CN106967083A - 钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种4,4‑二甲基‑3,5,8‑三氧杂双环[5,1,0]辛烷，即钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法，本发明制备工艺方法通过调整投料重量比例，优化反应条件，改善后处理及纯化方法，得到的钆布醇环氧侧链中间体产品杂质含量低，在提高收率的同时大大提高了中间体产品的质量，从而改善钆布醇原料药生产过程中工艺控制的难度，提高钆布醇原料药的质量和合格率；此制备工艺各步骤操作方法简单，溶剂及工艺条件安全易行，实现了环保绿色生产，具有广阔的应用前景。

Description

钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，更具体地讲，涉及一种钆布醇环氧侧链中间体的合成方法。

背景技术

磁共振成像(MRI)诊断技术是利用磁场中的射频辐射重建图像的技术，其在显现解剖结构和软组织病变方面优于X-射线。然而，在80年代初期，MRI在观察组织结构方面并没有很高的特异性。磁共振对比剂是一种能影响其周围组织弛豫时间的化合物，由于在不同的组织中会产生不同的信号强度，从而可以获得精确的图像。

顺磁离子的中央原子或离子外层具有未配对的电子，使之能成为合适的磁共振对比剂。钆(Gd)的外层有7个未配对的电子，所以是一种强有力的顺磁离子。非复合态的钆离子有毒性，但是与无毒性的有机螯合剂形成复合物后几乎能完全消除钆的毒性作用而对其顺磁作用没有明显影响。钆的各种可以静脉注射的螯合剂已经成为磁共振成像(MRI)技术不可或缺的一部分。

钆布醇注射液(Gadavist)是以钆为基础的非离子型对比剂，可以静脉注射并用于脑、脊髓、肝脏等核磁共振造影成像检查。FDA于2011年3月批准其上市，用于中枢神经系统患者的磁共振成像(MRI)，可提供中枢神经系统的对比增强影像，以帮助检测和可视化破坏细胞屏障的病变以及中枢神经系统异常的血液供应和循环。

钆布醇原料药化学名为10-[(1SR，2RS)-2，3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钆配合物，结构式如下式所示：

作为影像诊断剂，特别是MRI诊断剂，钆布醇比其他普通药用药品需要更高的纯度，因此，对钆布醇提出更高的质量标准，对钆布醇的合成方法在提高纯度，提高收率，控制单杂含量方面提出的了更高的要求，以满足作为注射诊断剂的需要。在现有的钆布醇的制备合成方法中，方法的优化和改进已经有部分研究报道。然而，由于钆布醇结构的特点，使用现有的制备方法得到的钆布醇的质量再进一步提高已经达到瓶颈，提高钆布醇的纯度具有很大的局限性。

钆布醇的环氧侧链中间体是钆布醇的制备方法中关键中间体，化学名为4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，环氧侧链中间体的纯度及质量极大影响着钆布醇的最终产品质量。目前现有的制备方法中，或者使用浓硫酸作为催化剂，在后处理阶段不能实现绿色无公害促进互利，或者在收率，产品纯度方面存在不足，或者在降低生产成本，以及可绿色工业生产方面还存在不足。因此，对开发钆布醇的环氧侧链中间体的制备工艺方法，尤其是可进行车间放大并实现绿色环保要求的生产制备工艺方法存在需求。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一种产率高，产品纯度高，杂质少，反应周期短，不使用强酸，操作简便，质量稳定，适合工业化放大生产的钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法。

本发明的一方面提供了钆布醇环氧侧链中间体(式A)的制备工艺方法，

所述制备工艺方法包括以下步骤：

步骤1、将化合物A-1与A-2在催化剂存在下进行环合反应，得到化合物A-3；

步骤2、将化合物A-3在pH缓冲试剂、碱、双氧水以及混合溶剂存在下进行反应，生成钆布醇环氧侧链中间体化合物(式A)。

制备工艺路线如下：

根据本发明钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法，在步骤1中，所述催化剂是对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物；优选为对甲苯磺酸一水合物。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，A-1与A-2的重量比(克:克)为1:1.5～1:1.9，优选为1:1.7～1:1.8，更优选为1:1.77。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，催化剂的加入量为A-1重量(克)的0.2％～0.3％，优选0.22％。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，反应温度为70～90℃，反应时间为2～3小时；反应温度优选为80℃。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，在反应时间2-3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比(克:克)为0.71:1～0.73:1。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，化合物A-3采用蒸馏方式进行纯化，可以是常压蒸馏或减压蒸馏。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，化合物A-3的纯度为96％以上。

