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CN106232118A - 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途 - Google Patents

杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途 Download PDF

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CN106232118A CN201580020992.7A CN201580020992A CN106232118A CN 106232118 A CN106232118 A CN 106232118A CN 201580020992 A CN201580020992 A CN 201580020992A CN 106232118 A CN106232118 A CN 106232118A
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D·L·F·格雷
张磊
J·E·达沃伦
A·B·杜奈
I·V·埃弗雷莫夫
S·R·门特
C·萨布拉曼亚姆
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Abstract

本发明部份提供式I化合物：

Description

杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途
发明领域
本发明总体涉及杂芳族化合物，它们为多巴胺D1配体，例如多巴胺D1激动剂或部分激动剂。
发明背景
多巴胺透过两个多巴胺受体家族，D1样(D1-like)受体(D1R)及D2样(D2-like)受体(D2R)，作用于神经元。D1样受体家族由D1及D5受体所组成，其于脑部的许多区域中表达。已在例如纹状体及伏隔核(nucleus accumben)中发现了D1mRNA。参见例如Missale C，NashSR，Robinson SW，Jaber M，Caron MG“Dopamine receptors：from structure tofunction”，Physiological Reviews 78：189-225(1998)。药理学研究报告，D1及D5受体(D1/D5)，亦即D1样受体，与腺苷酸(adenylyl)环化酶的刺激有关，而D2、D3及D4受体，亦即D2样受体，则与cAMP产生的抑制有关。
多巴胺D1受体牵涉许多神经药理学及神经生物学功能。例如，D1受体涉及不同类型的记忆功能及突触可塑性。参见例如Goldman-Rakic PS等人，“Targeting the dopamineD1receptor in schizophrenia：insights for cognitive dysfunction”，Psychopharmacology 174(1)：3-16(2004)。再者，D1受体已牵涉哺乳动物的多种多样的精神障碍、神经障碍、神经发生性障碍、神经退化性障碍、情绪障碍、动力障碍、代谢障碍、心血管障碍、肾障碍、眼障碍、内分泌障碍和/或本申请中所述的其它障碍，其包括精神分裂症(例如，精神分裂症的认知及负性症状)、分裂型人格障碍、与D2拮抗剂疗法有关的认知缺损、ADHD、冲动行为、自闭症障碍、轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的认知下降、阿尔茨海默痴呆、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病、抑郁症、焦虑症、治疗抵抗性抑郁症(TRD)、双向性精神障碍、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情绪障碍、社交焦虑症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、图雷特综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、血脂异常、肥胖、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼部肌张力低下、睡眠障碍、疼痛及其它障碍。参见例如，Goulet M，Madras BK“D(1)dopaminereceptor agonists are more effective in alleviating advanced than mildparkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treatedmonkeys”，Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2)：714-24(2000)；Surmeier DJ等人，“The role of dopamine in modulating the structure andfunction of striatal circuits”，Prog.Brain Res.183：149-67(2010)。
需要新颖或改良的调节(例如激动或部分激动)D1R的药剂以发展新颖且更有效的药物以治疗与D1R活化失调相关的疾病或病况，例如本申请中所述的那些。
WO2013026516报道了具有以下结构的双环杂芳族化合物
其为激酶抑制剂且可用于例如治疗肿瘤。
US2012/0329780报道了具有以下结构的吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
其可抑制一种或多种激酶，尤其是SYK(脾酪氨酸激酶)、LRRK2(富含亮氨酸重复激酶2)和/或MYLK(肌凝蛋白轻链激酶)或者其突变体。
CN102558147报道了下式的吡啶甲酰胺衍生物：
其为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，用于治疗癌症。
US2012/0022090报道了以下结构的被取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物
其为可用于疾病治疗的γ-分泌酶调节剂。
US/20100056548报道了具有以下结构的噻吩并嘧啶类化合物
其可用来制造用于预防和/或治疗可受Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性的抑制所影响的疾病的药物组合物。
WO2007009524报道了下式的2-芳基苯并噻唑类化合物
其可用作蛋白激酶抑制剂，用于治疗疾病，例如与细胞的异常增生和过度增生相关的疾病。
US2005/0153989报道了以下结构的化合物
其可用于治疗和/或预防与激酶活性例如EGFR活性相关的病况和疾病，例如癌症、增生、银屑病、心脏肥大、关节硬化、皮肤炎和/或与不想要的细胞过度增生相关的疾病或病况。
Abou-Zeid，K.A.M.等人，“synthesis of 6-(4-(substituted amino)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-ones as potential positive inotropic agents,”Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences(1998)，Volume Date 1997，38(4-6)，319-331，报道了一些哒嗪酮类化合物，例如
及其作为心脏cAMP磷酸二酯酶的抑制剂进行了评价。
发明概述
在第一方面，本发明提供治疗哺乳动物的D1-介导的(或D1-相关的)障碍的方法，该方法包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1为O、S、NRN、C(＝O)、CH(OH)或CH(OCH3)；
Q1为含N的5元至10元杂芳基、含N的4元至12元杂环烷基或苯基，它们各自任选地被一个R9取代且进一步任选地被1、2、3或4个R10取代；
X1为O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)；
X2为N或C-T2；
X3为N或C-T3；
前提条件是当X1为O或S时，则X2和X3中的至少一个不为N；
X4为N或C-T4；
T1为H、-OH、卤素、-CN或任选被取代的C1-2烷基；
T2、T3和T4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、-OH、卤素、-CN、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C3-4环烷基、任选被取代的环丙基甲基以及任选被取代的C1-4烷氧基；
RN为H、C1-4烷基、C3-4环烷基或-C1-2烷基-C3-4环烷基，
R1和R2各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基以及C3-6环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-OC(＝O)-R8、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8及-OR8；
或R1和R3与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5元或6元杂芳基、稠合的含N的5元或6元杂环烷基、稠合的5元或6元环烷基或稠合的苯环，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基以及C1-3卤代烷氧基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
R6为H或选自由下列选项组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4元至10元杂环烷基或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
R7选自由下列选项组成的组：H、C1-4烷基以及C3-7环烷基；
R8选自由下列选项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至14元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R9和R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代；以及
R10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基，
前提条件是
(1)当X1为NH、X3为N，且L1为NH时，则Q1不是任选被取代的单环1H-咪唑-1-基或任选被取代的单环1H-1,2,4-三唑-基；
(2)Q1不是任选被取代的苯并[d]噻唑基(例如，苯并[d]噻唑-2-基)；
(3)当X1为S、X2为C-T2、X3为C-T3，且X4为N时，则L1不是NRN；
(4)当X4为N时，则Q1不是任选被取代的苯基；以及
(5)当X2为N、X3为C-T3，且X4为N时，则X1不是NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)。
