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CN106715454A - 烟酰胺核苷的结晶形式 - Google Patents

烟酰胺核苷的结晶形式 Download PDF

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CN106715454A CN201580051724.1A CN201580051724A CN106715454A CN 106715454 A CN106715454 A CN 106715454A CN 201580051724 A CN201580051724 A CN 201580051724A CN 106715454 A CN106715454 A CN 106715454A
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Abstract

提供了烟酰胺核苷的结晶形式，包括根据式(I)的烟酰胺核苷氯化物的形式I

Description

烟酰胺核苷的结晶形式
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年7月24日提交的美国临时申请62/028,702的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及烟酰胺核苷的结晶形式，尤其是烟酰胺核苷氯化物的结晶形式，以及含有所述结晶形式的组合物和使用所述结晶形式的方法。
背景
有用的分子的结晶形式相对于这种分子的非晶形式可以具有有利的性质。例如，晶体形式通常更容易处理和加工，例如，当制备含有所述晶体形式的组合物时。结晶形式通常具有更大的储存稳定性，并且更容易纯化。使用药学上有用的化合物的结晶形式还可以改善包含所述化合物的药学产品的性能特征。获得结晶形式还用于扩大制剂科学家可用于使制剂优化的材料的目录，例如，通过提供具有不同性质，例如，更好的加工或处理特征、改进的溶解曲线（profile）或改进的贮存寿命的产品。
烟酰胺核苷(CAS编号：1341-23-7)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的前体，并且代表维生素B3的来源。最近的研究表明，摄取比食品中天然存在的更大量的烟酰胺核苷，可以产生新的健康益处。例如，烟酰胺核苷与提高组织NAD浓度、引起胰岛素敏感性和增强sirtuin功能有关。参见Chi Y等人， Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013年11月;16(6):657-61。其增加NAD产生的能力表明，烟酰胺核苷还可以提高线粒体健康状态、刺激线粒体功能和诱导产生新的线粒体。在阿尔茨海默氏病的模型中对于烟酰胺核苷的其它研究表明，所述分子对于脑部具有生物可用性，并且提供神经保护作用，可能是通过脑部NAD合成的刺激。此外，2012年的研究观察到，基于补充有烟酰胺核苷的高脂肪饮食的小鼠，与进食了不含烟酰胺核苷的相同高脂肪饮食的小鼠相比，体重增加减少60%。
烟酰胺核苷氯化物(3-氨基甲酰基-1-[(2R,3R,4S5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷（oxolan）-2-基]-吡啶-1-鎓氯化物；还称为1-(β-D-呋喃核糖基)烟酰胺氯化物)，是烟酰胺核苷的已知盐形式，并且具有下面描述的结构∶
尽管烟酰胺核苷和它的氯化物盐例如用于药物或营养增补剂的有用属性和以有序形式提供这种分子的益处，但通常需要进行改进。
概述
本公开涉及烟酰胺核苷的结晶形式，包括根据式I的烟酰胺核苷氯化物的形式I
。
还公开了含有烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的药物组合物，以及制备这种药物组合物的方法。
在其它方面，本公开涉及一种方法，其包括将烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I给药至对象。
本公开还提供了制备烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的方法。还提供了根据任何公开的制备结晶形式I的方法所制备的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。
附图简述
图1提供了结晶烟酰胺核苷氯化物的X射线粉末衍射图。
图2显示了结晶烟酰胺核苷氯化物的固态IR光谱。
图3描述了结晶烟酰胺核苷氯化物的两种不同形态的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图4提供了在各试验加热速率下测量的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的DSC热分析图。
图5提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的样品的DSC热分析图，加热速率为10K/min。
图6提供了烟酰胺核苷的非晶形式的DSC热分析图。
图7A显示了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的TGA/SDTA热分析图，图7B显示了烟酰胺核苷的非晶形式的TGA/SDTA热分析图。
图8A提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的样品的DVS质量变化图，图8B提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的样品的DVS等温线图。
图9A提供了烟酰胺核苷氯化物的非晶形式的样品的DVS质量变化图，图9B提供了烟酰胺核苷氯化物的非晶形式的样品的DVS等温线图。
图10提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的吸收曲线与烟酰胺核苷氯化物的非晶形样品的吸收曲线的对比。
