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CN106565762B - 一种原位产生近红外荧光的bodipy类染料及其制备和应用 - Google Patents

一种原位产生近红外荧光的bodipy类染料及其制备和应用 Download PDF

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CN106565762B CN201611010907.1A CN201611010907A CN106565762B CN 106565762 B CN106565762 B CN 106565762B CN 201611010907 A CN201611010907 A CN 201611010907A CN 106565762 B CN106565762 B CN 106565762B
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Abstract

本发明公开了一种原位产生近红外荧光的BODIPY类染料及其制备和应用。该染料的结构式为

Description

一种原位产生近红外荧光的BODIPY类染料及其制备和应用
技术领域
本发明属于生物分子标记技术领域，具体涉及一种能原位产生近红外荧光的BODIPY类荧光染料，以及该染料的制备方法和其在生物分子标记中的应用。
背景技术
现有的能原位产生荧光的生物标记染料如：荧光素、硅罗丹明、罗丹明、香豆素等，这些荧光染料可用于细胞标记、糖代谢标记，但都有其缺点，不算完美的生物标记染料。例如荧光素作为生物标记染料时，其发射波长只有517nm，“turn on”倍数只有34倍(Shieh P,et.al,J.Am.Chem.Soc.2012,134,17428-17431)；硅罗丹明作为标记染料时，其发射波长能达到668nm，“turn on”倍数也只有48倍(Shieh P,et.al,5456–5461|PNAS|April 15,2014|vol.111|no.15)；罗丹明作为标记染料时，其发射波长为573nm，“turn on”倍数为76倍(Yang J.,et.al,Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,5805–5809)；香豆素作为标记染料时，虽然“turn on”倍数能达到900～1600倍，但其发射波长只有505nm(Meimetis L G,et.al,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,7531–7534)。这些染料荧光能到近红外区域的“turn on”倍数不高，这样标记效果不好，“turn on”倍数能做得比较好的但发射波长又不够长，这样对细胞伤害比较大。
BODIPY类染料由于其荧光量子产率高，其荧光范围随不同取代基变化很大，稳定性又很好，它的性能受到普遍公认。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种用于生物正交反应的原位产生近红外荧光的BODIPY类染料，以及该染料的制备方法和应用。
解决上述技术问题所采用的技术方案是该原位产生近红外荧光的BODIPY类染料的结构式如下所示：
式中R代表苯基，R1代表C1～C4烷基或C1～C2烷氧基取代的苯基，R2代表H或甲基，R3代表甲基、其中R4～R10各自独立的代表H、C1～C4烷氧基或CnH2n+1COO，R11代表H、C1～C4烷氧基或CnH2n+1COO、COOH或CONH2，n为1～4的整数。
上述原位产生近红外荧光的BODIPY染料，优选R代表苯基，R1代表甲基或4-甲氧基苯基，R2代表H或甲基，R3代表甲基、
上述R代表苯基、R1代表C1～C4烷基或C1～C2烷氧基取代的苯基、R2代表H或甲基、R3代表时，该原位产生近红外荧光的BODIPY染料的制备方法由下述步骤组成：
1、以乙腈为溶剂，在氮气保护下，将式1化合物与化合物a或苯乙炔按摩尔比为1:(1.5～2.5)，室温搅拌反应10～12小时，分离纯化产物，得到式2化合物。
2、以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将式2化合物、化合物c、醋酸钯、2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘、碳酸铯按摩尔比为1:(1～1.5):(0.03～0.1):(0.05～0.1):(0.1～0.2)，在50～60℃下搅拌反应20～60分钟，分离纯化产物，得到原位产生近红外荧光的BODIPY染料。
上述R代表苯基、R1代表C1～C4烷基或C1～C2烷氧基取代的苯基、R2代表H或甲基、R3代表时，该原位产生近红外荧光的BODIPY染料的制备方法由下述步骤组成：
1、以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将式1化合物与化合物b、醋酸钯、2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘、碳酸铯按摩尔比为1:(1～1.5):(0.05～0.2):(0.1～0.2):(1～2)，室温搅拌反应30分钟，分离纯化产物，得到式2化合物。
2、以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将式2化合物、化合物c、醋酸钯、2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘、碳酸铯按摩尔比为1:(1～1.5):(0.05～0.2):(0.1～0.2):(1～2)，在50～60℃下搅拌反应20～60分钟，分离纯化产物，得到原位产生近红外荧光的BODIPY染料。
上述R1、R2、R3均代表甲基时，该原位产生近红外荧光的BODIPY染料的制备方法为：以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将式5化合物、3-苯基-6苯胺-1,2,4,5-四嗪、醋酸钯、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、碳酸铯按摩尔比为1:(1～1.5):(0.05～0.2):(0.1～0.2):(1～2)，在50～60℃下搅拌反应20～60分钟，分离纯化产物，得到原位产生近红外荧光的BODIPY染料。
本发明原位产生近红外荧光的BODIPY染料在生物分子标记中的应用。
本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
本发明从已知的二溴BODIPY出发，通过两步偶联，在BODIPY的2,2′-位引入不同基团，增加共轭，首次将四嗪引入BODIPY母体结构中，得到原位产生近红外荧光的BODIPY类染料，其有642nm的荧光发射，超过1000倍的荧光“turn on”，荧光量子产率达到0.3，从而更加彻底的淬灭BODIPY的荧光，当做生物标记时可以做到无背景标记，无背景的细胞成像。
附图说明
图1是实施例1制备的BODIPY染料的荧光发射光谱图。
图2是实施例2制备的BODIPY染料的荧光发射光谱图。
图3是实施例3制备的BODIPY染料的荧光发射光谱图。
图4是实施例4制备的BODIPY染料的荧光发射光谱图。
图5是实施例5制备的BODIPY染料的荧光发射光谱图。
图6是实施例4制备的BODIPY染料与A549细胞标记效果图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
