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CN106565599A - 2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

2‑氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN106565599A
CN106565599A CN201610463182.5A CN201610463182A CN106565599A CN 106565599 A CN106565599 A CN 106565599A CN 201610463182 A CN201610463182 A CN 201610463182A CN 106565599 A CN106565599 A CN 106565599A
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pyridine
amino
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钱海
潘渺博
邱倩倩
强浩
石炜
崔建
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China Pharmaceutical University
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China Pharmaceutical University
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的逆转肿瘤多药耐药(MDR)作用，活性远高于维拉帕米，并且具有较小的细胞毒性，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。

Description

2-氨甲基吡啶基烟酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类P-糖蛋白抑制剂、其制备方法以及该类化合物在多药耐药逆转剂中的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康与生命的主要疾病之一。化疗作为治疗肿瘤的主要方法，发挥着不可替代的作用。然而，由于肿瘤细胞多药耐药(Multidrug resistance，MDR)的出现，使得化学药物的疗效大大降低。所谓MDR是指肿瘤患者在接受化疗药物治疗后，肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药，同时对其它未接触过的，或结构和作用机制甚至完全不同的化疗药物也产生交叉耐药性，从而出现临床疗效的降低或无效的现象。研究表明，90％的肿瘤患者肿瘤化疗失败是由肿瘤多药耐药的产生导致的。因此，寻找逆转MDR的药物以抑制多药耐药的产生已成为肿瘤治疗中急需解决的问题。
肿瘤多药耐药的产生涉及多种机制，其中肿瘤细胞膜中P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的过度表达被认为是多药耐药产生的最主要原因。过度表达的P-gp利用ATP水解释放的能量将进入肿瘤细胞内的药物泵出细胞外，从而导致肿瘤细胞内抗肿瘤药物的浓度低于有效浓度，引起多药耐药的产生。从第一个MDR逆转剂维拉帕米发现至今的30多年里，P-gp抑制剂的研究成为MDR逆转剂研究的主要方向。P-gp抑制剂的研究经历了三代，第一代以维拉帕米等为代表，这一代抑制剂有着严重的心血管毒性，难以用于临床；第二代以维拉帕米衍生物等为代表，这一代的抑制剂活性有明显的增强，毒副作用有所降低，但多数化合物对P450酶有明显的抑制作用，这限制了它们的临床应用。第三代抑制剂不仅提高了P-gp抑制活性，而且克服了第二代抑制剂干扰P450酶的副作用。尽管第三代P-gp抑制剂的研究曾为逆转肿瘤多药耐药带来了希望，但是至今仍未有MDR逆转剂上市销售。
近年来，研究者发现以吉非替尼，埃罗替尼，阿帕替尼和莫特塞尼为代表的一系列酪氨酸激酶抑制剂具有逆转肿瘤多药耐药的活性，这也为MDR逆转剂的研究提出了一个新的方向。
本发明基于阿帕替尼和莫特塞尼的共有结构2-氨甲基吡啶基烟酰胺作为逆转MDR活性的共同骨架，结合不同芳香胺取代，完成了具有新颖结构的化合物的设计与合成工作，得到一系列具有更高活性的化合物。本发明得到的化合物与维拉帕米、阿帕替尼相比不仅具有较强的MDR逆转活性，而且几乎无细胞毒性。因此所述通式(I)化合物及其药用盐具有潜在的预防和治疗肿瘤多药耐药发生的作用。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一类母核结构为2-氨甲基吡啶基烟酰胺结构的新型肿瘤多药耐药逆转剂，其细胞毒性更小，逆转活性更强，用于提高抗肿瘤药物的疗效。
本发明的目的在还于提供一类2-氨甲基吡啶基烟酰胺结构类肿瘤多药耐药逆转剂的制备方法。
详细发明如下：
本发明合成了一系列结构通式(I)所述的化合物或其可药用的盐：
其中：
A环选自：取代或未取代的苯基、萘基、芳香稠环、芳香杂环基，所述取代基取自：卤素、卤代烷基、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代C1-C5烷基烷氧基；芳香环包括一个芳香环与一个脂肪环稠化，如饱和或部分饱和的环，如四氢萘环；
n代表整数0～2；
R1是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基；
R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。
优选通式(I)的化合物为：
其中：
A环选自：无取代或最多有三个取代的苯环、萘、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、芴；
n代表整数0～2；
R1选自：H、F、Cl、-OCF3、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基；
R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。
更优选的本发明具有通式(I)的化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N-(3-(甲氧基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-1)；
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(3，4，5-(三甲氧基)苯基)烟酰胺甲磺酸盐(I-2)；
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(I-3)；
N-(4-(叔丁基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-4)；
N-([1，1′-联苯基]-4-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-5)；
N-(5-(3-(甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-6)；
N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-7)；
N-(4-吗啉苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-8)；
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-9)；
N-(萘-1-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-10)；
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)烟酰胺(I-11)；
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-12)；
N-(吡啶-4-亚甲基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-13)；
N-(3，4-(二甲氧基)苯乙基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-14)；
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)烟酰胺(I-15)；
N，N-二苄基-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-16)；
