CN107184971A - 经由口腔粘膜变应性脱敏的方法、制品和试剂盒 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于经由口腔粘膜区域使受试者对变应原脱敏的组合物和方法。

Description

经由口腔粘膜变应性脱敏的方法、制品和试剂盒

本申请是申请日为2011年5月2日、申请号为201180032178.9、发明名称为“经由口腔粘膜变应性脱敏的方法、制品和试剂盒”的发明专利申请的分案申请。

本申请根据美国法典第35编第119(e)条要求2010年4月30日提交的美国临时申请序列号61/329,719的优先权。

本发明涉及靶向口腔粘膜区域(例如树突细胞与肥大细胞比例高的区域)，尤其是靶向前庭粘膜的区域的变应性免疫疗法。在某些方面，本发明涉及(例如)经舌下免疫疗法增加接触时间和疗效且安全性提高的递送制品和剂量形式。

慢性变应性过敏性病症由遗传易感性、婴儿期关键阶段免疫系统未能完全做好准备和随后重复暴露于成因性变应原的组合引起。患者发展对变应原的超免疫反应，临床上表现为接触部位的变应性炎症，以抗原呈递细胞、Th细胞、效应细胞(例如肥大细胞)为基础，并且通常由IgE介导细胞因子生成。IgE介导的变应性疾病的发病率在工业化西方文化中飙升，最近估算的美国患病人口总百分比高达约20％。除在生产力下降和损害生活质量方面意识到的实质性损失外，过敏性和严重的哮喘发作实际上可能危及生命。

高变应原免疫系统的临床表现在一生中很早就开始。医学研究人员已经在一些个体中鉴定了综合病征，称为“特应性综合征”，其包括在多个一级和二级家族联系中反映的强大遗传倾向，加上早期临床发作湿疹、干草热和哮喘的“变应性三联征”。急性免疫系统反应表现为(例如)食物过敏并且在这个群体中其它异常免疫反应也很常见。尽管对特应性表现型有遗传贡献，但同样明显的是环境在表达中起重要(若非关键性)作用。

治疗方法的中心是变应性病因的“卫生假说”。根据这个范例，在免疫系统发育的关键阶段中环境过度无菌导致成熟流产、对变应原的过敏性、IgE过度生成和最终细胞因子过度生成和变应性的临床症状。出生时，人类婴儿拥有作为妊娠期人工产物的Th2偏好免疫系统。在正常情况下，约3-6个月后偏好转向Th1。Th1/Th2适当平衡引起发展对环境变应原的免疫耐受性的能力。变应性的现代理论是其反映了异常持续的Th2加权失衡，因此免疫学家已将长期治疗聚焦于使Th2重新定向于Thl反应的方法上。在针对治疗有确定的变应性过敏的个体的治疗方法中，临床医师使用对变应原的暴露以提高Th1反应。

对患有高变应免疫系统症状的个体的当前疗法包括药物治疗，例如抗组胺药、白细胞三烯抑制剂和皮质类固醇，和变应性免疫疗法(AIP)。自20世纪早期已知变应原免疫作用并且目标是在表现出变应原特异性临床症状的个体中诱导变应原特异性耐受性。通常称为SCIT的皮下免疫疗法已经成为治疗首选半个多世纪。当暴露于有害变应原时，除对所述变应原的不适当IgE反应证据外，当患者有变应性症状史时，表明需要SCIT。已经确认SCIT诱导了从Th2转移为Th1偏好的所需免疫反应并且还诱导了下调Th2反应的T(调节因子)。已经证明SCIT使(例如)花粉和豚草变应性、昆虫毒液变应性和变应性鼻炎的继发哮喘症状明显著缓解。然而，缺点包括昂贵、不方便并且有需要施用肾上腺素诱导可能致命的全身性变态反应的可能性和需要临床设施和由经过高度训练的技术人员施用以避免过敏反应。

最近，一种发展成为SCIT的维护辅助方法的一部分的疗法，舌下免疫疗法(SLIT)，已经获得大量研究和临床关注。SLIT提供了更便宜更方便的治疗可能性，拥有强大的安全性，而全身性反应的机会很小，并且最近几项大规模研究确认了疗效并验证了基础理论模型。通常SLIT的疗效基于观察到哺乳动物中口腔粘膜似乎已特别接触抗原以发展变应原耐受性并且具有为实现这个目的而起作用的特化细胞。抗原呈递细胞(APC)是免疫反应的引发因子并且存在于和环境连通的组织表面。APC捕获并将变应原呈递至T细胞，T细胞依次将变应原转运至近端引流淋巴结供效应细胞(包括肥大细胞)识别和加工。肥大细胞是基于组织的非循环效应细胞，其释放介体，例如负责最终炎症反应的IgE。在APC中，认为树突细胞，包括特化朗格汉斯细胞(Langerhans cell)，是通过它们与T细胞的相互作用诱导对变应原的耐受性最重要的诱导因子。

口为潜在变应原提供了主要入口并且认为口腔粘膜中树突细胞的存在在人体的口服免疫耐受性的更强发展中起作用。树突细胞，尤其是朗格汉斯细胞在口腔粘膜中的分布和口服耐受性的更强发展，和伴有明显优势和便利的非侵入性疗法通常提供了研究作为靶向变应原免疫疗法的替代性部位的口腔粘膜的动力。

通常作为小滴或锭剂，或呈旨在于舌下保持几分钟再吞咽的片剂形式施用SLIT。最佳给药方案取决于特定靶变应原、患者的年龄和试图改善的异常反应的强度。与SCLT相似，SLIT似乎影响T和B细胞反应，但是似乎更有限。明显的缺点似乎是疗效高度取决于对组织表面的暴露时间，然而最常用的剂型迅速离开口腔并最终消化。进一步地，设计用于持续暴露的剂型，例如保持于舌下的缓慢溶解型锭剂，与舌下水肿的发展有关，最有可能是由于位于舌下口腔粘膜的腺体中的肥大细胞的存在。

然而，最近发现口腔粘膜的其它区域拥有更适于安全有效的口服免疫疗法的树突细胞和肥大细胞分布(见Allam等Allergy 2008:63:720-727，其全部内容通过这样引用并入本文)。根据Allam，当与颊、腭、舌、舌下和齿龈相比时，前庭粘膜具有密度最高的朗格汉斯细胞(特化树突细胞)和相对低浓度的肥大细胞。据本发明人所知，没有设计用于研究口腔粘膜的树突细胞和肥大细胞分布的免疫疗法。

本领域中仍需要保持口服疗法的优点，但减少了局部安全考虑而提高了在目前优选的舌下递送区域的疗效的非侵入性、口服变应性免疫疗法。

因此，本发明提供了将变应原向具有所需树突细胞与肥大细胞相对比例的口腔粘膜区域的递送增加到最大限度的方法和制品。具体而言，本发明的特定给药和递送方法靶向除舌下粘膜外的区域，并且某些实施方案靶向前庭口腔粘膜。本发明进一步提供了设计用于最大化变应原组合物和前庭组织或其它靶向组织之间的接触期的方法和递送实施方案。本文提供的剂量形式和递送制品促进对具有最佳树突细胞/肥大细胞分布的口腔粘膜区域相对较长的暴露时间。

本发明的一个实施方案提供了供受试者插入所述受试者的口腔内并且能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面的柔性多孔袋。所述袋包含配制用于延长释放的组合物并且所述组合物包含至少一种变应原。在某些实施方案中，所述袋可作为用于接收、容纳和固定所述组合物的空柔性袋提供给临床医师或消费者。

根据本发明的又一实施方案，提供了降低受试者对一种或多种变应原的敏感性并减少变应性的症状的方法。所述方法包括向树突细胞与肥大细胞比例相对较高的口腔粘膜表面提供与变应性相关的一种或多种变应原的持续暴露，并且在特定方法中，靶向口腔粘膜表面大体上位于受试者口腔的前庭区域。在特定实施方案中，可将变应原活性物装在根据本发明所述的柔性袋中，或装在口腔卫生产品中，例如牙膏、牙科用乳膏、漱口水或口腔喷剂、凝胶、口含片等。所有这些剂型均具有使具有相对较高数量的树突细胞的口腔粘膜区域，尤其是前庭口腔粘膜持续暴露于变应原活性物的优点。所述方法避免了持续接触与排空淋巴结相关的高浓度肥大细胞非常接近的口腔粘膜区域。

在一些实施方案中，牙膏、牙科用乳膏、漱口水或口腔喷剂组合物在促进口腔健康的同时诱导免疫耐受性的发展。所述组合物包含：a)牙膏、牙科用乳膏、漱口水或口腔喷剂基础成分；和b)以天然形式或作为所述变应原提取物提供的至少一种变应原。适合经由这种递送形式优化获得对变应原的免疫耐受性的方案反映了所述递送形式的合理使用。

至于袋，考虑到通过唾液的作用使变应原活性物从袋中释放并且活性内容物的完全支出在长时期内发生，例如在睡眠期间。

在另一实施方案中，提供了降低受试者对特定环境变应原的变变态反应的个性化方法。所述方法包括鉴定与所述变态反应相关的变应原，混合鉴定的变应原的提取物和有机无毒填充材料，将柔性多孔袋用所述混合物填充，其中所述填充的袋适合由所述受试者插入所述受试者的口腔内并且能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面，并且插入所述袋以便其牢固贴合于所述前庭粘膜表面。

还包括试剂盒。在一个实施方案中，所述试剂盒包含多个包含根据本发明所述的组合物的柔性多孔袋和说明书，所述说明书包含使所述受试者对所述至少一种变应原脱敏有效的给药方案。其它试剂盒提供了多个空的柔性多孔袋，连同一系列装有公共环境变应原的提取物的小瓶，一定量的有机无毒填充材料；和混合提取物和所述填充材料并填充所述柔性多孔袋的说明书。这些试剂盒可直接销售给消费者并且可包装用于特殊变应性病症，例如草变应性、对宠物的变应性、尘螨变应性等或其组合。考虑到，例如可基于和特殊地理区域的相关性设计试剂盒。

所有参考文献(例如，印刷出版物如书籍、报纸、专利、专利申请、目录、数据库)通过引用并入本文。如有冲突或不一致，应以按照对其的任何修正进行修改的本说明书为准。

虽然变应性舌下免疫疗法(SLIT)在其用作皮下免疫疗法(SCIT)的替代性方案的相对较短时间内已经获得了良好的治疗和安全声誉，但是最近发现口腔粘膜的其它区域可提供优良的免疫原性和安全性。

具体而言，来自波恩大学的研究人员最近对口腔粘膜区域，包括颊、齿龈、前庭、舌和舌下进行了相关细胞分布的比较研究并且报道前庭具有最高密度的朗格汉斯细胞(特化树突细胞)和相对低水平的肥大细胞。(Allam等，SUMMARY，见上文)。虽然舌下粘膜本身具有很少的肥大细胞，但是它们位于该区域的腺体中并且认为是造成接受需要特定地将变应原长期暴露于舌下组织的SLIT方案的一些受试者所经历的搔痒、持久变色和舌下水肿的局部副作用的原因。

本发明提供了设计用于引起变应原在口腔粘膜组织上的分布比特别设计用于将SLIT中典型的舌下粘膜的暴露增加到最大限度的剂量和递送形式更好地与口腔粘膜的树突(朗格汉斯)细胞和肥大细胞的分布相对应的剂量和递送形式。

本发明的一个实施方案涉及柔性多孔袋。所述袋适合由受试者插入所述受试者的口腔内并且能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面，所述袋包含配制用于延长释放的组合物，所述组合物包含至少一种变应原。(应了解，可任选由另一个体将所述袋插入所述受试者的口腔内。)

在本发明任一方面的一些实施方案中，组合物为营养药物组合物。营养药物组合物可包含通常在草药或饮食补充物中存在的一种或多种组分。在一些实施方案中，营养药物组合物包含维生素、矿物质、草药或除烟草外的其它植物性药材(或其组成成分、提取物或代谢产物)、氨基酸、脂肪酸或这些中任几项的组合。在一些实施方案中，营养药物组合物包含从食品中分离的一种或多种组分(例如，出于营养目的，适合作为食物由(例如)人类受试者消耗的植物或动物物质)。通常食品是一般正常获得以供消耗并且由正常人类受试者出于营养和/或味觉目的而消耗的物质(例如与非正常或一般性消耗，但是可在异常条件下消耗的物质区别，所述异常条件例如饥荒或对通常消耗食品的接近受到限制的其它情形等)。在本发明任一方面的一些实施方案中，本发明的组合物为或包含符合一个或多个国家或地区，例如向最终使用者提供、销售和/或使用所述组合物的国家或地区的法律和/或法规的药物组合物。可根据此类法律和/或法规生产、试验所述药物组合物，质量控制和/或贴标签。在一些实施方案中，销售本发明的药物组合物不需要处方(非处方药)。在一些实施方案中，用处方提供药物组合物。

