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CN106279067B - 一种氟环唑中间体的制备方法及氟环唑的制备方法 - Google Patents

一种氟环唑中间体的制备方法及氟环唑的制备方法 Download PDF

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CN106279067B CN201610671263.4A CN201610671263A CN106279067B CN 106279067 B CN106279067 B CN 106279067B CN 201610671263 A CN201610671263 A CN 201610671263A CN 106279067 B CN106279067 B CN 106279067B
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Abstract

本发明涉及一种氟环唑中间体的制备方法及氟环唑的制备方法，以邻氯苄氯为原料，与二甲硫醚或二甲基亚砜反应得到化合物4，其中，化合物4的结构式为：；以化合物4与化合物2为原料，在碱的作用下反应得到氟环唑中间体，其中，化合物2的结构式为：；氟环唑中间体的结构式为：

Description

一种氟环唑中间体的制备方法及氟环唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟环唑中间体的制备方法及氟环唑的制备方法。
背景技术
氟环唑，英文通用名：epoxiconazole，是内吸选择性杀菌剂，其活性成分氟环唑抑制病菌麦角甾醇的合成，阻碍病菌细胞壁的形成，并且氟环唑分子对一种真菌酶(14-dencthylase)有强力亲和性，与目前已知的杀菌剂相比，能更有效抑制病菌原真菌。氟环唑可提高作物的几丁质酶活性，导致真菌吸器的收缩，抑制病菌侵入，这是氟环唑在所有三唑类产品中独一无二的特性。对香蕉、葱蒜、芹菜、菜豆、瓜类、芦笋、花生、甜菜等作物上的叶斑病、白粉病、锈病以及葡萄上的炭疽病、白腐病等病害有良好的防效。US5268517采用了格式试剂法，该工艺对反应过程中的水分和氧气含量要求高，存在安全环保问题，不利于大规模生产，US20110295019采用了Horner-Wadsworth-Emmons反应法，该工艺中的原料不易合成，并在原料合成过程中使用亚硝酸甲酯，其蒸气非常容易与空气形成爆炸性混合物，HWE反应过程中产生大量的含磷废水，造成很大的环境污染。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种产率高、安全环保的氟环唑中间体的制备方法及氟环唑的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明的一个目的是提供一种氟环唑中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)、以邻氯苄氯为原料，与二甲硫醚或二甲基亚砜反应得到化合物4，其中，所述的化合物4的结构式为：
步骤(2)、以化合物4与化合物2为原料，在碱的作用下反应得到化合物5，即为所述的氟环唑中间体，其中，化合物2的结构式为：所述的氟环唑中间体的结构式为：
优选地，步骤(1)中，进行所述的反应的温度为30～120℃，优选为30～100℃，进一步优选为30～50℃，最优选为35～45℃。
优选地，步骤(1)中，进行所述反应的时间为2～4小时。
优选地，步骤(2)中，所述的碱为选自碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠中的一种或多种的混合碱。
优选地，步骤(2)中，所述的化合物4与所述的化合物2在溶剂的存在下进行所述的反应，所述的溶剂为选自二甲基亚砜、二甲硫醚、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种的混合溶剂。
优选地，步骤(2)中，进行所述的反应的温度为70～120℃，优选为70～100℃，更优选地为75～85℃。
优选地，步骤(2)中，进行所述反应的时间为1～3小时。
具体地，所述氟环唑中间体的具体制备方法为：将所述的邻氯苄氯溶解于所述的二甲硫醚或所述的二甲基亚砜中，进行反应，反应完成后停止加热，冷却至0～10℃，然后加入溶剂、所述的化合物2，分批加入所述的碱，进行反应，反应完成后经后处理得到所述的氟环唑中间体。
具体地，所述的化合物2通过如下方法制备得到：以2-氯-1-对氟苯乙酮为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂的存在下，在60～150℃下反应得到所述的化合物2。
优选地，所述的碱为氢氧化钾和/或氢氧化钠，所述的催化剂为选自溴化钠、碘化钠、溴化钾、碘化钾中的一种或多种；所述的溶剂为选自水、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醇中的一种或多种。
优选地，所述的反应温度为90～110℃。
优选地，所述反应的时间为4～6小时。
具体地，所述的化合物2的具体制备方法为：将2-氯-1-对氟苯乙酮溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，进行反应，GC检测无2-氯-1-对氟苯乙酮时，停止加热，然后经后处理得到所述的化合物2。
本发明的另一个目的是提供一种氟环唑的制备方法，其包括如下步骤：
步骤(1)、将氟环唑中间体在碱的作用下，在溶剂的存在下，与离去基团反应得到化合物6，其中，所述的化合物6的结构式为：
步骤(2)、将所述的化合物6与三氮唑反应得到所述的氟环唑。
优选地，步骤(1)中，所述的离去基团为选自甲基磺酰、对苯甲磺酰、以及甲基磺酰或对苯甲磺酰的卤代物中的一种或多种；所述的碱为选自三乙胺、吡啶或其他有机碱；所述的溶剂为选自二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃等有机溶剂。
优选地，步骤(2)中，所述的化合物6与所述的三氮唑在溶剂的存在下，在碱的作用下进行反应，所述的溶剂为选自二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜等；所述的碱为选自碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
优选地，步骤(2)中，进行所述反应的温度为80～120℃，更优选为90～110℃。