说明性实施方案的详细说明
通过结合附图和实施例(它们形成本公开的一部分)参考下列详细说明，可以更容易地理解本发明。应该理解的是，本发明不局限于本文所描述和/或显示出的具体产物、方法、条件或参数，并且本文使用的术语只是为了通过举例来描述具体实施方案，并不意图限制所要求保护的本发明。
本文引用或描述的每个专利、专利申请和出版物的全部公开内容通过引用并入本文。
除非另外说明，上文和全部公开内容所使用的下列术语和缩写应理解为具有下列含义。
除非上下文另外清楚地表明，在本公开中，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，并且对具体数值的提及包括至少该具体值。由此，例如提及“一种溶剂”是指一种或多种这种溶剂，以及本领域技术人员已知的其等同物，等等。此外，当表明某要素“可以是”X、Y或Z时，这种用法并不意图在一切情况下排除该要素的其它选择。
当用近似值来表示数值时，前面使用的“大约”可以理解为该具体数值形成另一个实施方案。本文使用的“大约X”(其中X是数值)优选是指所列举的数值的±10%，包括端值。例如，短语“大约8”是指数值7.2至8.8，包括端值；作为另一个实例，短语“大约8%”是指数值7.2%至8.8%，包括端值。在存在时，所有范围包括端值，并且可以组合。例如，当列举“1至5”的范围时，应该把所列举的范围解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1-2”、“1-2 & 4-5”、“1-3& 5”，等等。另外，当肯定地提供替代方案的列表时，这种列表还可以包括可以排除任何替代方案的实施方案。例如，当描述“1至5”的范围时，这种说明可以支持排除了1、2、3、4或5中的任何一个的情况；由此，列举的“1至5”可以支持“1和3-5，但没有2”，或简单地说，“其中不包括2”。
本文使用的术语“治疗”或“疗法”(以及其不同的单词形式)包括预防性(例如，预防的)、治疗性或姑息性治疗。这种预防性、治疗性或姑息性治疗可以是完全或部分的。例如，完全消除不希望的症状或部分消除一种或多种不希望的症状代表本文所考虑的“治疗”。
上文和整个公开所使用的术语“有效量”是指在关于治疗有关障碍、病况或副作用方面，在必要的剂量和时间内，达到所需结果的有效量。应理解，本发明的组分的有效量将根据患者，不仅随着选择的具体化合物、组分或组合物、给药途径和组分引起个体的所需响应的能力，而且随着下列因素而变化：例如，待缓解的疾病状态或病况的严重程度、个体的激素水平、年龄、性别、体重、患者的状态以及所治疗病况的严重程度、同时给药的药物或具体饮食、以及具体患者及本领域技术人员考虑的其它因素，合适的剂量最终由主治医生来决定。可以调节给药方案，以提供提高的治疗响应。有效量还是治疗有益效果超过组分的任何毒性或不利影响的量。例如，给药一定剂量的本发明的方法所使用的化合物，并且持续一段时间，使得与治疗开始之前的活性水平相比，血小板的活化水平和粘附活性降低。
“可药用”是指在可靠的医学判断范围内，适合与人和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应，或其它问题并发症与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文提供的是烟酰胺核苷氯化物的结晶形式。虽然非晶形式的烟酰胺核苷和它的氯化物盐为本领域普通技术人员所公知，并且具有例如由这种分子提高NAD产生的能力衍生出的许多用途，但本公开涉及结晶形式的这些分子。烟酰胺核苷的结晶形式具有有利的性质，包括化学纯度、流动性、溶解度、形态或晶癖以及稳定性(例如，储存稳定性、脱水稳定性、多晶型转化的稳定性、低吸湿性和低含量的残余溶剂)。
本文所提及的晶体形式的特征在于基本上如附图“所描述”的图形数据。这种数据包括，例如，粉末X射线衍射图和固态IR光谱。技术人员可以理解，由于以下因素，例如，仪器响应的变化以及样品浓度和纯度的变化，数据的这种图示可以经历小的变化，例如，在峰相对强度和峰位置方面，这种情况为技术人员所公知。尽管如此，技术人员能够容易地将本文附图的图形数据与未知晶体形式所产生的图形数据进行比较，并且确认两组图形数据是否表征相同晶体形式或两种不同的晶体形式。
本公开涉及烟酰胺核苷的结晶形式，包括根据式I的烟酰胺核苷氯化物的形式I
。
结晶形式I的特征在于在5.1、15.7和21.7度2θ±0.2度2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。结晶形式I的特征还可以或替代地在于在5.1、15.7、21.7、23.5和26.4度2θ±0.2度2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。结晶形式I的特征还可以或替代地在于在5.1、15.7、18.6、21.7、23.5、26.4和28.0度2θ±0.2度2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
在其它实施方案中，结晶形式I的特征在于基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。结晶形式I的特征还可以或替代地在于具有基本上如下面表1±0.2度2θ所提供的峰的粉末X射线衍射图。
表1
烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征还可以或替代地在于在671.7、1035.6和1061.8 cm-1±0.2 cm-1处具有峰的固态IR光谱。烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征还可以或替代地在于在671.7、1035.6、1061.8、1398.9和1649.3 cm-1±0.2 cm-1处具有峰的固态IR光谱。在某些实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于基本上如图2所示的固态IR光谱。在其它实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于具有基本上如下面表2±0.2 cm-1所提供的峰的固态IR光谱。