N-(4-(吗啉基乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-17)；
N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-18)；
N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-19)；
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-20)；
N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-21)；
N-(4-(2-((3，4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙基苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-22)；
N，N-二(3，4-二甲氧基苄基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-23)；
N-(9H-芴-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-24)；
N-(2-苯甲酰苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-25)。
另一方面，本发明提供了一种所述化合物或其可药用盐在制备用于治疗肿瘤多药耐药的用途。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐及其可药用的载体、稀释剂或赋形剂；以及该药物组合物在治疗肿瘤多药耐药中的用途。
发明的详细说明
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-C5烷基”可以提及例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基等。
“C1-C6烷基”可以提及如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
“芳杂环”可以提及例如5-13元(单环、双环或三环)杂环基，构成杂环的原子除了含有碳原子外，还含有一种或两种选自N、S、O的1至4个杂原子，优选5-6元芳香杂环等。具体地，芳香杂环包括吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、芴等。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明通式(I)所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
部分化合物的结构为：
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
本发明2-氨甲基吡啶基烟酰胺结构化合物的制备方法，方法如下：
化合物1与化合物2在氧化铜的催化下，反应生成2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酸即化合物3，进一步与各种芳香取代胺经缩合反应生成目标化合物。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、化合物的细胞毒作用
阿霉素(Doxorubicin)为阳性对照。K562(人白血病细胞)、K562/A02(耐阿霉素的人白血病细胞)，K562/A02细胞是由敏感的K562细胞接触浓度递增阿霉素的的诱导而成。两细胞株分别用含10％小牛血清的和加入终浓度为1mg/L阿霉素的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，并且实验前耐药细胞株在无阿霉素的条件下培养14天。取对数生长期的细胞，以1×104个/ml密度接种于96孔培养板中，在37℃ 5％CO2条件下培养24h后，分别加入一系列浓度梯度的受试化合物和阿霉素，继续孵育48h后，每孔加入MTT(5mg/ml)，再培养4h，离心，洗板机吸去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床振摇20min，然后在酶标仪上以波长570nm进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的浓度，以IC50值表示。
分别测定了16个化合物对K562细胞和K562/A02细胞的细胞毒作用，如表1所示，化合物较维拉帕米、阿帕替尼对两株细胞的细胞毒性较小，大部分化合物都不具有细胞毒性(IC50＞100μM)。
表1部分化合物对K562细胞和K562/A02细胞的细胞毒作用
2、化合物对耐阿霉素人白血病细胞的逆转作用
维拉帕米(Verapamil)为阳性对照。K562和K562/A02两细胞株分别用含10％小牛血清的和加入终浓度为1mg/L阿霉素的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，并且实验前耐药细胞株在无阿霉素的条件下培养14天。取对数生长期的细胞，以1×104个/ml密度接种于96孔培养板中，在37℃5％CO2条件下培养24h后，分别加入终浓度为1μM的受试化合物和一系列浓度梯度的阿霉素，继续孵育48h后，每孔加入MTT(5mg/ml)，再培养4h，离心，洗板机吸去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床振摇20min，然后在酶标仪上以波长570nm进行测定，分别计算抑制细胞生长达50％时的浓度，以IC50值表示，逆转倍数以IC50(ADR)/IC50(ADR+逆转剂)表示。
分别测定了34个化合物在1μM浓度下，对耐阿霉素的白血病细胞抗药性的逆转活性如表2，结果表明，化合物均具有逆转活性，且化合物的逆转活性均明显超过阳性对照品维拉帕米(verapamil)。其中，I-18的逆转倍数为26.9，远强于逆转倍数为1.5的维拉帕米。实验结果见表2。
表2加入逆转剂(1μM)降低K562/A02对阿霉素IC50(μM)的作用
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物与阳性对照药维拉帕米相比具有较强的逆转肿瘤多药耐药的作用，并且大部分化合物几乎无细胞毒性。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药品和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。可按照本领域内熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克体重24h给药的式(I)化合物的总量为约0.01-80mg，优选总量约0.1-40mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，可偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间或间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酸(3)的制备
2-氯烟酸(25.3mmol)、氧化铜(催化量)、碳酸钾(25.3mmol)加入到100ml的圆底烧瓶中，常温搅拌20min，加入4-甲氨基吡啶(50.6mmol)，110℃加热2h。后加入乙酸乙酯搅拌至室温，抽滤，滤饼先用乙酸乙酯洗2遍，水(20ml)溶解，4N盐酸调至pH 5～6，静置析出，抽滤，滤饼烘干，得到粗品，乙醇热打浆进一步纯化，抽滤，得灰白色固体5.16g，产率89％，熔点：197-199℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.61(d，J＝5.8Hz，1.0H，ArH)，8.48(s，2H，ArH)，8.19(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H，ArH)，8.11(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H，ArH)，7.29(d，J＝4.7Hz，2H，ArH)，6.64(dd，J＝7.7，4.8Hz，1.0Hz，-NH-)，4.73(d，J＝5.8Hz，2H，-NHCH 2 -)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.78，159.02，151.33，150.46，149.05，136.60，122.79，114.11，106.62，43.63；ESI-MS m/z：230.2[M+H]+；Anal.calcd.For C12H11N3O2：C，62.87；H，4.84；N，18.33；Found：C，62.56；H，4.94；N，18.52.