在一些实施方案中，当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)时，则L1不是NRN。
在一些实施方案中，当X1为S、NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)时，则L1不是NRN。
在一些实施方案中，L1不是NRN。
在一些实施方案中，当X4为N时，则X1不是NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)。
在一些实施方案中，Q1不是任选被取代的单环2-氧代-1H-吡啶-1-基。
在一些实施方案中，L1不是NRN；Q1不是任选被取代的苯并[d]噻唑基；Q1不是任选被取代的苯基；以及当X4为N时，则X1不是NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)。在另外一些实施方案中，Q1不是任选被取代的单环2-氧代-1H-吡啶-1-基。在还再一些实施方案中，L1为O或S。在又另外的实施方案中，L1为O。
在一些实施方案中，所述障碍选自精神分裂症(例如，精神分裂症的认知及负性症状)、分裂型人格障碍、认知缺损[例如，与精神分裂症相关的认知缺损、与AD相关的认知缺损、与PD相关的认知缺损、与药物治疗疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知缺损]、注意力缺陷多动症(ADHD)、冲动行为、强迫性赌博、暴食、自闭症谱系障碍、轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的认知下降、痴呆(例如，老年痴呆、HIV相关性痴呆、阿尔茨海默痴呆、路维小体痴呆、血管型痴呆或额颞性痴呆)、腿多动综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症(例如，与年龄相关的抑郁症)、重度抑郁症(MDD)、治疗抵抗性抑郁症(TRD)、双向性精神障碍、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情绪障碍、社交焦虑症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、药物滥用复发、图雷特综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、白日过度睡眠、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如，勃起功能障碍或SSRI用后性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂异常、肥胖、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血症、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼部肌张力低下、睡眠障碍以及疼痛。
在一些实施方案中，L1为O或S。在另外一些实施方案中，L1为S。
在一些实施方案中，L1为O。
在一些实施方案中，L1为NH。
在一些实施方案中，L1为C(＝O)、CH(OH)或CH(OCH3)。
在一些实施方案中，T1为H、F、Cl、甲基或C1氟代烷基。
在一些实施方案中，T1为H、F、Cl、甲基或C1氟代烷基；以及T2、T3和T4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在另外一些实施方案中，T2、T3和T4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、甲氧基、C1氟代烷氧基、甲基以及C1氟代烷基，
在一些实施方案中，T1为H以及T4为H。
在一些实施方案中，T2和T3各自独立地为H、CN、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、C1氟代烷氧基或C1氟代烷基。
在一些实施方案中，X1为S。
在一些实施方案中，X1为S；以及X2和X3中的0个或1个为N。在另外一些实施方案中，X4为C-T4。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；以及X4为N。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；以及X3为C-T3。在另外一些实施方案中，X4为N。
在一些实施方案中，X1为S；以及X2和X3中的一个并且只有一个为N。在另外一些实施方案中，X4为C-T4。
在一些实施方案中，X1为O。
在一些实施方案中，X1为O；以及X2和X3中的0个或1个为N。在另外一些实施方案中，X4为C-T4。
在一些实施方案中，X1为O；X2为C-T2；以及X3为C-T3。
在一些实施方案中，X1为NH。
在一些实施方案中，X1为NH；以及X2和X3中的0个或1个为N。在另外一些实施方案中，X4为C-T4。
在一些实施方案中，X1为NH；X2为N；以及X3为C-T3。
在一些实施方案中，X1为NH；X2为C-T2；以及X3为C-T3。
在一些实施方案中，X4为N以及X1为S。
在一些实施方案中，X4为C-T4；以及X1为S。在另外一些实施方案中，X2和X3中的0个或1个为N。
在一些实施方案中，X4为C-T4；以及X1为NH。在另外一些实施方案中，X2和X3中的0个或1个为N。
在一些实施方案中，X4为C-T4；以及X1为O。在另外一些实施方案中，X2和X3中的0个或1个为N。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-b化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-c化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-d化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-e化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-f化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-g化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-h化合物：
或其药学上可接受的盐。
除非另有指明，本申请中本发明的第一方面中所述的实施方案包括使用式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g或I-h的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素。
在另外一些实施方案中，R1和R2各自为H。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R3为H以及R4为H、卤素、-CN、甲基或C1卤代烷基。
在一些实施方案中，R3为H以及R4为甲基。
在一些实施方案中，Q1为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，它们各自任选地被一个R9以及1、2、3或4个R10取代。
在一些实施方案中，Q1为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，各自经一个R9且进一步任选地被1、2、3或4个R10取代。
在一些实施方案中：
R9为卤素(例如Cl)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基，其中各C1-4烷基及C3-7环烷基任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代。
在一些实施方案中，R9为卤素(例如Cl)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基，其中各C1-4烷基及C3-7环烷基任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。在另外一些实施方案中，R9为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基，其中各C1-4烷基及C3-7环烷基任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
在一些实施方案中：
Q1为部分(“M1部分”)；
环Q1a为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基；
表示单键或双键；
Z1和Z2各自独立地为C或N；
R9为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所附接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代；
R10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；以及
m为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，Q1为M1部分的部分，以及Z1为C。
在一些实施方案中，Q1或环Q1a为任选被取代的含N的6元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1或环Q1a为任选被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。在另外一些实施方案中，Q1或环Q1a为任选被取代的嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在一些实施方案中，Q1或环Q1a为嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：OH、卤素(例如，Cl)、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-以及C3-7环烷基。在另外一些实施方案中，Q1或环Q1a为嘧啶基、哒嗪基，或吡嗪基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-以及C3-7环烷基。在又另外的实施方案中，Q1或环Q1a为嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1或2个取代基取代：CN、C1-4烷基以及C1-4卤代烷基。
在一些实施方案中，M1部分选自由下列选项组成的组：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异唑并[5,4-c]哒嗪基、异唑并[3,4-c]哒嗪基及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，它们各自任选地被1、2或3个R10取代且进一步任选地被1或2个R10a取代；或其中M1部分选自由下列选项组成的组：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基以及1H-2-氧代-吡嗪基，各自被R9取代且进一步任选地被1、2或3个R10取代。
