CN106986766B - 他氟前列素的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种他氟前列素的制备方法，包括采用式1化合物为原料，经过DIBAL‑H还原、维蒂希反应(Wittig反应)和酯化反应的步骤；其中，在维蒂希反应后采用碱性氨基酸进行精制。本发明的制备方法三步反应的总质量收率可达70％，工艺稳定，制备得到的他氟前列素产品为无色至淡黄色粘稠油状液体，纯度高达99％以上。

Description

他氟前列素的制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及他氟前列素即(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的一种制备方法。

背景技术

他氟前列素(Tafluprost)是一种新型的前列腺素类似物，由日本参天株式会社研发和生产，主要用于眼内压升高的患者开角型青光眼或高眼压症的治疗，其主要的降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜流出从而降低眼压。传统的前列腺素类似物结构中的第15位羟基是前列腺素受体激动剂发挥生理活性的必须官能团，他氟前列素将该官能团替换为2个F原子，作为一种异丙酯，可以被角膜酯酶迅速水解成游离酸形式，即该药物的活性形式。他氟前列素对虹膜睫状体的FP受体的亲和力约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍。

在日本、美国、欧洲和中国进行的多项临床试验证明，相比于临床使用最为广泛的用于治疗原发性开角型青光眼的拉坦前列素，他氟前列素能有效降低眼内压，并且具备良好的安全性和眼部耐受性，市场前景十分广阔。

他氟前列素的一般性合成方法是以科立内酯为起始原料，经过氧化反应、Hormer-Wadsworth-Emmons反应、氟代、水解、还原、Wittting反应、酯化等反应合成目标化合物。但是，这些合成方法存在过度还原杂质含量高、反式异构体杂质含量高、且收率低(均在38-47％之间)的问题。

发明内容

本发明人开发了一种他氟前列素制备方法，该方法不仅收率高达70％以上，而且获得原料药的纯度高达99％以上。

本发明的目的在于提供他氟前列素的制备方法，采用半缩醛类似物即式1化合物作为起始原料，经过还原反应、维蒂希反应和酯化反应等制备他氟前列素原料药，该工艺三步反应的总质量收率高达70％以上，获得原料药的纯度高达99％以上。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种他氟前列素即(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯(式4合物)的制备方法，包括如下步骤：

(1)式1化合物经还原反应，得到式2化合物

(2)式2化合物与SM2化合物经维蒂希反应，得到式3化合物

(3)式3化合物和碘代异丙烷发生酯化反应，得到他氟前列素即式4化合物

其中，步骤(2)在反应完毕后，还包括式3化合物经与碱性氨基酸成盐精制的操作。

在本发明的实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述碱性氨基酸选自L-赖氨酸、L-组氨酸或L-精氨酸，优选地为L-精氨酸。

在本发明的实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，所述步骤(2)中式3化合物经与碱性氨基酸成盐精制的操作为：

在反应完毕后，在低温下采用本领域的常规方法淬灭反应，例如，采用含有活泼氢的试剂淬灭反应，优选地，淬灭试剂为水，所述低温条件是5±10℃。具体操作可以为：控制反应体系温度为5±10℃，将反应液慢慢滴加到水中，除去未完全反应的碱和维蒂希试剂。在淬灭完毕后：使用快速柱层析色谱技术纯化得到式3化合物的粗品。式3化合物的粗品经过与碱性氨基酸成盐打浆精制得到式3化合物的碱性氨基酸盐，为白色至浅粉色固体粉末。成盐精制过程采用常见大极性溶剂进行，优选地为甲醇。成盐打浆过程中，甲醇的体积为6-21mL/(1g粗品)，优选地为6-9mL/(1g粗品)；成盐过程中，打浆的温度为20℃至65℃，优选地65℃。最后，式3化合物的碱性氨基酸盐加入二氯甲烷中，滴加盐酸至无固体残余；有机相和水相分离，并浓缩有机相，得到式3化合物。

在本发明的实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，步骤(1)为：式1化合物在氮气保护低温条件下，与还原剂发生还原反应，所述还原剂选用DIBAL-H试剂(二异丁基氢化铝的甲苯溶液)；还原反应在干燥的非质子溶剂中进行，优选为四氢呋喃。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，步骤(1)中所选的还原试剂是DIBAL-H试剂，式1化合物与DIBAL-H试剂的摩尔比是1:2.2至1:3.5，低温条件是指-75℃至-30℃，反应时间为1至10小时。进一步优选地，式1化合物与DIBAL-H试剂的摩尔比是1:2.8，还原反应的温度是-60±10℃，反应时间为2h。