表2
另一个实施方案涉及烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I，其具有基本上如图4所示的DSC热分析图。
在另一个实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于使用10 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为119℃±2℃的吸热现象。在某些情况下，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于使用10 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为118.8℃±2℃的吸热现象。
在其它实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于使用1 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为104℃±2℃的吸热现象、108℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
在其它实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于使用2 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为109℃±2℃的吸热现象、113℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
在其它实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于使用5 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为114℃±2℃的吸热现象、118℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
在另一个实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于使用10 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括吸热现象，峰值温度为123℃±2℃。
在另一个实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于使用10 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括119℃±2℃的起始温度的吸热现象，123℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
在其它实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于使用20 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为122℃±2℃的吸热现象、128℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
公知的是，DSC的起始温度和峰值温度以及能量值可以不同，这是由于，例如，样品的纯度和样品量，以及由于仪器参数，尤其是温度扫描速率。因此，提供的DSC数据不能作为绝对值。对于差示扫描量热计来说，本领域技术人员可以设定仪器参数，使得可以根据标准方法，例如，描述在Höhne, G. W. H.等人，(1996), Differential ScanningCalorimetry, Springer, Berlin中的方法，收集可与本文提供的数据相比较的数据。
本发明的一个实施方案涉及烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I，其具有基本上如图7A所示的TGA/SDTA热分析图。
本公开还提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I，其特征在于包括在116℃±2℃处的吸热现象和大约0.4%的质量损失的TGA/SDTA热分析图。本公开还提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I，其特征在于包括在116.3℃±2℃处的吸热现象和0.36%的质量损失的TGA/SDTA热分析图。
还公开了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I，其特征在于基本上如图8A所示的DVS质量变化图。在另一个实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于基本上如图8B所示的DVS等温线图。
在另一个方面，本公开提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I，其特征在于水蒸气吸收等温线，其在高达60%的相对湿度下显示不超过大约0.5 wt%的吸水量。在另一个实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的特征在于水蒸气吸收等温线，其在高达70%的相对湿度下显示不超过大约0.5 wt%，优选不超过大约1.0 wt%的吸水量。
