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CN106924712A - 一种新的抗高血压复方缓释片剂及生产工艺 - Google Patents

一种新的抗高血压复方缓释片剂及生产工艺 Download PDF

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CN106924712A
CN106924712A CN201710260129.XA CN201710260129A CN106924712A CN 106924712 A CN106924712 A CN 106924712A CN 201710260129 A CN201710260129 A CN 201710260129A CN 106924712 A CN106924712 A CN 106924712A
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tablet
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CN201710260129.XA
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姜丽华
甄国艳
吴进玉
刘春香
孙伯兰
李鑫华
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Original Assignee
On East (jiangsu) Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及到医学上一种新的抗高血压复方缓释片剂，主要配方由5mg～20mg槲皮素、5mg～20mg松脂醇二葡糖苷(杜仲有效成分)、0.4～1.60mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺与2mg～10mg血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)培哚普利盐共四种生物活性成分，及药用辅料20mg～60mg PVP‑k30，10mg～30mg羟丙基纤维素(HPMC‑K15M)，30mg～60mg乳糖，53mg～80mg微晶纤维素(MCC)，1mg～2mg硬脂酸镁(润滑剂)，2mg～4mg低羟丙基纤维素(LHPC，崩解剂)，1mg～20mg淀粉，1mg～10mg滑石粉组成。本发明提供了一种新的抗高血压复方缓释片剂，同时对患者调节并稳定血压，改善心脏功能，改善心脑血管病变，避免其他心血管疾病危险性发生提供了安全有效的药物帮助。

Description

一种新的抗高血压复方缓释片剂及生产工艺
技术领域
本发明属于医药技术领域，发明涉及到一种新的抗高血压复方缓释片剂及生产工艺，主要是由5mg～20mg槲皮素、5mg～20mg松脂醇二葡糖苷(杜仲有效成分)与0.4～1.60mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺，及2mg～10mg血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)培哚普利盐四种生物活性物质，及药用辅料20mg～60mg PVP-k30，10mg～30mg羟丙基纤维素(HPMC-K15M)，30mg～60mg乳糖，53mg～80mg微晶纤维素(MCC)，1mg～2mg硬脂酸镁(润滑剂)，2mg～4mg低羟丙基纤维素(LHPC，崩解剂)，1mg～20mg淀粉，1mg～10mg滑石粉组成。由该组方提供的新的抗高血压复方缓释片剂，对患者调节并稳定血压，改善心脏功能，改善心脑血管病变，避免其他心血管疾病危险性发生提供了安全有效的药物帮助。
背景技术
高血压(hypertension)是指以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱)，同时又伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合性疾病。血压增高，是最常见的全身性慢性疾病，是心脑血管病最主要的危险因素，会引起脑卒中，动脉瘤、心力衰竭、心肌梗死和肾脏损害、中风等各种危险性心血管病症。正常人的血压随内外环境变化在一定范围内波动。在整体人群，血压水平随年龄逐渐升高，以收缩压更为明显，但50岁后舒张压呈现下降趋势，脉压也随之加大。近年来，人们对心血管病多重危险因素的作用以及心、脑、肾靶器官保护的认识不断深入，高血压的诊断与治疗也在不断进步。尽管如此，据2015年资料统计，我国现有高血压患者已达3.3亿而且随着生活水平提高，每年正还以增加300万人的速度递增，不仅常见于常见于40岁至50岁人群，近年来有年轻化趋势，甚至20多岁的年轻人都患有高血压。我国高血压患者诊断率仅30.5％，控制率不足5％，在35-59岁人群中，高血压未控制者心血管疾病死亡风险增加3-4倍，60-69岁和70-79岁人群分别增加心血管疾病死亡风险1倍和89％。因此研究开发研究控制高血压的新型药物有重大现实意义，一直是各类医药研究机构的重大课题。