实施例2
N-(3-(甲氧基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-1)的制备
化合物3(6mmol)，3-甲氧基苯胺(5mmol)，EDCI(7.2mmol)，HOBT(7.2mmol)溶解于DMF中，室温搅拌反应16h，后向反应液中加入50ml水，乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，饱和碳酸钠溶液(20ml×2)饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇，50∶1，v/v)，纯化得0.88g白色固体，产率53％，熔点：113-115℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.59(s，1H，-CONH-)，9.23(s，1H，ArH)，8.87(d，J＝5.4Hz，2H，ArH)，8.41(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，8.07(d，J＝5.4Hz，3H，ArH)，7.45(s，1H，ArH)，7.32(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，6.97(d，J＝5.7Hz，1H，ArH)，6.74(d，J＝6.9Hz，1H，-NH-)，5.03(s，2H，-NHCH 2 -)，3.76(s，3H，-OCH3)； 13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：162.25，160.12，158.75，151.41，150.46，149.05，140.25，134.99，130.08，122.79，116.75，111.08，110.71，109.81，107.01，56.08，42.72；ESI-MS m/z：335.2[M+H]+；Anal.calcd.ForC19H18N4O2：C，68.25；H，5.43；N，16.67；Found：C，68.03；H，5.50；N，16.76.
实施例3
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(3，4，5-(三甲氧基)苯基)烟酰胺甲磺酸盐(I-2)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)3，4，5-(三甲氧基)苯胺(5mmol)制得化合物I-2，得白色固体1.21g，产率61％，熔点：216-218℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.32(s，1H，-CONH-)，8.83(d，J＝6.1Hz，3H，ArH)，8.20(d，J＝7.3Hz，1H，ArH)，8.10(d，J＝4.1Hz，1H，ArH)，7.97(d，J＝5.9Hz，2H，ArH)，7.20(s，2H，ArH)，6.85-6.67(m，1H，-NH-)，4.94(s，2H，-NHCH 2 -)，3.78(s，6H，-OCH3)，3.65(s，3H，-OCH3)，2.37(s，6H，-CH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：162.22，155.04，151.12，149.22，144.38，140.57，137.08，133.41，125.26，116.37，108.08，101.24，60.70，56.83，43.29，38.57，36.02；ESI-MS m/z：395.2[M+H]+；Anal.calcd.For C23H28N4O10S2：C，47.25；H，4.83；N，9.58；S，10.97；Found：C，47.27；H，4.70；N，9.71；S，10.82.
实施例4
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺(I-3)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(三氟甲氧基)苯胺(5mmol)制得化合物I-3，得淡黄色固体1.36g，产率70％，熔点：125-127℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.46(s，1H，-CONH-)，8.47-8.08(m，3H，ArH)，8.13(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，7.84(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.29(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.70(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H，-NH-)，4.68(d，J＝5.8Hz，2H，-NHCH 2 -)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.12，149.05，135.41，134.99，123.35，122.79，117.70，110.71，109.81，43.75；ESI-MS m/z：389.2[M+H]+；Anal.calcd.For C19H15F3N4O2：C，58.76；H，3.89；F，14.68；N，14.43；Found：C，58.66；H，3.95；F，14.72；N，14.30.
实施例5
N-(4-(叔丁基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-4)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(叔丁基)苯胺(5mmol)制得化合物I-4，得白色固体1.05g，产率58％，熔点：141-143℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.39(s，1H，-CONH-)，8.84(d，J＝5.7Hz，3H，ArH)，8.24(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝4.5Hz，1H，ArH)，7.98(d，J＝5.6Hz，2H，ArH)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，6.86-6.77(m，1H，-NH-)，4.96(s，2H，-NHCH 2-)，2.38(s，6H，-SO3CH3)，1.29(s，9H，-CH3)； 13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.22，158.25，149.22，146.62，144.38，141.77，135.54，125.93，123.86，120.49，116.37，108.08，43.29，38.57，34.58，31.36；ESI-MS m/z：361.3[M+H]+；Anal.calcd.For C24H30N4O7S2：C，52.35；H，5.49；N，10.17；S，11.64；Found：C，51.68；H，5.32；N，10.21；S，11.55..