在本发明的实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，步骤(1)在反应完毕后：在低温下采用本领域的常规方法淬灭反应，例如，采用含活泼质子型试剂，如硫酸氢钠水溶液或甲醇，淬灭反应，优选地，淬灭试剂为甲醇，其中所述低温条件是指-60±10℃。具体操作可以为：控制温度为-60±10℃，向反应体系中小心逐滴加入甲醇，注意排气，以除去未反应的DIBAL-H试剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，步骤(1)在淬灭完毕后：使用柱层析色谱技术纯化得到式2粗品。式2粗品经过室温打浆得到式2精品，为白色固体粉末；所选打浆溶剂为正庚烷和乙酸乙酯，并且，添加有机碱作为辅助试剂，优选地为三乙胺。打浆溶剂乙酸乙酯和正庚烷的体积比例是0:10至4:10，乙酸乙酯与三乙胺的体积比例是0至0.2，优选地乙酸乙酯:正庚烷:三乙胺的体积比例是1:10:0.1。

在本发明的实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，步骤(2)为：式2化合物在氮气保护下，碱性条件下与SM2化合物发生维蒂希反应，得到式3化合物。其中，所述的碱为有机强碱，优选地为NaHMDS试剂(六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液)，维蒂希反应在非质子溶剂中进行，优选地为四氢呋喃。SM2化合物与NaHMDS的混合通过将NaHMDS溶液滴加入SM2化合物进行，滴加过程控制温度为5±5℃；式2化合物的加入通过将式2化合物的无水四氢呋喃溶液滴加入SM2化合物和NaHMDS的混合物中进行，滴加过程控制温度为-20±5℃。

本发明的优选实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，步骤(2)中：所述维蒂希反应的反应温度是-20℃至20℃，式2化合物与SM2化合物的摩尔比是1:2.4至1:4.8，式2化合物与NaHMDS的摩尔比是1:6.5至1:13，反应时间为1h至21h。进一步优选地，所述维蒂希反应的反应温度是0±5℃，式2化合物与SM2化合物的摩尔比是1:3.2，式2化合物与NaHMDS的摩尔比是1:8.0，反应时间为2h。

在本发明的实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，步骤(3)为：式3化合物在碱和催化剂作用下，和2-碘丙烷发生亲核取代反应，生成酯，即式4化合物。其中，所述的碱为常见的有机或无机碱，优选地为DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。反应在非质子溶剂中进行，如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、丙酮等，优选地为丙酮。

在本发明的优选实施方案中，本发明提供的他氟前列素的制备方法，其中，步骤(3)中所述碱和催化剂采用的是DBU，反应温度是20℃至65℃，式3化合物和2-碘丙烷的摩尔比是1：1.2至1:4.0，式2化合物和DBU的摩尔比是1:1.2至1:6.0，反应时间是6h至40h。进一步优选地，反应温度是55℃，式3化合物和2-碘丙烷的摩尔比是1：2.0，式2化合物和DBU的摩尔比是1:2.0，反应时间是20h。

相比于现有技术，本发明具有以下优点：本发明提供的他氟前列素原料药的制备方法，采用式1化合物为原料，起始物料质量可控。后续反应中，反应条件控制精确，式1化合物在还原过程中，过度还原杂质含量低，一般不超过5％。式2化合物在维蒂希反应过程中产生的反式异构体杂质含量在1.5％以下，通过特殊的L-精氨酸成盐精制方法去除反式异构体杂质，终产品中反式异构体杂质可降至0.35％以下(而原研生产厂家标准中该杂质为0.6％的限度)。整体工艺三步反应质量收率高达70％以上(相当于摩尔收率为50％以上)，获得原料药的纯度高达99％以上。(现有技术专利中报道的收率均在38-47％之间)

具体实施方式

下面通过实例来进一步描述本发明的技术方案，这些实施例为示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。本领域的技术人员，在本发明的教导下，根据现有技术而对其中技术特征进行等同替换仍属于本发明的保护范围内。

以下实施例中的式1化合物购买自上海凯惠药业有限公司，其他原料和试剂，如无特殊说明，均为普通市售产品。

本发明实施例中的英文缩写的含义：

DIBAL-H试剂：二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液，上海福兴医药科技有限公司，工业级。