目前在全球市场已有100多种降压药上市，常见的高血压治疗性药物，主要有如下几类：钙离子通道类，血管紧张素转化酶抑制剂，即普利类家族药物，血管紧张素II受体拮抗剂，B-受体阻滞剂等。尽管如此，控制高血压的新型药物仍不断地被研究开发出来。当前，医疗界与患者对高血压药物主要关注三种问题：首先是降压效果是否温和平稳进行，是否可以保护其他器官少受损伤；其次是患者是否感觉使用方便，安全，副作用小，病人生活质量是否不受影响或影响很小；其三，高血压作为一种慢性常见病，需要患者长期控制，由此产生费用是否过于昂贵，这要求药物本身应该具有经济性，使得治疗患者和社会均能承受。其四，高血压具有的长期慢性疾病也需要药物本身具有长效缓释特征。
血管紧张素转换酶抑制剂通过对催化生成导致血管收缩紧张的血管紧张素II的酶的抑制，达到动脉血管扩张，降低血压目的，尤其适用于年轻人，心力衰竭者，慢性肾脏疾病或糖尿病疾病患者。
作为第三代血管紧张素转换酶抑制剂，培哚普利盐具有强效和长效的药物作用特征，可以抑制强烈肽类血管扩张物质—缓激肽降解为无活性的肽类，由此使外周血管阻力降低，而心输出量和心率不变。用于治疗各种高血压与充血性心力衰竭。对于低肾素水平或正常肾素水平的患者，培哚普利均能用于治疗各种程度的高血压：轻度，中度，或重度。降低卧位和立位的收缩压和舒张压。服用单一剂量后，4－6小时出现最大降压作用，而且持续24小时以上。24小时后残留的转换酶抑制作用仍然很高(接近80％)。对于有效的患者，治疗1个月后血压可恢复正常化，而且不产生耐药性。停止治疗后，不引起血压反跳。而且培哚普利有血管扩张作用，通过改变前列腺素的代谢，扩张静脉，降低前负荷，恢复大动脉弹性并降低左室肥厚，降低左室和右室的充盈压，增加心输出量和提高心脏指数，具有一定抑制心肌重构作用，并通过降低总外围血管阻力，提高运动耐力。实践也证明它能与其他降压药或血管扩张药或利尿药合用可产生协同作用，也用于治疗心力衰竭。对慢性心衰的研究显示，和其他同类药物比较，培哚普利降低血压更为缓和，极少发生突然性血压下降。
培哚普利以其代谢后产生的活性成分培哚普利拉而发生作用，因为食物改变其活性代谢产物培哚普利的生物利用度，所以培哚普利片必须饭前服用。培哚普利每天服用一次。但是尽管如此，使用培哚普利进行降压时，依然有诸多禁忌，如对肾素产生较少的高血压患者疗效很小，本品有时也会产生血管神经炎等副作用等。如何利用其优点，抵消其副作用扩大其作用范围，是本发明采用复方缓释剂的重要原因。
吲哚帕胺是一种磺酰胺类利尿剂，培哚普利与吲哚帕胺组成的复方降压制剂，不仅可明显降低收缩压和舒张压，而且可以明显改善微循环，还显著减少蛋白尿，减轻左心室肥厚，从而降低脑卒中，心肌梗塞、心力衰竭和心血管死亡等疾病的死亡率。但该复方制剂都是人工制造的降压药物，有着明显的缺陷与副作用。因此如何进一步提高该复方降血压制剂优势，降低其副作用成为我们研究的重点。
我们在研究抗高血压药物过程中，发现天然中药的槐米的有效成分之一槲皮素与杜仲的有效成分松脂醇二葡糖苷相配伍也具有可以与西药如维拉帕米相当的较高的降压效果。
文献报道，槲皮素不但存在于槐米中，也在食品中如洋葱、苹果、红酒、绿茶中有大量存在。它的主要作用是降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用；它对ADP、凝血酶和血小板活化因子(PAF)诱导的血小板聚集均有明显抑制作用，其中对PAF的抑制作用最强，槲皮素也能明显抑制凝血酶诱导的兔血小板3H-5-HT释放，用于治疗出血性疾病如预防脑溢血、循环障碍如各类血栓性疾病、脑血栓及中风、动脉粥样硬化等具有较高疗效，同时槲皮素也具有其他作用，如它有显著抗癌作用，可抑制离体恶性细胞的生长、抑制艾氏腹水癌细胞DNA、RNA和蛋白质合成，可以阻断雄激素对激素依赖型的人类前列腺癌细胞的作用，雄激素的作用被阻断后，前列腺癌细胞的生长会延缓或停止。但槲皮素水溶性不佳，直接用作药物生物利用度较低。
松脂醇二葡萄糖苷(简称PDG)被公认为是在降压、降血脂等方面具有特殊功效的名贵中药杜仲中的主要生物活性成分之一，是主要的降血压成分，它主要存在于杜仲的皮、叶中，有研究证明它降压作用持续、平稳、无副作用，且对血压有双向调节作用。已有人认为PDG能够发展成为作用强、疗效好、具有明显特点的药物。
槲皮素与松脂醇二葡萄糖苷联合配伍降压程度已达到类似西药的水平，但却具有西药不一样的降压机制，并且两者还对心血管疾病有其他较好的疗效，比如槲皮素所具有的预防出血性疾病如预防脑溢血、循环障碍如各类血栓性疾病、脑血栓及中风、动脉粥样硬化等具有较高疗效，而松脂醇二葡萄糖苷降压作用持续、平稳、无副作用，且对血压有双向调节作用，这都预示着两者与西药配伍，形成新型抗高血压的复方制剂，有比原有复方制剂治疗心血管疾病有更好的治疗效果。
