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CN106967085B - 一种间苯三酚类化合物及其在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents

一种间苯三酚类化合物及其在制备抗菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种间苯三酚类新化合物及其在制备抗菌药物中的应用。化合物结构如式I所示，包括两对对映异构体，命名为(+)Myrtucyclitone A、(‑)Myrtucyclitone A、(+)Myrtucyclitone B和(‑)Myrtucyclitone B。上述化合物结构新颖，具有显著抗细菌活性，尤其是抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌的活性强于氨苄西林和头孢他啶，且对正常细胞毒性很低，预示它们具有良好的药用前景，可以应用于制备抗菌药物。

Description

一种间苯三酚类化合物及其在制备抗菌药物中的应用
技术领域
本发明属于天然药物及化学药物领域，特别涉及一种间苯三酚类化合物及其在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
细菌感染是常见病及多发病。目前，临床上的耐药菌感染日趋严重，细菌耐药呈现出向多药耐药发展的趋势，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐氨苄西林肺炎链球菌(PRSP)、以及多药耐药结核杆菌(MDR-TB)等正在迅速蔓延。耐药菌感染日益增多且死亡率逐步升高，说明传统抗菌药物已经不能满足现代临床治疗的需要。因此，研究开发新型抗菌药物具有重要的临床应用价值。
香桃木(Myrtus communis Linn.)为桃金娘科(Myrtaceae)香桃木属植物，原产于地中海地区，常被用作防腐剂和消毒剂等(Journal of Ethnopharmacology,1984,11:275-281)。香桃木精油或其提取物具有较强的抗菌活性(Phytochemistry,2006,67:1249-1255)。1974年，Rotstein A等首次从香桃木中发现具有抗菌活性的酰基间苯三酚类化合物Myrtucommulones A-B(Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1974,6:539-542)。近年来，有文献报道了香桃木中的间苯三酚类成分Myrtucommulones C-E具有良好的抗菌及降血糖活性(European Journal of Organic Chemistry,2006,10:2371-2377)。可见，间苯三酚类化合物可能是香桃木的主要活性成分。然而，目前香桃木间苯三酚类化学成分的研究尚不深入，仅报道了不足20个化合物。因此，其抗菌活性成分有待深入发掘。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种结构新颖的间苯三酚类化合物。
本发明的另一目的在于提供所述的间苯三酚类化合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种间苯三酚类化合物，命名为(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B，结构如式I所示：
式I中，(+)Myrtucyclitone A的构型为1S,9S,10S,17S,1'R,6'S；(-)Myrtucyclitone A的构型为1R,9R,10R,17R,1'S,6'R；(+)Myrtucyclitone B的构型为1S,9S,10S,17R,1'S,6'R；(-)Myrtucyclitone B的构型为1R,9R,10R,17S,1'R,6'S。
所述的间苯三酚类化合物为从香桃木枝叶中提取分离得到，具体步骤如下：将香桃木枝叶粉碎，用95％(w/w)乙醇渗漉提取，提取物浓缩后通过硅胶柱层析、Sephadex LH-20、十八烷基键合硅胶(ODS)柱层析及制备型HPLC分离纯化，得到(±)Myrtucyclitones A–B，进一步采用手性HPLC拆分得到光学纯的对映异构体。
所述的间苯三酚类化合物在制备抗菌药物中的应用。
所述的抗菌药物包括有效量的作为活性成分的(+)Myrtucyclitone A或(+)Myrtucyclitone B或(-)Myrtucyclitone A或(-)Myrtucyclitone B和药学上可以接受的载体。
所述的菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明发现了香桃木中一类结构新颖的间苯三酚类化合物，命名为(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B，这类化合物是由38个碳原子组成的环聚酮-间苯三酚-环聚酮三聚体，且其中一个环聚酮片段发生重排，是具有新颖骨架结构的化学实体。
(2)本发明发现(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B在较低浓度(2～4μg/mL)下即对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和万古霉素中介耐药金葡菌均具有显著的抗菌活性，其活性强于阳性药氨苄西林和头孢他啶。
(3)本发明的(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B对真核细胞毒性很低。
附图说明
图1是间苯三酚类化合物(±)Myrtucyclitone A的1H NMR谱图。
图2是间苯三酚类化合物(±)Myrtucyclitone A的13C NMR谱图。
图3是间苯三酚类化合物(±)Myrtucyclitone A的HSQC谱图。
图4是间苯三酚类化合物(±)Myrtucyclitone A的HMBC谱图。
图5是间苯三酚类化合物(+)Myrtucyclitone A的CD谱图。
图6是间苯三酚类化合物(-)Myrtucyclitone A的CD谱图。
图7是间苯三酚类化合物(±)Myrtucyclitone B的1H NMR谱图。