在本领域中，尤其是在嚼烟的情况下已知适合装所述组合物的柔性袋。美国申请序列号20100018540“SMOKELESS TOBACCO PRODUCTS AND PROCESSES”；美国申请序列号20070031539“Personal caffeine delivery pouch”；美国申请序列号20080152695,“ORAL/BUCCAL TRANSMUCOSAL DELIVERY METHODS FOR ELECTROLYTE COMPOSITIONSINCLUDING XYLITOL”；美国申请序列号20080302682“POUCH FOR TOBACCO OR TOBACCOSUBSTITUTE”中公开了说明性实例；其全部内容据此通过引用并入本文。

在一些实施方案中，除变应原外，所述组合物还包含一种或多种生理上可接受的物质，所述物质用作(例如)其中含有变应原或与变应原混合的填充材料或基质。“生理上可接受的物质”包括当按所用量在所用位置向哺乳动物受试者(例如，人)施用时不产生有害或不良反应的物质(例如，载体、稀释剂、赋形剂)。在Remington:The Science andPractice of Pharmacy by University of the Sciences in Philadelphia(编者)，Lippincott Williams&Wilkins；第21版(2005)及其早期版本和本领域普通技术人员已知的其它参考文献中讨论了大量此类物质。在某些方面，聚合物基质与变应原物理性缔合。例如，聚合物基质可诱捕、包埋或封装变应原。基质可为宏观结构，其可包含半固体或粘性材料，和/或可包含多个颗粒(纳米颗粒、微粒)。基质可通过扩散或由于至少一部分基质或填充材料分解或腐蚀而释放变应原。在一些实施方案中，随时间推移填充材料或基质至少部分溶解或分解，从而释放所述一种或多种变应原。在一些实施方案中，填充材料或基质包含易受唾液酶裂解影响的生理上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，赋形剂为聚合物。在一些实施方案中，聚合物为非蛋白聚合物，例如多糖。在一些实施方案中，赋形剂是在一种或多种食物中天然存在的物质或是由美国食品与药品管理局定义为公认为安全(GRAS)的物质。在一些实施方案中，填充材料或基质包含抵抗消化酶的可溶性或不溶性植物纤维(例如，来自作为食物的植物)。实例包括非淀粉类多糖例如阿拉伯糖基木聚糖、纤维素和各种其它植物组分例如消化抗性糊精、菊粉和寡糖。

考虑了延长释放制剂以便(例如)确保足够暴露以在相对较短的时间范围内完成脱敏。在一些实施方案中，通过延长对变应原的至少一些暴露的持续时间，在初次使用所述组合物后比其它情况下更少的天数、周数或月数内可出现脱敏。在唾液环境中实现延长释放的配制技术在本领域中已知。在一些实施方案中，延长释放制剂在至少5min内，例如5-15min、15-30min、30-60min、60-120min、2-4h、4-8h、8-12h等，释放变应原。在特殊实施方案中，延长释放制剂包含并入所述一种或多种变应原的淀粉基质，所述基质能够溶于唾液中，从而将所述一种或多种变应原释放至唾液中。本领域的普通技术人员将能够选择在暴露时间范围内提供变应原物质的所需长期浸出的制剂组分。

柔性多孔袋可作为与已知用于容纳嚼烟产品的袋相似的用后即可丢弃的一次性袋提供。在受试者预期使用后，丢弃所述袋。在某些实施方案中，所述袋可作为适合于接收、容纳和固定根据本发明所述的组合物的多孔软包装空袋提供。在其它特定实施方案中，可用溶于唾液中的材料制造柔性多孔袋。在这些实施方案中考虑到在完全溶解时递送全部剂量。

在一些实施方案中，除变应原外，本发明柔性多孔袋的内容物还包括至少一种口气清新和/或香料成分。在一些实施方案中，使用所述袋可赋予口气清新、舒适和/或味觉愉悦的感觉。在某些实施方案中，使用发明的袋可减少对食物摄取的渴望。

根据本发明所述的变应原可包括引起可测量免疫反应的任何试剂。例如，变应原可包括在暴露于所述变应原的至少一些个体(例如，至少一些特应性个体)中引起IgE可测量生成的任何试剂。在许多实施方案中，变应原包含在暴露于所述变应原的至少一些个体(例如，至少一些特应性个体)中引起变态反应(I型超敏反应)的试剂。在本发明的一些实施方案中，所述变应原为空气传播的变应原。通常，受试者暴露于此类变应原的主要途径是通过吸入。在本发明的一些实施方案中，所述变应原是受试者主要通过皮肤接触变应原而对其暴露的变应原。在本发明的一些实施方案中，所述变应原是受试者主要通过摄取变应原而对其暴露的变应原。在本发明的一些实施方案中，所述变应原是受试者主要通过注射而对其暴露的变应原。

根据本发明所述的示例性变应原包括植物、动物或真菌来源的变应原。植物变应原包括花粉、树液、树叶和植物毒素，而真菌变应原的实例包括由霉，曲霉(Aspergillus)等生成的多肽。动物变应原包括由昆虫生成的多肽、尘螨和哺乳动物(尤其是猫)的粪便变应原和动物角蛋白皮屑。特定实例包括豚草花粉、尘螨和尘螨排泄物、动物皮屑和霉。研究人员已经发现，豚草花粉和尘螨的组合提供了对能够给予对很多变应原脱敏的“通用变应原”的靠近。变应原的其它实例包括食物变应原、各种昆虫毒液和许多工业化学品和药物试剂(例如，青霉素(penicillin)、头孢菌素(cephalosporin)、癌症化疗药物等)。食物变应原的常见来源包括花生、坚果、蛋、奶、贝类(例如，虾、螃蟹)、鱼、小麦、酱油及其衍生物。

本领域的普通技术人员将意识到，一般而言，变应原(例如花粉、粉尘、皮屑、霉、食物等)中的特殊变应原性分子(例如，特殊蛋白质)负责引起变态反应。通常涉及特殊变应原性分子(例如，特殊蛋白质)和在其中发现特殊变应原性分子呈“变应原”的材料和本文所用约定。因此，提到“变应原”涵盖呈天然形式的变应原，例如花粉、粉尘、皮屑、霉、食物或毒液，此类天然形式的变应原的提取物和从天然来源至少部分纯化或大体上纯化或分离或使用(例如)重组DNA技术生成的变应原性分子(例如，特殊蛋白质)。术语“蛋白质”和“多肽”在本文中可交换使用。应了解，蛋白质可具有修饰，例如糖基化、磷酸化、乙酰化等，并且蛋白质可为氨基酸单链或可包含多条链。

变应原可为天然存在是变应原的修饰形式。例如，变应原可经化学修饰，(例如)以降低其变应原性。此类经修饰的变应原可称为“类变应原”。例如，类变应原可包括已经用戊二醛、甲醛处理或经氨甲酰化的变应原。类变应原可为聚合或单体形式。

许多变应原含有多种不同的变应原性蛋白质。已经从其存在的天然变应原形式分离出许多特定变应原性蛋白质和/或已经分离了编码此类蛋白质的cDNA并进行了测序。许多蛋白质变应原的氨基酸序列可用。可将变应原指定为“主要”和“次要”变应原。在一些实施方案中，如果在对其中存在所述蛋白质的天然形式的变应原敏感的个体中，IgE反应性的患病率>50％将蛋白质视为主要变应原，而将其它变应原视为“次要”变应原。在一些实施方案中，变应原是在对其中存在所述蛋白质的天然形式的变应原敏感的个体中IgE反应性的患病率>5％的蛋白质。通常使用世界卫生组织和国际免疫学会联盟(WHO/IUIS)变应原命名小组委员会在WHO和IUIS赞助下研发的系统命名法为动物、植物或真菌来源的蛋白质变应原命名(见，例如，Lockey,RF和Ledford,DK(编辑)"Allergens and AllergensImmunotherapy"第4版2008。Informa Healthcare，New York，通过引用并入本文，例如Chapman MD.Allergen Nomenclature，第3章(第47-58页))。根据这种命名法，属的前3个字母后面是种的首字母，然后是数字。例如：Phi p 5是猫尾草(Phleum pretense)(梯牧草)花粉的主要变应原。WHO/IUIS变应原命名小组委员会维护含有许多经批准和官方认可的变应原的变应原数据库(WHO/IUIS变应原数据库)。在http://www.allergen.org可用网站上可访问数据库，可通过变应原名称和变应原来源(常用名或学名)搜索。根据WHO/IUIS名称法，将同种异体变应原定义为来自单一物种，共有相似分子尺寸、相同生物素功能和大于67％氨基酸序列同一性的变应原(Chapman MD，见上文)。应了解，在自然界中发现许多变应原的多种同种型(氨基酸序列不同的变体)。通过向变应原名称添加4个数字下标表示同种异体变应原和同种型。前两个数字区分同种异体变应原而后两个数字区分同种型。本文通常将这2个或4个数字下标省略，但是应理解本领域中已知的各种变应原同种异体变应原和同种型包括在用于本发明各个方面的实施方案中的变应原范围之内。

本领域的普通技术人员将能够使用公开的可用信息容易地获得其中植物、动物或真菌来源的许多蛋白质变应原的氨基酸序列，以及编码此类变应原的核酸序列。例如，WHO/IUIS变应原数据库提供了许多蛋白质变应原的UniProt登记号和编码蛋白质变应原的核酸的基因库登记号。SDAP(变应原性蛋白质的结构数据库)是其中允许用户从最常用的蛋白质序列和结构数据库(SwissProt、PIR、NCBI、PDB)中检索变应原信息(例如，序列信息)的网络服务器(可从德克萨斯大学医学分部网站http://fermi.utmb.edu/SDAP获得)。美国国家生物技术信息中心(NCBI)数据库(可从http://www.ncbi.nlm.nih.gov获得)例如数据库，提供了关于许多蛋白质变应原的氨基酸序列和编码蛋白质变应原的核酸的信息。为了说明的目的，本文提供了各种目标变应原的UniProt登记号(acc.no.)。前述数据库通过引用并入本文，例如变应原名称、登记号和序列通过引用并入本文。本领域的普通技术人员可容易地鉴定其它变应原的序列。如上所述，本领域的普通技术人员将意识到，存在这些变应原中许多变应原的同种异体变应原和同种型。本领域的技术人员将进一步意识到，在指定物种的个体中，由于天然等位变异，在编码特殊蛋白质的核酸的一个或多个核苷酸中可能存在变异。由于遗传密码子的简并性，这些变异中的许多变异不会引起氨基酸序列变化。本领域的普通技术人员将进一步意识到，可合成变应原蛋白质作为含有不以成熟形式存在的一个或多个部分的前体蛋白。可在细胞内或细胞外加工成熟变应原蛋白质，以便去除前蛋白的一个或多个部分。例如，可去除信号肽，或可裂解多肽链以形成两条或更多条链，任选去除前体蛋白的一部分。

在世界很多地区，植物花粉是因空气传播造成的变应性的主要来源。在本发明的一些实施方案中，变应原包含草花粉。如本文所使用，草包括禾本科(Poaceae)(有时称为“真草”)、灯心草(灯心草科)(Juncaceae)和莎草(莎草科)(Cyperaceae)的成员。草广泛分布于世界很多地区，不同种在不同地理区域的重要性不同。例如，在欧洲和/或美国至少一些地区常见的草种类包括鸭茅(Dactylis glomerata)(鸭茅)、草地早熟禾(Poapratensis)(肯塔基蓝草，Kentucky bluegrass)、多年生黑麦草(Lolium perenne)(黑麦草)、黄花茅(Anthoxantum odoratum)(香黄花茅)、猫尾草(梯牧草)、苇状羊茅(Festucaeliator)(牛尾草)、小糠草(Agrostis alba)(红顶草)和狗牙根(Cynodon dactylon)(百慕大草，Bermuda grass)。草变应原包括(例如)Poa a 1(UniProt登记号Q9ZP03)和Poa p 5(UniProt登记号Q9FPR0)。在本发明的一些实施方案中，变应原来自鸭茅、草地早熟禾、多年生黑麦草、黄花茅、猫尾草、苇状羊茅、小糠草或狗牙根属中，例如前述任一种的草。例如，变应原可包含Poa a、Poa p或Phl p蛋白质。