本发明首次将培哚普利-吲达帕胺复方制剂与中药有效成分槲皮素与松脂醇二葡萄糖苷联合使用的主要目的是，一方面，培哚普利-吲达帕胺复方制剂可以提供长期有效持续稳定的降压与扩张血管效果，降低左心室肥厚，抑制心肌重构作用，而槲皮素与松脂醇二葡萄糖苷配伍使用，不仅毒性低，也会以不同的作用机制持续稳定降压，无毒，而且对血压有双向调节作用，同时对心脑血管其他危险疾病有预防作用，对防止因高血压出现的脑溢血，中风，心梗，血栓，动脉粥样硬化有很好的效果这种组合既可以发挥各自降压作用，也将改善心血管疾病其他作用。
本发明为了达到最佳疗效，提高两者生物利用度，平稳控制血压，本发明采用了新型复方缓释片剂技术作为更有效控制高血压与防治其他心血管疾病的重要研究方案。通过将水溶性不佳生物吸收度不好的槲皮素与松脂醇二葡萄糖苷制成聚乙烯吡咯烷酮分散体增进槲皮素的溶解度，增加其生物利用度，然后再制成槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒，再与培哚普利盐-吲达帕胺复合物制成的速释层颗粒压成两层的复方缓释片剂方式，达到既控制血压，有效降低血压，又能预防与改善其他心血管疾病的目的。
发明内容
本发明为了充分保证该复方组分具有治疗效果好、高效持久、安全与低毒，充分提高其生物利用度的特征，采取了将该复方组分制成双层缓释片剂的技术方案。该技术方案内容及特征为：
1.本发明所涉及的一种抗高血压的复方缓释片剂，其特征在于，每个片剂含有四种生物活性成分5mg～20mg槲皮素；5mg～20mg松脂醇二葡糖苷(杜仲有效成分)；0.4～1.60mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺，2mg～10mg血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)培哚普利盐(如叔丁胺盐，丙氨酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，蛋氨酸盐，亮氨酸盐，缬氨酸盐，半胱氨酸盐)以及药学上可以接受的各种盐或载体；
2.本发明所涉及的一种抗高血压复方缓释片剂，其特征是所述的生物活性成分与辅料主要组成及配方为：5mg～20mg槲皮素、5mg～20mg松脂醇二葡糖苷(杜仲有效成分)及0.4～1.60mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺与2mg～10mg血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)培哚普利盐，20mg～60mg PVP-k30，10mg～30mg羟丙基纤维素(HPMC-K15M)，30mg～60mg乳糖，53mg～80mg微晶纤维素(MCC)，1mg～2mg硬脂酸镁(润滑剂)，2mg～4mg低羟丙基纤维素(LHPC，崩解剂)，1mg～20mg淀粉，1mg～10mg滑石粉。。
3.本发明所涉及的一种抗高血压复方缓释片剂，其特征是所描述的2～10mg血管紧张素转换酶抑制剂选自培哚普利盐类化合物，如培哚普利叔丁胺盐，培哚普利丙氨酸盐，培哚普利精氨酸盐，培哚普利赖氨酸盐，培哚普利蛋氨酸盐，培哚普利亮氨酸盐，培哚普利缬氨酸盐，培哚普利半胱氨酸盐；
4.本发明所涉及的一种抗高血压复方缓释片剂，其特征是所述的生物活性成分还包含三种化合物它们的组方分别为5mg～20mg槲皮素；5mg～20mg松脂醇二葡糖苷(杜仲有效成分)；0.4～1.60mg吲达帕胺；
5.本发明所涉及的一种抗高血压复方缓释片剂，其特征是所述的各种生物活性有效成分重量含比为培哚普利盐:吲达帕胺:槲皮素:松脂醇二葡糖苷＝1～5:0.2～0.8:2～8:2～8；
6.本发明所涉及的一种抗高血压复方制剂，其特征是所描述的剂型为复方缓释片剂，且该复方缓释片剂的结构特征为双层片剂特征：一个是由槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架构造的片剂缓释层，一个是以培哚普利盐-吲达帕胺及组合物所构成的速释层；
7.本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂制造工艺主要有以下特点：它分别由四部分制备过程组成。第一个特征是槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备，第二个特征是槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备，第三特征是培哚普利盐-吲达帕胺速释层制备。第四个特征是两层复方缓释片剂制备；
8.本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂的制备工艺中，槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备阶段组方特征及制备工艺如下：
配方：
槲皮素 5mg～20mg
松脂醇二葡糖苷 5mg～20mg
PVP-k30 20mg～60mg
制备工艺：