1、在氮气保护及室温搅拌下，将10μL(0.0878mmol)苯胺滴加到2mL含有25mg(0.0438mmol)式1-1化合物的乙腈溶液中，滴加完后室温搅拌12小时，停止反应，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1的混合液)，得到红色固体式2-1化合物11.2mg，其收率为57％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.88(s,3H),6.35-6.36(d,J＝3.88Hz,1H),6.43-6.45(d,J＝4.8Hz,1H),6.94-6.95(d,J＝4.92Hz,1H),6.98-7.01(m,2H),7.24-7.26(m,4H),7.30-7.44(m,3H),8.12(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:55.43,111.66,113.87,116.78,117.29,122.07,122.50,126.00,126.17,129.82,131.73,133.40,135.54,137.39,158.76,160.80。
2、在氮气保护下，向10mL反应试管中加入8.5mg(0.019mmol)式2-1化合物、5.7mg(0.028mmol)3-苯基-6苯胺-1,2,4,5-四嗪、0.2mg(0.00095mmol)醋酸钯、0.8mg(0.00142mmol)2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(BINAP)、8.5mg(0.00266mmol)碳酸铯、5mL干燥的甲苯，在60℃下搅拌反应30分钟后停止反应，用硅胶板分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷与石油醚的体积比为1:1的混合液)，得到蓝色固体，即式3-1所示的BODIPY染料7.6mg，其收率为74％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.9(s,3H),6.32-6.33(d,J＝2.92Hz,1H),6.43-6.44(d,J＝2.72Hz,1H),7.71-7.72(d,J＝2.68Hz,1H),6.81-6.82(d,J＝2.88Hz,1H),7.00-7.0(d,J＝5.56Hz,2H),7.15-7.18(m,1H),7.39-7.40(m,4H),7.47-7.46(d,J＝5.52Hz,2H),7.61-7.68(m,5H),8.65-8.63(d,J＝5.36Hz,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:55.43,103.83,106.16,113.77,118.16,120.89,124.44,125.01,126.65,127.77,129.27,131.29,131.72,132.04,132.40,138.89,144,37,148.26,154.28,160.62,163.47。
实施例2
1、在氮气保护及室温搅拌下，将5.78μL(0.052mmol)苯乙炔滴加到2mL含有20mg(0.0439mmol)式1-1化合物的乙腈溶液中，滴加完后室温搅拌2小时，停止反应，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离(洗脱剂为甲苯)，得到红色固体式2-2化合物11mg，其收率为68％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:3.9(s，3H)6.53-6.54(d,J＝4.28Hz,1H),6.72-6.73(d,J＝4.32Hz,1H),6.82-6.83(d,J＝4.24Hz,1H),6.91-6.90(d,J＝4.24Hz,1H),7.03-7.05(m,2H),7.37-7.39(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.69-7.66(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:161.96,142.79,137.77,136.12,135.79,132.35,131.47,130.97,130.70,129.60,129.04,128.40,125.63,123.97,122.13,114.13,102.38,82.78,55.55。
2、在氮气保护下，向10mL反应试管中加入8.5mg(0.023mmol)式2-2化合物、5.7mg(0.028mmol)3-苯基-6苯胺-1,2,4,5-四嗪、0.4mg(0.0023mmol)醋酸钯、1.8mg(0.0035mmol)2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、8.5mg(0.0322mmol)碳酸铯、5mL干燥的甲苯，在60℃下搅拌反应20分钟后停止反应，用硅胶板分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷与石油醚的体积比为1:1的混合液)，得到蓝色固体，即式3-2所示的BODIPY染料12mg，其收率为74％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.9(s，3H),6.59-6.60(d,J＝4Hz,1H),6.64-6.66(m,2H),7.01-7.04(m,3H),7.35-7.37(d,J＝7.08Hz,2H),7.45-7.51(m,4H),7.62-7.66(m,5H),8.37(s,1H),8.64-8.66(m,2H),8.70-8.72(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:163.76,163.15,160.94,156.76,141.80,135.14,134.37,133.33,132.67,131.85,131.77,131.76,129.55,129.30,128.50,128.28,128.19,127.92,126.36,123.08,123.00,121.33,120.85,113.88,111.04,96.65,83.10,55.42。
实施例3
1、在氮气保护及室温搅拌下，将7mg(0.045mmol)式a-1化合物滴加到2mL含有21mg(0.045mmol)式1-1化合物的乙腈溶液中，滴加完后室温搅拌12小时，停止反应，减压浓缩除去乙腈，柱层析分离(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的体积比为5:1的混合液)，得到红色固体式2-3化合物11mg，其收率为52％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.88(s,3H),3.92(s,3H),6.37-6.38(d,J＝3.92Hz,1H),6.49-6.50(d,J＝3.92Hz,1H),6.55-6.54(d,J＝4.88Hz,1H),6.98-7.01(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.42-7.40(d,J＝8.64Hz,2H),8.07-8.09(d,J＝8.6Hz,2H),8.21(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:166.12,161.02,156.96,141.72,135.47,135.27,134.03,132.53,131.77,131.44,126.75,125.73,123.54,120.44,117.96,113.91,111.01,55.42,52.19。