在本发明的一些实施方案中，变应原是为柏科(Cupressaceae)成员的树或灌木的花粉(或其提取物或组分)。应注意到，柏科(柏树)包括其常用名包括词“柳杉”的许多种类。在一些实施方案中，变应原为来自柏木(Cupressoideae)亚科种类，例如扁柏属(Chamaecyparis)或桧属(Juniperus)(“杜松”)成员的花粉。在一些实施方案中，变应原为来自通常称为日本雪松或日本柳杉的柳杉(Cryptomeriajaponica)(柏科，Taxodioidea亚科)的花粉。在日本，日本柳杉花粉是花粉症的主要原因。2002年约15％的日本人受到日本柳杉花粉症影响(Okuda M.，Ann Allergy Asthma Immunol，91:288-96,2003)，而据报道2008年发病率估计增长至26.5％(见Okubo,K.，Allergol Int.，57(3):265-75 2008，通过引用并入)。已经使有柳杉花粉症的许多患者变得对日本扁柏(Chamaecyparis obtusa)花粉(日本扁柏Japanese cypress、日本扁柏hinoki cypress或日本扁柏hinoki)敏感，在日本柳杉花粉后分散。在这些个体中，日本柳杉花粉症的症状后常有扁柏花粉症的症状，常常导致症状期持续约4个月(例如，从2月至5月)。在一些实施方案中，本发明提供了用于使患有日本柳杉和/或日本扁柏花粉症的个体脱敏的组合物和方法。Cry j 1(UniProt登记号P18632)和Cry j 2(UniProt登记号P43212)是日本柳杉花粉的主要变应原。见，例如，Yasueda H等，J Allergy Clin Immunol.，71(1Pt l):77-86，1983；Sakaguchi M等，Allergy，45:309-312,1990以供讨论。已经克隆了编码这些变应原蛋白质的cDNA并进行了测序。见，例如，Sone T等，Biochem Biophys Res Commun.199:619-625,1994；Komiyama N等，Biochem Biophys Res Commun.201:1021-1028,1994；Namba M等，FEBS Lett.353:124-128,1994；和PCT/US 1992/005661(WO1993001213-ALLERGENIC PROTEINS AND PEPTIDESFROM JAPANESE CEDAR POLLEN)。已经鉴定了Cry j 3，并且序列可用(见，例如，Futamura N等，Biosci Biotechnol Biochem.66(l l):2495-500，2002；Futamura N等，TreePhysiol.26:51-62,2006)。还鉴定了其它变应原，例如Cry j 4、Cry j 5、Cry j 6(Matsumura D等，Biol Pharm Bull.29(6):1162-6；2006)。在一些实施方案中，变应原包含Cry j蛋白，例如Cry j 1、Cry j 2、Cry j 3、Cry j 4、Cry j 5、Cry j 6。

Cha o 1(UniProt登记号Q96385)和Cha o 2(UniProt登记号Q7M1E7)是日本扁柏的主要变应原，已经克隆了其cDNA并进行了测序(Suzuki M等，Mol Immunol.33(4-5):451-60,1996；Mori T等，Biochem Biophys Res Commun.263(1):166-71,1999)。在一些实施方案中，变应原包含Cha o蛋白，例如Cha o 1、Cha o 2。

在美国和墨西哥北部的某些地区，阿什杜松(Ashe juniper)(杉木(Juniperusashei)，柏科，有时称为雪松)和南美扁柏(Arizona cypress)(绿干柏(Cupressusrizonica)，柏科)花粉引起季节性变应性鼻炎，而在地中海区(例如，法国、意大利、以色列)，意大利柏树(地中海柏(Cupressus semperverins)，柏科)引起花粉症。在一些实施方案中，本发明提供了用于使患有变应性的个体对一种或多种此类花粉脱敏的组合物和方法。Jun a 1和Jun a 2是杜松花粉的主要变应原。见，例如，Midoro-Horiuti T，J AllergyClin Immunol.104(3Pt 1):608-12,1999；Midoro-Horiuti T，J Allergy ClinImmunol.104(3Pt l):613-7,1999；Yokoyama M，Biochem Biophys Res Commun.275(1):195-202,2000)。Jun a 1(UniProt登记号P81294)的氨基酸序列显示出分别与Cry j 1和Cha o 1的氨基酸序列的显著同一性。Jun a 2(UniProt登记号Q9FY19)的氨基酸序列显示与出分别与Cry j 2和Cha o 2的氨基酸序列约70％和82％的同一性。在一些实施方案中变应原包含Jun a蛋白质，例如Jun a 1、Jun a 2。

桦木科(Betulaceae)或桦树科包括6个属的长坚果的落叶乔木和灌木，包括桦树(桦木属(Betula))、桤木(赤杨属(Alnus))、榛树(榛属(Corylus))、角树和铁木。在本发明的一些实施方案中，变应原包含桦树科成员的花粉(或其提取物或组分)。在一些实施方案中花粉来自桦亚科(Betuloideae)。在一些实施方案中，花粉来自桦木属，例如垂枝桦(Betula verrucosa)。桦树花粉变应原包括(例如)Bet v 1、Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 5、Bet v 6和Bet v 7。在一些实施方案中，花粉来自赤杨属，例如普通赤杨(Alnusglutinosa)。桤木花粉变应原包括(例如)Aln g 1和Aln g 4。在一些实施方案中，花粉来自榛属，例如欧洲榛(Corylus avellana)。在一些实施方案中，变应原包含Bet v蛋白质。

为变应性重要原因的各种其它植物属于菊科(Asteraceae)、苋科(Amaranthaceae)、荨麻科(Urticaceae)、大戟科(Euphorbiaceae)和车前科(Plantaginaceae)。在本发明的一些实施方案中，组合物包含来自菊科、苋科、荨麻科、大戟科或车前科植物的花粉(或其提取物或组分)。此类植物的实例包括豚草、苍耳、沼生接骨木、艾蒿、小白菊、欧蓍草、藜、车前草、俄国蓟(Russian thistle)。例如，豚草(豚草属(Ambrosia))是来自向日葵科(菊科)的一种有花植物并且代表北美洲变应性非常重要的在欧洲变得日益重要的原因。4大家族的蛋白质可代表对此类植物花粉的变态反应的主要原因：豚草Amb a 1家族的果胶裂解酶(例如，UniProt登记号P27759、P27760、P27761、P27762，来自美洲豚草(Ambrosia artemisiifolia)(矮豚草))；防御素样Art v 1家族(例如，来自艾蒿和小白菊，例如来自北艾(Artemisia vulgaris)(艾蒿)的UniProt登记号Q84ZX5)；Olee 1样变应原、来自车前草的Pla 1 1和来自藜的Che a 1和来自欧蓍草的非特异性脂质转运蛋白Par j 1和Par j 2(Gadermaier G等，Curr Allergy Asthma Rep.4(5):391-400，2004))。Amb a 1是这些变应原中第一批克隆了cDNA并进行测序的变应原。见，例如，PCT/US1990/001310(WO/1990/011293-ALLERGENIC PROTEINS FROM RAGWEED AND USESTHEREFOR)。在本发明的一些实施方案中，变应原包含Amb a、Art v、Ole e样、Pla 1、Par j蛋白或其组合。考虑了来自此类植物的花粉(或其提取物和组分)的混合物。考虑了源自多种不同植物种类(例如，三叶胶树(Hevea)(巴西橡胶树(Hevea brasiliensis)))的天然胶乳的植物变应原。

在世界很多地区，尘螨是变应性的重要来源。在尘螨粪便和螨体内发现变应原。有着重要意义的尘螨种类包括(例如)粉尘螨(Dermatophagoides farinae)、屋尘螨(D.pteronyssinus)和腐食酪螨(Tyrophagus putrescentiae)。屋尘螨变应原包括(例如)来自屋尘螨的Der p 1(UniProt登记号P08176)、Der p 2(UniProt登记号P49278)、Der p 3(UniProt登记号P39675)和Der p 4和来自粉尘螨的Der f 1(UniProt登记号P16311)、Derf 2(UniProt登记号Q00855)和Der f 3(UniProt登记号P49275)。在本发明的一些实施方案中变应原包含Def p、Der f或Tyr p蛋白。

例如，动物变应原在皮屑、羽毛、毛发、唾液和排泄物(例如，尿)中出现。驯养动物，例如猫(家猫(Felis domesticus))和犬(家犬(Canis lupus jamiliaris))是变应性的常见来源。Fel d 1(UniProt登记号P30438(链1)；UniProt登记号P30440(链2))、Fel d 3和Fel d 4是主要的猫变应原。Can f 1(UniProt登记号O18873)和Can f 2(UniProt登记号O18874)是主要的狗变应原。在一些实施方案中变应原包含Can f或Fel d变应原。啮齿动物，例如小鼠(例如，小家鼠(Mus musculus))、大鼠(例如，褐家鼠(Rattus norvegicus))和兔(例如，欧洲兔(穴兔(Oryctolagus cuniculus)))是变应性的常见来源。在这些种类中，鉴定的变应原分别包括(例如)Mus m 1、Rat n 1和Ory c 1。例如，个体可遇到作为宠物、害虫，或处于职业背景下(例如，作为实验用动物)的此类动物。在一些实施方案中变应原包含Mus m、Rat n或Ory c蛋白。家畜，例如马、牛、绵羊、山羊也是变应性的原因，并且在一些实施方案中，来自此类动物的变应原存在于本发明组合物中。

昆虫和昆虫毒液是变应原的显著来源。在世界很大地区，蟑螂变应原是变应性的重要来源。蟑螂种类包括(例如)德国小蠊(Blattella germanica)(德国蟑螂)和美洲大蠊(Periplaneta americana)(美洲蟑螂)，并且东方蠊(Blatta orientalis)(东方蟑螂)蟑螂变应原包括(例如)Bla g 1、Bla g 2、Bla g 5、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7和Bla g 8(来自德国小蠊)和Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9和Per a 10(来自美洲大蠊)。在一些实施方案中变应原包含Bla g、Per a或Bla o变应原。蚂蚁、蛀虫、跳蚤、苍蝇(例如，家蝇、马蝇、蜉蝣)和蚊子也是变应原的来源。在一些实施方案中变应原为蟑螂、蚂蚁、蛀虫、跳蚤、苍蝇或蚊子蛋白质。

为严重变态反应的潜在原因的昆虫毒液(例如，来自膜翅目的昆虫(例如，蜜蜂、大黄蜂或黄蜂))包括来自欧洲黄蜂(黄边胡蜂(Vespa crabro))、蜜蜂(意大利蜜蜂(Apismellifera))、大黄蜂(长黄胡蜂属(Dolichovespula spp.))、纸巢蜂(棕马蜂属(Polistesspp.))、黄色胡蜂(黄胡蜂属(Vespula spp.))、白面(秃面)大黄蜂(斑长黄胡蜂(Dolichovespula maculata))、黄色大黄蜂(长黄蜂(Dolichovespula arenaria))的毒液。在一些实施方案中变应原为密封、黄蜂或大黄蜂的毒液(或其提取物或组分)。例如，变应原可包含Api、Dol或Ves蛋白。

真菌(例如，真菌孢子或片段(例如，菌丝片段))是变应性的重要来源。链格孢属(Alternaria)(例如，链格孢菌(Alternaria alternata)(链格孢腐菌Alternaria rotfungus))、分支孢子菌属(Cladosporium)(例如，草本枝孢霉Cladosporium herbarum、芽枝状枝孢霉Cladosporium cladosporioides)、曲霉属(Aspergillus)(例如，烟曲霉Aspergillus fumigatus、黑曲霉Aspergillus niger)、镰孢霉属(Fusarium)、青霉属(Penicillium)为目标示例性变应原性真菌。在一些实施方案中，变应原包含在链格孢属、分支孢子菌属、曲霉属、镰孢霉属、青霉属或其它真菌中存在或由其生成的蛋白质。例如，变应原可包含Alt a、Asp a、Asp n、Cla或Pen蛋白。