根据本发明的某些优选实施方式，步骤1实施方式如下：化合物A-1与A-2在对甲苯磺酸一水合物存在下，反应温度为70～90℃下反应2～3小时，在反应时间2～3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比(克:克)为0.71:1～0.73:1；反应液除去过量的A-2后再减压蒸馏得到目标化合物A-3；

其中，A-1与A-2的投料重量比(克:克)为1:1.77，对甲苯磺酸一水合物的加入量为A-1重量(克)的0.22％。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤2中，pH缓冲试剂为磷酸盐，优选磷酸氢二钠；碱为无机碱，优选为氢氧化钠；双氧水含量为27％～30％；混合溶剂为甲醇、乙腈和水的混合溶剂。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2反应分为三个阶段：化合物A-3投料阶段、氧化反应阶段、后处理纯化阶段。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的化合物A-3投料阶段包括化合物A-3、pH缓冲试剂以及混合溶剂投料及升温的操作。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的化合物A-3投料阶段中，化合物A-3与pH缓冲试剂的重量比(克:克)为120:1～140:1，优选126:1～139:1；混合溶剂中甲醇、乙腈和水的重量比(克:克:克)为1:(1.0～1.3)：(1.1～1.3)，优选为1：(1.0～1.2)：(1.22～1.3)；更优选为1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物A-3与混合溶剂总量的重量比(克:克)为1:2～1:4；优选为1:2～1:3，更优选为1:2.7～1:3；升温后进入后续氧化阶段。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的氧化反应阶段包括双氧水和碱的投料及升温操作。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的氧化反应阶段中，双氧水的投料量与化合物A-3的重量比(克:克)为1.1:1～1.2:1，优选为1.16:1～1.18:1；碱的投料为配制为1M的水溶液，1M的碱投料量与化合物A-3的重量比(克:克)为0.4:1～0.6:1，优选为0.47:1～0.52:1；在投料过程中，双氧水的投料持续时间为0.5～2小时，优选1～2小时；浓度为1M的碱水溶液的投料持续时间为3～8小时，优选5～6小时；升温至60～80℃，持续保温时间为6～9小时，优选8～9小时；在投料和升温保温阶段反应液pH为7～9.5。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的后处理纯化阶段包括如下操作：加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷进行后处理；有机相干燥，浓缩除去溶剂得目标化合物A。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的后处理纯化阶段中，饱和氯化钠水溶液的用量与化合物A-3的重量比(克:克)为1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量与化合物A-3的重量比(克:克)为2.7:1～3.5:1。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的后处理纯化阶段中，化合物A采用减压蒸馏方式进行纯化。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤2中，化合物A的纯度为99.6％以上。

根据本发明钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤2中，化合物A的纯度为99.9％以上。

根据本发明的某些优选实施方式，步骤2实施方式如下：

第一阶段，化合物A-3、磷酸二氢钠与包含甲醇、乙腈和水的混合溶剂投料混合，反应液升温后进入下一阶段；化合物A-3与磷酸二氢钠的重量比(克:克)为126:1～139:1；混合溶剂中甲醇、乙腈和水的重量比(克:克:克)为1：(1.0～1.2)：(1.22～1.3)，优选为1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物A-3与混合溶剂总量的重量比(克:克)为1:2.7～1:3；

在第一阶段得到反应液中进行双氧水和氢氧化钠水溶液的投料，然后反应液继续升温至60～80℃并保持6～9小时；双氧水的投料量与化合物A-3的重量比(克:克)为1.16:1～1.18:1；氢氧化钠的投料为配制为1M的水溶液，1M的氢氧化钠投料量与化合物A-3的重量比(克:克)为0.47:1～0.52:1；在投料过程中，双氧水的投料持续时间为1～2小时；浓度为1M的氢氧化钠水溶液的投料持续时间为5～6小时；在投料和升温保温阶段反应液pH为7～9.5；