可以提供若干不同形态之一的本发明的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。例如，所述结晶材料可以以具有大约0.25至大约0.4 g/mL的堆积密度的形态存在，或可以以具有大约0.40至大约0.65 g/mL的堆积密度的形态存在。本公开还涉及至少两种形态的任何比例的混合物。图3A描述了堆积密度为大约0.25至大约0.4 g/mL的形态的本发明的结晶烟酰胺核苷氯化物的扫描电子显微镜(SEM)图像，图3B描述了堆积密度为大约0.40至大约0.65 g/mL的形态的本发明的结晶烟酰胺核苷氯化物的扫描电子显微镜(SEM)图像。本发明人发现，对于通过氧或水吸收的降解，堆积密度为大约0.25至大约0.4 g/mL的结晶烟酰胺氯化物的形态更稳定。这种形态还似乎提供纯度略微高一些的产物。由于其它形态(堆积密度为大约0.40至大约0.65 g/mL的形态)的纯度、稳定性和颜色变化，所以，至少在一些情况下，优选堆积密度为大约0.25至大约0.4 g/mL的结晶烟酰胺氯化物，这是因为它似乎产生品质更高、一致性（consistency）更大的产物。
在一些实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I是至少部分水合的，在其它实施方案中，烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I是无水的。
本公开还涉及含有烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的药物组合物。所述药物组合物可以包含上述任何实施方案的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I以及可药用赋形剂。所述药物组合物应该包含治疗有效量的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。
本文使用的短语“治疗有效量”是指引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物、个体或人类中的生物或医学响应的活性化合物的量，其包括下列中的一种或多种∶
(1)预防疾病或病况；例如，预防可能易患疾病、病况或障碍但还没有感受到或显示出疾病病状或症状的个体的疾病、病况或障碍；
(2)抑制疾病或病况；例如，抑制感受到或显示出疾病、病况或障碍的病状或症状的个体的疾病、病况或障碍(即，包括抑制病状和/或症状的进一步发展)；和
(3)改善疾病或病况；例如，改善感受到或显示出疾病、病况或障碍的病状或症状的个体的疾病、病况或障碍(即，包括逆转病状和/或症状)。
可以将本发明的组合物配制用于任何给药类型。例如，可以将组合物配制用于口服、局部、肠胃外、肠内或吸入给药。可以将所述结晶形式I配制用于净给药，或与可以是液体或固体的常规药学载体、稀释剂或赋形剂组合。可应用的固体载体、稀释剂或赋形剂尤其可以起到粘合剂、崩解剂、填料、润滑剂、助流剂、压缩助剂、加工助剂、颜料、甜味剂、防腐剂、悬浮/分散剂、片剂崩解剂、封装材料、成膜剂或包衣、调味剂或印刷墨水的作用。制备任何剂量单位形式所使用的任何材料优选是药学上纯的，并且在使用的量基本上是无毒的。另外，可以将结晶形式I并入缓释配制品和制剂中。这方面的给药尤其包括通过下列途径给药∶静脉内、肌内、皮下、眼内、滑膜内、经上皮(包括经皮)、眼睛、舌下和口腔，局部给药，包括眼用、皮肤、眼睛、直肠和通过吹入法的鼻吸入、气雾剂和直肠系统局部给药。
在粉剂中，载体、稀释剂或赋形剂可以是与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中，活性成分与具有必要压缩性质的载体、稀释剂或赋形剂以合适的比例混合，并压缩成所需形状和尺寸。对于口服治疗给药，活性化合物可以与载体、稀释剂或赋形剂合并，并且以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片等等形式使用。在这种治疗有用的组合物中，一种或多种活性化合物的量优选能够获得合适的剂量。
可以使用液体载体、稀释剂或赋形剂制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂，等等。本发明的活性成分可以溶解或悬浮在可药用液体(例如，水、有机溶剂、两者的混合物)或可药用油或脂肪中。液体载体、赋形剂或稀释剂可以含有其它合适的药学添加剂，例如，增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。
合适的固体载体、稀释剂和赋形剂可以包括，例如，磷酸钙、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡、离子交换树脂、交联羧甲基纤维素碳（croscarmellosecarbon）、阿拉伯胶、预胶凝淀粉、交联聚维酮（crospovidone）、HPMC、聚维酮、二氧化钛、多晶纤维素、甲基氢氧化铝（aluminum methahydroxide）、琼脂、黄芪胶或其混合物。
例如，对于口服、局部或肠胃外给药，液体载体、稀释剂和赋形剂的合适的实例包括水(尤其含有上述添加剂，例如，纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如，二醇)和它们的衍生物以及油(例如，分馏椰子油和花生油)或其混合物。
对于肠胃外给药，载体、稀释剂或赋形剂还可以是油性酯，例如，油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。还考虑的是无菌液体载体、稀释剂或赋形剂，它们在肠胃外给药的无菌液体形式组合物中使用。可以在水中合适地与表面活性剂(例如，羟丙基纤维素)混合制备游离碱或可药用盐形式的活性化合物的溶液剂。还可以在丙三醇、液体聚乙二醇和其混合物中且在油中制备分散剂。在普通储存和使用条件下，为了防止微生物的生长，这些配制品可以含有防腐剂。