在一些实施方案中：
M1部分为
R10a为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-或C3-7环烷基；
t1为0或1；以及
t为0或1。
在一些实施方案中，M1部分为
在一些实施方案中，M1部分为
在一些实施方案中：
M1部分为
以及
R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-或C3-7环烷基。
在一些实施方案中，R9为卤素(例如，Cl)、C3-6环烷基(例如，环丙基)、C1-4烷基或-CN。在另外一些实施方案中，R9为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基或-CN。
在一些实施方案中，R9为C1-4烷基或-CN。在另外一些实施方案中，R9为C1-4烷基。在还再一些实施方案中，R9为甲基。
在一些实施方案中，R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素(例如，Cl)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN以及-N(R5)(R6)，其中R5和R6各自独立地为H或选自由下列选项组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及C3-7环烷基；或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4元至7元杂环烷基或5元杂芳基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基。在另外一些实施方案中，R10各自独立地为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基或CN。在再另外的实施方案中，R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R10各自为C1-4烷基(例如，甲基)。在另外的实施方案中，R10各自为C1-4烷基甲基。
在一些实施方案中，R9和R10各自独立地为卤素(例如，Cl)、C3-6环烷基(例如，环丙基)、C1-4烷基或-CN。在另外一些实施方案中，R9和R10各自独立地为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基或-CN。
在一些实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在另外一些实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为NH；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为NH；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为NH；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
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在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-a化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-b化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-c化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-d化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-e化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-f化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-g化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
本发明的第一方面包括本申请中所述的任何实施方案的任何子集合。
本发明的第一方面包括本申请中所述的二个或更多个实施方案的组合或它们的任何子集合。
本发明的第一方面还提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本申请中所述的所有实施方案以及二个或更多个实施方案的组合或它们的任何子集合)，其用于治疗本申请中所述的D1-介导的(或D1-相关的)障碍。
本发明的第一方面还提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本申请中所述的所有实施方案以及二个或更多个实施方案的组合或它们的任何子集合)的用途，用于治疗本申请中所述的D1-介导的(或D1-相关的)障碍。
本发明的第一方面还提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本申请中所述的所有实施方案以及二个或更多个实施方案的组合或它们的任何子集合)在制造用于治疗本申请中所述的D1-介导的(或D1-相关的)障碍的药物中的用途。
本申请中所用的术语“治疗有效量”意指可在某种程度上缓解所治疗的障碍的一种或多种症状的所施用的化合物(包括其药学上可接受的盐)的量。关于D1-介导的障碍(例如，精神分裂症)的治疗，治疗有效量意指具有某种程度缓解(或，例如消除)与D1-介导的障碍有关的一种或多种症状(例如，精神分裂症或精神分裂症的认知及负性症状或与精神分裂症有关的认知缺损)的效果的量。
除非另有指明，否则本申请中所用的术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制(其进展)或预防此术语适用的障碍或病况或此障碍或病况的一种或多种征状。除非另有指明，否则本申请中所用的术语“治疗(treatment)”意指本申请中所定义的“治疗(treating)”的治疗行为。术语“治疗(treating)”亦包括个体的辅助性治疗及新辅助性治疗。
用于本发明治疗D1-介导的(或D1-相关的)障碍的方法的式I化合物或其盐D1R调节剂(例如，D1激动剂，如D1部分激动剂)。用于本发明方法中的式I化合物的量或药学上可接受的量能有效调节(例如，激动或部分激动)D1R。
本发明还提供用于调节(例如激动或部分激动)D1R的活性(于体外或于体内)的方法，包括使D1R与本申请中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐(例如选自本申请的实施例1-69中的化合物)接触(包括温育)。
在第二方面，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1为O、S、NRN、C(＝O)或CH(OH)；
Q1为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，它们各自任选地被一个R9取代且进一步任选地被1、2、3或4个R10取代；
X1为O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)；
X2为N或C-T2；
X3为N或C-T3；
前提条件是当X1为O或S时，则X2和X2中的至少一个不为N；
X4为N或C-T4；
T1为H、F、Cl、甲基或C1氟代烷基；
T2、T3和T4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
RN为H、C1-4烷基、C3-4环烷基或-C1-2烷基-C3-4环烷基，
R1和R2各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)OH以及C(＝O)-O-(C1-4烷基)，其中所述的C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被各自独立地选自下列选项的1、2、3、4或5个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-OC(＝O)-R8、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8及-OR8；
或R1和R3与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5元或6元杂芳基、稠合的含N的5元或6元杂环烷基、稠合的5元或6元环烷基或稠合的苯环，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤基(halo)、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基以及C1-3卤代烷氧基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
R6为H或选自由下列选项组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4元至10元杂环烷基或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
R7选自由下列选项组成的组：H、C1-4烷基以及C3-7环烷基；
R8选自由下列选项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至14元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R9为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基，其中各C1-4烷基及C3-7环烷基任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代；以及
R10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基，前提条件是
(1)当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)、N(-CH2-环丙基)或S时，则Q1不是任选被取代的单环5元环；
(2)当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)、N(-CH2-环丙基)或S，且L1为NRN时，则Q1的成环碳原子直接连接至被R1、R2、R3及R4取代的苯环；
(3)Q1的成环原子各自为氮或碳原子(即，Q1环不具有O或S杂原子作为成环原子)；
(4)当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)，X2和X3中的至少一个为N，且L1为NRN时，则X4为C-T4；以及
(5)当Q1为任选被取代的2-氧代-1H-吡啶-1-基时，则Q1不被-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8或-C(＝O)-OR8取代。
在一些实施方案中，Q1不是任选被取代的单环2-氧代-1H-吡啶-1-基。