实施例6
N-([1，1′-联苯基]-4-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-5)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与(1，1′-联苯)-4-胺(5mmol)制得化合物I-5，得白色固体1.49g，产率78％，熔点：190-192℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.40(s，1H，-CONH-)，8.51(s，3H，ArH)，8.17(s，2H，ArH)，7.77(m，7H，ArH)，7.46(s，2H，ArH)，7.31(s，2H，ArH)，6.71(s，1H，-NH-)，4.72(s，2H，-NHCH 2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.46，149.05，140.35，137.21，135.09，128.91，127.88，127.44，123.66，122.79，110.71，109.81，43.66；ESI-MS m/z：381.2[M+H]+；Anal.calcd.For C24H20N4O：C，75.77；H，5.30；N，14.73；Found：C，75.67；H，5.36；N，14.56.
实施例7
N-(5-(3-(甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-6)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与5-(3-(甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(5mmol)制得化合物I-6，得白色固体1.36g，产率65％，熔点：221-223℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.78-8.40(m，3H，ArH)，8.21(s，1H，ArH)，7.48(s，5H，ArH)，7.10(s，1H，ArH)，6.69(s，1H，-NH-)，4.74(s，2H，-NHCH 2-)，3.84(s，3H，-CH3)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：170.42，169.48，161.96，158.75，154.43，151.41，150.46，149.05，134.99，133.18，129.14，122.79，120.11，116.14， 110.71，109.81，56.08，43.70；ESI-MS m/z：419.2[M+H]+；Anal.calcd.For C21H18N6O2S：C，60.27；H，4.34；N，20.08；S，7.66；Found：C，60.15；H，4.28；N，20.24；S，7.57.
实施例8
N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-7)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(哌啶-1-基)苯胺(5mmol)制得化合物I-7，得白色固体1.42g，产率73％，熔点：217-219℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.09(s，1H，-CONH-)，8.51-8.11(m，3H，ArH)，8.09(d，J＝6.6Hz，2H，ArH)，7.53(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，7.28(d，J＝4.9Hz，2H，ArH)，6.91(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，6.67(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H，-NH-)，4.67(d，J＝5.8Hz，2H，-NHCH 2-)，3.08(d，J＝5.3Hz，4H，-NCH2-)，1.74-1.37(m，6H，-CH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.46，149.05，147.22，134.99，129.23，122.79，118.56，110.71，109.81，49.59，43.57，25.09，23.43；ESI-MS m/z：388.3[M+H]+；Anal.calcd.For C22H25N5O：C，71.29；H，6.50；N，18.07；Found：C，71.35；H，6.44；N，18.01.
实施例9
N-(4-吗啉苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-8)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-吗啉苯胺(5mmol)制得化合物I-8，得白色固体1.54g，产率79％，熔点：215-217℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.10(s，1H，-CONH-)，8.63-8.33(m，3H，ArH)，8.10(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.29(d，J＝4.6Hz，2H，ArH)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，6.67(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H，-NH-)，4.68(d，J＝5.7Hz，2H，-NHCH 2-)，3.74(s，4H，-OCH2-)，3.15(s，4H，-NCH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.06，156.93，150.91，149.77，149.37，147.67，136.90，130.79，121.94，115.11，111.17，66.05，48.75，42.83；ESI-MS m/z：390.3[M+H]+；Anal.calcd.For C22H23N5O2：C，67.85；H，5.95；N，17.98；Found：C，67.91；H，6.02；N，17.76.
实施例10
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-9)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(5mmol)制得化合物I-9，得淡黄色固体1.45g，产率72％，熔点：220-222℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.11(s，1H，-CONH-)，8.69-8.29(m，3H，ArH)，8.17-7.95(m，2H，ArH)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，7.28(d，J＝5.7Hz，2H，ArH)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，6.66(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H，-NH-)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H，-NHCH 2-)，3.24-2.98(m，4H，ArNCH2-)，2.47-2.32(m，4H，-NCH2-)，2.20(s，3H，-NCH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.46，149.05，147.22，134.99，129.23，122.79，118.56，110.71，109.81，52.65，50.29，46.06，43.72；ESI-MSm/z：403.3[M+H]+；Anal.calcd.For C23H26N6O：C，68.63；H，6.51；N，20.88；Found：C，68.77；H，6.45；N，20.76.