适合于注射使用的药物形式包括，例如，无菌水溶液或分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂。在所用情况下，该形式优选是无菌的，并且是流体，从而提供容易注射性。其优选在制备和储存条件下是稳定的，并且优选对微生物(例如，细菌和真菌)的污染作用防腐。载体、稀释剂或赋形剂可以是溶剂或分散介质，其含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇，等等)、其合适的混合物和植物油。例如通过使用包衣(例如卵磷脂)，通过保持所要求的粒度（在分散剂的情况下）和通过使用表面活性剂，可以保持合适的流动性。通过各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒，等等，可以达到防止微生物的作用。在很多情况下，优选包含等渗剂，例如，糖或氯化钠。通过使用延缓吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
通过根据需要将药学上合适量的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I与上面列举的各种其它成分一起并入合适的溶剂中，而后过滤灭菌，可以制备无菌可注射溶液剂。通常，可以如下制备分散剂：将灭菌的活性成分并入包含碱性分散介质和所需要的上面列举的其它成分的无菌媒介物中。在用于制备无菌可注射溶液剂的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法可以包括真空干燥和冷冻干燥技术，其得到一种或多种活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何其它所需成分的粉剂。
由此，可以通过医学领域公认的任何常规技术，给药有效量的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。例如，给药量可以为每天大约50 mg至大约50,000 mg。在一些实施方案中，给药量可以为大约250 mg/kg/天。由此，给药量可以为大约50 mg/天、大约100 mg/天、大约200 mg/天、大约250 mg/天、大约300 mg/天、大约500 mg/天、大约700 mg/天、大约800 mg/天、大约1000 mg/天、大约2000 mg/天、大约4000 mg/天、大约5000 mg/天、大约10,000 mg/天、大约20,000 mg/天、大约30,000 mg/天、大约40,000 mg/天或大约50,000 mg/天。
还公开了制备这种药物组合物的方法，所述方法包括：将任何先前公开的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的实施方案与可药用赋形剂组合。根据本发明的方法，可以使用将活性剂与可药用赋形剂组合的任何可接受的方法，并且本领域普通技术人员可以容易地理解合适的组合技术。在一些实施方案中，组合步骤可以很简单：将所需量的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I加入到所存在的物质，例如，液体饮料或粉状饮料混合物中。在其它实施方案中，组合步骤包括通常用于将活性剂与赋形剂混合来制备药物剂型(例如，固体、半固体、液体或适合于吸入的形式)、美容物品(例如，粉末、乳膏、洗剂或润肤剂)或食品(例如，固体、半固体或液体)的任何技术。
在其它方面，本公开涉及一种方法，其包括将烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I给药至对象。可以通过与本发明药物组合物有关的上述任何途径给药烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。例如，可以口服、局部、肠胃外、肠内或通过吸入给药烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。由于本发明公开的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的优异的稳定性，可以对于任何已知的给药途径来使用或另外制备活性剂，并且可以按照本发明方法，使用任何已知的给药途径。烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I可以与可药用赋形剂组合给药。
给药治疗化合物作为疾病或障碍的有效治疗方案的对象或患者优选是人，但可以是任何动物，包括临床试验或筛选或活性实验情况下的实验室动物。由此，本领域普通技术人员可以容易地理解，本发明的方法、化合物和组合物尤其适合于给药至任何动物，尤其是哺乳动物，包括但决不局限于：人、家畜，例如，猫或犬对象，农畜，例如但不局限于：牛、马、山羊、绵羊和猪对象，野生动物(无论是否在野外或在动物园中)、研究的动物，例如，小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、猪、狗、猫，等等，鸟类物种，例如鸡、火鸡、鸣禽等等，即兽医医疗用途。
本公开还提供了制备烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的方法。该方法可以包括下列步骤：形成含有烟酰胺核苷氯化物和具有氢键的极性溶剂的溶液，并将该组合冷却。在一些实施方案中，具有氢键的极性溶剂可以是极性醇。示例性的极性醇包括：甲醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、二乙二醇、乙醇、乙二醇、丙三醇、1-丙醇、2-丙醇。具有氢键的极性溶剂可以具有高水溶性。例如，具有氢键的极性溶剂可以是丙酮、乙腈、二甘醇二甲醚(二乙二醇二甲醚)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲基-甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氧杂环己烷、六甲基磷酰胺(HMPA)、六甲基磷酰三胺(HMPT)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或吡啶。具有氢键的极性溶剂可以与水结合。该溶液可以另外包含水来源。
