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CN107033259A - 一种降低依诺肝素钠中乙酸钠杂质含量的方法 - Google Patents

一种降低依诺肝素钠中乙酸钠杂质含量的方法 Download PDF

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江崇云
刘乃山
迟培升
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Qingdao Jiulong Biological Medicine Group Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种降低依诺肝素钠中乙酸钠杂质含量的方法。其步骤为1、成盐，得到肝素苄索氯铵盐；2、酯化，向肝素苄索氯铵盐中加入二氯甲烷、氯化苄及乙酸钠甲醇溶液等反应，得肝素苄酯粗品；3、肝素苄酯湿粗品除杂；4、解聚；5、成品。该方法可以很大限度的降低乙酸钠杂质的含量，提高依诺肝素钠的纯度及活性，而且工艺操作便捷、安全，适合大规模生产。

Description

一种降低依诺肝素钠中乙酸钠杂质含量的方法
技术领域
本发明所属领域为生物制药领域，涉及一种降低依诺肝素钠中乙酸钠杂质含量的方法。
背景技术
低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血栓的药物，自上世纪末，赛诺菲公司的依诺肝素钠被美国FDA批准上市以来，低分子甘肃由于疗效确切，副作用小而且可预测等优点，逐步取代了传统肝素的市场地位。依诺肝素可有效的预防静脉血栓栓塞症和肺栓症，具有广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合征（心绞痛 心肌梗）塞 等疾病的首选药物。随着低分子肝素的应用越来越广泛，其生产工艺也在进一步地被研究完善， 对影响其收率和产品质量的关键参数的研究仍是今后研究的热点。
在依诺肝素的制备过程复杂，使用了较多的反应原料，其中一些是不应该超过一定的限度。含有杂质越少的依诺肝素质量及药效就会越高，副作用也会减少。
发明内容
本方法的有点及效果：本方法通过对目前工艺的改进创新，经成盐，得到肝素苄索氯铵盐；酯化，向肝素苄索氯铵盐中加入二氯甲烷、氯化苄及乙酸钠甲醇溶液等反应，得肝素苄酯粗品；肝素苄酯湿粗品除杂；解聚等过程，最大限度的减少，甚至彻底处理依诺肝素中乙酸钠杂质的含量。创造了新的水平。而且具有较低成本及较小的环境污染。本发明是通过一下技术方案实现的：
一种降低依诺肝素钠中乙酸钠杂质含量的方法，该方法包括以下步骤：
1）成盐：按1:5-10（w/v）的比例向粗品肝素钠中加入纯化水溶解，得肝素钠溶液；按1:5-10（w/v）的比例向苄索氯铵中加入纯化水溶解，得苄索氯铵溶液；按1:1-5（v/v）的比例向肝素钠溶液中加入苄索氯铵溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后，静置2小时；离心、真空干燥得肝素苄索氯铵盐。
2）酯化：向肝素苄索氯铵盐中加入1-5倍体积的二氯甲烷，搅拌溶解后再向其中加入肝素苄索氯铵盐1-5倍体积的氯化苄，维持温度30-40℃，搅拌反应，反应结束加入肝素苄索氯铵盐1-10倍体积的5%-20%乙酸钠甲醇溶液，搅拌10分钟，静置4小时，对沉淀进行过滤，得到肝素苄酯湿粗品。
3）肝素苄酯湿粗品除杂：向肝素苄酯湿粗品中加入肝素苄索氯铵盐重量1-5倍体积氯化钠水溶液，维持温度30-40℃，搅拌至完全溶解，再加入氯化钠溶液体积1-5倍的，温度为30-40℃甲醇，继续搅拌10分钟，静置2小时，重复过滤，真空干燥，即可得肝素苄酯。
4）解聚：向肝素苄酯中加入其重量10-20倍体积的纯化水，边搅拌边溶解，同时升温至50-60℃，称取肝素苄酯重量10%-20%的氢氧化钠用其重量5倍的纯化水溶解，然后缓慢加入到肝素苄酯溶液中，维持温度50-60℃，搅拌反应，然后用适量盐酸调节溶液PH6.5-7.5，将溶液降温至30-40℃，得解聚液。维持解聚液温度30-40℃，向解聚液中加入适量氯化钠，使其浓度为5%-10%，搅拌至完全溶解，然后搅拌状态下加入肝素苄酯重量20-30倍体积的甲醇，搅拌均匀后静置5小时，分离上清即得依诺肝素钠湿粗品。