将上述第二阶段得到的反应液加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷进行后处理；有机相干燥，浓缩除去溶剂得目标化合物A。饱和氯化钠水溶液的用量与化合物A-3的重量比(克:克)为1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量与化合物A-3的重量比(克:克)为2.7:1～3.5:1；化合物A采用减压蒸馏方式进行纯化。

本发明以上制备工艺方法中的技术参数特征可以任意组合。

本发明的钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法适合工业放大生产，生产规模为公斤或吨级或吨级以上。

在上述操作中，后处理包括但不限于搅拌、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、冻干等操作，或者是搅拌、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、过滤、超滤、循环超滤、稀释、浓缩、干燥、冻干等操作中的一种或几种的组合。

在医药中间体有机化合物分子的合成领域，中间体化合物的纯度以及其中最大单杂的含量都极大的影响着最终医药产品的质量。由于化学合成的反应具有反应位点不单一，杂质的反应同时进行且不可避免的特点。通常情况下，经过优化合成方法以及优化反应条件，医药产品化合物在达到一定的纯度基础上，再提高其纯度到更高的阶段是非常困难的。另一方面，作为用于治疗疾病而施用于人体或其他动物的生命个体，为了降低医药产品中杂质可能产生的毒副作用，医药产品在纯度和含量方面有着极高的要求。所以，在既能满足工业放大生产的需求，又能提高医药产品纯度、减少最大单杂的含量，并且在不降低收率的基础上，对不同的医药产品的生产制备工艺进行改进并没有规律可循，也没有现成的经验和启示可借鉴。

具体到本发明，钆布醇环氧侧连中间体化合物A的纯度和质量对终产品钆布醇质量影响较大，其纯度对终产物钆布醇的纯度的影响在后续制备过程中进一步放大。因此，化合物A作为钆布醇的关键中间体，必须进行较严格的质量控制。

与现有技术相比，本发明的钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法具有如下有益效果：

本发明的钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法在步骤1中，优化改进催化剂使用，不使用强酸试剂，不仅降低了生产工艺中的设备防腐等级和工艺设备成本，而且安全环保，降低了对生产一线员工生命危害的潜在威胁等级；

本发明的钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法在步骤1中，优化投料比例，减少了物料A-2的投料量，大大减少了副产物甲醇的生成量，从而使后续甲醇的蒸出使用较短的时间，减短了整个制备工艺流程的周期。从而降低了钆布醇环氧侧连中间体生产中的物料成本、时间成本以及工艺周期成本；

本发明的钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺制备的钆布醇环氧侧连中间体化合物A产品中杂质少，尤其是最大单杂含量小于0.1％，大大提高了中间体产品纯度和产品质量；使用此制备工艺方法得到的钆布醇环氧侧连中间体作为关键中间体来生产医用钆布醇，提高了钆布醇的纯度和质量，降低了钆布醇使用的毒副作用；

本发明的制备工艺方法制备钆布醇环氧侧连中间体化合物A总收率提高到84％以上，纯度提高到99.6％以上，最大单杂含量在0.1％以下，各步骤中间体易纯化，后处理简单方便易操作；

本发明的制备工艺方法制备的钆布醇环氧侧连中间体化合物A稳定性好，苛刻条件下放置6个月纯度无明显改变，便于储存和运输，大大降低作为钆布醇关键中间体进行反应时多种杂质的引入，有利于提高制备的钆布醇药品的质量和纯度，降低钆布醇的用药毒性，提高用药安全性。

综上所述，本发明的制备工艺方法制备钆布醇环氧侧连中间体，不使用强酸试剂；降低了物料投料比例；优化调整投料重量比例和反应条件，改善后处理及纯化方法，得到的钆布醇环氧侧连中间体产品杂质含量低，在提高收率的同时大大提高了中间体产品的纯度和质量，从而改善钆布醇原料药生产过程中工艺控制的难度和提高钆布醇的原料药质量和合格率；各步骤方法简单易行，溶剂和工艺条件安全廉价，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1是根据本发明示例性实施例2中化合物A-3的GC图谱；