2、在氮气保护下，向10mL反应试管中加入4.5mg(0.009mmol)的式2-3化合物、2.7mg(0.011mmol)3-苯基-6苯胺-1,2,4,5-四嗪、1mg(0.0023mmol)醋酸钯、4mg(0.0035mmol)2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、4mg(0.0322mmol)碳酸铯、2mL干燥的甲苯，在60℃下搅拌反应20分钟后停止反应，用硅胶板分离纯化(洗脱剂为纯二氯甲烷)，得到蓝色固体，即式3-3所示的BODIPY染料3.1mg，其收率为52％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.90(s,3H),3.92(s,3H),6.42-6.41(d,J＝4.44Hz,1H),6.49-6.48(d,J＝4.44Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),7.03-70.1(d,J＝8.88Hz,2H),7.23(m,1H),7.42-7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.46(m,2H),7.63-7.61(m,3H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),8.05-8.03(d,J＝8.68Hz,2H),8.67-8.63(m,4H)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ:166.50,163.38,160.81,150.39,150.79,143.65,143.58,132.49,131.96,131.75,131.45,129.86,129.65,129.28,127.83,126.41,125.90,124.47,118.91,118.06,113.85,105.36,55.43,52.00。
实施例4
1、在氮气保护下，向10mL反应试管中加入15mg(0.0329mmol)式1-1化合物、3.4mg(0.0219mmol)式b-2化合物、0.5mg(0.00219mmol)醋酸钯、2mg(0.00329mmol)2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、10mg(0.0307mmol)碳酸铯、2mL干燥的甲苯，在60℃下搅拌反应20分钟后停止反应，用硅胶板分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷与甲苯的体积比为1:2的混合液)，得到红色固体式2-4化合物7.9mg，其收率为68％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J＝5.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝5.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,2H),7.00(t,J＝6.0Hz,3H),6.57(d,J＝4.8Hz,1H),6.52(d,J＝3.9Hz,1H),6.38(d,J＝3.9Hz,1H),4.00(d,J＝2.8Hz,3H),3.89(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:163.28,160.99,155.69,143.03,136.02,135.23,134.08,132.33,131.77,125.77,124.00,119.99,119.82,118.17,113.84,112.91,110.99,55.39,53.40。
2、在氮气保护下，向10mL反应试管中加入4.5mg(0.00827mmol)式2-4化合物、2.5mg(0.01mmol)3-苯基-6苯胺-1,2,4,5-四嗪、1mg(0.00413mmol)醋酸钯、4mg(0.0062mmol)2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、4mg(0.012mmol)碳酸铯、2mL干燥的甲苯，在60℃下搅拌反应20分钟后停止反应，用硅胶板分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷与甲苯的体积比为1:1的混合液)，得到蓝色固体，即式3-4所示的BODIPY染料1.6mg，其收率为52％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.70-8.62(m,4H),7.64-7.60(m,3H),7.49(t,J＝7.1Hz,2H),7.48-7.45(m,3H),7.29(t,J＝4.6Hz,3H),7.02(d,J＝8.6Hz,3H),6.83(d,J＝4.7Hz,2H),6.77(d,J＝4.4Hz,1H),6.49(d,J＝4.5Hz,1H),6.35(d,J＝4.4Hz,1H),3.94(s,1H),3.90(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:164.37,163.40,160.70,151.35,149.32,146.43,143.56,135.37,132.48,132.01,131.90,131.76,130.90,130.09,129.56,129.28,129.02,128.84,127.84,126.55,126.16,119.61,119.51,113.79,65.56,55.43。
实施例5
在氮气保护下，向10mL反应试管中加入6.4mg(0.024mmol)的式5-1(已知)化合物、7.1mg(0.028mmol)3-苯基-6苯胺-1,2,4,5-四嗪、0.5mg(0.0024mmol)醋酸钯、2.5mg(0.0036mmol)2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、11mg(0.036mmol)碳酸铯、2mL干燥的甲苯，在60℃下搅拌反应30分钟后停止反应，用硅胶板分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷：石油醚＝1.5:1)，得到暗红色固体，即式5-2所示的BODIPY染料mg，其收率为52％，反应方程式如下所示：
所得产物的结构表征数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.72-8.54(m,4H),7.94(s,1H),7.72-7.54(m,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(d,J＝4.6Hz,1H),6.04(s,1H),2.52(m,6H),2.41(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:163.70,163.30,152.89,150.14,143.30,135.25,132.55,131.98,129.60,129.30,129.32,127.89,126.43,119.64,106.52,29.71。
发明人分别将实施例1～5制备的BODIPY染料溶于DMF中，配成1mmol/L的BODIPY染料溶液，取10μL BODIPY染料溶液加入2.5mL pH＝7.4的磷酸缓冲液与DMF的体积比为1:1的混合液中，扫其发射光谱，结果如图1～5所示。由图1～5中的反应前发射光谱曲线可见，在发生点击化学之前基本上没有荧光，此时向比色皿中加入100μL 1mmol/L反式环辛烯(TCO)，发生“点击”化学后，染料释放出荧光(见图1～5中的反应后发射光谱曲线)。由此可知，本发明的BODIPY染料是可以原位产生荧光的。
发明人将用磷脂修饰过的反式环辛烯加入到细胞培养液中，用此培养液来液培养细胞30分钟后，将10μL 1mmol/L实施例4的BODIPY染料溶液加入细胞培养皿中，立马到共聚焦显微镜下拍照，得到如图6所示照片。由图6可见，该BODIPY染料是可以用于细胞标记的。