获得变应原的方法在本领域中众所周知。例如，可从可栽培或野生的各植物中收集花粉。可由纯培养菌丝体丛产生真菌提取物或可从培养基中分离变应原。可从天然生长物中获得锈菌和黑粉菌。可由含有天然皮屑的皮革、毛发或羽毛或由分离的皮屑生成上皮提取物。可分别由整个昆虫或螨虫体生成昆虫和螨虫提取物。在昆虫毒液的情况下，可分离毒液或含毒液的器官或可使用全身提取物。可由通常在家里发现的各种粉尘(例如，家具粉尘、床垫粉尘或积存于表面的一般粉尘)制成室内粉尘。可从适当位置收集其它粉尘(例如，粮食粉尘、木材粉尘、棉尘)。可由各种食物(例如，新获得的食物)的可食部分制备食物提取物。

适于变应原加工(例如生产变应原提取物、纯化变应原分子等)的方法在本领域中众所周知。很简要地说，开始可使变应原源材料(例如，花粉、昆虫、皮屑)进行粉碎、干燥、减脂(使用有机溶剂提取)或适于特殊变应原的其它步骤。例如，可使用离心以分离固体或微粒物质。可在含水介质(例如，水或适合缓冲溶液(例如，碳酸氢铵、磷酸盐缓冲盐水等))中培育所得物质一个适当的时间段以至少部分溶解蛋白质。可使用(例如)透析、过滤、分馏法、色谱法等加工粗提取物。在一些实施方案中，进行一个或多个步骤以至少部分去除低分子量组分，浓缩提取物等。可使用(例如)过滤和/或照射法为提取物灭菌。如本领域所知，可应用其它加工步骤。有许多特定方法可用。

经特别加工以安全用于人免疫疗法的变应原提取物市场上可买到。例如，GREERLaboratories Inc.公司变应性和免疫疗法分部出版了标题为“Human Allergy Productsand Services”的手册，目前在公司网站http://www.greerlabs.com/files/catalogs/HumanAllergyCatalog.pdf上在线可用。GREER还出版了标题为“Source MaterialsProducts and Services”的手册，目前在公司网站http://www.greerlabs.com/files/catalogs/SourceMaterialsCatalog.pdf上在线可用，其详述了可用作生产变应原提取物或更加高度纯化的变应原蛋白制剂的原材料的可用变应原。两个出版物通过引用并入本文。变应原和/或变应原提取物的其它商业供应商包括ALK Abello,Inc.、Allermed Labs和HollisterStier。在上文的Remington中找到了广泛的变应原清单。变应原提取物通常含有多种蛋白质，例如以变应原的天然形式存在的多变应原性蛋白质。可由(例如)花粉(例如，树、灌木、草、诸如通常称为“杂草”的其它植物的花粉)、动物上皮、羽毛、真菌菌丝或孢子、黑粉菌、螨、昆虫、昆虫毒液、食物、粉尘等制备提取物。在一些实施方案中，基本上由单一天然变应原(例如，从单一种类的植物、动物、昆虫、真菌等获得的变应原)制备提取物。考虑了混合物。在一些实施方案中提取物源自多种不同的植物花粉(例如，杂草混合物、树混合物、草混合物)、多种不同的真菌或黑粉菌、多种不同的昆虫毒液、多种不同的动物上皮等。可由菌丝和/或孢子(例如，链格孢属、分支孢子菌属)和/或由培养滤液材料(例如，曲霉)制备真菌提取物。在一些实施方案中，例如从包含多种蛋白质的提取物中进一步纯化一种或多种变应原蛋白。本领域的普通技术人员将能够使用本领域已知用于蛋白质纯化的方法容易地纯化目标变应原蛋白。见，例如，Cutler,P.(编辑)Protein Purification Protocols,Methods in Molecular Biology，第244卷，2004；Simpson,RJ.等，Basic Methods inProtein Purification and Analysis:A Laboratory Manual Cold Spring HarborLaboratory Press，2008；Richard R Burgess和Murray P.Deutscher(编辑)Methods inEnzymology:Guide to Protein Purification，第2版，Academic Press，2009。纯化可需要色谱法(例如，基于尺寸、疏水性、亲和力等)、免疫学方法、电泳法等。制备各种至少部分纯化的变应原蛋白的特定方法可用。在一些实施方案中，提取物或至少部分纯化的蛋白制剂包含按重量计70％、80％、90％、95％或更多的蛋白质。在一些实施方案中，当使得蛋白质大体上与除溶剂和溶剂中所含任何离子外的所有其它化合物或实体分离时，认为蛋白质纯净，例如，蛋白质组成至少约90％，例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99％以上的组合物干重或在每个体积重量的基础上(不包括溶剂和离子)。在一些实施方案中，如果按干重计，特殊目标变应原蛋白组成蛋白制剂中至少约90％，例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99％以上的蛋白质含量，认为其纯净。估算纯度的方法在本领域中已知并且包括(例如)色谱法、免疫学方法、电泳法、质谱法等。在各个实施方案中，可纯化本文所述的任何多肽。可以各种形式提供提取物或纯化的蛋白制剂。例如，干燥(例如，冻干)提取物或纯化的蛋白制剂，或提供于含水介质中，任选包含蛋白质稳定剂例如甘油、防腐剂等。

考虑了单独变应原蛋白的混合物。变应原蛋白混合物可包含来自相同种或多个不同种的变应原蛋白，所述种可为相同或不同属、亚科、科等。在一些实施方案中，可使用与编码特殊目标变应原蛋白的基因同源的基因编码的变应原蛋白。例如，可使用同源基因，即不同物种中彼此相似的基因，因为它们是由最后的共同祖先的单基因垂直遗传产生。

本发明的范围内还涵盖了证明了免疫抑制特征和/或确认了在消除变态反应中的功效的营养药物食品添加剂，例如植物提取物。

在一些实施方案中，变应原包含重组生成的蛋白质。使用重组DNA技术生成蛋白质的方法在本领域中众所周知并且在标准参考文献中有描述，例如Ausubel,F.等，(编辑)，Current Protocols in Molecular Biology，Current Protocols in Immunology，Current Protocols in Protein Science和Current Protocols in Cell Biology，均出自John Wiley&Sons,N.Y.，截止2008年的版本；Sambrook、Russell和Sambrook，MolecularCloning:A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，2001；Harlow,E.和Lane,D.，Antibodies-A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，1988；Burns,R.，Immunochemical Protocols(Methods in Molecular Biology)Humana Press；第3版，2005，所有参考文献通过引用并入本文。在各个实施方案中，可使用任何适合载体，例如质粒、病毒(例如，DNA或RNA病毒)、粘粒等，将编码变应原蛋白的核酸引入宿主细胞中。本领域的普通技术人员将意识到，由于遗传密码的简并性，很多核酸序列中的任一个均可编码目标蛋白(例如，变应原)并且因此可用于本发明涉及变应原重组生成的各个实施方案中。在一些实施方案中，密码子优化核酸序列以在目标宿主细胞中生成蛋白质。可使用任何适合表达系统。在各个实施方案中可使用各种宿主细胞，例如细菌、真菌、昆虫、脊椎动物(例如，哺乳动物)。在一些实施方案中至少部分基于变应原选择宿主细胞。例如，在一些实施方案中可在植物细胞中生成植物变应原；可在脊椎动物细胞中生成脊椎动物变应原；可在真菌细胞中生成真菌变应原。可使用转基因方法，例如转基因植物生成变应原。在一些实施方案中，重组生成的变应原的序列包含天然存在的变应原蛋白的序列的片段或变体。例如，片段可为天然存在的全长变应原蛋白的至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或以上组成的连续序列。与天然存在的变应原蛋白相比，变体具有一个或多个氨基酸取代、缺失或添加(例如，插入)。例如，在至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或以上的天然存在的抗原窗口上，变体可包含与天然存在的变应原蛋白至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或以上相同的序列，从而允许引入空位以最大化同一性。可使用本领域已知的多种计算机程序计算同一性百分比。例如，计算机程序例如BLAST2、BLASTN、BLASTP、Gapped BLAST等进行比对并提供目标序列和多个公用数据库的任一个中的序列之间的同一性百分比。按照Karlin和Altschul，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:5873-5877,1993修改的Karlin和Altschul的算法(Karlin和Altschul，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:22264-2268,1990)并入Altschul等的NBLAST和XBLAST程序(Altschul等，J.Mol.Biol.215:403-410,1990)中。为了获得空位比对以作比较目的，如Altschul等(Altschul等，Nucleic Acids Res.25:3389-3402,1997)所述利用GappedBLAST。当利用BLAST和Gapped BLAST程序时，使用各个程序的默认参数。可使用PAM250或BLOSUM62矩阵。对于这些程序，见URL为www.ncbi.nlm.nih.gov的网站。在特定实施方案中，使用具默认参数的BLAST2计算同一性百分比。在一些实施方案中，变体具有多达约1％、5％、10％、20％或30％的氨基酸取代、插入或缺失。在一些实施方案中，变体具有1-10个氨基酸取代、插入或缺失。

在一些实施方案中，变应原可为包含至少一部分变应原蛋白的融合蛋白，所述至少一部分变应原蛋白包含至少一个变应原表位和异种多肽。在一些实施方案中，融合蛋白包含用于纯化蛋白质的标签，例如表位。在一些实施方案中，变应原(例如，融合蛋白)在植物，例如树叶或种子中表达。此类树叶或种子可用于制备本发明的组合物。例如，可在适当启动子的控制下表达编码变应原的核酸以在植物或其一部分中实现表达。植物可为转基因植物或(例如)可使用病毒载体瞬时表达蛋白质。在一些实施方案中融合蛋白包含与种子贮藏蛋白(例如大豆球蛋白)的至少一部分融合的变应原表位(例如，日本柳杉花粉或其它变应原花粉的表位)。融合蛋白可包含多种不同变应原蛋白或其部分。在一些实施方案中，尤其如果相对较短，可使用例如固相肽合成或蛋白质连接的方法合成多肽。

在一些实施方案中，包含源自天然存在的变应原的一个或多个表位，例如人T细胞识别的表位的多肽在本发明中用作变应原。在一些实施方案中，多肽包含源自至少两种不同变应原，例如2、3、4、5、6种或更多种不同变应原的人T细胞表位。在一些实施方案中，T细胞表位的总数在2和10之间。表位可由作为间隔区的1个或多个氨基酸相互分隔开。间隔区可为(例如)1、2、3、4或5个氨基酸长，多达约25个氨基酸。一般而言，任何氨基酸均可用作间隔区。在一些非限制性实施方案中，使用相对较小的氨基酸，例如Gly、Ala、Ser，但是可使用其它氨基酸。例如，Cry共有肽是含有6个源自Cry j 1和Cry j 2的主要人T细胞表位的多肽(Tsunematsu M等，Allergology International.56(4):465-72,2007)。其序列为：MKVTVAFNQFGPN-RR-VFIKRVSNVIIHG-RR-IDIFASKNFHLQKNTIGTG-RR-WKNNRIWLQFAKLTGFTLMG-RR-LKMPMYIAGYKTFDG-RR-VDGIIAAYQNPASWK(SEQ ID NO:1)。T细胞表位加有下划线。表位1、2和5(从左侧开始)为Cry j 1表位。表位3、4和6为Cry j 2表位。已经鉴定了多种变应原的T细胞表位并且可用于本发明的实施方案中。表位可为线性表位或构象表位。

根据特定实施方案，组合物包含选自花粉、尘螨、霉和动物皮屑的变应原。考虑了个性化方案，其中受试者或受试者的医疗顾问基于特定临床症状选择变应原，其中变应原与受试者的环境，例如特定宠物皮屑、受地理限制的花粉或谷仓空场皮屑等有关。在个性化方法中，受试者表现出变应性的临床症状并且基于和变应性的关联选择所述一种或多种变应原。在基于“通用”变应原方法的非常特定的实施方案中，虽然组合物也可包含其它变应原，但是变应原由豚草花粉和尘螨组成。在一些实施方案中，变应原由花粉变应原和昆虫变应原组成。在一些实施方案中，变应原由花粉变应原和螨虫变应原组成。