实施例11
N-(萘-1-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-10)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与萘胺(5mmol)制得化合物I-10，得黄色固体1.26g，产率71％，熔点：197-199℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.49(s，1H，-CONH-)，8.71(s，1H，ArH)，8.56-8.31(m，3H，ArH)，8.22(s，1H，ArH)，8.08-7.80(m，3H，ArH)，7.58(d，J＝4.1Hz，4H，ArH)，7.30(s，2H，ArH)，6.75(s，1H，-NH-)，4.70(s，2H，-NHCH 2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：161.63，158.75，151.41，150.46，149.05，135.45，134.99，134.48，128.65，127.86，126.45，126.13，125.65，123.19，122.79，120.36，110.71，109.81，43.55；ESI-MS m/z：355.2[M+H]+；Anal.calcd.For C22H18N4O：C，74.56；H，5.12；N，15.81；Found：C，74.47；H，5.09；N，15.92.
实施例12
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)烟酰胺(I-11)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与1，2，3，4-四氢萘-1-胺(5mmol)制得化合物I-11，得白色固体1.15g，产率64％，熔点：144-146℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.87-8.54(m，4H，ArH)，8.11-8.03(m，2H，ArH)，7.33(s，2H，ArH)，7.33-7.16(m，4H，ArH)，6.59(s，1H，-NH-)，5.26(s，1H，-NHCH-)，4.71(s，2H，-NHCH 2-)，2.78(s，2H，-CH2Ar)，1.98(s，2H，-CH2-)，1.82(s，2H，-CH2-)；C13NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：163.54，159.01，151.73，150.46，149.05，139.10，138.43，135.30，129.38，127.18，126.55，122.79，112.15，108.92，52.97，43.57，30.59，20.98；ESI-MS m/z：359.3[M+H]+；Anal.calcd.For C22H22N4O：C，73.72；H，6.19；N，15.63；Found：C，73.67；H，6.23；N，15.61.
实施例13
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-12)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与1H-苯并咪唑-2-胺(5mmol)制得化合物I-12，得白色固体1.41g，产率82％，熔点：239-241℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：12.46(s，1H，ArNH)，9.75(s，1H，-CONH-)，8.75-8.26(m，3H)，8.33-7.99(m，2H，ArH)，7.42(d，J＝2.6Hz，4H，ArH)，7.23-6.94(m，2H，ArH)，6.72-6.45(m，1H，-NH-)，4.77(d，J＝5.1Hz，2H，-NHCH 2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：171.30，158.75，151.41，150.53，149.05，136.92，135.12，122.79，121.76，121.04，113.30，112.06，110.71，109.81，43.69；ESI-MSm/z：345.2[M+H]+；Anal.calcd.For C19H16N6O：C，66.27；H，4.68；N，24.40；Found：C，66.41；H，4.53；N，24.49.
实施例14
N-(吡啶-4-亚甲基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-13)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与N-吡啶-4-亚甲胺(5mmol)制得化合物I-13，得白色固体1.14g，产率71％，熔点：101-103℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.69(d，J＝1.8Hz，1H，-CONH-)，9.26(s，1H，ArH)，8.91-8.84(m，4H，ArH)，8.35(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，8.08-7.96(m，5H，ArH)，6.87(d，J＝3.1Hz，1H，-NH-)，4.95(s，2H，-NHCH 2-)，4.78(s，2H，-NHCH 2-)，2.42(s，9H，-SO3CH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：168.60，159.23.152.05，150.46，149.05，135.63，122.79，113.69，108.16，44.99，43.54，37.85；ESI-MS m/z：320.2[M+H]+；Anal.calcd.For C21H25N5O10S3：C，41.79；H，4.17；N，11.60；S，15.93；Found：C，41.72；H，4.33；N，11.58；S，15.82.
实施例15
N-(3，4-(二甲氧基)苯乙基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐(I-14)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与N-(3，4-二甲氧基)苯乙胺(5mmol)制得化合物I-14，得白色固体1.47g，产率75％，熔点：185-187℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.80(s，1H，-CONH-)，9.07(t，J＝5.0Hz，1H，ArH)，8.88(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，8.30(d，J＝6.7Hz，1H，ArH)，8.14-8.03(m，1H，ArH)，7.99(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，6.95(dd，J＝7.3，6.0Hz，1H，-NH-)，6.86(t，J＝5.7Hz，2H，ArH)，6.76(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H，ArH)，5.03(s，2H，-NHCH 2-)，3.71(d，J＝4.6Hz，6H，-OCH3)，3.50(dd，J＝12.9，6.7Hz，2H，-NHCH 2-)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H，ArCH2-)，2.41(s，9H，-SO3CH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.35，159.23，152.05，150.37，149.05，147.86，135.63，132.91，122.79，122.42，113.35，108.16，56.83，43.56，43.35，37.85，35.88；ESI-MS m/z：393.3[M+H]+；Anal.calcd.For C25H32N4O12S3：C，44.37；H，4.77；N，8.28；S，14.21；Found：C，44.28；H，4.82；N，8.31；S，14.19.