图2是根据本发明示例性实施例2中化合物A的GC图谱；

GC图谱的横坐标为时间，单位为分钟；纵坐标为电流值，单位为皮安。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。

下面将依次对本发明钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法进行进一步详细的说明。

根据本发明的示例性实施例，所述钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法包括如下以下步骤：

化合物A-1与A-2在对甲苯磺酸一水合物存在下，升温至80℃反应2～3小时得反应液，在反应时间2～3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比(克:克)为0.71:1～0.73:1；其中，A-1与A-2的投料重量比(克:克)为1:1.77，对甲苯磺酸一水合物的加入量为A-1重量(克)的0.22％；

反应液除去过量的A-2后再减压蒸馏得到目标化合物A-3；

化合物A-3、磷酸二氢钠与包含甲醇、乙腈和水的混合溶剂投料混合，反应液升温。化合物A-3与磷酸二氢钠的重量比(克:克)为126:1～139:1；混合溶剂中甲醇、乙腈和水的重量比(克:克:克)为1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物A-3与混合溶剂总量的重量比(克:克)为1:2.7～1:3；

在上述升温的反应液中进行双氧水和氢氧化钠水溶液的投料，然后反应液继续升温至60～80℃并保持6～9小时；双氧水的投料量与化合物A-3的重量比(克:克)为1.16:1～1.18:1；氢氧化钠的投料为配制为1M的水溶液，1M的氢氧化钠投料量与化合物A-3的重量比(克:克)为0.47:1～0.52:1；在投料过程中，双氧水的投料持续时间为1～2小时；浓度为1M的氢氧化钠水溶液的投料持续时间为5～6小时；在投料和升温保温阶段反应液pH为7～9.5；

将上阶段得到的反应液降温后加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷，分出有机相并干燥，过滤，浓缩除去溶剂得目标化合物A。饱和氯化钠水溶液的用量与化合物A-3的重量比(克:克)为1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量与化合物A-3的重量比(克:克)为2.7:1～3.5:1。

化合物A进一步采用减压蒸馏方式进行纯化。

钆布醇环氧侧连中间体化合物A制备工艺方法的总收率为84％以上，纯度为99.6％以上，最大单杂含量为0.1％以下。

最大单杂是医药产品中含量最高的单一成分的杂质，在医药合成制备工艺方法中，通常最大单杂是医药产品关键的质量控制指标。

下面将结合具体实施例对本发明钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法作进一步说明。

本发明的实施例的制备工艺路线如下：

实施例1、钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法

步骤1：

(1)在反应瓶中加入300g的化合物A-1；

(2)再加入450g的化合物A-2；

(3)加入0.9g的对甲苯磺酸一水合物；

(4)搅拌加热到70℃，蒸出甲醇219g，加热和蒸出甲醇同时时间持续3小时；

(5)升温至120℃，蒸馏分出过量的化合物A-2；

(6)升温至170摄氏度，常压蒸馏分出前馏分杂质，收集馏程为80-142℃；

(7)收集馏程为142-147℃组分的化合物A-3(354g，纯度96.2％)。

步骤2：

(1)在反应瓶中加入338g的化合物A-3、315g的乙腈、270g的甲醇和330g的水，再加入2.4g的磷酸氢二钠；

(2)搅拌加热反应液；

(3)在60-80℃下向反应瓶中加入398g的30％双氧水和1M的氢氧化钠溶液159g，双氧水滴加时间持续0.5～1小时，滴加氢氧化钠溶液时间持续5小时，滴加过程反应液控制pH值7-9.5；