在一些实施方案中，变应原提取物呈液体形式提供。例如，可于水、甘油或其组合中提供变应原提取物。在一些实施方案中，变应原提取物呈大体上干燥的形式提供，例如作为粉末，例如呈冻干形式。在一些实施方案中，变应原呈片剂形式提供，其中片剂在所述袋内部，并且所述袋任选进一步装有一种或多种作为填充材料的物质。在这些实施方案的至少一些中，可采用含变应原的片剂，例如用于SLIT的片剂(或其内容物)。片剂可含有呈冻干形式的变应原提取物。在一些实施方案中片剂为迅速分解片接。在一些实施方案中，可使用五草花粉SLIT片剂(Stallergenes SA,France)。提取物来自多年生黑麦草(Loliumperenne)、草地早熟禾(Poa pratensis)、梯牧草(Phleum pratense)、鸭茅(Dactylisglomerata)和黄花茅(Anthoxanthum odoratum)的花粉并且以名称销售。在一些实施方案中，使用片剂(ALK草片剂，ALK-Abello A/S，Horsholm,Denmark)。Grasax中的活性物质为来自梯牧草(Phleum pratense)的草花粉的标准化变应原提取物。Grasax中的其它成分为明胶(鱼来源)、甘露醇和氢氧化钠。当然，如片剂配制领域所知，可使用其它赋形剂。可在柔性多孔袋中提供片剂，任选和填充材料一起提供。可用填充材料至少部分包围片剂。在一些实施方案中，变应原扩散通过填充材料以到达前庭、颊和/或齿龈粘膜。填充材料可提供比片剂面积更大的与口腔粘膜的接触面积。

本领域的普通技术人员将意识到，本发明组合物(例如，用于纳入柔性多孔袋中的组合物或口腔卫生组合物(如以下所讨论))中使用的变应原的量可根据许多因素而改变，例如特殊变应原和使用的变应原制剂的效力。可使用本领域已知的方法检测和/或量化变应原，并且此类方法可用于表征变应原制剂(例如，变应原提取物)，例如关于变应原含量和/或效力。例如，免疫学方法例如使用(例如)适当单克隆抗体的免疫印迹或ELISA测定法或本领域已知的用于检测和/或量化蛋白质的其它类型的结合测定法可适用于本文许多目标变应原。可使用质谱法。体内或体外生物测定法可用于量化生物活性。例如，可对已知对特殊变应原过敏的个体进行皮肤点刺试验，并且可测量变态反应的一个或多个指标(例如，水疱面积)或变应原特异性IgE的生成。例如，可使用特定递送装置、技术和指定量的变应原制剂标准化皮肤点刺试验。体外生物测定法包括测量从适当细胞(例如，致敏细胞)的介体释放(例如，组胺、细胞因子或脂质介体)。可生成内部参考标准(例如，基于体内生物测定法)并且可使用体外试验将后续批次的变应原的效力与内部参考标准作比较并且可将效力指定为任意单位。使用了多种单位以量化变应原制剂的变应原含量和/或效力。见，例如，Remington，见上文和Lockey,RF和Ledford,DK，见上文。例如，可将变应原制剂的变应原含量表示为重量-体积或蛋白氮单位。在美国，标准化提取物通常标有变应性单位(AU)/ml或生物当量变应性单位(BAU)/ml。BAU是由FDA确定的标准，其提供了可用于确定效力的多种不同参考提取物。在日本，常常使用通过ELISA测量的日本变应性单位(JAU)表示变应原制剂的变应原含量。在欧洲，使用许多国家特定的或公司特定的标准。例如，可确定内部参考标准并用于量化随后生产批次的变应原制剂的强度。例如，可使用内部参考反应性指数(IR)，其中，例如，依靠皮肤点刺试验，将100IR/ml定义为在对相应变应原敏感的30名患者中引起水泡几何平均尺寸的直径为7mm的浓度。若需要，关于用于本发明的变应原制剂，可采用此类方法中的任一种或多种。

在一些实施方案中，本发明的组合物(例如，用于纳入柔性多孔袋中的组合物或口腔卫生产品或口香糖中的组合物)可配制成以致通常使用提供1pg至15mg的一种或多种变应原蛋白质，例如1ng至1.5mg的一种或多种变应原蛋白质，例如100ng至100μg的一种或多种变应原蛋白质。在一些实施方案中，本发明的组合物(例如，用于纳入柔性多孔袋中的组合物或口腔卫生产品或口香糖中的组合物)可配制成以致通常使用提供(例如，每天或经一段时间(例如一周))为用于SLIT方案中的量的0.01-100倍的变应原，例如为用于SLIT方案中的量的0.1-10倍或0.5-2倍。例如，在一些实施方案中，包含Cry j 1和/或Cry j 2的组合物(例如，口腔卫生产品)每周可提供20JAU至20,000JAU，例如200JAU至2000JAU。在一些实施方案中，组合物含有1、2、3、4、5种或更多种变应原蛋白，其中每种变应原蛋白可独立地以前述任何量存在和/或存在的变应原的总量可为前述任何量。本领域的技术人员将易于选择有效量供纳入本发明的组合物或产品中。还考虑了用于发明组合物(例如，口腔卫生产品)中的变应原的顺势疗法量。例如，可使用30c顺势疗法稀释的变应原提取物或其它变应原制剂。如本领域所知，30c稀释表示30次连续1:99稀释原液。在一些实施方案中，使用15c-60c稀释。在一些实施方案中，所得溶液理论上不含变应原分子或原溶液分子。

还提供了降低受试者对一种或多种变应原的敏感性并减少变应性的症状的方法。所述方法包括在大体上位于受试者口腔的前庭区域的口腔粘膜表面提供对与变应性相关的一种或多种变应原的持续暴露。在某些实施方案中，通过插入能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面的柔性多孔袋提供持续暴露，其中所述袋装有根据本发明所述的组合物，例如根据本发明所述的营养药物组合物或药物组合物。应了解，通过使用发明的递送形式也可使颊和/或齿龈粘膜暴露于变应原。进一步提供了能够贴合于颊粘膜的柔性多孔袋，其中所述袋装有根据本发明所述的组合物。

在某些方面，提供了患有或有变应性病状(例如，对本文公开的一种或多种变应原的变应性)风险的受试者的方法，其中方法包括向受试者开处方、推荐或建议使用发明的组合物或产品。任选地，所述方法包括(例如)基于病史和/或一次或多次诊断试验确定受试者对变应原过敏。在某些方面，提供了治疗患有或有变应性病状风险的受试者的方法(例如，自我疗法)，其中方法包括受试者使用发明的组合物或产品。受试者可意识到引起变态反应的特殊变应原并基于这种意识选择特殊组合物或产品。

在其它特定实施方案中，通过合理使用口腔卫生产品，例如牙膏、牙科用乳膏、漱口水或口腔喷剂提供持续暴露。本发明提供了包含口腔卫生产品的基础成分并进一步包含一种或多种变应原的适合牙膏、牙科用乳膏、口腔喷剂和漱口水组合物实施方案。所述一种或多种变应原可呈经适合研磨或精制的天然形式提供，或加工成变应原提取物或至少经部分纯化或分离(例如，和与之一起天然存在或由人(例如，使用重组DNA技术)生成的一种或多种物质分开)。前面的特定实施方案考虑到，天然形式对于无意消耗无毒且安全。所有形式的AIT中经特别加工而安全有效的变应原提取物在本领域中众所周知并且可从商业供应商例如GREER Laboratories获得(见上文)。特别用于营养药物组合物的某些专利变应原混合物特别适合这些实施方案。作为非限制性说明性实例，已知作为营养药物食品添加剂的专利植物混合物，包括可从Bionap,Italy获得的已经证明了其在有某些草变应性的个体中的免疫抑制功效，并且适合纳入本发明的这个和其它实施方案中。

对于本领域的技术人员而言，口腔卫生产品的基础配方众所周知。基础牙膏组合物的一个说明性实例包括包含已知量的下列物质的组合的成分：植物甘油；山梨糖醇；水合硅石；纯净水；木糖醇；角叉菜胶；硫酸月桂酯钠；二氧化钛；尼泊金丙酯；尼泊金甲酯；苯甲酸钠；和调味剂。本领域的普通技术人员将意识到，牙膏可包括膏剂、凝胶或其组合。本领域的普通技术人员还将意识到，在发明的牙膏中可包括多种成分以作为(例如)增稠剂/胶凝剂、湿润剂、表面活性剂、调味剂或甜味剂、磨光剂等。例如，增稠剂包括各种纤维素衍生物(例如，纤维素醚(例如羧甲基纤维素))、淀粉、胶质(例如，黄蓍胶、黄原胶)、角叉菜胶和基于硅石的增稠剂。湿润剂包括(例如)甘油、乙二醇(例如，丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇)。表面活性剂(可存在或可不存在)可为阴离子、非离子、两性、两性离子、阳离子或其混合物。示例性阴离子表面活性剂包括(例如)烷基中具有8-20个碳原子的烷基硫酸酯的水溶性盐(例如，烷基硫酸钠)和具有8-20个碳原子的脂肪酸的磺化甘油一酸酯的水溶性盐。示例性非离子表面活性剂包括由聚氧丙烯和聚氧乙烯组成的三嵌段共聚物，例如聚羟亚烃(例如，以商品名称Pluronics出售)。甜味剂包括(例如)糖精、木糖醇、山梨糖醇、阿斯巴甜(aspartame)。磨光剂包括包括多种不同的磨料并且可基于硅石或不基于硅石(例如，基于钙或铝，例如碳酸钙、氧化铝、氢氧化铝)。调味剂包括(例如)多种植物源性油。在一些实施方案中，按组合物的重量计，水、增稠剂/胶凝剂、磨光剂、湿润剂、表面活性剂总量达70％至99.99％。在一些实施方案中，存在5％至70％重量的水、增稠剂/胶凝剂、磨光剂、湿润剂和/或表面活性剂，按组合物的重量计，这些物质加在一起的总量为70％和至少99.99％之间。在一些实施方案中，以组合物的总重量计，存在5％至50％重量的磨光剂。在一些实施方案中，以组合物的总重量计，存在0.5％-15％重量，例如1.0％-10％重量的表面活性剂。

在一些实施方案中，口腔卫生产品，例如牙膏，包含抗龋齿试剂，例如能够提供游离氟离子的可溶性氟源，而在一些实施方案中不包括氟源。例如，可溶性氟离子源包括氟化钠、氟化亚锡和氟磷酸钠。见，例如，美国专利No.2,946,725和3,678,154。在一些实施方案中，提供足以提供50-3500ppm(例如，500-1500ppm)氟离子的量的氟离子源。可包括或不包括非氟抗龋齿试剂(例如，抗菌剂)。在一些实施方案中可能存在或特别排除在外的其它成分包括重碳酸盐离子源、焦磷酸盐离子源(例如，焦磷酸盐)、缓冲剂、着色剂或镇静剂(例如，二氧化钛)、稳定剂和防腐剂(例如，尼泊金)。例如，在PCT/US1997/021157(WO/1998/023250)FLAVOR SYSTEMS FOR ORAL CARE PRODUCTS和Weinert,W.,"Oral HygieneProducts"，Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry,Wiley-VCH,Weinheim,2000中有各种口腔卫生产品制剂的代表性实例、成分和制备方法。本领域的普通技术人员将易于选择相互兼容(例如，为产生预期效果不会显著降低成分的能力)的成分和配制方法。本领域的普通技术人员将意识到，一些成分可起多种作用(例如，山梨糖醇可用作甜味料和湿润剂)并且可略去各种类别的成分或可包括其它类别的成分。本发明考虑了基本上没有人工合成的在自然界不存在的化合物的“天然”牙膏。

通常用制备牙膏和/或牙科用乳膏或牙科用凝胶的常规方法制备本发明的牙膏或牙科用乳膏(条件是将变应原并入组合物中)。更具体而言，例如，在一些实施方案中使胶凝剂(例如纤维素胶)分散于甘油酯，向其中添加含有甜味剂(例如木糖醇)的水溶液，接着添加山梨糖醇并混合约20min以使胶质水合，于混合器中在28-30英寸的真空下，使胶质混合物与磨光剂混合。最后，向真空混合器中添加调味剂、表面活性剂和经加工的变应原，混合约15min，并将最后的混合物置于适合分配牙膏的管或其它容器中，例如装备有泵的立式分配器。当然，可按与成分性质相容的任何适当顺序合并成分。可标记管、泵或其它分配容器以指出其内容物包括变应原和/或描述一种或多种变应原或变应原来源和/或可特写品牌名称、商标等。容器可标有关于调味剂、成分等的信息。关于其它发明的递送形式，例如口香糖、牙签或牙线、多孔袋等的包装、标记，类似的考虑也适用。

合理使用包括(例如)约2gm具有约1-10％重量的加工变应原(或如以上所讨论，其它适合量的呈加工或天然形式的变应原)的牙膏。在一些实施方案中“豌豆大小的”量的牙膏(例如，0.2gm-0.5gm(例如，约0.3gm))可适合于年龄为2-6岁的儿童。在一些实施方案中，使用激活后分配预定量(例如，预定体积)的牙膏的牙膏分配器。例如，可通过按下按钮，压下杆，激活运动传感器或本领域已知的其它方法实现激活。