各取5mg～20mgmg槲皮素和5mg～20mgmg松脂醇二葡糖苷放于混合机内混合均匀，加入20mg～60mg PVP-k30于反应瓶内，加入适量95％乙醇，在50℃下水浴中搅拌2～5h至溶液澄清，真空蒸发除去溶剂，冷冻干燥，粉碎成粉末，80目过筛，获得槲皮素-松脂醇二葡糖苷的PVP分散体，干燥器内保存备用；
9.本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂的制备工艺中，槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备阶段的组方特征及制备工艺如下：
配方(以200mg/粒计算)：
制备工艺：
采用等量递加法将上述30mg～100mg上述获得的槲皮素-松脂醇二葡糖苷固体分散体(槲皮素，松脂醇二葡糖苷，50％PVP-k30)，与已过80目筛筛选后的的辅料包括10mg～30mg HPMC(K15M，羟丙基纤维素)、30mg～60mg乳糖、50mg～28mgMCC(微晶纤维素)，初步混合，混匀后加入润湿剂(85％乙醇溶液)适量润湿后，制成软材，20目筛制粒，45℃条件下干燥2h，过20目筛整粒，加入1mg～2mg润滑剂硬脂酸镁，混匀，即得槲皮素凝胶骨架缓释颗粒(200mg/片，每片含槲皮素5mg～20mg，松脂醇二葡糖苷5mg～20mg)；
10.本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂的制备工艺中，培哚普利盐-吲达帕胺速释层制备阶段组方特征及制备工艺如下：
配比(以50mg/粒计算)：
制备工艺：
按等量递加法，分别将2mg～5mg培哚普利盐、0.4mg～1.60mg吲达帕胺和2mg～4mgLHPC(低羟丙基纤维素，崩解剂)及25mg～30mg MCC(微晶纤维素)及1mg～20mg淀粉，混匀，以10％PVP-k30的乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒，18目过筛，60℃干燥，18目整粒，加入1mg-10mg滑石粉，混匀，每粒含培哚普利2mg-5mg，每粒重50mg；
11.本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂的制备工艺中，复方双层缓释速释片剂制备过程阶段组方特征及制备工艺如下：
配比(以250mg/片计算)：
槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒 40mg-200mg，
培哚普利盐-吲达帕胺速释层 10mg-50mg，
制备工艺：
在双层压片机上先称取40mg-200mg取槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒放入Φ＝12mm模孔内轻压，然后称取10mg-50mg培哚普利盐-吲达帕胺速释层填入该孔内直接压片即得双层抗高血压复方缓释片。
本发明制剂适用于各种高血压，尤其是适用于老年高血压，收缩期高血压。一方面，培哚普利可以提供长期有效持续稳定的降压与扩张血管效果，降低左心室肥厚，抑制心肌重构作用，而槲皮素与松脂醇二葡萄糖苷配伍使用，不仅毒性低，也会以不同的作用机制持续稳定降压，无毒，而且对血压有双向调节作用，同时对心脑血管其他危险疾病有预防作用，对防止因高血压出现的脑溢血，中风，心梗，血栓，动脉粥样硬化有很好的效果，这种组合既可以发挥各自降压作用，也将改善心血管疾病其他作用。加上本发明采用了双层复方缓释片剂的剂型，对平顺地长期控制血压，有效地预防心血管其他危险性疾病，有较强的效果。并通过对高血压动物模型试验进行观察治疗，证明了本发明的双层抗高血压复方缓释片剂具有更长期有效持续稳定降压作用。
下面结合实例，详细阐述本发明的具体实施过程：
实施例1：
1.槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备阶段组方与制备：
配方：
槲皮素 20mg
松脂醇二葡糖苷 20mg
PVP-k30 60mg
制备工艺：
各取20mg槲皮素和20mg松脂醇二葡糖苷放于混合机内混合均匀，加入60mg PVP-k30于反应瓶内，加入适量95％乙醇，在50℃下水浴中搅拌3h至溶液澄清，真空蒸发除去溶剂，冷冻干燥，粉碎成粉末，80目过筛，获得槲皮素-松脂醇二葡糖苷的PVP分散体，干燥器内保存备用。
2.槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备：
配方(以200mg/粒计算)：
制备工艺：
采用等量递加法将上述100mg上述获得的槲皮素-松脂醇二葡糖苷固体分散体，与已过80目筛筛选后的的辅料包括20mg HPMC(K15M，羟丙基纤维素)、50mg乳糖、28mgMCC(微晶纤维素)，初步混合，混匀后，加入适量85％乙醇溶液(润湿剂)润湿后，制成软材。20目筛制粒，45℃条件下干燥2h，过20目筛整粒，加入2mg润滑剂硬脂酸镁，混匀，即得槲皮素凝胶骨架缓释颗粒(含槲皮素20mg，松脂醇二葡糖苷20mg)。
3.培哚普利叔丁胺盐-吲达帕胺速释层颗粒制备：
配比(以50mg/粒计算)：
制备工艺：