Claims (5)

1.一种原位产生近红外荧光的BODIPY染料，其特征在于该染料的结构式如下所示：
式中R代表苯基，R1代表甲基或4-甲氧基苯基，R2代表H或甲基，R3代表甲基、
2.一种权利要求1所述的原位产生近红外荧光的BODIPY染料的制备方法，其中R3代表 其特征在于它由下述步骤组成：
(1)以乙腈为溶剂，在氮气保护下，将式1化合物与化合物a或苯乙炔按摩尔比为1:(1.5～2.5)，室温搅拌反应10～12小时，分离纯化产物，得到式2化合物；
(2)以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将式2化合物、化合物c、醋酸钯、2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘、碳酸铯按摩尔比为1:(1～1.5):(0.03～0.1):(0.05～0.1):(0.1～0.2)，在50～60℃下搅拌反应20～60分钟，分离纯化产物，得到原位产生近红外荧光的BODIPY染料；
3.一种权利要求1所述的原位产生近红外荧光的BODIPY染料的制备方法，其中R3代表其特征在于它由下述步骤组成：
(1)以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将式1化合物与化合物b、醋酸钯、2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘、碳酸铯按摩尔比为1:(1～1.5):(0.05～0.2):(0.1～0.2):(1～2)，室温搅拌反应30分钟，分离纯化产物，得到式2化合物；
(2)以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将式2化合物、化合物c、醋酸钯、2,2-双(二苯基膦)-1,1-联萘、碳酸铯按摩尔比为1:(1～1.5):(0.05～0.2):(0.1～0.2):(1～2)，在50～60℃下搅拌反应20～60分钟，分离纯化产物，得到原位产生近红外荧光的BODIPY染料；
4.权利要求1所述的原位产生近红外荧光的BODIPY染料的制备方法，其中R1、R2、R3均代表甲基，其特征在于：以甲苯为溶剂，在氮气保护下，将式5化合物、化合物c、醋酸钯、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘、碳酸铯按摩尔比为1:(1～1.5):(0.05～0.2):(0.1～0.2):(1～2)，在50～60℃下搅拌反应20～60分钟，分离纯化产物，得到原位产生近红外荧光的BODIPY染料；
5.权利要求1所述的原位产生近红外荧光的BODIPY染料在生物分子标记中的应用。
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