实施例16
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)烟酰胺(I-15)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与N-(2-(噻吩-2-基)乙胺(5mmol)制得化合物I-15，得黄色固体1.26g，产率74％，熔点：130-132℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.92-8.62(m，2H，ArH，-CONH-)，8.47(d，J＝5.6Hz，2H，ArH)，8.10(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H，ArH)，7.93(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H，ArH)，7.49-7.14(m，3H，ArH)，7.05-6.80(m，2H，ArH)，6.62(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H，-NH-)，4.67(d，J＝5.9Hz，2H，-NHCH 2-)，3.66-3.40(m，2H，-NHCH 2-)， 3.08(t，J＝6.9Hz，2H，ArCH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：166.35，159.23，152.05，150.46，149.05，137.22，135.63，125.95，125.50，124.70，122.79，113.69，108.16，43.60，40.44，32.51；ESI-MS m/z：339.2[M+H]+.Anal.calcd.For C18H18N4OS：C，63.88；H，5.36；N，16.56；Found：C，63.75；H，5.39；N，16.61.
实施例17
N，N-二苄基-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-16)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与N，N-二苄基胺(5mmol)制得化合物I-16，得白色固体1.39g，产率68％，熔点：197-199℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：8.42(s，2H，ArH)，8.00(d，J＝4.2Hz，1H，ArH)，7.50(d，J＝6.9Hz，1H，ArH)，7.42-7.06(m，12H，ArH)，6.90(s，1H，ArH)，6.63-6.49(m，1H，-NH-)，4.59(d，J＝5.5Hz，6H，-NHCH 2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：175.92，157.02，150.74，150.46，149.05，137.34，135.40，128.60，127.89，122.79，115.39，108.71，50.13，43.69；ESI-MS m/z：409.3[M+H]+；Anal.calcd.For C26H24N4O：C，76.45；H，5.92；N，13.72；Found：C，76.51；H，5.87；N，13.65.
实施例18
N-(4-(吗啉基乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-17)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(2-吗啉基乙基)苯胺(5mmol)制得化合物I-17，得白色固体1.49g，产率71.4％，熔点：183-185℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.23(s，1H，-CONH-)，8.47(dd，J＝9.2，4.9Hz，3H，ArH)，8.11(ddd，J＝9.2，6.2，1.5Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.24(dd，J＝15.3，7.0Hz，4H，ArH)，6.68(dd，J＝7.6，4.9Hz，1H，-NH-)，4.68(d，J＝5.9Hz，2H，-NHCH 2-)，3.63-3.50(m，4H，-OCH2-)，2.79-2.59(m，2H，ArCH2-)，2.49-2.27(m，6H，-NCH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.46，149.05，138.07，135.10，128.59，122.79，121.26，110.71，109.81，67.08，56.15，53.07，43.63，33.42；ESI-MS m/z：418.3[M+H]+；Anal.calcd.For C24H27N5O2：C，69.04；H，6.52；N，16.77；Found：C，68.89；H，6.60；N，16.72.
实施例19
N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-18)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯胺(5mmol)制得化合物I-18，得白色固体1.35g，产率63％，熔点：157-161℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.22(s，1H，-CONH-)，8.47(s，3H，ArH)，8.11(dd，J＝17.6，5.5Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝7.9Hz，2H，ArH)，7.24(dd，J＝17.6，6.1Hz，4H，ArH)，6.80-6.58(m，1H，-NH-)，4.68(d，J＝5.5Hz，2H，-NHCH 2-)，2.68(d，J＝7.9Hz，2H，ArCH2-)，2.43(m，10H，-NCH2-)，2.14(s，3H，-NCH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.46，149.05，138.07，135.10，128.59，122.79，121.26，110.71，109.81，56.15，54.39，53.95，46.06，43.63，33.42；ESI-MS m/z：431.3[M+H]+；Anal.calcd.For C25H30N6O：C，69.74；H，7.02；N，19.52；Found：C，69.68；H，7.11；N，19.34.
实施例20
N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-19)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(2-(哌啶-1基)乙基)苯胺(5mmol)制得化合物I-19，得白色固体1.41g，产率67％，熔点：167-170℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.24(s，1H，-CONH-)，8.46(s，3H，ArH)，8.11(d，J＝16.2，5.4Hz，2H，ArH)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.25(dd，J＝18.6，6.1Hz，4H，ArH)，6.78-6.48(m，1H，-NH-)，4.68(d，J＝5.3Hz，2H，-NHCH 2-)，2.68(d，J＝7.6Hz，2H，ArCH2-)，2.36(m，6H，-NCH2-)，2.18(m，4H，-NCH2CH 2-)，1.37(m，2H，-CH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.46，149.05，138.07，135.10，128.59，122.79，121.26，110.71，109.81，56.15，54.39，53.95，46.06，43.63，33.42；ESI-MS m/z：416.3[M+H]+；Anal.calcd.For C25H29N5O：C，72.26；H，7.03；N，16.85；Found：C，72.18；H，7.99；N，16.77.