按等量递加法，分别将2mg培哚普利叔丁胺盐、0.4mg吲达帕胺和3mg LHPC(低羟丙基纤维素，崩解剂)及30mg MCC(微晶纤维素)及10mg淀粉，混匀，以10％PVP-k30的乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒，18目过筛，60℃干燥，18目整粒，加入5mg滑石粉，混匀，粒重50mg含培哚普利叔丁胺盐2mg和吲达帕胺0.4mg。
4.复方双层缓释速释片剂制备：
配比(以250mg/片计算)：
槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒 200mg，
培哚普利叔丁胺盐-吲达帕胺速释层颗粒 50mg，
制备工艺：
在双层压片机上先称取200mg槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒放入Φ＝12mm模孔内轻压，然后称取50mg培哚普利叔丁胺盐-吲达帕胺速释层颗粒填入该孔内，直接压片，即得双层抗高血压复方缓释片。
实施例2：
1.槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备阶段组方与制备：
配方：
槲皮素 18mg
松脂醇二葡糖苷 20mg
PVP-k30 50mg
制备工艺：
各取18mg槲皮素和20mg松脂醇二葡糖苷放于混合机内混合均匀，加入50mg PVP-k30于反应瓶内，加入适量95％乙醇，在50℃下水浴中搅拌3h至溶液澄清，真空蒸发除去溶剂，冷冻干燥，粉碎成粉末，80目过筛，获得槲皮素-松脂醇二葡糖苷的PVP分散体，干燥器内保存备用。
2.槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备：
配方(以200mg/粒计算)：
制备工艺：
采用等量递加法将上述88mg上述获得的槲皮素-松脂醇二葡糖苷固体分散体，与已过80目筛筛选后的的辅料包括25mg HPMC(K15M，羟丙基纤维素)、50mg乳糖、35mgMCC(微晶纤维素)，初步混合，混匀后，加入适量85％乙醇溶液(润湿剂)润湿后，制成软材。20目筛制粒，45℃条件下干燥2h，过20目筛整粒，加入2mg润滑剂硬脂酸镁，混匀，即得槲皮素凝胶骨架缓释颗粒(含槲皮素18mg，松脂醇二葡糖苷20mg)。
3.培哚普利精氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒制备：
配比(以50mg/粒计算)：
制备工艺：
按等量递加法分别将3mg培哚普利精氨酸盐、3mg LHPC(低羟丙基纤维素，崩解剂)及25mgMCC(微晶纤维素)及15mg淀粉，混匀，以10％PVP-k30的乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒，18目过筛，60℃干燥，18目整粒，加入4mg滑石粉，混匀，粒重50mg含培哚普利精氨酸盐3mg和吲达帕胺0.6mg。
4.复方双层缓释速释片剂制备：
配比(以250mg/片计算)：
槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒 200mg，
培哚普利精氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒 50mg，
制备工艺：
在双层压片机上先称取200mg槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒放入Φ＝12mm模孔内轻压，然后称取50mg培哚普利精氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒填入该孔内，直接压片，即得双层抗高血压复方缓释片。
实施例3：
1.槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备阶段组方与制备：
配方：
槲皮素 20mg
松脂醇二葡糖苷 15mg
PVP-k30 50mg
制备工艺：
各取20mg槲皮素和15mg松脂醇二葡糖苷放于混合机内混合均匀，加入50mg PVP-k30于反应瓶内，加入适量95％乙醇，在50℃下水浴中搅拌3h至溶液澄清，真空蒸发除去溶剂，冷冻干燥，粉碎成粉末，80目过筛，获得槲皮素-松脂醇二葡糖苷的PVP分散体，干燥器内保存备用。
2.槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备：
配方(以200mg/粒计算)：
制备工艺：
采用等量递加法将上述85mg上述获得的槲皮素-松脂醇二葡糖苷固体分散体，与已过80目筛筛选后的的辅料包括20mg HPMC(K15M，羟丙基纤维素)、50mg乳糖、44mgMCC(微晶纤维素)，初步混合，混匀后，加入适量85％乙醇溶液(润湿剂)润湿后，制成软材。20目筛制粒，45℃条件下干燥2h，过20目筛整粒，加入1mg润滑剂硬脂酸镁，混匀，即得槲皮素凝胶骨架缓释颗粒(含槲皮素20mg，松脂醇二葡糖苷15mg)。