NaHMDS试剂：二(三甲基硅基)氨基钠的甲苯溶液，成都红胜科技发展有限公司，标签浓度为40％，工业级。

DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，国产，工业级。

实施例1

式2化合物的制备

将式1化合物50.0g加入到装有500mL无水四氢呋喃的四口反应瓶中，降温至-70℃±10℃。氮气保护下，缓慢滴加DIBAL-H溶液(245.6g，2.8eq)。滴毕，保持温度，继续搅拌反应1h，保持-70℃±10℃，慢慢滴加甲醇(9.45g，8.0eq),搅拌0.5h，淬灭反应。将上述混合液加入到1000mL的水中，再加入1000mL乙酸乙酯，搅拌过夜至有机相澄清。萃取分液，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，静置分液；有机相中加入硅胶拌样，柱层析色谱分离：配制正庚烷/三乙胺(17.0kg/36.5g)冲柱；接收桶每次收集4L。配制正庚烷/乙酸乙酯(9.5kg/6.3kg)冲柱；接收桶每次收集4L。配制正庚烷/乙酸乙酯(8.2kg/7.2kg)冲柱；接收桶每次收集4L。配制正庚烷/乙酸乙酯(6.8kg/9.0kg)冲柱；接收桶每次收集4L。配制正庚烷/乙酸乙酯(5.4kg/10.8kg)冲柱；接收桶每次收集4L。配制正庚烷/乙酸乙酯(4.8kg/12.6kg)冲柱；接收桶每次收集4L。配制正庚烷/乙酸乙酯(3.4kg/13.5kg)冲柱；收集合格柱分液，合并浓缩至不出液；加入乙酸乙酯45g,三乙胺4.5g溶清，慢慢滴入正庚烷450g，析晶打浆，过滤，收集固体，得到白色固体粉末式2化合物46.0g,纯度为97.9％，收率为90.0％。

实施例2

式3化合物的制备

将式2化合物33.0g加入到装有500mL无水四氢呋喃的四口反应瓶中，降温至5±5℃，氮气保护下，滴加NaHMDS溶液(359.7g，8.0eq)。滴毕，保持温度5℃±5℃，继续搅拌反应1h。降温至-20±5℃，将式SM2化合物33.0g的四氢呋喃溶液160mL，缓慢滴加到体系中。滴毕，反应液升温至0±5℃，搅拌1h。将反应液倒入495g冰水混合物中，搅拌淬灭反应，加入330mL乙酸乙酯，搅拌分液。有机相用水萃取一次，合并水相；水相用乙酸乙酯萃取两次，弃去有机相。水相中加入330mL乙酸乙酯，混合液降温至5℃±5℃，搅拌下慢慢加入浓盐酸。分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，静置0.5h，分液，保留有机相，充分搅拌至固体杂质析出，过滤。滤液中加入硅胶拌样制砂，柱层析色谱分离：配制正庚烷(34.0kg/kg)冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(38.0kg/kg)/(12.75kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(35.75kg/kg)/(15.75kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(63.5kg/kg)/(42.25kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(47.5kg/kg)/(63.25kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(31.75kg/kg)/(84.0kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。保持该洗脱液比例，直至柱子过完。收集合格柱分液，合并浓缩得到浅黄色油状液体，用300mL甲醇溶解，加入L-精氨酸18g至固体析出，加热回流打浆。降温至室温，继续搅拌10h，过滤得精氨酸盐固体粉末。将精氨酸盐固体加入450mL二氯甲烷，滴加约0.5N盐酸溶液至无固体残余。分液，有机相旋蒸浓缩，得到浅黄色油状液体33.0g，纯度为99.69％，反式异构体含量为0.30％，收率为79.5％。

实施例3

式4化合物的制备

将1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯16.99g和2-碘丙烷18.99g先后加入到式2化合物33.0g的丙酮溶液中，55±5℃加热回流搅拌。反应液降温至室温，加入二氯甲烷460mL和138mL水，搅拌溶清。萃取分液，保留有机相。有机相减压浓缩至小体积，加入硅胶拌样制砂，柱层析色谱分离。收集样品柱分，合并浓缩得到粗品为浅黄色油状液体35.0g，纯度为99.4％，反式异构体含量为0.34％，收率为93.2％。

实施例4

式2化合物的制备

将式1化合物100.0g加入到装有1000mL无水二氯甲烷的四口反应瓶中，降温至-30℃。氮气保护下，缓慢滴加DIBAL-H溶液(491.2g，2.8eq)。滴毕，保持温度，继续搅拌反应1h，保持-30℃，慢慢滴加甲醇(18.9g，8.0eq),搅拌0.5h，淬灭反应。将上述混合液加入到1000mL的水中，再加入1000mL二氯甲烷，搅拌过夜至有机相澄清。萃取分液，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，静置分液；有机相中加入硅胶拌样，柱层析色谱分离。收集合格柱分液，合并浓缩至不出液；加入乙酸乙酯90g，三乙胺9.0g溶清，慢慢滴入正庚烷900g，析晶打浆，过滤，收集固体，得到白色固体粉末式2化合物90.0g，纯度为97.6％，收率为88.0％。