在一些实施方案中，溶液的形成包括：将粗烟酰胺核苷氯化物与具有氢键的极性溶剂组合。在其它实施方案中，通过在具有氢键的极性溶剂的存在下，原位制备烟酰胺核苷氯化物来形成该溶液。
在含有烟酰胺核苷氯化物和具有氢键的极性溶剂的溶液形成之后，可以在大约15℃、大约10℃、大约0℃、大约-10℃、大约-15℃、大约-20℃或大约-25℃的温度下冷却该混合物。可以将该混合物冷却大约12小时、大约18小时、大约20小时、大约24小时、大约30小时、大约36小时或大约40小时。
在冷却步骤之后，所述方法可以进一步包括向该冷却的组合物(其现在包含一些结晶产物)中加入反溶剂。本文使用的“反溶剂”是有助于结晶产物从溶液当中析出的任何材料。示例性的反溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。向冷却的组合物中加入反溶剂之后，可以将该反应混合物冷却额外的一段时间。额外的冷却时间可以是大约4小时、大约6小时、大约10小时、大约12小时、大约14小时、大约16小时、大约18小时、大约20小时或大约24小时，冷却温度可以是大约15℃、大约10℃、大约0℃、大约-10℃、大约-15℃、大约-20℃或大约-25℃。
额外冷却一段时间之后，可以过滤和/或例如用反溶剂(例如，MTBE)冲洗前述步骤产生的固体。
还公开了根据上述方法制备的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。可以根据本文公开的用于形成结晶形式的方法的任何实施方案制备烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。
下面的实施例进一步限定了本发明。应该理解，表示本发明的优选实施方案的这些实施例仅仅是通过举例说明给出，且不应解释为限制所附权利要求。由上面的讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确定本发明的主要特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种改变和修改，以使本发明适合各种用途和条件。
实施例
合成粗烟酰胺核苷氯化物
已经公开了合成粗烟酰胺核苷和它的氯化物盐的许多途径。可以使用任何已知的途径或任何其它可接受的途径以制备相关化合物的非晶形式。在下面的出版物中，公开了合成烟酰胺核苷和它的氯化物盐的示例性的途径：Jarman等人，J. Chem. Soc.(1969),(2),199-203(氯化物); Yang等人，J. Med. Chem. 2007, 50, 6458-6461; U.S.公布2007/0117765; Franchetti等人，Bioorg Med Chem Lett. 2004年9月20日;14(18):4655-8;Saunders PP等人，Cancer Res. 1989年12月1日;49(23):6593-9;Dowden J等人，Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2005;24(5-7):513-8; Schlenk, F.,Archives of Biochemistry(1943), 3, 93-103; Freyne等人，Carbohydr. Res., 78:235-242(1980); Tanimori等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1135-1137(2002); WO2010/017374; Davies LC, Nucleosides & Nucleotides 14(3-5), 311-312 1995; KamBL等人，Carbohydrate Research, 77(1979)275-280; Viscontini M等人，VolumenXXXIX, Fasciculus VI(1956)-第195期, 1620-1631。上文列出的各参考文献的全部公开内容通过引用并入本文。
烟酰胺核苷可以用不同于Cl-的阴离子(例如，三氟甲磺酸根（triflate）或三氟甲磺酸根（trifluoromethanesulfonate）)来初始合成。合成烟酰胺核苷的该替代形式之后，借助于离子交换色谱，可以用氯阴离子或具有更高亲合力的其它阴离子取而代之，“置换”出初始离子。本领域普通技术人员可以容易地理解如何进行离子交换色谱。
或者，可以从商业来源获得非晶形烟酰胺核苷氯化物。
制备结晶烟酰胺核苷氯化物
形成含有甲醇和烟酰胺核苷氯化物的溶液。在形成该溶液之后，将该溶液冷却至-10℃，并保持在该温度下。再经过12-24小时，产物开始结晶。通过例如使用已知的技术向溶液中播种晶种（seed），可以提高结晶出现的速率。在这个期间之后，确定该混合物成为浆料，经6-12小时慢慢地加入3份(该体积可以变化，例如，1-5份，取决于甲醇的量)甲基叔丁基醚。MTBE起到反溶剂的作用以从溶液当中析出大部分产物。然后，将该反应混合物在-10℃下保持额外的12小时。然后过滤固体，并用MTBE冲洗。
前述反应/冷却时间基于数百千克的装置产量。当以较小规模进行反应时，可以减少许多时间，而对形态和外观不会产生显著影响。
制备非晶形烟酰胺核苷氯化物
进行实验以确定制备非晶形烟酰胺核苷氯化物的基本上纯的样品的合适方法，所述非晶形烟酰胺核苷氯化物用于与该化合物的结晶形式I的对比研究。在下面表3中，进行QSA1、QSA2和QSA3以确定制备非晶形样品的溶剂体系。
表3
实验 溶剂 XRPD
QSA1 水 非晶形
QSA2 二氧杂环己烷/水(2:1) 非晶形
QSA3 乙醇/水(2:1) 油
QSA4 水 非晶形
QSA5 二氧杂环己烷/水(2:1) 非晶形
SASH 二氧杂环己烷/水(2:1) 非晶形
按照QSA1-QSA3，将化合物(烟酰胺核苷氯化物)溶解于所选择的溶剂体系(参见表3)中。使小瓶暴露于液氮，然后将冷冻溶液在真空下冷冻干燥。乙醇/水溶剂体系得到油，该样品不进一步使用。QSA4、QSA5和SASH代表放大的冷冻干燥实验。与用水(QSA4)获得的非晶形材料相比，按照QSA5和SASH(二氧杂环己烷/水溶剂体系)获得的NR-Cl的非晶形材料稍微更容易处理(粘性更小)。相应地，使用QSA5得到的样品进行涉及非晶形材料的所有实验。然而，使用用SASH所描述的条件获得的样品获得SEM图像。