在一些实施方案中，当Q1为任选被取代的单环的环时，则Q1的成环碳原子直接连接至被R1、R2、R3及R4取代的式I的苯环。
在一些实施方案中，当Q1的成环氮原子直接连接至被R1、R2、R3及R4取代的式I的苯环时，则Q1为任选被取代的双环的环(例如，任选被取代的双环杂芳基)。
在一些实施方案中，当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)，且L1为NRN时，则X4为C-T4。在另外一些实施方案中，当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)时，则X4为C-T4。
在一些实施方案中，当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)时，则L1不是NRN。
在一些实施方案中，当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)时，则X4为C-T4。
在一些实施方案中，L1不是NRN。
在一些实施方案中，L1不是NRN；Q1的成环原子各自为氮或碳原子；Q1不是任选被取代的单环5元环；当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)时，则X4为C-T4；以及当Q1为任选被取代的单环的环时，则Q1的成环碳原子直接连接至被R1、R2、R3及R4取代的式I的苯环。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在还再一些实施方案中，L1为O。
在一些实施方案中，L1为O或S。在另外一些实施方案中，L1为S。
在一些实施方案中，L1为O。
在一些实施方案中，L1为NH。
在一些实施方案中，L1为C(＝O)、CH(OH)或CH(OCH3)。在另外一些实施方案中，为C(＝O)或CH(OH)。
在一些实施方案中，T2、T3和T4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、甲氧基、C1氟代烷氧基、甲基以及C1氟代烷基。
在一些实施方案中，T1为H以及T4为H。
在一些实施方案中，T2和T3各自独立地为H、CN、F、Cl、Br、甲氧基、C1氟代烷氧基、甲基或C1氟代烷基。
在一些实施方案中，T1为H；T2和T3各自独立地为H、F、Cl、甲氧基、C1氟代烷氧基、甲基或C1氟代烷基；以及T4为H。
在一些实施方案中，X1为S。
在一些实施方案中，X1为S；以及X2和X3中的0个或1个为N。在另外一些实施方案中，X4为C-T4。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；以及X4为N。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；以及X3为C-T3。在另外一些实施方案中，X4为N。
在一些实施方案中，X1为S；以及X2和X3中的一个并且只有一个为N。在另外一些实施方案中，X4为C-T4。
在一些实施方案中，X1为O。
在一些实施方案中，X1为O；以及X2和X3中的0个或1个为N。在另外一些实施方案中，X4为C-T4。
在一些实施方案中，X1为O；X2为C-T2；以及X3为C-T3。
在一些实施方案中，X1为NH。
在一些实施方案中，X1为NH；以及X2和X3中的0个或1个为N。在另外一些实施方案中，X4为C-T4。
在一些实施方案中，X1为NH；X2为N；以及X3为C-T3。
在一些实施方案中，X1为NH；X2为C-T2；以及X3为C-T3。
在一些实施方案中，X4为N以及X1为S。
在一些实施方案中，X4为C-T4；以及X1为S。在另外一些实施方案中，X2和X3中的0个或1个为N。
在一些实施方案中，X4为C-T4；以及X1为NH。在另外一些实施方案中，X2和X3中的0个或1个为N。
在一些实施方案中，X4为C-T4；以及X1为O。在另外一些实施方案中，X2和X3中的0个或1个为N。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-b化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-c化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-d化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-e化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-f化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-g化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-h化合物：
或其药学上可接受的盐。
除非另有指明，本申请中本发明的第二方面中所述的实施方案包括式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g或I-h化合物，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素。
在另外一些实施方案中，R1和R2各自为H。
在一些实施方案中，R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。
在一些实施方案中，R3为H以及R4为H、卤素、-CN、甲基或C1卤代烷基。
在一些实施方案中，R3为H以及R4为甲基。
在一些实施方案中，Q1为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，它们各自任选地被一个R9且进一步任选地被1、2、3或4个R10取代。
在一些实施方案中：
Q1为部分(“M1部分”)；
环Q1a为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基；
表示单键或双键；
各Z1和Z2独立地为C或N；
R9为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所附接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代；
R10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；以及
m为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，Z1为C。
在一些实施方案中，Q1或环Q1a为任选被取代的含N的6元杂芳基。
在一些实施方案中，Q1或环Q1a为任选被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。在另外一些实施方案中，Q1或环Q1a为任选被取代的嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
在一些实施方案中，Q1或环Q1a为嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：OH、卤素(例如，Cl)、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-以及C3-7环烷基。在另外一些实施方案中，Q1或环Q1a为嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-以及C3-7环烷基。在又另外的实施方案中，Q1或环Q1a为嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1或2个取代基取代：CN、C1-4烷基以及C1-4卤代烷基。在还再另外的实施方案中，Q1或环Q1a为嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1或2个取代基取代：CN及C1-4烷基。
在一些实施方案中，M1部分选自由下列选项组成的组：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异唑并[5,4-c]哒嗪基、异唑并[3,4-c]哒嗪基及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，它们各自任选地被1、2或3个R10取代且进一步任选地被1或2个R10a取代；或其中M1部分选自由下列选项组成的组：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基以及1H-2-氧代-吡嗪基，各自被R9取代且进一步任选地被1、2或3个R10取代。
在一些实施方案中：
M1部分为
R10a为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-或C3-7环烷基；
t1为0或1；以及
t为0或1。
在一些实施方案中，M1部分为
在一些实施方案中，M1部分为
在一些实施方案中：
M1部分为 以及
R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-或C3-7环烷基。
在一些实施方案中，R9为卤素(例如，Cl)、C3-6环烷基(例如，环丙基)、C1-4烷基或-CN。在另外一些实施方案中，R9为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基或-CN。
在一些实施方案中，R9为C1-4烷基或-CN。在另外一些实施方案中，R9为C1-4烷基。在还再一些实施方案中，R9为甲基。
在一些实施方案中，R10各自独立地选自由下列选项组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN以及-N(R5)(R6)，其中R5和R6各自独立地为H或选自由下列选项组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及C3-7环烷基；或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4元至7元杂环烷基或5元杂芳基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基。在另外一些实施方案中，R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在再另外的实施方案中，R10各自独立地为C1-4烷基。在还再另外的实施方案中，R10各自为甲基。
在一些实施方案中，R9和R10各自独立地为卤素(例如，Cl)、C3-6环烷基(例如，环丙基)、C1-4烷基或-CN。在另外一些实施方案中，R9和R10各自独立地为卤素(例如，Cl)、C1-4烷基或-CN。
在一些实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在另外一些实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的0个或1个为N；X4为N；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2为C-T2；X3为C-T3；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为S；X2和X3中的一个并且只有一个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X1为O；X2和X3中的0个或1个为N；X4为C-T4；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