具体地，所述的氟环唑的具体制备方法为：将氟环唑中间体溶解于溶剂中，在5～15℃下加入离去基团和碱，在10～35℃下反应0.5～1.5小时，然后经后处理得到化合物6，将化合物6溶解在溶剂中，加入三氮唑和碱，反应1～2小时，然后经后处理得到氟环唑。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明使用Corey环氧化反应法，该工艺具备原料易得，操作简单，立体选择性好，产率高，原子经济性好等优点，符合安全环保要求，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明的合成路线为：
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不应限于这些实施例，下面所述含量均为质量含量。
实施例1
将25克化合物1溶解在50mL二甲亚砜中，加入15克氢氧化钠和1克碘化钾，升温至100℃，反应5小时，GC检测无化合物1时，停止加热，冷却至室温，加入乙酸乙酯，依次用水，5％氯化钠溶液和水洗涤，分液，干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯得到21克化合物2，纯度>95％，产率95.5％。
实施例2
将25克邻氯苄氯溶解于50mL二甲硫醚中，加热至40℃，在该温度下反应3小时，停止加热，冷却至5℃，加入50mL甲苯和21克实施例1得到的化合物2，然后分批加入氢氧化钾，加热至80℃，收集体系剩余的二甲硫醚，反应2小时，GC检测不出化合物1时，冷却至室温，加入50mL水，分层，有机层依次用水，5％氯化钠溶液和水洗涤，干燥，减压蒸馏得到40克化合物5，纯度>92％，产率93％。
实施例3
将25克邻氯苄氯溶解于50mL二甲亚砜，加热至50℃，在该温度下反应3小时，停止加热，冷却至5℃，加入21克实施例1中得到的化合物2，然后分批加入氨基钠，加热至80℃，反应2小时，GC检测不出化合物1时，冷却至室温，加入50mL水，分层，有机层依次用水，5％氯化钠溶液和水洗涤，干燥，减压蒸馏得到35克化合物5，纯度>91％，产率80％。
实施例4
将25克邻氯苄氯溶解于50mL二甲硫醚中，加热至40℃，在该温度下反应3小时，停止加热，冷却至5℃，加入50mL甲苯和21克实施例1得到的化合物2，然后分批加入氢氧化钠，加热至80℃，收集体系剩余的二甲硫醚，反应2小时，GC检测不出化合物1时，冷却至室温，加入50mL水，分层，有机层依次用水，5％氯化钠溶液和水洗涤，干燥，减压蒸馏得到32克化合物5，纯度>92％，产率72％。
实施例5
将20克实施例2中得到的化合物5溶解于50mL二氯甲烷中，在10℃下，加入8.5克甲基磺酰氯和8克三乙胺，室温搅拌1小时，加入50mL水洗涤，干燥，减压蒸馏得到粗品化合物6，将其溶解于50mL DMF中，加入三氮唑和碳酸钾，升温至100℃，在该温度下反应2小时，加入100mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有机层依次用水，5％氯化钠溶液和水洗涤，干燥，减压蒸馏得到粗品，然后用甲醇重结晶得到20克氟环唑，纯度>98％，产率85％。
上述实施例只是为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或者修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种氟环唑的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤（1）、以邻氯苄氯为原料，与二甲硫醚反应得到化合物4，其中，所述的化合物4的结构式为：；
步骤（2）、以化合物4与化合物2为原料，在碱的作用下反应得到化合物5，即为所述的氟环唑中间体，其中，化合物2的结构式为：；所述的氟环唑中间体的结构式为：；所述的化合物2通过如下方法制备得到：以2-氯-1-对氟苯乙酮为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂的存在下，在60~150℃下反应得到所述的化合物2；
步骤（3）、将所述的氟环唑中间体在碱的作用下，在溶剂的存在下，与离去基团试剂反应得到化合物6，其中，所述的化合物6的结构式为：；其中，L为甲基磺酰氧基；所述的离去基团试剂为甲基磺酰的卤代物中的一种或多种；
步骤（4）、将所述的化合物6与三氮唑反应得到所述的氟环唑。
2.根据权利要求1所述的氟环唑的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，进行所述的反应的温度为30~120℃。
3.根据权利要求1所述的氟环唑的制备方法，其特征在于：步骤（2）中制备所述的化合物5所用的碱为碳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氨基钠、氢化钠中的一种或多种的混合碱。
4.根据权利要求1所述的氟环唑的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的化合物4与所述的化合物2在溶剂的存在下进行所述的反应，所述的溶剂为二甲基亚砜、二甲硫醚、甲苯、四氢呋喃中的一种或多种的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的氟环唑的制备方法，其特征在于：步骤（2）中制备所述的化合物5时的反应的温度为70~120℃。
6.根据权利要求1所述的氟环唑的制备方法，其特征在于：步骤（2）中制备所述的化合物2时采用的所述的碱为氢氧化钾和/或氢氧化钠，所述的催化剂为溴化钠、碘化钠、溴化钾、碘化钾中的一种或多种，所述的溶剂为水、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醇中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的氟环唑的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的碱为三乙胺、吡啶或其他有机碱；所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的氟环唑的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述的化合物6与所述的三氮唑在溶剂的存在下，在碱的作用下进行反应，所述的溶剂为二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜；所述的碱为选自碳酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠。
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