(4)反应瓶中反应液搅拌6～8小时后降至室温；

(5)反应瓶中依次加入540g的饱和食盐水，998g的二氯甲烷，搅拌并分出有机相；

(6)有机相中继续加入1.7M的亚硫酸钠溶液911g，搅拌并分出有机相，硫酸钠干燥；

(7)干燥后的有机相过滤，减压40℃蒸除溶剂得化合物A粗品；

(8)化合物A粗品减压蒸馏，得到产品化合物A(333g，总收率85.8％)。

对所获得的化合物A进行纯度测定显示化合物A的纯度为99.6％以上。

实施例2、钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法

步骤1：

(1)在反应瓶中加入180g的化合物A-1；

(2)再加入319g的化合物A-2；

(3)加入0.4g的对甲苯磺酸一水合物；

(4)搅拌加热到70℃，蒸出甲醇128g，加热和蒸出甲醇同时时间持续2小时；

(5)升温至120℃，蒸馏分出过量的化合物A-2；

(6)升温至170摄氏度，常压蒸馏分出前馏分杂质，；

(7)收集馏程为142-147℃组分的化合物A-3(212g纯度96.3％)。

步骤2：

(1)在反应瓶中加入180g的化合物A-3、190g的乙腈、157g的甲醇和198g的水；再加入1.4g的磷酸氢二钠；

(2)搅拌加热反应液；

(3)滴加210g的30％双氧水，同时滴加1M的氢氧化钠溶液94g，控温60-80℃，滴加双氧水时间持续0.5～1小时，滴加氢氧化钠溶液时间持续3-5小时，滴加过程反应液控制pH值7-9.5；

(4)反应瓶中反应液搅拌6～8小时后降至室温；

(5)反应瓶中依次加入300g的饱和食盐水，599g的二氯甲烷，搅拌并分出有机相；

(6)有机相中加入1.7M的亚硫酸钠溶液438g，搅拌并分出有机相，硫酸钠干燥；

(7)干燥后的有机相过滤，减压40℃蒸除溶剂得化合物A粗品；

(8)化合物A粗品减压蒸馏，得到产品化合物A(178g，总收率86％)。

对步骤1中所获得的化合物A-3进行纯度测定，显示化合物A-3的纯度为96.28％，图谱如图1所示。

对步骤2中所获得的终产品化合物A进行纯度测定，显示化合物A的纯度为99.86％，图谱如图2所示。

实施例3、钆布醇环氧侧链中间体的车间放大制备工艺

步骤1：

(1)在反应釜中加入186kg的化合物A-1；

(2)再加入330kg的化合物A-2；

(3)加入372g的对甲苯磺酸一水合物；

(4)搅拌加热到80℃，蒸出甲醇；加热和分出甲醇同时时间持续3小时；

(5)升温至120℃，蒸馏出过量的化合物A-2得粗品化合物A-3；

(6)将粗品化合物A-3减压蒸馏，得到化合物A-3(216kg，纯度96.2％)。

步骤2：

(1)在反应釜中加入215kg的化合物A-3、208kg的乙腈、178kg的甲醇和217kg的水，再加入1.6kg磷酸氢二钠；

(2)搅拌加热反应液；

(3)反应釜中加入257kg的27％的双氧水，和1M的氢氧化钠水溶液103kg，控温60-80℃；加入双氧水时间持续1～2小时，加入氢氧化钠水溶液时间持续5～6小时，滴加过程反应液控制pH值7-9.5；

(4)反应釜中反应液搅拌8～9小时后降至室温；

(5)反应釜中依次加入345kg的饱和食盐水，593kg的二氯甲烷，搅拌并分出有机相；

(6)有机相中加入1.7M的亚硫酸钠溶液481kg，搅拌并分出有机相，硫酸钠干燥；

(7)干燥后的有机相过滤，减压40℃蒸除溶剂得化合物A粗品；

(8)对化合物A粗品减压蒸馏，得到产品化合物A(209kg，总收率84.4％)。对所获得的化合物A进行纯度测定显示化合物A的纯度为99.64％。

对所获得的化合物A进行1H-NMR分析，结果如下：

1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.93～4.03(m，4H)，3.15～3.17(m，2H)，1.28(s，3H)，1.33(s，3H)。