3.培哚普利赖氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒制备：
配比(以50mg/粒计算)：
制备工艺：
按等量递加法，分别将4mg培哚普利赖氨酸盐、1.1mg吲达帕胺和4mg LHPC(低羟丙基纤维素，崩解剂)及28mg MCC(微晶纤维素)及10mg淀粉，混匀，以10％PVP-k30的乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒，18目过筛，60℃干燥，18目整粒，加入4mg滑石粉，混匀，粒重50mg,含培哚普利赖氨酸盐4mg,含吲达帕胺1.1mg。
4.复方双层缓释速释片剂制备：
配比(以250mg/片计算)：
槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒 200mg
培哚普利赖氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒 50mg
制备工艺：
在双层压片机上先称取200mg槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒放入Φ＝12mm模孔内轻压，然后称取50mg培哚普利赖氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒填入该孔内，直接压片，即得双层抗高血压复方缓释片。
实施例4：
1.槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备阶段组方与制备：
配方：
槲皮素 18mg
松脂醇二葡糖苷 20mg
PVP-k30 52mg
制备工艺：
各取18mg槲皮素和20mg松脂醇二葡糖苷放于混合机内混合均匀，加入52mg PVP-k30于反应瓶内，加入适量95％乙醇，在50℃下水浴中搅拌3h至溶液澄清，真空蒸发除去溶剂，冷冻干燥，粉碎成粉末，80目过筛，获得槲皮素-松脂醇二葡糖苷的PVP分散体，干燥器内保存备用。
2.槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备：
配方(以200mg/粒计算)：
制备工艺：
采用等量递加法将上述90mg上述获得的槲皮素-松脂醇二葡糖苷固体分散体，与已过80目筛筛选后的的辅料包括25mg HPMC(K15M，羟丙基纤维素)、40mg乳糖、44mgMCC(微晶纤维素)，初步混合，混匀后，加入适量85％乙醇溶液(润湿剂)润湿后，制成软材。20目筛制粒，45℃条件下干燥2h，过20目筛整粒，加入1mg润滑剂硬脂酸镁，混匀，即得槲皮素凝胶骨架缓释颗粒(含槲皮素18mg，松脂醇二葡糖苷20mmg)。
3.培哚普利叔丁胺盐-吲达帕胺速释层颗粒制备：
配比(以50mg/粒计算)：
制备工艺：
按等量递加法，分别将2mg培哚普利叔丁胺盐、0.8mg吲达帕胺和3mg LHPC(低羟丙基纤维素，崩解剂)及28mg MCC(微晶纤维素)及15mg淀粉，混匀，以10％PVP-k30的乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒，18目过筛，60℃干燥，18目整粒，加入2mg滑石粉，混匀，粒重50mg含培哚普利叔丁胺盐2mg,含吲达帕胺0.8mg。
4.复方双层缓释速释片剂制备：
配比(以250mg/片计算)：
槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒 200mg
培哚普利叔丁胺盐-吲达帕胺速释层颗粒 50mg
制备工艺：
在双层压片机上先称取200mg槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒放入Φ＝12mm模孔内轻压，然后称取50mg培哚普利叔丁胺盐-吲达帕胺速释层颗粒填入该孔内，直接压片，即得双层抗高血压复方缓释片。
实施例5：
1.槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备阶段组方与制备：
配方：
槲皮素 15mg
松脂醇二葡糖苷 20mg
PVP-k30 45mg
制备工艺：
各取15mg槲皮素和20mg松脂醇二葡糖苷放于混合机内混合均匀，加入45mg PVP-k30于反应瓶内，加入适量95％乙醇，在50℃下水浴中搅拌3h至溶液澄清，真空蒸发除去溶剂，冷冻干燥，粉碎成粉末，80目过筛，获得槲皮素-松脂醇二葡糖苷的PVP分散体，干燥器内保存备用。
2.槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备：
配方(以200mg/粒计算)：
制备工艺：
采用等量递加法将上述80mg上述获得的槲皮素-松脂醇二葡糖苷固体分散体，与已过80目筛筛选后的的辅料包括30mg HPMC(K15M，羟丙基纤维素)、38mg乳糖、50mgMCC(微晶纤维素)，初步混合，混匀后，加入适量85％乙醇溶液(润湿剂)润湿后，制成软材。20目筛制粒，45℃条件下干燥2h，过20目筛整粒，加入2mg润滑剂硬脂酸镁，混匀，即得槲皮素凝胶骨架缓释颗粒(含槲皮素15mg，松脂醇二葡糖苷20mg)。