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在一些实施方案中，X1为NH；X2和X3中的0个或1个为N；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
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在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为S；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为S；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为S；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为S；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为S；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为NH；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为NH；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为NH；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为NH；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为NH；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为NH；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1如本申请中所提供的任一实施方案中所述。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，X4为C-T4；X1为O；Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，L1为O或S。在再另外的实施方案中，L1为O。在又另外的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在还再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-a化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-a化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-a化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-a化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-a化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-b化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-b化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-b化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-b化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-b化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-c化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-c化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-c化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-c化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-c化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-d化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-d化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-d化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-d化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-d化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-e化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-e化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-e化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-e化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-e化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-f化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-f化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-f化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-f化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-f化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-g化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-g。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-g化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-h。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-g化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-k。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-g化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-m。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其盐为式I-g化合物或其盐；且Q1为M1；以及M1为M1-n。在另外一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。在再另外的实施方案中，R1和R2各自为H；R3为H；并且R4为甲基。在又另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为C1-4烷基或CN。在还再另外的实施方案中，R9和R10各自独立地为甲基或CN。
在一些实施方案中，本发明亦提供描述于本申请的实施例部分中实施例1-69中的一种或多种化合物、这些化合物的药学上可接受的盐；或该化合物或盐的N-氧化物。
在一些实施方案中，本发明提供选自由下列选项组成的组的化合物：
1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-([1,2]噻唑并[5,4-c]吡啶-7-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；
7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶；
7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[2,3-c]吡啶；
1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；
4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]噻吩并[3,2-d]嘧啶；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
4,6-二甲基-5-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
7-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶；
6-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈；
6-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈，ENT-1；
6-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈，ENT-2；
2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苄腈；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；
4,6-二甲基-5-[4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；以及
1,5-二甲基-6-[4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，
或其药学上可接受的盐。
本发明的第二方面包括本申请中所述的任何实施方案的任何子集合。
本发明的第二方面包括前文所述的二个或更多个实施方案的组合或它们的任何子集合。
本发明的第二方面还提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本申请中所述的所有实施方案以及二个或更多个实施方案的组合或它们的任何次组合)，其用于治疗本申请中所述的D1-介导的(或D1-相关的)障碍。