实施例4、钆布醇环氧侧链中间体的车间放大制备工艺

步骤1：

(1)反应釜中加入1550kg的化合物A-1；

(2)再加入2940kg的化合物A-2

(3)再加入3350g的对甲苯磺酸一水合物；

(4)搅拌加热到80℃，蒸出甲醇1120kg；

(5)升温至120℃，蒸馏出过量化合物A-2得粗品化合物A-3；

(6)将粗品化合物A-3进行减压蒸馏，得到化合物A-3(1820kg，纯度96.28％)。步骤2：

(1)在反应釜中加入1810kg的化合物A-3、1730kg的乙腈、1480kg的甲醇和1920kg的水，再加入15.1kg磷酸氢二钠；

(2)搅拌加热反应液；

(3)反应釜中加入1990kg的27％的双氧水，和1M的氢氧化钠水溶液1086kg，控温60-80℃；加料过程反应液控制pH值7-9.5；

(4)反应釜中反应液持续搅拌8～9小时后降至室温；

(5)反应釜中依次加入2880kg的饱和食盐水，6335kg的二氯甲烷，搅拌并分出有机相；

(6)有机相中加入1.7M的亚硫酸钠溶液4010kg，搅拌并分出有机相，硫酸钠干燥；

(7)干燥后的有机相过滤，减压40℃蒸除溶剂得化合物A粗品；

(8)粗品化合物A减压蒸馏，得到产品化合物A(1820kg，总收率85.2％)。

对所获得的化合物A进行纯度测定显示化合物A的纯度为99.6％以上。

试验例1：

对上述实施例制备得到的钆布醇环氧侧链中间体化合物A进行稳定性测定，将样品于常温密封放置六个月，取样观察外观和检测纯度，化合物A的纯度为99.6％以上。

与放置之前的样品相比，化合物A样品放置6个月后外观未发生明显变化，纯度未发生显著降低。说明本发明制备工艺方法制备得到的钆布醇环氧侧链中间体化合物A稳定性好，有利于储存和运输。

由以上实施例和试验例表明，本发明的制备工艺方法制备的钆布醇环氧侧链中间体化合物A的纯度为96％以上，工艺方法总收率大于84％，且产品稳定性好。各步骤操作简便、易纯化，后处理简单方便、绿色环保易操作，溶剂和条件安全可行，有利于环保绿色工业化放大生产，具有广阔的应用前景。

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (10)

1.一种钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法，其特征在于，所述制备工艺方法包括以下制备工艺路线和步骤：

所述钆布醇环氧侧链中间体如式A所示：

制备工艺路线如下：

步骤1、将化合物A-1与A-2在催化剂对甲苯磺酸水合物存在下进行环合反应，得到化合物A-3；

步骤2、将化合物A-3在pH缓冲试剂、碱、双氧水以及混合溶剂存在下进行反应，生成钆布醇环氧侧链中间体化合物A；

其中，在步骤1中，对甲苯磺酸水合物优选为对甲苯磺酸一水合物；A-1与A-2的重量比为1:1.5～1:1.9，优选为1:1.7～1:1.8，更优选为1:1.77；催化剂的加入量为A-1重量的0.2％～0.3％，优选0.22％。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，在步骤1中，反应温度为70～90℃，反应时间为2～3小时；在反应时间2-3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比为0.71:1～0.73:1。

3.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，在步骤1中，化合物A-1与A-2在对甲苯磺酸一水合物存在下，温度为70～90℃反应2～3小时，在反应时间2～3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比为0.71:1～0.73:1；反应液除去过量的A-2后再减压蒸馏得到目标化合物A-3；

其中，A-1与A-2的投料重量比为1:1.77，对甲苯磺酸一水合物的加入量为A-1重量的0.22％。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，在步骤2中，反应分为三个阶段：化合物A-3投料阶段、氧化反应阶段、后处理纯化阶段。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤2中，化合物A-3投料阶段包括化合物A-3、pH缓冲试剂以及混合溶剂投料及升温的操作；氧化反应阶段包括双氧水和碱的投料及升温操作；后处理纯化阶段包括如下操作：加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷进行后处理；有机相干燥，浓缩除去溶剂得目标化合物A。

6.根据权利要求4至5中任一项所述方法，其特征在于，在步骤2中，化合物A-3投料阶段中，化合物A-3与pH缓冲试剂的重量比为120:1～140:1，优选126:1～139:1；混合溶剂中甲醇、乙腈和水的重量比为1:(1.0～1.3):(1.1～1.3)，优选为1：(1.0～1.2)：(1.22～1.3)；更优选为1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物A-3与混合溶剂总量的重量比为1:2～1:4；优选为1:2～1:3，更优选为1:2.7～1:3；升温后进入后续氧化阶段。