仪器
X射线粉末衍射。使用PANalytical X-PertPRO多用衍射仪(#PY3040型号)，获得关于结晶烟酰胺核苷氯化物的X射线粉末衍射信息。不需要制备特殊样品。
SEM。使用Hitachi FE-SEM #S-4500型号，获得扫描电子显微镜图像。不需要制备特殊样品。
红外光谱。使用带有通用衰减全反射的Spectrum One™ FTIR仪器(Perkin-Elmer，Inc.，Waltham，MA)获得傅里叶变换红外光谱(FTIR)谱图。
差示扫描量热法(DSC)
使用DSC822e型号差示扫描量热计(Mettler-Toledo GmbH，瑞士)，对烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I以及非晶形烟酰胺核苷氯化物进行DSC分析。按照烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的熔点测量，使用不同的加热速率，结果示于下面表4中∶
表4
加热速率 吸热峰(℃)
1 K/min 108.01
2 K/min 112.53
5 K/min 118.43
10 K/min 123.25
20 K/min 127.82
图4提供了在每个试验加热速率下测量的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的DSC热分析图。图5提供了加热速率为10 K/min的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的样品的DSC热分析图。图6提供了非晶形样品的DSC热分析图。正如所预计的那样，烟酰胺核苷氯化物的非晶形式的DSC分析没有得到熔点。
热重质谱分析
通过TGA/SDTA测定由于烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I和非晶形式的溶剂或水损失而产生的质量损失。在热重分析/同步差示热分析(TGA/SDTA)仪器851e型号(Mettler-ToledoGmbH，瑞士)中，在加热期间，监测样品重量，得到各自的质量相对于温度的曲线。
用铟和铝校正TGA/SDTA851e的温度。将样品称重到100µl铝坩埚中，并密封。将密封物用针扎孔（pin-holed），并将坩埚在TGA中从25℃加热至300℃，加热速率为10℃ min-1。用干燥氮气吹扫。通过质谱仪Omnistar GSD 301 T2(Pfeiffer Vacuum GmbH，德国)，分析TGA样品中放出的气体。前者是四极质谱仪，其分析在0-200 amu范围内的质量。
烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I和烟酰胺核苷氯化物的非晶形式的TGA/SDTA热分析图分别示于图7A和7B中。在图7A中，结晶形式I的SDTA测量在116.3℃处显示吸热现象，TGA测量显示0.36%的质量损失。这些结果得出结论，所述化合物不是溶剂合物，并且含有少量的残余溶剂。在图7B中，非晶形样品的SDTA测量在118.6℃处显示放热现象，TGA测量显示1.59%的质量损失。这些结果得出结论，所述化合物不是溶剂合物，并且含有一些残余溶剂。
吸湿性/动态蒸气吸收(DVS)
对烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I和烟酰胺核苷氯化物的非晶形式，在来自SurfaceMeasurement Systems UK Ltd.(伦敦，UK)的DVS-1系统上，收集吸湿等温线。样品量在9.7和14.3 mg固体材料之间。相对湿度随着初始干燥步骤开始从40%RH变化至0%RH。随后，将相对湿度升至95%(吸收)、减少至0%RH(解吸)，并再次升至95%RH(吸收)。每个步骤设定重量平衡，保持时间为1小时(10%相对湿度步骤)。
结晶形式I的各个样品量是12.6568 mg，非晶形样品是9.6799 mg。图8A提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的样品的DVS质量变化图，图8B提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的样品的DVS等温线图。图9A提供了烟酰胺核苷氯化物的非晶形式的样品的DVS质量变化图，图9B提供了烟酰胺核苷氯化物的非晶形式的样品的DVS等温线图。
图10提供了烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的吸收曲线与非晶形样品的吸收曲线的对比。该对比表明，虽然两种形式都吸收水，但在0%至60%相对湿度下的吸收率存在明显差异：与非晶形材料相比，结晶形式I在更低的相对湿度下更不倾向于吸收。即使在70%相对湿度下，结晶样品的重量的增加不超过大约1.0%。总的说来，结晶形式I的这些特征有利于处理所述材料，并且代表在更大范围的工作条件下保持稳定的能力(相对于非晶形式)。

Claims (32)

1.根据式I的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I
。
2.根据权利要求1的结晶形式I，其特征在于在5.1、15.7和21.7度2θ±0.2度2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
3.根据权利要求1的结晶形式I，其特征在于在5.1、15.7、21.7、23.5和26.4度2θ±0.2度2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
4.根据权利要求1的结晶形式I，其特征在于在5.1、15.7、18.6、21.7、23.5、26.4和28.0度2θ±0.2度2θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