实施例21
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-20)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(2-(6，7-二甲氧基-二氢异喹啉-2(1H)基)乙基) 苯胺(5mmol)制得化合物I-20，得白色固体1.59g，产率60.7％，熔点：188-190℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.24(s，1H，-CONH-)，8.47(d，J＝5.0Hz，3H，ArH)，8.25-7.93(m，2H，ArH)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.26(dd，J＝15.1，6.7Hz，4H，ArH)，6.75-6.50(m，3H，-NH-，)，4.68(d，J＝5.8Hz，2H，-NHCH 2-)，3.70(s，6H，-OCH3)，3.54(s，2H，ArCH 2N-)，2.98-2.55(m，8H，-CH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.46，149.41，149.05，148.19，138.07，135.10，128.59，128.14，126.93，122.79，121.26，112.58，111.35，110.71，109.81，56.73，54.70，51.36，43.63，33.42，28.76；ESI-MS m/z：524.3[M+H]+；Anal.calcd.For C31H33N5O3：C，71.11；H，6.35；N，13.37；Found：C，71.06；H，6.52；N，14.01.
实施例22
N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-21)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与1-(3，4-二甲氧基苄基)-N甲基甲胺(5mmol)制得化合物I-21，得白色固体1.27g，产率65％，熔点：201-203℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.09(m，1H，-CONH-)，8.86(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，8.30(d，J＝6.7Hz，1H，ArH)，8.12-8.04(m，1H，ArH)，7.99(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，6.95(dd，J＝7.3，6.0Hz，1H，-NH-)，6.88(t，J＝5.7Hz，2H，ArH)，6.72(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H，ArH)，5.05(s，2H，-NHCH 2-)，4.52(dd，J＝12.9，6.6Hz，2H，-NCH2Ar)，3.70(d，J＝4.6Hz，6H，-OCH3)，3.16(s，3H，-NCH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：174.92，157.41，151.02，150.41，149.05，148.71，135.67，129.36，122.79，121.65，116.83，113.92，112.97，107.92，56.83，52.33，43.63，35.13；ESI-MS m/z：493.2[M+H]+；Anal.calcd.For C22H24N4O3：C，67.33；H，6.16；N，14.28；Found：C，67.36；H，6.14；N，14.34.
实施例23
N-(4-(2-((3，4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-22)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与4-(2-((3，4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙基)苯胺(5mmol)制得化合物1-22，得白色固体1.48g，产率58％，熔点：167-169℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.22(s，1H，-CONH-)，8.57(d，J＝5.0Hz，4H，ArH)，8.25-7.93(m， 2H，ArH)，7.63(d，J＝8.4Hz，4H，ArH)，7.26(dd，J＝15.1，6.7Hz，4H，ArH)，6.78-6.70(m，1H，-NH-)，4.88(d，J＝5.8Hz，2H，-NHCH 2-)，3.68(s，6H，-OCH3)，3.54(s，2H，-NCH2Ar)，2.68(d，J＝7.6Hz，2H，-NCH2-)，2.14-2.08(m，5H，-CH2-，-NCH3)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.35，148.94，138.07，135.10，130.17，128.59，122.79，121.31，113.68，112.88，110.71，109.81，63.66，57.57，56.83，43.63，43.02，32.37；ESI-MS m/z：355.2[M+H]+；Anal.calcd.For C30H33N5O3：C，70.43；H，6.50；N，13.69；Found：C，70.48；H，6.50；N，14.01.
实施例24
N，N-二(3，4-二甲氧基苄基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-23)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与2-(3，4-二甲氧基苄基)胺(5mmol)制得化合物I-23，得白色固体1.25g，产率45％，熔点：167-170℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：9.12(m，1H，ArH)，8.89(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，8.28(d，J＝7.3Hz，1H，ArH)，8.14-8.03(m，1H，ArH)，7.99(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，6.93(dd，J＝7.3，6.0Hz，2H，ArH)，6.82(d，J＝6.4Hz，4H，ArH)，6.72(s，1H，-NH-)，5.03(s，2H，-NHCH 2-)，3.68(d，J＝4.6Hz，12H，-OCH3)，3.45(m，4H，-NCH2-)，2.81(m，4H，-CH2Ar)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：172.80，157.02，150.94，150.26，149.05，147.93，135.40，132.48，122.79，122.39，115.39，114.25，113.75，108.71，56.83，45.88，43.63，33.64；ESI-MS m/z：557.3[M+H]+；Anal. calcd.For C32H36N4O5：C，69.05；H，6.52；N，10.06；Found：C，69.03；H，6.49；N，10.02.