实施例5

式3化合物的制备

将式2化合物33.0g加入到装有500mL无水二氯甲烷的四口反应瓶中，降温至5±5℃，氮气保护下，滴加NaHMDS溶液(359.7g，8.0eq)。滴毕，保持温度5℃±5℃，继续搅拌反应1h。降温至-20±5℃，将式SM2化合物33.0g的二氯甲烷溶液160mL，缓慢滴加到体系中。滴毕，反应液升温至0±5℃，搅拌1h。将反应液倒入495g冰水混合物中，搅拌淬灭反应，加入330mL二氯甲烷，搅拌分液。有机相用水萃取一次，合并水相；水相用二氯甲烷萃取两次，弃去有机相。水相中加入330mL乙酸乙酯，混合液降温至5℃±5℃，搅拌下慢慢加入浓盐酸。分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相；有机相用饱和食盐水洗涤，静置0.5h，分液，保留有机相，充分搅拌至固体杂质析出，过滤。滤液中加入硅胶拌样制砂，柱层析色谱分离：配制正庚烷68.0kg/kg冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(54.0kg/kg)/(18.0kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(50.9kg/kg)/(22.6kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(49.1kg/kg)/(30.3kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(154.3kg/kg)/(36.0kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(154.3kg/kg)/(36.0kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。配制正庚烷/乙酸乙酯[(154.3kg/kg)/(36.0kg/kg)]冲柱；接收桶每次收集4.0L。保持该洗脱液比例，直至柱子过完。收集合格柱分液，合并浓缩得到浅黄色油状液体，用300mL甲醇溶解，加入L-精氨酸至固体析出，加热回流打浆。降温至室温，继续搅拌10h，过滤得L-精氨酸盐固体粉末。将L-精氨酸盐固体加入450mL二氯甲烷，滴加约0.5N盐酸溶液至无固体残余。分液，有机相旋蒸浓缩，得到浅黄色油状液体30.0g，纯度为99.01％，反式异构体含量为0.35％，收率为72.3％。

实施例6

式4化合物的制备

将三乙胺10g和2-碘丙烷18.99g先后加入到式2化合物33.0g的乙腈溶液中，55±5℃加热回流搅拌。反应液降温至室温，加入二氯甲烷460mL和138mL水，搅拌溶清。萃取分液，保留有机相。有机相减压浓缩至小体积，加入硅胶拌样制砂，柱层析色谱分离。收集样品柱分，合并浓缩得到粗品为浅黄色油状液体30.0g，纯度为98.9％，反式异构体含量为0.35％，收率为84.7％。

Claims (9)

1.一种他氟前列素的制备方法，包括如下步骤：

(1)式1化合物经还原反应，得到式2化合物

(2)式2化合物与SM2化合物发生维蒂希反应，得到式3化合物

(3)式3化合物和2-碘代丙烷发生酯化反应，得到式4化合物

其中，步骤(2)在反应完毕后，还包括式3化合物经与碱性氨基酸成盐精制的操作；所述碱性氨基酸为L-精氨酸；

其中，所述步骤(2)中式3化合物经与碱性氨基酸成盐精制的操作为：在反应完毕后，淬灭反应；使用快速柱层析色谱技术纯化得到式3化合物粗品；式3化合物粗品经过与碱性氨基酸成盐打浆精制得到式3化合物的碱性氨基酸盐；最后，将式3化合物的碱性氨基酸盐加入二氯甲烷中，滴加盐酸至无固体残余；有机相和水相分离，并浓缩有机相，得到式3化合物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述的还原反应采用的试剂为DIBAL-H试剂，还原反应在干燥的非质子溶剂中进行。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述非质子溶剂为四氢呋喃。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述的还原反应在氮气保护低温条件下进行，式1化合物与DIBAL-H试剂的摩尔比是1:2.2至1:3.5，低温条件是指-80℃至-30℃，反应时间为1至10小时。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中式1化合物与DIBAL-H试剂的摩尔比是1:2.8，还原反应的温度是-60±10℃，反应时间为2h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述的维蒂希反应采用的试剂为SM2化合物，在碱性条件下进行；这里，所述的碱为有机强碱；而且，所述维蒂希反应在非质子溶剂中进行。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述的碱为NaHMDS；所述非质子溶剂为四氢呋喃。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述的维蒂希反应的反应温度是-20℃至20℃，式2化合物与SM2化合物的摩尔比是1:2.4至1:4.8，式2化合物与NaHMDS的摩尔比是1:6.5至1:13，反应时间为1h至21h。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，SM2化合物与NaHMDS的混合通过将NaHMDS溶液滴加入SM2化合物进行；式2化合物的加入通过将式2化合物溶液滴加入SM2化合物和NaHMDS的混合物中进行。