在某些实施方案中可将牙膏分为两部分，第一部分包含涉及清洁和健康的成分，而第二部分包含涉及发展变应性耐受性的成分。在本领域中众所周知多部分牙膏的生产，其中，例如，所述部分呈递送形式同轴排列。当组成要求在基础成分和所需添加成分之间变化时，或当期望一部分的成分在口腔中保持更长时间时，通常采用这种产品递送形式。例如，尽管包含基础成分的部分可为亲水性并且可通过用水嗽洗口腔大体上去除，但是包含变应原提取物的第二部分可为疏水性并且可包括镀膜性质。在一些实施方案中，发明的牙膏有多个条纹，其中不同条纹的组成不同。例如，一个或多个条纹可含有变应原，而其它条纹没有。在一些实施方案中，使用允许同时共同挤出两种或更多种易流动材料(例如，按预定比例)的多腔分配容器。见，例如，美国专利No.5,020,694。在一些实施方案中，牙膏具有多层组合物。在生产此类实施方案时，可呈平行流将所需牙膏层送入分配容器(例如，管)中以形成多层外观。当从管中分配时，将挤出呈预期多层构型的牙膏层。

口腔卫生产品配制领域的普通技术人员将立即认识到如何使组成成分特征匹配于配制参数以达到关于在口腔内的暴露时间的预期效果。

该实施方案提供的独特优势包括完全复合消费者的潜力很高。在常规合理的使用中，典型的美国人已经购买了口腔卫生产品供每天使用几次。40％以上的美国人报道，在临睡前刷牙是仪式或习惯性活动。因此，作为原有日常生活的一部分实现更多暴露。在一些实施方案中，日常方案包括向口腔暴露发明的口腔卫生产品至少一次(例如，暴露1、2、3、4或5次)，周期范围从15s至10min。考虑到的适合使用方案包括向口腔暴露发明的口腔卫生产品每天2-4次，周期范围从约30s至约90s。还考虑了牵涉较低频率使用的方案，例如每周1、2或3次，隔日一次等。

可使用典型的牙刷涂抹牙膏，例如包括带刷毛的头部、用于抓握牙刷的把手和连接头部和把手的颈部的手动牙刷，或电动牙刷。电动牙刷可另外包含电动机和与电动机电气通信的电源(例如，电池供电的，任选可再充电)。在一些实施方案中，牙刷包括在刷牙期已持续至少一段预定时间后产生信号(例如，声音或光)的计时器。例如，在各个实施方案中，在30、60、90、120、150、180、210或240s后计时器产生信号。例如，可由使用者选择时间段。当然，若需要，可使用与牙刷分开的计时器。在一些实施方案中，以预定时间间隔或在预定时间间隔后(例如，前述任何时间段)，牙刷暂时切断电源，从而提示使用者开始刷口腔的不同区域。

在一些实施方案中，电动牙刷包括一个或多个微处理器、数据存储元件和/或显示器。微处理器、数据存储元件(“存储器”)和显示器可为在消费者电子设备中常见的典型组件。显示器可包括(例如)LCD或LED屏幕。存储器可存储关于(例如)刷牙期的持续时间、频率和/或其它特征的信息。可将此类数据显示到牙刷显示器或单独的显示器上。微处理器、数据存储元件和/或显示器可(例如)位于牙刷内、电动牙刷的基础单元内或在完全分开的单元内。在一些实施方案中，显示器提示使用者继续刷牙或停止刷牙和/或为使用者提供其它消息。PCT/US2007/023677(WO/2008/060482-PERSONAL CARE PRODUCTS AND METHODS)公开了包括电动牙刷和与电动牙刷数据通信的显示器的说明性口腔护理系统。

在一些实施方案中，刷牙系统，例如牙刷，作为发明的口腔卫生产品的分配器和/或方法。本领域中已知适合分配牙膏和/或其它口腔护理产品的刷牙系统，例如牙刷。牙刷可包括在刷牙之前或刷牙期间从中分配牙膏和/或其它物质的一个或多个储器，或毛刷可从容纳一个或多个储器的基底上拆卸。例如，可在刷牙期之前和/或在至少部分刷牙期期间间歇或持续发生分配。在一些实施方案中，可包括在牙刷主体内的计量泵控制牙膏从储器流出通过将牙膏递送至牙刷头部(例如，递送至牙刷头部的刷毛或附近)的导管的流量。操作计量泵分配经测量和控制的量的牙膏。在一些实施方案中，第一储器包括牙膏，而第二储器将另外的物质(例如，变应原制剂)递送至牙膏流。在一些实施方案中，在分配牙膏后至少部分递送变应原(任选和一种或多种其它组分一起)。例如，可将变应原制剂递送至刷毛或通过牙刷头部。在一些实施方案中，从第一储器递送传统牙膏，而从第二储器递送变应原。在一些实施方案中，牙刷可与装有变应原的盒装在一起。适合插入牙刷内或用于为牙刷装填变应原制剂的此类装有变应原的盒是本发明的一个方面。可通过可任选编程为递送选择量的牙膏和/或变应原制剂的微处理器调节牙膏和/或变应原制剂的递送。PCT/US2001/043442(WO/2002/041802-APPARATUS,METHOD AND PRODUCT FOR TREATING TEETH)和PCT/US2008/054695(WO/2008/103892-TOOTHBRUSH WITH INTEGRATED TOOTHPASTE DELIVERY)中公开了能够作为分配系统的刷牙系统的说明性实例。Soparkar P.等，J Clin Dent.15(2):46-51,2004中公开了包装为双室容器的牙膏。

在某些方面，本发明提供了递送包含变应原的组合物和/或用于促进本发明的组合物与口腔粘膜(例如，齿龈和/或前庭粘膜)接触的牙线或牙签。在一些实施方案中，牙签包括多根柔软刷毛(例如，橡胶刷毛)，其(例如)在齿间滑动以去除斑块和食物颗粒，同时通过按摩和刺激齿龈促进循环。例如，牙签可具有约50-100根刷毛，例如约70-80根刷毛。在一些实施方案中，使用者将本发明的口腔卫生产品(例如，牙膏、口腔用凝胶)涂到口腔粘膜(例如，齿龈和/或前庭)和/或牙签的刷毛上。使用牙签分布所述组合物并促进与口腔粘膜的接触。示例性牙签为(Sunstar Americas,Inc.)。

在一些实施方案中，牙线包括用于从牙齿上去除食物或牙斑的一束细丝(例如，尼龙丝)或纤维或塑料(例如，特氟隆(Teflon)或聚乙烯)带。在一些实施方案中，牙线可有香味或无香味，并且可有涂层或无涂层(例如，上蜡或未上蜡)。例如，可在分配器或牙线棒中提供牙线。在一些实施方案中，牙线包含注入涂层(例如，蜡)中或分布作为涂层的外层的变应原。在一些实施方案中，封装变应原，例如微胶囊或纳米胶囊。在一些实施方案中，封装有助于(例如)在牙线生产和/或储存期间稳定和/或保护变应原的效力。在一些实施方案中，使用牙线时，变应原解吸附或从涂层和/或微胶囊中释放出来。用于封装活性剂的适合材料在本领域中已知并且包括很多不同合成的和天然存在的聚合物。在一些实施方案中，通过用牙线清洁的机械作用和/或与口腔内水和/或唾液的接触，例如通过酶促作用(例如，唾液中酶的作用)促进变应原的释放。

在一些实施方案中，与发明的口腔卫生产品(例如，牙膏、凝胶等)一起包装牙签或牙线或出售或在市场上交易。此类包装在本发明的范围之内。

针对以非常方便且熟悉的递送模式提供根据本发明所述的组合物的另一特定实施方案包括通过使用口腔用凝胶涂抹。这个实施方案特别适合当夜间唾液分泌大体上减少时的夜间暴露，并且凝胶并未呈现出固体递送形式所固有的窒息危险。因此，在非常特别的实施方案中，在即将睡觉之前将凝胶涂到前庭粘膜表面。在一些实施方案中，在即将睡觉之前至少部分将凝胶涂到颊黏膜上。在其它特定实施方案中，以凝胶塞的形式提供凝胶。将凝胶塞设计为适合前庭区域多个角落的任一处。

在更特定的实施方案中，用包含所述一种或多种变应原的口含片提供持续暴露，其中所述口含片包含在暴露于唾液时溶解的亲水性聚合物。根据该实施方案，可在睡前将口含片贴到前庭粘膜表面或直至其完全溶解。例如，在R.P.Dixit等'Oral StripTechnology:Overview and Future Potential'J.Controlled Release 139(2009)94-107中提供了生产根据本发明所述的适合口含片的指导，其公开内容通过这样引用并入本文。Dixit教导了适合的配制参数并例证了可考虑到的添加剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂和唾液刺激剂。制备涉及包括形成含片的聚合物、厚度、工业试验、抗张强度、伸长、撕裂和折叠参数、溶解和分解控制因素均在其中得到解决。

本发明提供了包含一种或多种变应原的口香糖。一般而言，可使用用于生产口香糖的常规成分和方法，做适当修改以并入一种或多种变应原来生产本发明的口香糖。本领域的普通技术人员知道口香糖的适当成分和配制方法。例如，口香糖可含有包含奇可树液的胶基、天然乳胶产品、其它天然胶质或合成橡胶(例如，聚异丁烯)。通常，口香糖含有一种或多种调味剂，以赋予香味，例如薄荷、冬青、桂皮等，并且可含有甜味剂。成分可包括一种或多种湿润剂、软化剂、着色剂、稳定剂、防腐剂等。口香糖可具有形成薄膜的特征，以便吹出气泡。可将口香糖制成多种形状，例如条状、带状或块状等。在一些实施方案中，例如用适合的蜡为口香糖加涂层或上釉。在一些实施方案中，胶质为中心填满的胶质，例如在软和液体中心周围形成的粒状或块状胶质。在一些实施方案中，在此类中心中提供变应原。任选地，中心至少部分被阻挡层包围。适合的阻挡层可包括(例如)蜡。见，例如，美国专利申请公布20060263476(CENTER-FILLED CHEWING GUM WITH BARRIER LAYER)。一般而言，并入一条口香糖中的变应原的量可如以上对袋或口腔卫生产品所述。在一些实施方案中，典型使用每天需要嚼1-5个单位(条、块)的口香糖。还考虑了牵涉较低频率使用的方案，例如每周1、2或3次，隔日一次等。在一些实施方案中，典型使用每周需要嚼1-10个单位的口香糖。

在某些方面，本发明提供了制备口腔卫生组合物(例如，牙膏、漱口水、牙科用乳膏)的方法，所述方法包括：a)提供用于所述口腔卫生组合物的基础成分；和b)使至少一种变应原与所述基础成分合并。在一些实施方案中，所述方法进一步包括(c)将所述口腔卫生组合物置于适合分配所述组合物的容器中。在一些实施方案中，所述方法包括以关于变应原含量而言已经量化的形式提供至少一种变应原。例如，可能已经基于参考标准量化了变应原。在一些实施方案中，所述方法包括提供所述至少一种变应原，例如按口腔卫生组合物的体积或重量计，所述变应原的量适于产生预定最小和/或最大量的变应原蛋白和/或预定最小和/或最大数量的变应原单位。在一些实施方案中，所述方法包括测试口腔卫生组合物，(例如)以测定所述组合物中变应原的量，(例如)以确认所述组合物至少包含预定最小量的变应原和/或变应原的量不超过预定最大量，例如按口腔卫生组合物的体积或重量计。在某些方面，本发明提供了口腔卫生组合物及其制备方法，其中所述口腔卫生组合物具有批次和与变应原含量的批次一致性。

在某些方面，提供了制备本发明口香糖的相似方法。在一些实施方案中，变应原包含蛋白质，并且变应原大体上为口腔卫生组合物或口香糖中包括的唯一蛋白质成分。在一些实施方案中，变应原包含蛋白质，并且变应原在结构上不同于可常规性用于口腔卫生组合物或口香糖中的任何成分。