本发明的第二方面还提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本申请中所述的所有实施方案以及二个或更多个实施方案的组合或它们的任何次组合)的用途，用于治疗本申请中所述的D1-介导的(或D1-相关的)障碍。
本发明的第二方面还提供式I化合物或其药学上可接受的盐(包括本申请中所述的所有实施方案以及二个或更多个实施方案的组合或它们的任何次组合)在制造用于治疗本申请中所述的D1-介导的(或D1-相关的)障碍的药物中的用途。
本发明第二方面的式I化合物或其盐为D1R调节剂(例如，D1R激动剂，如D1R部分激动剂)。因此，本发明的第二方面还提供用于调节(例如激动或部分激动)D1R的活性(于体外或于体内)的方法，包括使D1R与本申请中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐(例如选自本申请的实施例1-69中的化合物)接触(包括温育)。
本申请中所用的术语“n-元”(其中n为整数)典型地说明在其中成环原子数为n的部分中的成环原子的数目。例如，吡啶为6元杂芳基环的实例且噻吩为5元杂芳基的实例。
在本说明书的各位置处，本发明化合物的取代基以组或以范围公开。特别意欲本发明包括这类组及范围的成员的每个及全部个体次组合。例如，术语“C1-6烷基”特别意欲包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。关于另一实例，术语“5元至10元杂芳基”特别意欲包括任何5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂芳基。
本申请中所用的术语“烷基”被定义以包括饱和脂族烃，包括直链及支链。在一些实施方案中，烷基具有1至20个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。例如，术语“C1-6烷基”以及本申请提及的其它基团(例如，C1-6烷氧基)的烷基部分意指具有1至6个碳原子的直链或支链基团(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。关于又另一实例，术语“C1-4烷基”意指具有1至4个碳原子的直链或支链脂族烃链；术语“C1-3烷基”意指具有1至3个碳原子的直链或支链脂族烃链；术语“C1-2烷基”意指具有1至2个碳原子的直链或支链脂族烃链；以及术语“C1烷基”意指甲基。烷基可任选地被一个或多个(例如，1至5个)适当的取代基取代。
本申请中所用的术语“烯基”意指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链和支链。在一些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子或2至4个碳原子。例如，本申请中所用的术语“C2-6烯基”意指具有2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团(具有至少一个碳-碳双键)，包括(但不限定于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。烯基可任选地被一个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。当式I化合物含有烯基时，烯基可以纯E形式、纯Z形式或它们的任何混合物而存在。
本申请中所用的术语“炔基”意指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链和支链。在一些实施方案中，炔基具有2至20个、2至10个、2至6个或3至6个碳原子。例如，本申请中所用的术语“C2-6炔基”意指具有2至6个碳原子的如上所定义的直链或支链烃链炔基。炔基可任选地被一个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。
本申请中所用的术语“环烷基”意指饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如双环)烃环(例如，单环例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环包括螺、稠合或桥连系统(例如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢萘基等等)。环烷基具有3至15个碳原子。在一些实施方案中，环烷基可任选地含有一、二或多个非累积、非芳族双或三键和/或一至三个氧代基团。在一些实施方案中，双环烷基具有6至14个碳原子。例如，术语“C3-14环烷基”意指具有3至14个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基或环癸基)；以及术语“C3-7环烷基”意指具有3至7个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊-1-基或双环[1.1.1]戊-2-基)。关于另一实例，术语“C3-6环烷基”意指具有3至6个成环碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(例如双环)烃环。关于又另一实例，术语“C3-4环烷基”意指环丙基或环丁基。亦包括于环烷基定义中的是具有稠合至环烷基环的一或多个芳族环(包括芳基及杂芳基)的部分，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷等等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基可任选地被一个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。
本申请中所用的术语“芳基”意指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠环多环芳族基团。芳基于环中具有6或10个碳原子。最常见的，芳基于环中具有6个碳原子。例如，本申请中所用的术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基例如苯基或萘基。芳基可任选地被一个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。
本申请中所用的术语“杂芳基”意指单环或稠环多环芳族杂环基，其于至少一个环中具有一个或多个各自独立地选自O、S及N的杂原子环成员(成环原子)。杂芳基具有5至14个成环原子，包括1至13个碳原子及1至8个选自O、S及N的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个成环原子，包括一至四个杂原子。杂芳基亦可含有一至三个氧代基或硫羰基(即＝S)。在一些实施方案中，杂芳基具有5至8个成环原子，包括一、二或三个杂原子。例如，术语“5元杂芳基”意指如上所定义的单环杂芳基，该单环杂芳基环中具有5个成环原子；术语“6元杂芳基”意指如上所定义的单环杂芳基，该单环杂芳基环中具有6个成环原子；以及术语“5元或6元杂芳基”意指如上所定义的单环杂芳基，该单环杂芳基环中具有5或6个成环原子。关于另一实例，术语“5元至10元杂芳基”意指如上所定义的单环或双环杂芳基，该单环或双环杂芳基环中具有5、6、7、8、9或10个成环原子。杂芳基可任选地被1个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。单环杂芳基的实例包括：具有5个成环原子(包含一至三个杂原子)的那些或者具有6个成环原子(包含一、二或三个氮杂原子)的那些。稠合双环杂芳基的实例包括两个稠合的5元和/或6元单环，其包含一至四个杂原子。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、唑基(例如，1,3-唑基、1,2-唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、二唑基(例如，1,2,3-二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异唑并[5,4-c]哒嗪基、异唑并[3,4-c]哒嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基，等等。杂芳基可任选地被1个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。
本申请中所用的术语“杂环烷基”意指单环或多环[包括2个或更多个稠合在一起的环，包括螺、稠合或桥连系统，例如，双环系统]、饱和或不饱和、非芳族4-至15元环系统(例如4元至14元环系统、4元至12元环系统、5元至10元环系统、4元至7元环系统、4元至6元环系统或5元至6元环系统)，包括1至14个成环碳原子及1至10个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子。杂环烷基亦可任选地包含一个或多个氧代基或硫羰基(即＝S)。例如，术语“4元至12元杂环烷基”意指单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4元至12元环系统，其包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子；以及术语“4元至10元杂环烷基”意指单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4元至10元环系统，其包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子。关于另一实例，术语“4元至6元杂环烷基”意指单环或多环、饱和或不饱和、非芳族4元至6元环系统，其包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子；以及术语“5元至6元杂环烷基”意指单环或多环、饱和或不饱和、非芳族5元至6元环系统，其包含一个或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子。亦包括于杂环烷基的定义中的是具有稠合至非芳族杂环烷基环的一个或多个芳族环(包括芳基及杂芳基)的部分，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、酞酰亚氨基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚氨基(naphthalimidyl)及非芳族杂环烷基环的苯并衍生物。杂环烷基可任选地被1个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。
这类杂环烷基环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基(tetrahydrothiazinyl)、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、嗪基、噻嗪基、奎宁啶基、色满基、异色满基、苯并嗪基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基等等。杂环烷基环的其它实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-唑烷-3-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-嗪-4-基、唑烷酮基、2-氧代-哌啶基(例如，2-氧代-哌啶-1-基)等等。芳族稠合型杂环烷基的一些实例包括吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基任选地被1个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。杂环烷基的实例包括5元或6元单环的环及9元或10元稠合双环。