5.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其特征在于基本上如图1所示的粉末X射线衍射图。
6.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其特征在于具有基本上如表1±0.2度2θ所示的峰的粉末X射线衍射图。
7.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其特征在于在671.7、1035.6和1061.8 cm-1±0.2 cm-1处具有峰的IR光谱。
8.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其特征在于基本上如图2所示的IR光谱。
9.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其特征在于具有基本上如表2±0.2 cm-1所示的峰的IR光谱。
10.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于基本上如图4所示的DSC热分析图。
11.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于使用10 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为119℃±2℃的吸热现象、峰值温度为123℃±2℃的吸热现象，或包括这两者。
12.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于使用1 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为104℃±2℃的吸热现象、108℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
13.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于使用2 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为109℃±2℃的吸热现象、113℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
14.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于使用5 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为114℃±2℃的吸热现象、118℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
15.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于使用20 K/min的加热速率所获得的DSC热分析图，其包括起始温度为122℃±2℃的吸热现象、128℃±2℃的峰值温度，或包括这两者。
16.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于基本上如图7A所示的TGA/SDTA热分析图。
17.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于TGA/SDTA热分析图，其包括在116℃±2℃处的吸热现象和大约0.4%的质量损失。
18.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于基本上如图8A所示的DVS质量变化图。
19.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于基本上如图8B所示的DVS等温线图。
20.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于水蒸气吸收等温线，其在高达60%的相对湿度下显示出不超过大约0.5 wt%的吸水量。
21.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其进一步的特征在于水蒸气吸收等温线，其在高达70%的相对湿度下显示出不超过大约1.0 wt%的吸水量。
22.根据前述权利要求的任一项的结晶形式I，其中，所述结晶形式I是无水的。
23.药物组合物，其包含根据前述权利要求的任一项的结晶形式I和可药用赋形剂。
24.制备药物组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1-22的任一项的结晶形式I与可药用赋形剂组合。
25.一种方法，其包括将根据权利要求1-22的任一项的结晶形式I给药至对象。
26.根据权利要求25的方法，其中，以进一步含有可药用赋形剂的组合物形式将所述结晶形式I给药至所述对象。
27.制备根据式I的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I的方法
所述方法包括∶
形成含有烟酰胺核苷氯化物和具有氢键的极性溶剂的溶液；
和
冷却该组合。
28.根据权利要求27的方法，其中，通过在所述具有氢键的极性溶剂的存在下，原位制备烟酰胺核苷氯化物形成所述溶液。
29.根据权利要求27的方法，其中，通过将烟酰胺核苷氯化物与所述具有氢键的极性溶剂组合形成所述溶液。
30.根据权利要求27-29的任一项的方法，其中，所述溶液含有烟酰胺核苷氯化物、具有氢键的极性溶剂和水。
31.根据权利要求27-30的任一项的方法，其中，所述具有氢键的极性溶剂是甲醇。
32.根据权利要求27-31的任一项的方法制备的烟酰胺核苷氯化物的结晶形式I。
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