图8是间苯三酚类化合物(±)Myrtucyclitone B的13C NMR谱图。
图9是间苯三酚类化合物(±)Myrtucyclitone B的HSQC谱图。
图10是间苯三酚类化合物(±)Myrtucyclitone B的HMBC谱图。
图11是间苯三酚类化合物(+)Myrtucyclitone B的CD谱图。
图12是间苯三酚类化合物(-)Myrtucyclitone B的CD谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1化合物的提取分离和结构鉴定
(1)称取干燥香桃木枝叶8kg，粉碎机粉碎成粗粉，用95％(w/w)乙醇渗漉提取4次，每次25L，合并渗漉液并减压浓缩至无醇味，得到的总浸膏约1.2kg。浸膏加水混悬后用石油醚萃取，得到石油醚萃取部位389g。
(2)对步骤(1)制备得到的石油醚萃取部位进行硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，按照石油醚和乙酸乙酯体积比为100:0、100:1、100:3、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:100和0:100的洗脱梯度进行洗脱，经薄层色谱(TLC)分析并合并相似流份，得到10个主流份Fr.1～Fr.10。其中流份Fr.5(石油醚/乙酸乙酯100:7洗脱部分，70g)继续经硅胶柱层析，按照石油醚和乙酸乙酯体积比为100:0、100:1、100:3、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:100的洗脱梯度进行洗脱，得到9个亚流份Fr.5A～Fr.5I。
(3)①对步骤(2)中得到的亚流份Fr.5B(石油醚/乙酸乙酯100:1洗脱部分，12.8g)，浓缩后上样于Sephadex LH-20色谱柱，以氯仿-甲醇(CHCl3-MeOH)按体积比1:1混合得到的混合溶剂为流动相，流速为0.5mL/min进行洗脱，收集洗脱液(洗脱体积50-1000mL)，经TLC分析并合并相似流份，得到4个流份Fr.5B-1～Fr.5B-4。
②将步骤(3)①得到的流份Fr.5B-3(洗脱体积300-500mL)(0.8g)进行反相ODS柱层析，以甲醇-水(MeOH-H2O)为洗脱剂，按照甲醇和水体积比为60:40、70:30、80:20、90:10、100:0的洗脱梯度进行洗脱，收集甲醇-水体积比为80:20的洗脱流份。
③将步骤(3)②得到的洗脱液浓缩后用甲醇溶解，然后用反相制备型HPLC分离纯化，以体积比为90:10的甲醇-水为洗脱剂，流速为3mL/min进行洗脱，收集保留时间14.4min和18.4min的色谱峰，得到(±)Myrtucyclitone A(46.8mg)和(±)Myrtucyclitone B(27.6mg)。
④将步骤(3)③得到的(±)Myrtucyclitone A经手性HPLC柱(Phenomenex,LuxCellulose-1)分离纯化，以体积比为65:35的乙腈-水为洗脱剂，流速为1mL/min进行洗脱，收集保留时间14.8min和15.5min的色谱峰，得到(+)Myrtucyclitone A(19.8mg)和(-)Myrtucyclitone A(19.4mg)。
⑤将步骤(3)③得到的(±)Myrtucyclitone B经手性HPLC柱(Phenomenex,LuxCellulose-1)分离纯化，以体积比为60:40的乙腈-水为洗脱剂，流速为1mL/min进行洗脱，收集保留时间21.9min和22.9min的色谱峰，得到(+)Myrtucyclitone B(11.9mg)和(-)Myrtucyclitone B(12.6mg)。
(4)①(±)Myrtucyclitone A的结构鉴定
淡黄色片状晶体；香草醛-浓硫酸反应(TLC)显紫红色；UV(CHCl3)λmax(logε)242(3.43),294(5.39)nm；IR(KBr)νmax 3477,2958,1703,1623,1462,1385,1256,1117,1033,860cm-1；HR-ESI-MS m/z 653.3689[M+H]+(计算值C38H53O9,653.3684)。氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)数据见表1。1H NMR,13C NMR,HSQC和HMBC核磁共振图谱见图1～4。根据以上理化数据和NMR数据，鉴定(±)Myrtucyclitone A的结构如式Ⅰ所示。其中(+)Myrtucyclitone A：+37.8(c1.12,CHCl3)，CD图谱见图5；(-)Myrtucyclitone A：-35.6(c 1.23,CHCl3)，CD图谱见图6。
②(±)Myrtucyclitone B的结构鉴定
淡黄色片状晶体；香草醛-浓硫酸反应(TLC)显紫红色；UV(CHCl3)λmax(logε)242(2.39),294(4.70)nm；IR(KBr)νmax 3418,2931,1698,1616,1461,1387,1250,1160,1135,1092,923,863,757cm-1；HR-ESI-MS m/z 653.3687[M+H]+(计算值C38H53O9,653.3684)。氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)数据见表2。1H NMR,13C NMR,HSQC和HMBC核磁共振图谱见图7-10。根据以上理化数据和NMR数据，鉴定(±)Myrtucyclitone B的结构如式Ⅰ所示，其中(+)MyrtucyclitoneB：+33.9(c 0.81,CHCl3)，CD图谱见图11；(-)Myrtucyclitone B：-32.1(c 0.83,CHCl3)，CD图谱见图12。
表1.(±)Myrtucyclitone A的1H(500MHz)和13C(125MHz)NMR数据
注：(溶剂为CDCl3，δ单位为ppm，J单位为Hz)
表2.(±)Myrtucyclitone B的1H(500MHz)和13C(125MHz)NMR数据
注：(溶剂为CDCl3，δ单位为ppm，J单位为Hz)
实施例2(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B对多种细菌的抑制作用
