1)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中。将该批次物质在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌18小时。将该批次物质用水(100mL)稀释，然后加入碳酸氢钠(735mg)。将该批次物质用DCM萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(824mg；3.59mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.31(t，1H)，8.28-8.22(m，1H)，7.86(d，1H)，7.75-7.68(m，1H)，4.70(s，2H)，3.09(q，2H)，1.24(t，3H).
制备中间体2.3：3-[(乙磺酰基)甲基]苯胺
在室温下，将在约10％的盐酸水溶液(16.5mL；Merck Schuchardt OHG)中的氯化钛(III)溶液(约15％)加入到1-[(乙磺酰基)甲基]-3-硝基苯(810mg；3.53mmol；中间体2.2)在THF(42mL)中的搅拌溶液中，并将该批次物质搅拌67小时。通过加入1N氢氧化钠水溶液，将反应混合物中和，然后将该批次物质用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(560mg；2.67mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.00(t，1H)，6.62-6.48(m，3H)，5.14(s，2H)，4.24(s，2H)，2.97(q，2H)，1.20(t，3H).
制备终产物：
将3-[(乙磺酰基)甲基]苯胺(106mg；0.5mmol；中间体2.3)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(90mg；0.338mmol；中间体1.4)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(20.9mg；0.025mmol；ABCR GmbH&Co.KG)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(12.1mg；0.025mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)以及磷酸钾(358mg；1.68mmol)在甲苯(7.2ml)和NMP(1.8mL)中的混合物在氩气气氛下在130℃下搅拌3小时。冷却后，将该批次物质用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。将有机层用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(37.5mg；0.09mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.95(s，1H)，8.72(d，1H)，8.20(d，1H)，7.85(d，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.23(d，1H)，7.00(d，1H)，4.38(s，2H)，3.00(q，2H)，1.18(t，3H).
实施例3：5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
制备中间体3.1：1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯
在0℃下，将甲硫醇钠(1.22g；17.4mmol)分三份加入到1-(氯甲基)-3-氟-5-硝基苯(3.00g；15.8mmol，HE Chemical)在乙醇(33mL)中的搅拌溶液中。移去冰浴，并将该批次物质在室温下搅拌18小时。再加入甲硫醇钠(0.33g；4.7mmol)，并将该批次物质在室温下再搅拌5小时。将该批次物质用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到期望的产物(3.4g)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.00(m，1H)，7.81(m，1H)，7.42(m，1H)，3.74(s，2H)，2.02(s，3H).
制备中间体3.2：1-氟-3-[(甲磺酰基)甲基]-5-硝基苯
在0℃下，将3-氯过氧苯甲酸(77％；3.68g；16.4mmol)加入到1-氟-3-[(甲基硫烷基)甲基]-5-硝基苯(1.50g)在DCM(178mL)中的搅拌溶液中。将该批次物质在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。将该批次物质用水(450mL)稀释，然后加入碳酸氢钠(1.50g)。将该批次物质用DCM萃取两次。将合并的有机层使用Whatman过滤器过滤，并浓缩，得到粗产物(3.33g)，其不经进一步纯化即使用。
制备中间体3.3：3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯胺
在室温下，将在约10％的盐酸水溶液(29mL；Merck Schuchardt OHG)中的氯化钛(III)溶液(约15％)加入到粗1-氟-3-[(甲磺酰基)甲基]-5-硝基苯(1.00g)在THF(45mL)中的搅拌溶液中，并将该批次物质搅拌16小时。将该批次物质用冰浴冷却，同时加入1N氢氧化钠水溶液以将反应混合物的pH值调节至8-9。在该温度下继续搅拌30分钟，然后将该批次物质用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，使用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯)纯化，得到期望的产物(262mg；1.29mmol)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，300K)δ＝6.48(m，2H)，6.39(m，1H)，4.11(s，2H)，3.88(br，2H)，2.79(s，3H).
制备终产物：
将3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯胺(118mg；0.506mmol；中间体3.3)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(90mg；0.338mmol；中间体1.4)、(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(20.9mg；0.025mmol；ABCR GmbH&Co.KG)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(12.1mg；0.025mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)以及磷酸钾(358mg；1.68mmol)在甲苯(7.2ml)和NMP(1.8mL)中的混合物在氩气气氛下在130℃下搅拌3小时。冷却后，将该批次物质用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。将有机层使用Whatman过滤器过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(65mg；0.15mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.22(s，1H)，8.77(d，1H)，8.18(d，1H)，7.92(dt，1H)，7.79(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.24(d，1H)，6.86-6.80(m，1H)，4.45(s，2H)，2.93(s，3H).
实施例4：
5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
制备中间体4.1：
3-(氯甲基)-5-甲基苯胺
在0℃下，向3-氨基-5-甲基-苄醇(5g；33.9mmol；GL Syntech LLC，Hatfield，PA)在DCM(140mL)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(7.4mL；102mmol)。使混合物在室温下反应过夜。然后，将混合物减压浓缩。将所得物质再次溶于DCM中并蒸发至干，得到粗3-(氯甲基)-5-甲基苯胺(7g)。
制备中间体4.2：
3-甲基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺
中间体4.2使用3-(氯甲基)-5-甲基苯胺(中间体4.1)在与中间体1.1的制备中所述的条件相似的条件下制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.33-6.27(m，1H)，6.27-6.21(m，2H)，4.95(s，2H)，3.47(s，2H)，2.12(s，3H)，1.94(s，3H).
制备中间体4.3：
5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺
使用2-氯-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(中间体1.4)和3-甲基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯胺(中间体4.2)在与实施例1(终产物)的制备中所述的条件相似的条件下制备中间体4.3。将该批次物质通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.77(s，1H)，8.71(d，1H)，8.20(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.50(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.71(s，1H)，3.59(s，2H)，2.25(s，3H)，1.94(s，3H).