5）成品：依诺肝素钠湿粗品经氧化醇沉、除菌过滤及冻干获得依诺肝素钠精品。
进一步优选地，步骤（1）粗品肝素钠与纯化水的比为1:5-7（w/v），苄索氯铵与纯化水的比为1:5-7（w/v），肝素钠溶液与苄索氯铵溶液的比为1:1-3（v/v）。
进一步优选地，步骤（2）向肝素苄索氯铵盐中加入2-4倍体积的二氯甲烷，氯化苄的体积为肝素苄索氯铵盐的2-4倍。
进一步优选地，步骤（2）及步骤（3）中直到过滤前，温度一直维持在35-40℃。
进一步优选地，步骤（3）中氯化钠水溶液的浓度为10%-15%，体积为肝素苄索氯铵盐重量的2-3倍。
进一步优选地，步骤（3）中加入的甲醇体积是氯化钠水溶液体积的5倍。
进一步优选地，步骤（3）中加入甲醇的温度应维持在35-40℃之间。
具体实施方法
本发明实施例所述的一种降低依诺肝素钠中乙酸钠杂质含量的方法，下面以具体实验案例来说明具体实施方式，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限度本发明。
实施例1
1）成盐：按1:6（w/v）的比例向30g粗品肝素钠中加入纯化水180mL溶解，得肝素钠溶液；按1:6（w/v）的比例向80g苄索氯铵中加入纯化水480mL溶解，得苄索氯铵溶液；按1:2（v/v）的比例向180mL肝素钠溶液中加入360mL苄索氯铵溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后，静置2小时；离心、真空干燥得肝素苄索氯铵盐。
2）酯化：向肝素苄索氯铵盐中加入二氯甲烷150mL，搅拌溶解后再向其中加入肝素苄索氯铵盐氯化苄150mL，维持温度36℃，搅拌反应，反应结束加入肝素苄索氯铵盐10%乙酸钠甲醇溶液250mL，搅拌10分钟，静置4小时，对沉淀进行过滤，得到肝素苄酯湿粗品。
3）肝素苄酯湿粗品除杂：向肝素苄酯湿粗品中加入10%氯化钠水溶液200mL，维持温度36℃，搅拌至完全溶解，再加入温度为36℃甲醇600mL，继续搅拌10分钟，静置2小时，重复过滤，真空干燥，即可得肝素苄酯。
4）解聚：向肝素苄酯中加入400mL纯化水，边搅拌边溶解，同时升温至60℃，称取肝素苄酯重量20g氢氧化钠用100mL纯化水溶解，然后缓慢加入到肝素苄酯溶液中，维持温度60℃，搅拌反应，然后用盐酸调节溶液PH6.6，将溶液降温至36℃，得解聚液。维持解聚液温度36℃，向解聚液中加入氯化钠，使其浓度为10%，搅拌至完全溶解，然后搅拌状态下加入肝素苄酯重量1000mL甲醇，搅拌均匀后静置5小时，分离上清即得依诺肝素钠湿粗品。
5）成品经氧化醇沉、除菌过滤及冻干获得依诺肝素钠精品2.1g。
实施例2
1）成盐：向60g粗品肝素钠中加入纯化水400ml溶解，得肝素钠溶液；向120g苄索氯铵中加入纯化水800mL溶解，得苄索氯铵溶液；向400mL肝素钠溶液中加入700mL苄索氯铵溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后，静置2小时；离心、真空干燥得肝素苄索氯铵盐。
2）酯化：向肝素苄索氯铵盐中加入二氯甲烷350mL，搅拌溶解后再向其中加入肝素苄索氯铵盐氯化苄350mL，维持温度36℃，搅拌反应，反应结束加入肝素苄索氯铵盐10%乙酸钠甲醇溶液400mL，搅拌10分钟，静置4小时，对沉淀进行过滤，得到肝素苄酯湿粗品。
3）肝素苄酯湿粗品除杂：向肝素苄酯湿粗品中加入10%氯化钠水溶液260mL，维持温度36℃，搅拌至完全溶解，再加入温度为36℃甲醇100mL，继续搅拌10分钟，静置2小时，重复过滤，真空干燥，即可得肝素苄酯。
4）解聚：向肝素苄酯中加入500mL纯化水，边搅拌边溶解，同时升温至60℃，称取肝素苄酯重量50g氢氧化钠用250mL纯化水溶解，然后缓慢加入到肝素苄酯溶液中，维持温度60℃，搅拌反应，然后用盐酸调节溶液PH6.7，将溶液降温至36℃，得解聚液。维持解聚液温度36℃，向解聚液中加入氯化钠500g，使其浓度为10%，搅拌至完全溶解，然后搅拌状态下加入肝素苄酯重量500mL甲醇，搅拌均匀后静置5小时，分离上清即得依诺肝素钠湿粗品。
5）成品经氧化醇沉、除菌过滤及冻干获得依诺肝素钠精品49g。
分别取出上述两份样品进行检测，均为远低于美国药典要求。