3.培哚普利缬氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒制备：
配比(以50mg/粒计算)：
制备工艺：
按等量递加法，分别将4mg培哚普利缬氨酸盐、1.3mg吲达帕胺和4mg LHPC(低羟丙基纤维素，崩解剂)及28mg MCC(微晶纤维素)及12mg淀粉，混匀，以10％PVP-k30的乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒，18目过筛，60℃干燥，18目整粒，加入2mg滑石粉，混匀，粒重50mg含培哚普利缬氨酸盐4mg，含吲达帕胺1.3mg。
4.复方双层缓释速释片剂制备：
配比(以250mg/片计算)：
槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒 200mg
培哚普利缬氨酸盐速释层颗粒 50mg
制备工艺：
在双层压片机上先称取200mg槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒放入Φ＝12mm模孔内轻压，然后称取50mg培哚普利缬氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒填入该孔内，直接压片，即得双层抗高血压复方缓释片。
实施例6：
1.槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备阶段组方与制备：
配方：
槲皮素 15mg
松脂醇二葡糖苷 20mg
PVP-k30 50mg
制备工艺：
各取15mg槲皮素和20mg松脂醇二葡糖苷放于混合机内混合均匀，加入50mg PVP-k30于反应瓶内，加入适量95％乙醇，在50℃下水浴中搅拌3h至溶液澄清，真空蒸发除去溶剂，冷冻干燥，粉碎成粉末，80目过筛，获得槲皮素-松脂醇二葡糖苷的PVP分散体，干燥器内保存备用。
2.槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备：
配方(以200mg/粒计算)：
制备工艺：
采用等量递加法将上述85mg上述获得的槲皮素-松脂醇二葡糖苷固体分散体，与已过80目筛筛选后的的辅料包括25mg HPMC(K15M，羟丙基纤维素)、45mg乳糖、44mgMCC(微晶纤维素)，初步混合，混匀后，加入适量85％乙醇溶液(润湿剂)润湿后，制成软材。20目筛制粒，45℃条件下干燥2h，过20目筛整粒，加入1mg润滑剂硬脂酸镁，混匀，即得槲皮素凝胶骨架缓释颗粒(含槲皮素15mg，松脂醇二葡糖苷20mg)。
3.培哚普利赖氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒制备：
配比(以50mg/粒计算)：
制备工艺：
按等量递加法，分别将4mg培哚普利赖氨酸盐、1.1mg吲达帕胺和4mg LHPC(低羟丙基纤维素，崩解剂)及25mg MCC(微晶纤维素)及12mg淀粉，混匀，以10％PVP-k30的乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒，18目过筛，60℃干燥，18目整粒，加入5mg滑石粉，混匀，粒重50mg含培哚普利赖氨酸盐4mg,含吲达帕胺1.1mg。
4.复方双层缓释速释片剂制备：
配比(以250mg/片计算)：
槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒 200mg，
培哚普利赖氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒 50mg，
制备工艺：
在双层压片机上先称取200mg槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒放入Φ＝12mm模孔内轻压，然后称取50mg培哚普利赖氨酸盐-吲达帕胺速释层颗粒填入该孔内，直接压片，即得双层抗高血压复方缓释片。
注意：上述各实施例中组方计算以每片剂单位进行。实际生产剂量可以该组方的1000的整数倍计算，即可以以1000片的倍数生产量来计算。
复方缓释片剂抗高血压效果测定
1.实验动物及分组：
培养10周龄自发性高血压大鼠100只，雌雄各一半，随机平均分为5组，这5组是：
模型组，复方组，槲皮素组，松脂醇二葡糖苷组，培哚普利组
上述每组各有20只老鼠，分为雌雄鼠各10只。
2.给药方式：
各组大鼠均采取灌胃给药方式，连续10周
模型组：灌服相同体积0.9％生理盐水；
复方组：灌服采用实例1制备工艺所得的复方缓释片剂；
培哚普利组：灌服培哚普利叔丁胺盐和吲达帕胺，配方采用与实例1里复方缓释片剂里相同的培哚普利叔丁胺盐与吲达帕胺含量。
槲皮素组：灌服与实例1制备工艺所得的复方缓释片剂相同含量的槲皮素；
松脂醇二葡糖苷组：灌服与实例1制备工艺所得的复方缓释片剂相同含量的松脂醇二葡糖苷；