在本发明任何方面的一些实施方案中(例如，口腔卫生产品；供纳入多孔袋中的牙签或牙线组合物、口香糖)，变应原可与微粒缔合。例如，可用此类颗粒封装变应原和/或可注入微粒或涂覆或与变应原物理性缔合。如本文所使用“微粒”涵盖在医药品、营养药品、药妆品、化妆品、食品技术等领域用于保护和/或递送试剂的任何微观粒子。此类颗粒在本领域中可称为微胶囊、微球、纳米球、纳米颗粒、纳米胶囊、脂质体等。制备和使用此类递送系统的方法在本领域中众所周知。例如，在参考文献如：Lakkis,JM(编辑)Encapsulation andcontrolled release technologies in food systems(Wiley-Blackwell，2007)；Nedovic,V.和Zuuidam,NJ(编辑)(Springer，2009)；Cohen,S.和Bernstein,H.Microparticulate systems for the delivery of proteins and vaccines(CRCPress，1996)；Jones,D.，Pharmaceutical Applications of Polymers for DrugDelivery(ChemTec Publishing，2004).Benita,S.(编辑)Microencapsulation:methodsand industrial applications(Informa Healthcare；第2版，2005)中描述了实例，其全部通过引用并入。在某些方面，用于预期接触口腔的物质(例如，食物)中的已知方法用于本发明。本领域中众所周知许多用于提供持续释放的聚合递送媒介物。普通技术人员将选择适当聚合物用于本发明的各个实施方案中。在一些实施方案中，可使用生物可降解的生物相容性聚合物。所述聚合物可为均聚物、共聚物(包括嵌段共聚物)、直链、支链或交联共聚物。天然或合成的聚合物均可用于本发明的各个实施方案中。聚合物包括但不限于聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚己内酯、聚酸酐、醋酸乙烯酯共聚物、聚原酸酯、聚醚和聚(β-氨基酯)。其它聚合物包括聚酰胺、聚亚烷基、聚亚烷基二醇、聚亚烷基氧化物、聚亚烷基对苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯乙醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸基酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(乙烯醇)、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(丙交酯-己内酯)共聚物。肽、多肽、蛋白质(例如胶原或白蛋白)、多糖(例如蔗糖、壳聚糖、葡聚糖、藻酸盐、透明质酸)(或这些中任何种类的衍生物或组合)、树枝形分子(例如，PAMAM树枝形分子)、糊精、环式糊精可用于各个实施方案中。对于本领域的技术人员而言，制备此类制剂的方法将显而易见。脂质体或其它含脂颗粒可用于一些实施方案中。示例性聚合物包括纤维素衍生物，例如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、三乙酸纤维素、硫酸纤维素钠盐、聚氨基甲酸酯或聚脲，可使用前述聚合物的化学衍生物，例如取代、添加化学基团(例如，烷基、亚烷基)、羟基化、氧化和通常由本领域技术人员进行的其它修饰。

在本发明的一些实施方案中，用于本发明递送形式(例如，袋或口腔卫生产品或口香糖)中的组合物含有与特殊地理区域相关的一种或多种变应原。例如，变应原可为通常生长于此类区域的植物的变应原(例如，花粉变应原)和/或在此类区域常见的真菌、昆虫、螨虫等的变应原。在一些实施方案中，用于本发明递送形式(例如，袋或口腔卫生产品)中的组合物含有是一地理区域中变应性的重要原因的一种或多种变应原。在一些实施方案中，如果在一地理区域中变应原是特殊类别(例如，空气传播、食入、皮肤接触)中5种最常诊断到的引起变应性的试剂之一，所述变应原是变应性的重要原因。诊断可基于(例如)皮肤点刺试验或本领域接受的其它方法。地理区域可为陆地，例如北美洲、南美洲、欧洲、亚洲、非洲、澳洲；一个或多个国家、地区或管辖范围(例如，美国、加拿大、墨西哥、阿根廷、巴西、智利、委内瑞拉、欧盟、比利时、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、挪威、波兰、西班牙、瑞典、瑞士、英国、土耳其、俄罗斯、欧亚大陆、以色列、日本、中国、韩国、印度、巴基斯坦、菲律宾、新加坡、越南、泰国、印度尼西亚、埃及、南非、ARIPO成员国、澳大利亚等)或其部分地区(例如，一个或多个州或省)。可至少部分基于气候或其它自然地物限定地理区域。在一些实施方案中地理区域的面积至少为10,000km²。在一些实施方案中，将本发明的口腔卫生产品配制为具有紧密匹配为特殊地理区域中生活的至少一些人所熟悉的口腔卫生产品的特征的一个或多个特征(例如，香味、颜色、纹理等)，所述特征与发明口腔卫生产品，例如此类区域市场上有售的口腔卫生产品中的变应原相对应。在某些方面，本发明提供了制备口腔卫生组合物的方法，所述方法包括：a)提供用于所述口腔卫生组合物的基础成分；和b)使至少一种变应原与所述基础成分合并，其中所述至少一种变应原与所选地理区域相关。在一些实施方案中选择基础成分和/或其量以致所得组合物的特征为此类地理区域中生活的至少一些人所熟悉。

在本发明各个方面的一些实施方案中，受试者是有变应性症状史和/或已经接受了变应性诊断的个体。在一些实施方案中，受试者有发展变应性的风险。在一些实施方案中，有家族变应性史的受试者有发展变应性的风险。在一些实施方案中，受试者对一种或多种变应原的皮肤点刺试验呈阳性。在一些实施方案中，受试者具有抗一种或多种变应原的可检血清IgE(例如，使用RAST评估)。在一些实施方案中，具有抗变应原的可检血清IgE，例如血清IgE的水平异常高(例如，使用RAST评估)的受试者有发展对所述变应原(或对共有交叉反应性表位的其它变应原)的变应性的风险。如本领域中所知，RAST(放射变应原吸附试验)是用于检测可疑或已知变应原的特定IgE抗体的放射免疫测定试验。因为IgE是与I型变态反应相关联的抗体，如果受试者表现出显著水平的针对变应原的IgE，试验可表明受试者对此类变应原(或对与所述变应原共有表位的变应原)过敏或有发展对所述变应原(或对与所述变应原共有表位的变应原)的变应性的风险。检测变应原特异性IgE的其它方法在本领域中已知。

如本领域中所知，许多变应原可与其它变应原免疫交叉反应，例如共有至少一些相似或相同表位的变应原(例如，与第一变应原结合的IgE抗体还将与共有至少一些相似或相同表位的变应原结合)。因此对来自第一物种的变应原过敏的个体往往将对其它变应原过敏，例如来自相关物种的变应原。在一些实施方案中，第一变应原可用于使受试者对第二变应原脱敏。第一和第二变应原可源自不同来源。例如，在植物、动物或真菌来源的变应原的情况下，第一和第二变应原可源自一个属的不同物种，或亚科或科中的不同属，或科中的不同亚科。例如，在一些实施方案中，本发明考虑了使用来自第一亚科的一种或多种草或树的花粉变应原使个体对第二亚科的一种或多种草或树的花粉脱敏。在一些实施方案中，本发明考虑了使用来自柏木(Cupressoideae)亚科的树(杜松)的花粉变应原使个体对Taxodioidea亚科(例如，日本柳杉)的花粉脱敏，或反之亦然。例如，日本柳杉花粉变应原可与地中海柏木(Cupressus sempervirens)、杉木(Juniperus ashei)、绿干柏(Cupressusarizonica)、大果柏木(Cupressus macrocarpa)、北美圆柏(Juniperus virginiana)、欧洲刺柏(Juniperus communis)、侧柏(Thuya orientalis)和/或日本扁柏(Chamaecyparisobtusa)。

还提供了降低受试者对环境变应原的变态反应的个性化方法。在某些实施方案中鉴定了与受试者变态反应相关的变应原并且取得了市场上可买到的变应原提取物。使提取物例如与有机无毒填充材料混合。将根据本发明所述的柔性多孔袋用所述混合物填充，其中填充的袋适合由受试者插入所述受试者的口腔内并且能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面，并且插入所述袋以便其牢固贴合于所述前庭粘膜表面。考虑到经鉴定的变应原源自受试者的环境并且怀疑在受试者中引起不良临床症状。在非常特定的实施方案中，受试者通过配合关于特殊宠物的免疫疗法能够避免不得不除去提供变应原的令人快乐的来源的期望。

本发明的任何方面、实施方案和特征可随意合并，并且此类组合在本发明的范围之内。例如，在某些方面，本发明考虑了受试者使用发明的多种不同递送形式。例如，受试者可使用在诱导期间装有变应原的发明袋和用于保养的口腔卫生产品，例如牙膏。发明的递送形式也可与SLIT或其它形式的免疫疗法一起使用。例如，受试者可用SLIT引起脱敏并转为使用发明的递送形式进行保养。

一般而言，受试者可在任何时间开始使用发明的袋、口腔卫生产品或口香糖的方案。在一些实施方案中，考虑到受试者在对变应原的预期暴露前至少7天开始使用发明的袋、口腔卫生产品或口香糖的方案。例如，受试者可在预期暴露前至少1-4周、4-8周、8-16周、16-24周、24-36周或36-52周等开始使用发明的袋、口腔卫生产品或口香糖。还考虑了“急速(rush)”方案和“超急速(ultra-rush)”方案。在“急速”方案中，间隔相对较短时间，例如约8h至7天，使受试者暴露于相继越来越多量的变应原。在“超急速”方案中，在2-8h内分隔短时间间隔，例如30分钟，使受试者暴露于相继越来越多量的变应原。例如，预期暴露可为典型的花粉季节开始，计划到环境中存在变应原的地方旅行，获得宠物等。在暴露于变应原期间，受试者可继续使用发明的袋或口腔卫生产品。在一些实施方案中，受试者在多次季节性暴露于变应原(例如，花粉)之前或期间使用发明的产品。在一些实施方案中，使用前-合季节性方法，每年在花粉季节前约4个月开始并且持续整个季节(根据国家和地区的不同，约1-2个月)，然后在季节结束时停止。根据相同方法，每年在花粉季节前约4个月将重复这个方法。在一些实施方案中，使用长期方法，可在任何时候(例如，在花粉季节前至少4个月)开始并且通常牵涉在整个使用过程周连续不断的定期使用(例如，每天、每周等)。在一些实施方案中，在前-合季节性方法的情况下，总的使用持续时间为3-5年或连续3-5个季节。在一些实施方案中，考虑到受试者无限期地继续使用发明的袋或口腔卫生产品。在一些实施方案中，方法包括牵涉在一段时间内逐步增强递送的变应原的量以达到维持剂量水平的诱导期。

发明的任何递送形式或组合物均可与(例如)涉及适合使用方案、量等的说明书一起包装或提供。

在一些实施方案中，发明的药物组合物(例如，用于纳入袋的组合物或装有所述组合物的袋或口腔卫生产品或口香糖)与负责管制药物试剂的政府机关，例如美国食品和药物管理局，或不同管辖范围的同等代理处批准的标签一起包装。

本发明还提供了试剂盒。试剂盒包含(a)适合插入受试者口腔内并且能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面的多个柔性多孔袋，所述袋包含含至少一种变应原的组合物，和(b)包含对于使所述受试者对所述至少一种变应原脱敏有效，从而减轻临床症状的严重程度的给药方案的说明书。

在一些实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，包含：多种如本文所述的柔性多孔袋；多种单独包装的一组公共环境变应原的提取物；一定量的有机无毒填充材料；和混合提取物和所述填充材料并填充所述柔性多孔袋的说明书。

在一些实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的试剂盒，其中所述一组公共环境变应原的组合物基于所述受试者的环境。