本申请中所用的术语“卤代”或“卤素”基被定义以包括氟、氯、溴或碘。
本申请中所用的术语“卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷基(最多为全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子均被卤素原子置换)。例如，术语“C1-6卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基(最多为全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子均被卤素原子置换)。关于另一实例，术语“C1-4卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的C1-4烷基(最多为全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子均被卤素原子置换)；术语“C1-3卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的C1-3烷基(最多为全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子均被卤素原子置换)；以及术语“C1-2卤代烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的C1-2烷基(即，甲基或乙基)(最多为全卤代烷基，即，烷基的每一个氢原子均被卤素原子置换)。关于又另一实例，术语“C1卤代烷基”意指具有一、二或三个卤素取代基的甲基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等等。
本申请中所用的术语“卤代环烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的环烷基(最多为全卤代环烷基，即，环烷基的每一个氢原子均被卤素原子置换)。例如，术语“C3-4卤代环烷基”意指具有一个或多个卤素取代基的环丙基或环丁基。卤代环烷基的实例为2-氟环丙-1-基。
本申请中所用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”意指-O-烷基。例如，术语“C1-6烷氧基”或“C1-6烷基氧基”意指-O-(C1-6烷基)；以及术语“C1-4烷氧基”或“C1-4烷基氧基”意指-O-(C1-4烷基)；关于另一实例，术语“C1-2烷氧基”或“C1-2烷基氧基”意指-O-(C1-2烷基)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基等等。烷氧基或烷基氧基可任选地被1个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。
本申请中所用的术语“卤代烷氧基”意指-O-卤代烷基。例如，术语“C1-6卤代烷氧基”意指-O-(C1-6卤代烷基)。关于另一实例，术语“C1-4卤代烷氧基”意指-O-(C1-4卤代烷基)；以及术语“C1-2卤代烷氧基”意指-O-(C1-2卤代烷基)。关于又另一实例，术语“C1卤代烷氧基”意指具有一、二或三个卤素取代基的甲氧基。卤代烷氧基的实例为-OCF3或-OCHF2。
本申请中所用的术语“环烷氧基”或“环烷基氧基”意指-O-环烷基。例如，术语“C3-7环烷氧基”或“C3-7环烷基氧基”意指-O-(C3-7环烷基)。关于另一实例，术语“C3-6环烷氧基”或“C3-6环烷基氧基”意指-O-(C3-6环烷基)。环烷氧基的实例包括C3-6环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等等)。环烷氧基或环烷基氧基可任选地被1个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。
本申请中所用的术语“C6-10芳氧基”意指-O-(C6-10芳基)。C6-10芳氧基的实例为-O-苯基[即，苯氧基]。C6-10芳氧基可任选地被1个或多个(例如，1至5个)适当取代基取代。
本申请中所用的术语“氟代烷基”意指具有一个或多个氟取代基的烷基(最多为全氟代烷基，即，烷基的每一个氢原子均被氟置换)。例如，术语“C1-2氟代烷基”意指具有一个或多个氟取代基的C1-2烷基(最多为全氟代烷基，即，C1-2烷基的每一个氢原子均被氟置换)。关于另一实例，术语“C1氟代烷基”意指具有1、2或3个氟取代基的C1烷基(即，甲基)。氟代烷基的实例包括CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F等等。
本申请中所用的术语“氟代烷氧基”意指-O-氟代烷基。例如，术语“C1-2氟代烷氧基”意指-O-C1-2氟代烷基。关于另一实例，术语“C1氟代烷氧基”意指具有一、二或三个氟取代基的甲氧基。C1氟代烷氧基的实例为-OCF3或-OCHF2。
本申请中所用的术语“羟基烷基”或“羟烷基”意指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的烷基。术语“C1-6羟基烷基”或“C1-6羟基烷基”意指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-6烷基。术语“C1-4羟基烷基”或“C1-4羟基烷基”意指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-4烷基；术语“C1-3羟基烷基”或“C1-3羟基烷基”意指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-3烷基；以及术语“C1-2羟基烷基”或“C1-2羟基烷基”意指具有一个或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-2烷基。羟基烷基的实例为-CH2OH或-CH2CH2OH。
本申请中所用的术语“氧代”意指＝O。当氧代于碳原子上取代时，它们一起形成羰基部分[-C(＝O)-]。当氧代于硫原子上取代时，它们一起形成亚磺酰基部分[-S(＝O)-]；当两个氧代于硫原子上取代时，它们一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
本申请中所用的术语“硫羰基”意指＝S。当硫基于碳原子上取代时，它们一起形成[-C(＝S)-]部分。
本申请中所用的术语“任选地被取代的”意指取代是任选的且因此包括未被取代及被取代的原子及部分。“被取代”的原子或部分意指在所指的原子或部分上的任何氢可被选择的指定取代基替代(最多为所指的原子或部分上的每一个氢原子均被选择的指定取代基置换)，前提条件是不超过被指定的原子或部分的正常价，且所述取代得到稳定的化合物。例如，如果甲基(即，CH3)任选地被取代，则碳原子上最多3个氢原子可被取代基置换。
本申请中所用的术语“任选被取代的C1-4烷基”意指任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的一个或多个(例如，1至5个)取代基取代的C1-4烷基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
本申请中所用的术语“任选被取代的C1-2烷基”意指任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的一个或多个(例如，1至5个)取代基取代的C1-2烷基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
本申请中所用的术语“任选被取代的C3-4环烷基”意指任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的一个或多个(例如，1至5个)取代基取代的C3-4环烷基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
本申请中所用的术语“任选被取代的环丙基甲基”意指任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的一个或多个(例如，1至5个)取代基取代的环丙基甲基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
本申请中所用的术语“任选被取代的C1-4烷氧基”意指任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的一个或多个(例如，1至5个)取代基取代的C1-4烷氧基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基。
除非有指明，否则本申请中所用的取代基连接点可来自取代基的任何适当位置。例如，哌啶基可为哌啶-1-基(经由哌啶基的N原子连接)、哌啶-2-基(经由哌啶基第2位置的C原子连接)、哌啶-3-基(经由哌啶基第3位置的C原子连接)或哌啶-4-基(经由哌啶基第4位置的C原子连接)。关于另一实例，吡啶基可为2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
除非另有指明或另于上下文中隐含，否则当至取代基的键显示为越过环中连接两原子的键时，则此取代基可为键合至所述环中的任何可取代的成环原子(即，键合至一个或多个氢原子)。例如，如下式a-101所示，R10可键合至各带有氢原子(未示)的两个环碳原子中的任一个。关于另一实例，如下式a-102所示，R10可键合至吡嗪环上的各带有氢原子(未示)的两个环碳原子中的任一个；并且R10a可键合至咪唑环上的各带有氢原子(未示)的两个环碳原子中的任一个。
当描述被取代或任选被取代的部分而未指出此部分键合至取代基所经由的原子时，则该取代基可经由此部分中的任何适当原子而键合。例如在被取代的芳烷基中，芳烷基[例如(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上的取代基可键合至芳烷基的烷基部分上或芳基部分上的任何碳原子。取代基和/或变量的组合是允许的，只要此组合得到稳定的化合物即可。
如前文所述，式I化合物可以药学上可接受的盐例如式I化合物的酸加成盐和/或碱加成盐的形式存在。除非另有指明，否则本申请中所用的词语“药学上可接受的盐”包括可存在于式I化合物中的酸加成盐或碱盐。
式I化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。
适当的酸加成盐由可形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐。
适当的碱盐由可形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、二苄乙二胺(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇及锌盐。