表1 各个实验组灌服药物种类与剂量
3.检测指标：
比较复方与单方药物对原发性高血压大鼠血压影响
给药开始的第一周末，第3周末，第6周末，第8周末，第10周末，分别对大鼠进行一次尾动脉收缩压测定，实验数据进行统计学分析，结果表明各个给药小组与模型组相比，均有显著性差异(P<0.05,P2<0.01)。尤其是复方组相对单方有着极其显著统计学差异。说明抗高血压复方缓释片剂有很大协同降压效果。且降压持久平稳。
表2 复方药物与单方药物对原发高血压大鼠收缩压测量数据(mmHg)
通过该表数据看出，除了模型组外，随着时间持续，各个组大鼠血压逐渐下降，降压效果顺序为：
复方缓释片剂>培哚普利>松脂醇二葡糖苷>槲皮素》模型组，尤其是复方缓释片剂，降压效力持久平稳。

Claims (10)

1.本发明所涉及的一种抗高血压的复方缓释片剂，其特征是所描述的复方缓释片剂含有四种生物活性成分及组方为5mg～20mg槲皮素；5mg～20mg松脂醇二葡糖苷(杜仲有效成分)；0.4～1.60mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺；2mg～10mg血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)培哚普利盐化合物(如叔丁胺盐，丙氨酸盐，精氨酸盐，赖氨酸盐，蛋氨酸盐，亮氨酸盐，缬氨酸盐，半胱氨酸盐)以及药学上可以接受的各种盐或载体。
2.本发明所涉及的一种抗高血压的复方缓释片剂，其特征是所描述的复方缓释片剂的药物与辅料主要组成及配方为：5mg～20mg槲皮素、5mg～20mg松脂醇二葡糖苷(杜仲有效成分)、0.4～1.60mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺与2～10mg血管紧张素还原酶II抑制剂(ACEI)培哚普利盐，20mg～60mg PVP-k30，10mg～30mg羟丙基纤维素(HPMC-K15M)，30mg～60mg乳糖，53mg～80mg微晶纤维素(MCC)，1mg～2mg硬脂酸镁(润滑剂)，2mg～4mg低羟丙基纤维素(LHPC，崩解剂)，1mg～20mg淀粉，1mg～10mg滑石粉。
3.本发明所涉及的一种抗高血压复方缓释片剂，其特征是所描述的复方缓释片剂所含的2～10mg的血管紧张素转换酶抑制剂选自培哚普利盐类化合物，如培哚普利叔丁胺盐，培哚普利丙氨酸盐，培哚普利精氨酸盐，培哚普利赖氨酸盐，培哚普利蛋氨酸盐，培哚普利亮氨酸盐，培哚普利缬氨酸盐，培哚普利半胱氨酸盐。
4.本发明所涉及的一种抗高血压复方缓释片剂，其特征是该复方缓释片剂包含另外三种生物活性成分，即5mg～20mg槲皮素；5mg～20mg松脂醇二葡糖苷(杜仲有效成分)；0.4～1.60mg磺酰胺类利尿剂吲达帕胺。
5.本发明所涉及的一种抗高血压复方缓释片剂，其特征是所描述的四种生物活性成分重量含比为培哚普利盐:吲达帕胺:槲皮素:松脂醇二葡糖苷＝1～5:0.2～0.8:2～8:2～8；所描述剂型为复方缓释片剂，且该复方缓释片剂结构特征为双层片剂：一个是由槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架构造的片剂缓释层，一个是以培哚普利盐-吲达帕胺及组合物所构成的速释层。
6.本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂制造工艺主要有以下特点：它分别由四部分制备过程组成。第一个特征是槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备，第二个特征是槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备，第三特征是培哚普利盐-吲达帕胺速释层制备，第四个特征是两层复方缓释片剂制备。
7.在本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂制备过程中，槲皮素与松脂醇二葡糖苷PVP分散体制备特征配方为：
槲皮素 5mg～20mg
松脂醇二葡糖苷 5mg～20mg
PVP-k30 20mg～60mg。
8.在本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂制备过程中，槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒制备特征配方为：
9.在本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂制备过程中，培哚普利盐-吲达帕胺速释层制备特征组方为：
10.在本发明所涉及的抗高血压复方缓释片剂制备过程中，复方双层缓释速释片剂制备特征组方为：
槲皮素-松脂醇二葡糖苷凝胶骨架缓释颗粒 40mg-200mg,
培哚普利盐-吲达帕胺速释层颗粒 10mg-50mg。
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