Claims (7)

1.一种降低依诺肝素钠中乙酸钠杂质含量的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1）成盐：按1:5-10（w/v）的比例向粗品肝素钠中加入纯化水溶解，得肝素钠溶液；按1:5-10（w/v）的比例向苄索氯铵中加入纯化水溶解，得苄索氯铵溶液；按1:1-5（v/v）的比例向肝素钠溶液中加入苄索氯铵溶液，边加边搅拌，搅拌均匀后，静置2小时；离心、真空干燥得肝素苄索氯铵盐；
2）酯化：向肝素苄索氯铵盐中加入1-5倍体积的二氯甲烷，搅拌溶解后再向其中加入肝素苄索氯铵盐1-5倍体积的氯化苄，维持温度30-40℃，搅拌反应，反应结束加入肝素苄索氯铵盐1-10倍体积的5%-20%乙酸钠甲醇溶液，搅拌10分钟，静置4小时，对沉淀进行过滤，得到肝素苄酯湿粗品；
3）肝素苄酯湿粗品除杂：向肝素苄酯湿粗品中加入肝素苄索氯铵盐重量1-5倍体积氯化钠水溶液，维持温度30-40℃，搅拌至完全溶解，再加入氯化钠溶液体积1-5倍的，温度为30-40℃甲醇，继续搅拌10分钟，静置2小时，重复过滤，真空干燥，即可得肝素苄酯；
4）解聚：向肝素苄酯中加入其重量10-20倍体积的纯化水，边搅拌边溶解，同时升温至50-60℃，称取肝素苄酯重量10-20%的氢氧化钠用用其重量5倍的纯化水溶解，然后缓慢加入到肝素苄酯溶液中，维持温度50-60℃，搅拌反应，然后用适量盐酸调节溶液PH6.5-7.5，将溶液降温至30-40℃，得解聚液；维持解聚液温度30-40℃，向解聚液中加入适量氯化钠，使其浓度为5%-10%，搅拌至完全溶解，然后搅拌状态下加入肝素苄酯重量20-30倍体积的甲醇，搅拌均匀后静置5小时，分离上清即得依诺肝素钠湿粗品；
5）成品：依诺肝素钠湿粗品经氧化醇沉、除菌过滤及冻干获得依诺肝素钠精品。
2.按照权利要求1 所述的方法，其特征为：步骤（1）粗品肝素钠与纯化水的比为1:5-7（w/v），苄索氯铵与纯化水的比为1:5-7（w/v），肝素钠溶液与苄索氯铵溶液的比为1:1-3（v/v）。
3.按照权利要求1 所述的方法，其特征为：步骤（2）向肝素苄索氯铵盐中加入2-4倍体积的二氯甲烷，氯化苄的体积为肝素苄索氯铵盐的2-4倍。
4.按照权利要求1 所述的方法，其特征为：步骤（2）及步骤（3）中直到过滤前，温度一直维持在35-40℃。
5.按照权利要求1 所述的方法，其特征为：步骤（3）中氯化钠水溶液的浓度为10%-15%，体积为肝素苄索氯铵盐重量的2-3倍。
6.按照权利要求1 所述的方法，其特征为：步骤（3）中加入的甲醇体积是氯化钠水溶液体积的5倍。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征为：加入甲醇的温度应维持在35-40℃之间。
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