7.根据权利要求4至5中任一项所述方法，其特征在于，在步骤2氧化反应阶段中，双氧水的投料量与化合物A-3的重量比为1.1:1～1.2:1，优选为1.16:1～1.18:1；碱的投料为配制为1M的水溶液，1M的碱投料量与化合物A-3的重量比为0.4:1～0.6:1，优选为0.47:1～0.52:1；在投料过程中，双氧水的投料持续时间为0.5～2小时，优选1～2小时；浓度为1M的碱水溶液的投料持续时间为3～8小时，优选5～6小时；升温至60～80℃，持续保温时间为6～9小时，优选8～9小时；在投料和升温保温阶段反应液pH为7～9.5。

8.根据权利要求4至5中任一项所述方法，其特征在于，在步骤2后处理纯化阶段中，饱和氯化钠水溶液的用量与化合物A-3的重量比为1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量与化合物A-3的重量比为2.7:1～3.5:1。

9.根据权利要求4至5中任一项所述方法，其特征在于，在步骤2中，

第一阶段，化合物A-3、磷酸二氢钠与包含甲醇、乙腈和水的混合溶剂投料混合，反应液升温至50℃后进入下一阶段。化合物A-3与磷酸二氢钠的重量比为126:1～139:1；混合溶剂中甲醇、乙腈和水的重量比为1：(1.0～1.2)：(1.22～1.3)，优选为1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物A-3与混合溶剂总量的重量比为1:2.7～1:3；

在第一阶段得到反应液中进行双氧水和氢氧化钠水溶液的投料，然后反应液继续升温至60～80℃并保持6～9小时。双氧水的投料量与化合物A-3的重量比为1.16:1～1.18:1；氢氧化钠的投料为配制为1M的水溶液，1M的氢氧化钠投料量与化合物A-3的重量比为0.47:1～0.52:1；在投料过程中，双氧水的投料持续时间为1～2小时；浓度为1M的氢氧化钠水溶液的投料持续时间为5～6小时；在投料和升温保温阶段反应液pH为7～9.5；

将上述第二阶段得到的反应液加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷进行后处理；有机相干燥，浓缩除去溶剂得目标化合物A。饱和氯化钠水溶液的用量与化合物A-3的重量比为1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量与化合物A-3的重量比为2.7:1～3.5:1；化合物A采用减压蒸馏方式进行纯化。

10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，包括如下操作：

化合物A-1与A-2在对甲苯磺酸一水合物存在下，升温至80℃反应2～3小时得反应液；在反应时间2～3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比为0.71:1～0.73:1；其中，A-1与A-2的投料重量比为1:1.77，对甲苯磺酸一水合物的加入量为A-1重量的0.22％；

反应液除去过量的A-2后再减压蒸馏得到目标化合物A-3；

化合物A-3、磷酸二氢钠与包含甲醇、乙腈和水的混合溶剂投料混合，反应液升温；化合物A-3与磷酸二氢钠的重量比为126:1～139:1；混合溶剂中甲醇、乙腈和水的重量比为1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物A-3与混合溶剂总量的重量比为1:2.7～1:3；

在升温后的反应液中进行双氧水和氢氧化钠水溶液的投料，然后反应液继续升温至约60～80℃并保持6～9小时；双氧水的投料量与化合物A-3的重量比为1.16:1～1.18:1；氢氧化钠的投料为配制为1M的水溶液，1M的氢氧化钠投料量与化合物A-3的重量比为0.47:1～0.52:1；在投料过程中，双氧水的投料持续时间为1～2小时；浓度为1M的氢氧化钠水溶液的投料持续时间为5～6小时；在投料和升温保温阶段反应液pH为7～9.5；

将上阶段得到的反应液降温后加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷，分出有机相并干燥，过滤，浓缩除去溶剂得目标化合物A；饱和氯化钠水溶液的用量与化合物A-3的重量比为1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量与化合物A-3的重量比为2.7:1～3.5:1；

化合物A任选地进一步采用减压蒸馏方式进行纯化。