金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureusATCC33591(MRSA)、万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌S.aureus Mu50(VISA)、表皮葡萄球菌S.epidermidis ATCC12228、粪肠球菌E.faecalis ATCC29212、屎肠球菌E.faecium 13-01、大肠埃希菌E.coli ATCC25922、铜绿假单胞菌Ps.Aeruginosa，均来自中国医学科学院医药生物技术研究所。
采用肉汤微量二倍稀释法，测定化合物体外抑菌作用的最小抑菌浓度(MIC)，具体操作方法如下：
(1)细菌培养：以Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基培养实验菌，当其生长8-12h至约0.5个Mcfarland浓度(1×108CFU)时备用。
(2)将测试样品溶解在乙醇中，用培养液稀释至1000μg/mL。继续用培养液稀释使样品浓度范围从256μg/mL到0.25μg/mL。另外，配制好一定浓度的氨苄西林和头孢他啶作为阳性对照。
(3)在96孔板上每孔加入100μL不同浓度的药液和100μL菌液，使最终菌液浓度为5×104CFU，以胰酪胨大豆肉汤培养基(TSB)加菌液作为阴性对照(TSB培养基、菌液各100μL)，以不加菌液的TSB肉汤培养基空白对照(TSB培养基200μL)，将96孔板密封后置于37℃恒温培养箱中，孵育20h。
(4)以阴性对照孔内细菌明显生长为前提条件，通过肉眼观察，以加药后孔内细菌无明显生长的药物最低浓度为该药物的MIC(μg/mL)，实验平行重复三次。结果见表3。
结果显示，化合物(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和万古霉素中介耐药金葡菌均具有显著的抗菌活性，MIC值为2～4μg/mL；对表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌具有较强抗菌活性，MIC值为4～16μg/mL；对大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有一定的抗菌活性，MIC值为64～128μg/mL。尤其是上述化合物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金葡菌和万古霉素中介耐药金葡菌的抗菌活性优于氨苄西林、头孢他啶等临床常用药物，这对于研发抗耐药菌的药物具有重要意义。本发明的(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B作为分子结构完全不同于已有抗菌药物的新化学实体，对于耐药菌具有良好的活性，极有可能作为新化学实体发展为新型抗菌药物。
表3.(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B对多种细菌的抑制作用
实施例3(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B对正常细胞的影响
试验方法：人胚肾细胞HEK 293(购自中国科学院上海细胞库)于含有10％(v/v)胎牛血清及双抗(青霉素和链霉素各100U/ml)的DMEM培养基培养至对数期，用PBS洗涤，0.25％(w/v)的胰蛋白酶消化，然后用新鲜DMEM培养基悬浮细胞，调整细胞密度为1×106个/ml，铺96孔板，每孔200μl，待细胞贴壁后，加不同浓度的样品，在37℃、5％CO2条件下共培养24小时，培养结束后，每孔加入20μl 5mg/ml MTT溶液，继续培养4h，用移液枪吸出孔中液体，每孔加入100μl DMSO，室温下轻摇10分钟，用酶标仪在570nm波长处检测每个孔的吸光度OD值。按下列公式计算细胞生长抑制率，重复实验至少3次以上。细胞生长抑制率计算公式：抑制率(％)＝(1-加药组OD值)/对照组OD值×100％。结果见表4。
试验结果显示：即使在200μg/ml的高浓度下，本发明的化合物(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B对人正常细胞胚胎肾细胞HEK 293仅表现出很低的细胞毒作用，细胞生长抑制率为9.25-12.01％。
表4.(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B对HEK 293的细胞毒性
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种间苯三酚类化合物，其特征在于：具有式I所示结构，将其命名为(+)Myrtucyclitones A-B和(-)Myrtucyclitones A-B；
式I中，(+)Myrtucyclitone A的构型为1S,9S,10S,17S,1'R,6'S；(-)MyrtucyclitoneA的构型为1R,9R,10R,17R,1'S,6'R；(+)Myrtucyclitone B的构型为1S,9S,10S,17R,1'S,6'R；(-)Myrtucyclitone B的构型为1R,9R,10R,17S,1'R,6'S。
2.权利要求1所述的间苯三酚类化合物在制备抗菌药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的间苯三酚类化合物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述的抗菌药物包括有效量的作为活性成分的(+)Myrtucyclitone A或(+)MyrtucyclitoneB或(-)Myrtucyclitone A或(-)Myrtucyclitone B和药学上可以接受的载体。
4.根据权利要求2或3所述的间苯三酚类化合物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述的菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌中的至少一种。
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