制备终产物：
将高锰酸钾(110.5mg；0.69mmol)加入到5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(甲基硫烷基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺(88mg；0.22mmol；中间体4.3)在丙酮(4mL)中的搅拌溶液中。将该批次物质在40℃下搅拌90分钟。冷却后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将过滤垫用丙酮洗涤，并将合并的滤液在减压下蒸发。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到期望的产物(20.6mg；0.048mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.87(s，1H)，8.71(d，1H)，8.20(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.64(s，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.23(d，1H)，6.82(s，1H)，4.36(s，2H)，2.89(s，3H)，2.28(s，3H).
下表1提供了实施例部分中描述的化合物的概述：
表1
结果：
表2：本发明的化合物对CDK9和CDK2的抑制
IC50(在最大效应50％处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在该试验中未对该化合物进行测试。
①：实施例编号
②：CDK9：如材料和方法的方法1a.下所述的CDK9/CycT1激酶试验
③：CDK2：如材料和方法的方法2a.下所述的CDK2/CycE激酶试验
④：CDK9相对于CDK2的选择性：根据材料和方法的方法1a.和2a.的IC50(CDK2)/IC50(CDK9)
⑤：高ATP CDK9：如材料和方法的方法1b.下所述的CDK9/CycT1激酶试验
⑥：高ATP CDK2：如材料和方法的方法2b.下所述的CDK2/CycE激酶试验
⑦：高ATP CDK9相对于高ATP CDK2的选择性：根据材料和方法的方法1b.和2b.的IC50(高ATP CDK2)/IC50(高ATP CDK9)
表2
表3a和3b：本发明的化合物对HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM-13细胞(相应的适应症参见表3a)的增殖的抑制，如材料和方法的方法3.下所述来测定。所有IC50(在最大效应50％处的抑制浓度)值以nM表示，“n.t.”表示在该试验中未对该化合物进行测试。
①：实施例编号
②：HeLa细胞增殖的抑制
③：HeLa-MaTu-ADR细胞增殖的抑制
④：NCI-H460细胞增殖的抑制
⑤：DU145细胞增殖的抑制
⑥：Caco-2细胞增殖的抑制
⑦：B16F10细胞增殖的抑制
⑧：A2780细胞增殖的抑制
⑨：MOLM-13细胞增殖的抑制
所述细胞系代表以下适应症，如表3a所示：
表3a：细胞系所代表的适应症
表3b：细胞增殖的抑制

Claims (20)

1.通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中
R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C7-环烷基-、杂环基-、苯基-、杂芳基-、苯基-C1-C3-烷基-和杂芳基-C1-C3-烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个或两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自羟基、氰基、卤素、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰氨基-、N-甲基-N-乙酰氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；
R2代表基团
R3、R4彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、-SF5、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自羟基、卤代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2的取代基取代；
R2代表基团
R3代表氢原子、氟原子或氯原子、-SF5基团、C1-C3-烷基-基团或氟-C1-C3-烷基-基团；
R4代表氢原子或氟原子；
R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团；
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-的基团。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1代表选自C1-C6-烷基-、C3-C5-环烷基-的基团，
其中所述基团任选地被一个选自羟基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、环胺、-OP(O)(OH)2的取代基取代；
R2代表基团
R3代表氢原子、氟原子或氯原子、-SF5基团、C1-C3-烷基-基团或氟-C1-C3-烷基-基团；
R4代表氢原子或氟原子；
R5a、R5b彼此独立地代表选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、甲基-、甲氧基-、卤代甲基-、氟甲氧基-的基团；
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子和氯原子的基团。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1代表C1-C6-烷基-基团，
其中所述基团任选地被一个选自C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-和环胺的取代基取代；
R2代表基团
R3代表氢原子、氟原子或氯原子，或-SF5、甲基-、乙基-或三氟甲基-基团；
R4代表氢原子或氟原子；
R6、R7彼此独立地代表选自氢原子、氟原子和氯原子的基团。
5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1代表C1-C3-烷基-基团；
R2代表基团
R3代表氢原子或氟原子或甲基-基团；
R4代表氢原子；
R6代表选自氢原子和氟原子的基团，
R7代表氢原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R2代表基团
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R3代表氢原子或氟原子或甲基-基团；并且
R4代表氢原子。
8.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，其中
R1代表甲基-或乙基-基团；
R2代表基团
R3代表氢原子或氟原子或甲基-基团；
R4代表氢原子。
9.根据权利要求1所述的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，所述化合物选自：
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺；
·N-{3-[(乙磺酰基)甲基]苯基}-5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶-2-胺；
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-氟-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺，和
·5-氟-4-(4-氟-1-苯并呋喃-7-基)-N-{3-甲基-5-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2-胺。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防黑色素瘤、宫颈癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌或白血病。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病的药物中的用途。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防非小细胞肺癌、非激素依赖性人前列腺癌、宫颈癌、多重耐药性人宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌或急性髓性白血病的药物中的用途。
15.一种药物结合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物与至少一种或多种其他活性成分。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物与惰性的、无毒的、药学上合适的助剂。
17.根据权利要求15所述的药物结合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性病症、病毒诱发的感染性疾病和/或心血管疾病。
19.通式(6)的化合物及其盐、溶剂合物或溶剂合物的盐，
其中R1、R2、R3和R4如根据权利要求1至8中任一项对通式(I)的化合物所定义。
20.通式(6)的化合物及其对映异构体、非对映异构体、盐、溶剂合物或溶剂合物的盐用于制备通式(I)的化合物的用途，
其中R1、R2、R3和R4如根据权利要求1至8中任一项对通式(I)的化合物所定义。
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