若需要，可使用本领域已知的用于评估变应性的症状和/或病征的方法评估发明的变应原免疫疗法产品关于使受试者脱敏的效果。在一些实施方案中，有效量为暴露于变应原后，(例如)与不使用发明的组合物或本发明的产品时受试者预期或先前经历的此类症状或表现的水平相比，减少(改善、减轻等)变应性的一种或多种症状或表现和/或降低发展变应性(或相关病状，例如哮喘、特应性皮炎)的一种或多种症状或表现的量。例如，受试者变得对变压原的敏感性比先前的情况，或比(例如)基于受试者病史所预期的明显更低。在一些实施方案中，例如正如熟悉变应性病状的医师所评估，症状减轻在临床上显著。本领域的普通技术人员将知道变应性病状的症状和表现。例如，典型的变应性症状(例如，对空气传播的变应原)包括打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻子和眼睛瘙痒(发痒)和流泪。在标准教科书例如Adkinson,NF等，Middleton's Allergy:Principles and Practice，第7版(Mosby，2008)中描述了关于症状、诊断等的更多详情。可任选地使用本领域已知的用于评估变应性严重程度和/或用于评估用于减轻变应性表现的试剂和方法的功效的多种仪器中的任一种对症状进行评分。例如，在一些实施方案中，使用结膜炎症状总评分(RTSS)，个体6种症状打喷嚏、流鼻涕、鼻痒、鼻塞、流泪和眼睛发痒的评分总和。见，例如，Wahn U等，J Allergy ClinImmunol.，123(1):160-166，2009，通过引用并入。在一些实施方案中，可使用日本变应性鼻炎生活质量(QOL)1号标准问卷(JRQLQ No.1)(Okubo，见上文)。本领域的普通技术人员将意识到，可采用适合评估变应性症状的许多不同评分系统。可监测急救药品(例如，抗组胺药)的使用，其中对急救药品需求的减少表明由于使用发明的药品产生有益影响。评估功效的其它方法包括(例如)通过皮肤暴露(例如，皮肤点刺)、呼吸暴露、摄入等进行抗原激发试验和评估与(例如)在开始使用发明的袋或口腔卫生产品的方案之前对其的反应相比的反应。本领域中普通技术人员已知的适当统计检验(例如，t检验、卡方检验、ANOVA等)可用于证明统计上显著的利益，例如通过使用发明的产品实现的减少一种或多种症状、减少标准化仪器的总评分、减少急救药品的使用等。在一些实施方案中，统计显著性指p值<0.05。在一些实施方案中，统计显著性指p值<0.01。

*****

本领域的技术人员将认识到，或能够只使用常规实验确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等效方案。并非旨在将本发明的范围限于以上说明，而是如所附权利要求中所规定。应了解，本发明决不依赖于在任何特定实例中或用任何特定实施方案达到的特殊结果。除非指出相反或从上下文看明显相反，冠词例如“一”、“一种”和“所述”可指一种或一种以上。除非指出相反或从上下文看明显相反，如果所述组的一个成员存在于、用于或与指定产品或方法相关，认为在一个组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或说明令人满意。本发明包括其中确切地所述组的一个成员存在于、用于或与指定产品或方法相关的实施方案。本发明还包括其中一个以上或全部的组成员存在于、用于或与指定产品或方法相关的实施方案。此外，应理解，本发明涵盖其中将来自所列权利要求的一项或多项或来自以上说明的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等引入另一权利要求中的所有改变、组合和排列。例如，可将依赖于另一实施方案的任何实施方案修改为包括依赖于相同基础权利要求的任何其它权利要求中存在的一个或多个要素、限制、条款或描述性术语。此外，当权利要求叙述了一种组合物时，应理解，除非另外指出或除非对于本领域的普通技术人员而言显然会出现矛盾或不一致，使用所述组合物作本文公开的任何目的的方法包括在本发明的范围之内，并且根据本文公开的任何制备方法制备所述组合物的方法包括在本发明的范围之内。方法可包括提供有变应性或有发展变应性或变应性风险的受试者的步骤，诊断有变应性或有发展变应性或变应性风险的受试者的步骤，和/或选择对于其而言发明的产品或方法适合的受试者。

要素以列表形式呈现时，应理解，也公开了要素的每个亚组，并且可从所述组去除任何要素。为了简洁，本文仅特别叙述了这些实施方案中的一些实施方案，但是本发明包括所有这些实施方案。还应理解，一般而言，当本发明或本发明的方面称为包含特殊要素、特征等时，本发明或本发明的方面的实施方案由或基本上由此类要素、特征等组成。

当指定范围时，端点包括在内。此外，应理解，除非另外指出或从上下文看明显且本领域的普通技术人员懂得，表示为范围的值可假定本发明的不同实施方案中规定范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另外明确指出，达所述范围下限的第十个单位。可明确地将本发明的任何特殊实施方案、方面、要素、特征等或其任何组合从任何一项或多项权利要求中排除，无论本文是否明确叙述了此类排除。例如，可明确地排除任何变应原或成分等。申请人保留对权利要求的限制性条件，任何特定变应原、变应原类别、成分、成分类别或其组合的权利，无论本文是否叙述了此类变应原、成分、类别或其组合。就(如果有)口腔卫生产品、口香糖产品或用于现有技术中已知或描述的袋中的组合物可包括变应原的范围而言，例如，以下列任何一种或多种方式可将本发明区别于此类现有技术产品或组合物：(i)本发明的产品或组合物包含在现有技术产品或组合物中不存在的一种或多种变应原；(ii)本发明的产品或组合物包含与现有技术组合物中存在的量不同的变应原或形式不同的变应原；(iii)本发明的产品或组合物明确不包括现有技术产品或组合物中存在的变应原；(iv)本发明的组合物包含在现有技术产品组合物中不存在或以不同量存在的至少一种成分和/或略去现有技术产品或组合物中存在的至少一种成分。

优选的实施方式：

1.一种柔性多孔袋，其用于由受试者插入所述受试者的口腔内并且能够牢固贴合于所述口腔的前庭粘膜表面，所述袋包含配制用于延长释放的组合物，所述组合物包含至少一种变应原。

2.根据项目1所述的柔性多孔袋，其中所述变应原选自花粉、尘螨、霉和动物皮屑。

3.根据项目1所述的柔性多孔袋，其中所述受试者表现出变应性的临床症状并且基于和所述变应性的关联选择所述一种或多种变应原。

4.根据项目2所述的柔性多孔袋，其中所述花粉为豚草花粉并且所述变应原由豚草花粉和尘螨组成。

5.根据项目1所述的柔性多孔袋，其中所述延长释放制剂包含并入所述一种或多种变应原的基质，所述基质能够溶于唾液，从而将所述一种或多种变应原释放至唾液中，其中所述基质任选地包含生理上可接受的赋形剂，其中所述生理上可接受的赋形剂任选地包含淀粉或其它生理上可接受的聚合物。

6.根据项目1所述的柔性多孔袋，其包含用后即可丢弃的一次性袋。

7.一种适合接收并容纳一定剂量组合物的柔性多孔袋，其中只要所述袋容纳所述剂量，则其就适合由受试者插入所述受试者的口腔内并且能够与所述口腔的前庭粘膜表面贴合。

8.一种降低受试者对一种或多种变应原的敏感性并减少变应性的症状的方法，所述方法包括在具有相对高浓度的树突细胞的口腔粘膜区域提供对与所述变应性相关的一种或多种变应原的持续暴露。

9.根据项目8所述的降低对一种或多种变应原的敏感性的方法，其中所述口腔粘膜区域大体上包含前庭粘膜区。

10.根据项目9所述的方法，其中通过插入能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面的柔性多孔袋提供所述持续暴露，所述袋包含配制用于延长释放的组合物，所述组合物包含至少一种变应原。

11.根据项目8所述的方法，其中通过合理使用包含所述一种或多种变应原的口腔卫生产品提供所述持续暴露。

12.根据项目11所述的方法，其中所述口腔卫生产品为牙膏、牙科用乳膏、口腔喷剂或漱口水。

13.一种牙膏、牙科用乳膏、漱口水或口腔喷剂组合物，其在促进口腔健康的同时诱导免疫耐受性的发展，所述组合物包含：a)牙膏、牙科用乳膏、漱口水或口腔喷剂基础成分；和b)以天然形式或作为所述变应原提取物提供的至少一种变应原。

14.根据项目8所述的方法，其中通过施加包含所述一种或多种变应原的凝胶提供所述持续暴露。

15.根据项目14所述的方法，其中在即将睡觉之前将所述凝胶施加至所述前庭粘膜表面。

16.根据项目9所述的方法，其中用包含所述一种或多种变应原的口含片提供所述持续释放，其中所述口含片包含暴露于唾液时溶解的亲水性聚合物，其中所述方法进一步包括在即将睡觉之前将所述口含片施加至所述前庭粘膜表面。

17.根据项目8-16中任一项所述的方法，其中所述至少一种变应原选自花粉、尘螨、霉和动物皮屑。

18.根据项目17所述的方法，其中所述花粉为豚草花粉并且所述至少一种变应原由豚草花粉和尘螨组成。

19.一种降低受试者对环境变应原的变态反应的方法，所述方法包括鉴定与所述变态反应相关的变应原，混合鉴定的变应原的提取物和有机无毒填充材料，将柔性多孔袋用所述混合物填充，其中所述填充的袋适合由所述受试者插入所述受试者的口腔内并且能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面，并且插入所述袋以便其牢固贴合于所述前庭粘膜表面。

20.根据项目19所述的方法，其中鉴定的变应原源自所述受试者的环境。

21.一种试剂盒，其包含多个根据项目3所述的柔性多孔袋和说明书，所述说明书包含使所述受试者对所述至少一种变应原脱敏，从而降低所述临床症状的严重程度有效的给药方案。

22.一种试剂盒，其包含：多个根据项目7所述的柔性多孔袋；多种单独包装的一组公共环境变应原的提取物；一定量的有机无毒填充材料；和混合提取物和所述填充材料并填充所述柔性多孔袋的说明书。

23.根据项目22所述的试剂盒，其中所述一组公共环境变应原的组合物基于所述受试者的环境。

24.一种制备口腔卫生组合物的方法，所述方法包括：a)提供用于所述口腔卫生组合物的基础成分；和b)使至少一种变应原与所述基础成分合并，任选进一步包括(c)将所述口腔卫生组合物置于适合分配所述组合物的容器中，其中所述口腔卫生产品任选为牙膏、漱口水、口腔喷剂或牙科用乳膏。

25.根据项目1、2、3、5、6或7中任一项所述的柔性多孔袋，其中所述变应原包括日本柳杉花粉变应原或与其可免疫性交叉反应的变应原。

26.根据项目8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19或24中任一项所述的方法，其中所述变应原包括日本柳杉花粉变应原或与其可免疫性交叉反应的变应原。

27.一种口腔卫生产品或口香糖，其包含日本柳杉花粉变应原或与其可免疫性交叉反应的变应原，其中所述口腔卫生产品任选为牙膏、漱口水、口腔喷剂或牙科用乳膏。

28.根据项目1、2、3、5、6或7中任一项所述的柔性多孔袋，其中所述变应原包括草花粉变应原或与其可免疫性交叉反应的变应原。

29.根据项目8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19或24中任一项所述的方法，其中所述变应原包括草花粉变应原或与其可免疫性交叉反应的变应原。

30.一种口腔卫生产品或口香糖，其包含草花粉变应原或与其可免疫性交叉反应的变应原，其中所述口腔卫生产品任选为牙膏、漱口水、口腔喷剂或牙科用乳膏。

Claims (10)

1.一种柔性多孔袋，其用于由受试者插入所述受试者的口腔内并且能够牢固贴合于所述口腔的前庭粘膜表面，所述袋包含配制用于延长释放的组合物，所述组合物包含至少一种变应原。

2.根据权利要求1所述的柔性多孔袋，其中所述变应原选自花粉、尘螨、霉和动物皮屑。

3.根据权利要求1所述的柔性多孔袋，其中所述受试者表现出变应性的临床症状并且基于和所述变应性的关联选择所述一种或多种变应原。

4.根据权利要求2所述的柔性多孔袋，其中所述花粉为豚草花粉并且所述变应原由豚草花粉和尘螨组成。

5.根据权利要求1所述的柔性多孔袋，其中所述延长释放制剂包含并入所述一种或多种变应原的基质，所述基质能够溶于唾液，从而将所述一种或多种变应原释放至唾液中，其中所述基质任选地包含生理上可接受的赋形剂，其中所述生理上可接受的赋形剂任选地包含淀粉或其它生理上可接受的聚合物。

6.根据权利要求1所述的柔性多孔袋，其包含用后即可丢弃的一次性袋。

7.一种适合接收并容纳一定剂量组合物的柔性多孔袋，其中只要所述袋容纳所述剂量，则其就适合由受试者插入所述受试者的口腔内并且能够与所述口腔的前庭粘膜表面贴合。

8.一种降低受试者对一种或多种变应原的敏感性并减少变应性的症状的方法，所述方法包括在具有相对高浓度的树突细胞的口腔粘膜区域提供对与所述变应性相关的一种或多种变应原的持续暴露。

9.根据权利要求8所述的降低对一种或多种变应原的敏感性的方法，其中所述口腔粘膜区域大体上包含前庭粘膜区。

10.根据权利要求9所述的方法，其中通过插入能够牢固贴合于口腔的前庭粘膜表面的柔性多孔袋提供所述持续暴露，所述袋包含配制用于延长释放的组合物，所述组合物包含至少一种变应原。