实施例25
N-(9H-芴-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-24)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与9H-芴-2-胺(5mmol)制得化合物13，得白色固体1.19g，产率61％，熔点：189-192℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.38(s，1H，-CONH-)，8.53(s，3H，ArH)，8.16(s，3H，ArH)，7.94-7.51(m，4H，ArH)，7.33(s，4H，ArH)，6.71(s，1H，-NH-)，4.71(s，2H，-NHCH2-)，3.93(s，2H，-CH2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：162.25，158.75，151.41，150.46，149.05，142.40，141.89，140.13，138.87，136.28，134.99，125.84，124.88，122.79，119.82，119.06，118.54，117.99，110.71，109.81，43.63，38.34；ESI-MS m/z：393.2[M+H]+；Anal. calcd.For C25H20N4O：C，76.51；H，5.14；N，14.28；Found：C，76.22；H，5.32；N，14.29.
实施例26
N-(2-苯甲酰苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺(I-25)的制备
制备方法类实例2中化合物I-1，由化合物c(6mmol)与2-(氨基苯基)(苯基)甲酮(5mmol)制得化合物13，得白色固体1.37g，产率67％，熔点：177-179℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：10.59(s，1H，-CONH-)，8.45(s，2H，ArH)，8.26(s，1H，ArH)，8.09(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝15.3Hz，6H，ArH)，7.58-7.50(m，2H，ArH)，7.47(d，J＝7.3Hz，2H，ArH)，7.38(d，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，6.57(d，J＝4.9Hz，1H，-NH-)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H，-NHCH 2-)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δppm：196.06，162.50，158.75，151.41，150.46，149.05，141.29，136.25，134.99，132.50，131.68，129.97，129.24，128.60，124.88，124.35，122.79，110.71，109.81，43.63；ESI-MS m/z：409.2[M+H]+；Anal.calcd.For C25H20N4O2：C，73.51；H，4.94；N，13.72；Found：C，73.44；H，4.96；N，13.85.
实施例27
含活性剂I-11的片剂：
按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片 。

Claims (6)

1.结构通式(I)所述的化合物或其可药用的盐：
其中A环选自：取代或未取代的芳香基、芳杂环基；
其中n代表整数0～2；
其中R1是H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、脂杂环基、环烷基；
其中R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。
2.权利要求1所定义的结构通式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中A环选自：取代或未取代的苯基、萘基、芳香稠环、芳香杂环基，所述取代基选自：卤素、卤代烷基、取代或未取代C1-C5烷基，取代或未取代C1-C5烷氧基，取代或未取代C1-C5烷基烷氧基；芳香环包括一个芳香环与一个脂肪环稠化，如饱和或部分饱和的环，如四氢萘环；
其中n代表整数0～2；
其中R1是H、F、Cl、-OCF3、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、脂杂环基、环烷基；
其中R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基、芳杂环基。
3.权利要求1或者2所定义的结构通式(I)的化合物或其可药用的盐：
其中A环选自：无取代或最多有三个取代的苯环、萘、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、芴；
其中n代表整数0～2；
其中R1选自：H、F、Cl、-OCF3、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代C1-C5烷氧基、取代或未取代芳香基、芳杂环基、脂杂环基、环烷基；
其中R2是H、取代或未取代C1-C5烷基、取代或未取代芳香基。
4.根据权利要求1-3任意一项所定义的结构通式(I)的化合物或其可药用的盐，选自：
N-(3-(甲氧基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(3，4，5-(三甲氧基)苯基)烟酰胺甲磺酸盐；
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟酰胺；
N-(4-(叔丁基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐；
N-([1，1′-联苯基]-4-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(5-(3-(甲氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(4-吗啉苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(萘-1-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)烟酰胺；
N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(吡啶-4-亚甲基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐；
N-(3，4-(二甲氧基)苯乙基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺甲磺酸盐；
2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)-N-(2-(噻吩-2-基)乙基)烟酰胺；
N，N-二苄基-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(4-(吗啉基乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-甲基-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(4-(2-((3，4-二甲氧基苄基)(甲基)氨基)乙基苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N，N-二(3，4-二甲氧基苄基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(9H-芴-2-基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺；
N-(2-苯甲酰苯基)-2-((吡啶-4-亚甲基)氨基)烟酰胺。
5.权利要求1-4定义的通式(I)化合物或其可药用的盐在制备治疗肿瘤多药耐药性的药物中的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1-4任意一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
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