亦可形成酸及碱的半盐，例如半硫酸盐及半钙盐。
适当盐类的综述参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，2002)。对本领域技术人员而言，制备式I化合物的药学上可接受的盐的方法是已知的。
本申请中所用的术语“式I”、“式I或其药学上可接受的盐”、“化合物的药学上可接受的盐或[式I]的盐”被定义以包括式I化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体(包括例如旋转立体异构体)、结晶形式及非结晶形式、同形体、多形体、代谢物及前药。
如同本领域技术人员所知，胺化合物(即，包含一个或多个氮原子的化合物)，例如叔胺，可形成N-氧化物(亦称为胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100R200R300)N+-O-，其中母体胺(R100R200R300)N可为例如叔胺(例如，R100、R200、R300各自独立地为烷基、芳烷基、芳基或杂芳基等等)、杂环或杂芳族胺[例如，(R100R200R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷或吡啶]。例如，亚胺氮，尤其杂环或杂芳族亚胺氮或吡啶-型氮原子[例如吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]，可被N-氧化以形成包含基团的N-氧化物。因此，包含一个或多个氮原子(例如，亚胺氮原子)的根据本发明的化合物可形成其N-氧化物(例如，单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物或其混合物，依适合形成稳定N-氧化物的氮原子数而定)。
本申请中所用的术语“N-氧化物”意指本申请中所述胺化合物(例如，包含一个或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能的，尤其所有稳定的N-氧化物形式，例如单-N-氧化物(当胺化合物有多于一个氮原子可形成单-N-氧化物时，包括不同的异构体)或多-N-氧化物(例如，双-N-氧化物)，或其任何比率的混合物。
本申请中所述的式I化合物及其盐进一步包括其N-氧化物。
式I化合物(包括其盐)可以范围由完全无定形至完全结晶的连续固体状态存在。术语‘无定形’是指物质在分子水平上缺乏长程有序且取决于温度而可展现固体或液体的物理性质的状态。通常此类物质并不产生特征性X-光衍射图案，且虽展现固体的性质，其更正式地会被描述为液体。加热后，发生由明显固体变化成具液体性质的材料，其特征为状态的变化，通常为二级(‘玻璃态转化’)。术语‘结晶’意指固相，其中该材料在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有定义峰的特色X-光衍射图案。此材料当充分加热时亦会展现液体性质，但由固体变化成液体的特征为相的变化，通常为一级(‘熔点’)。
式I化合物(包括其盐)可以非溶剂化及溶剂化形式存在。当牢固结合溶剂或水时，复合物会具有不受湿度影响的充分确定的化学计酸量。然而，当微弱结合溶剂或水时(如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中)，该水/溶剂含量将依湿度及干燥情况而定。在这些情形下，一般为非化学计酸量。
式I化合物(包括其盐)可以笼形物或其它复合物(例如，共晶体)形式存在。包括于本发明范围中的为复合物例如笼形物、药物-宿主包容复合物(其中药物及宿主以化学计酸量或非化学计酸量的量存在)。亦包括的为含有二种或更多种有机和/或无机组份的式I化合物的复合物，其可以化学计酸量或非化学计酸量的量存在。所得的复合物可为离子化、部分离子化或非离子化。共晶体通常被定义为中性分子组分(它们经由非共价相互作用结合一起)的结晶复合物，但亦可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶法，通过从溶剂中再结晶或通过将组分一起物理研磨而制得；见O.Almarsson和M.J.Zaworotko，Chem.Commun.2004，17，1889-1896。对于多组分复合物的一般性综述，见J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.1975，64，1269-1288。
当经受适当条件时，本发明化合物(包括其盐)亦可以介晶态(介晶相或液晶)存在。介晶态为介于真晶态与真液态(熔化体或溶液)之间的中间态。因为温度变化的结果所产生的介晶现象被描述为‘向热性的’，而因为加入第二组分例如水或其它溶剂所产生的被描述为‘向液性的(lyotropic)’。具有形成向液性介晶相可能性的化合物被描述成‘两亲性的’且由具有离子性(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子性(例如-N-N+(CH3)3)极性头端基团的分子所组成。更多信息参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and thePolarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
本发明亦涉及式I化合物的前药。因此本身可具有很少或不具有药理活性的式I化合物的某些衍生物，当被给予机体上或机体中时，可通过例如水解性裂解作用转化成具有期望活性的式I化合物。此类衍生物被称为“前药”。有关于前药使用的进一步信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。
根据本发明的前药可通过例如将式I化合物中存在的适当官能团以本领域技术人员已知为“前部分(pro-moiety)”的某些部分置换而制得，所述部分例如描述于H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)或Valentino Stella，RonaldBorchardt，Michael Hageman，Reza Oliyai，Hans Maag，Jefferson Tilley编辑的Prodrugs：Challenges and Reward，2007版，第134-175页(Springer，2007)中。
再者，某些式I化合物本身可作为其它式I化合物的前药。
亦包括于本发明范围中的为式I化合物的代谢物，即，施用药物后于体内形成的化合物。
式I化合物(包括其盐)包括所有立体异构体及互变异构体。式I的立体异构体包括式I化合物的顺式及反式异构体、光学异构体例如R及S对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体及构象异构体，包括展现一种以上的异构现象的化合物；及其混合物(例如外消旋物及非对映异构配对)。亦包括的为酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子为光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋物例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
在一些实施方案中，所述式I化合物(包括其盐)可具有不对称碳原子。式I化合物的碳-碳键在本申请中可使用实线实楔形或虚楔形表示。使用实线来表示接至不对称碳原子的键意指包括于该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如特定对映异构体、外消旋混合物等等)。使用实楔形或虚楔形来表示接至不对称碳原子的键意指欲仅包括所示的立体异构体。可能的是，式I化合物可含有超过一个的不对称碳原子。所述化合物中，使用实线来表示接至不对称碳原子的键意指欲包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有指明，否则式I化合物意欲可以对映异构体及非对映异构体或以外消旋物及其混合物形式存在。式I化合物中使用实线来表示接至一个或多个不对称碳原子的键以及同一化合物中使用实楔形或虚楔形来表示接至其它不对称碳原子的键意指存在非对映异构体的混合物。
在一些实施方案中，所述式I化合物(包括其盐)可存在和/或分离为阻转异构体(例如一种或多种阻转对映异构体)形式。本领域技术人员了解，阻转异构现象可存在于具有二个或更多个芳族环的化合物(例如两个芳族环经由单键连接)中。参见例如，Freedman，T.B.等人，Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in theSolution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003，15，743-758；以及Bringmann，G.等人，Atroposelective Synthesis of Axially Chiral BiarylCompounds.Angew.Chem.，Int.Ed.2005，44，5384-5427。
当任何外消旋物结晶时，可能有不同类型的晶体。一类为外消旋化合物(真外消旋物)，其中产生一种含有等摩尔量的两种对映异构体二者的均一形式的晶体。另一类为外消旋混合物或聚集物，其中以相等或不同摩尔量产生两种形式的晶体，且各自包含单一的对映异构体。
式I化合物(包括其盐)可展现互变异构现象及结构异构现象。例如，式I化合物可以数种互变异构象式存在，包括烯醇及亚胺形式、酰胺及亚氨酸形式及酮及烯胺形式以及它们的几何异构体与混合物。所有此类互变异构形式均包括在式I化合物的范围内。互变异构体可以互变异构组的混合物存在于溶液中。在固体形式中，通常有一种互变异构体占优势。即使可能仅描述一种互变异构体，但本发明包括式I化合物的所有互变异构体。例如，当本发明的下列两种互变异构体中的一种被公开于本申请的实验部分中时，本领域技术人员会轻易地认识到本发明亦包括另一种互变异构体。
关于另一实例，当本发明的下列三种互变异构体中的一种被公开于本申请的实验部分中时，本领域技术人员会轻易地认识到本发明亦包括其它互变异构体例如以下所示的另其它两种。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I化合物(包括其盐)，其中一个或多个原子被具有相同原子序、但原子质量或质量数异于自然界中占大多数者的原子质量或质量数的原子所置换。
适于包括在本发明化合物(包括其盐)中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H及3H；碳的同位素，例如11C、13C及14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I及125I；氮的同位素，例如13N及15N；氧的同位素，例如15O、17O及18O；磷的同位素，例如32P；以及硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的式I化合物，例如结合放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(即，3H)及碳-14(即，14C)尤其可用于此目的，因其易于结合且检测方法方便。
以较重的同位素例如氘(即，2H)取代，可因为较大的代谢稳定性例如增加体内半衰期或降低剂量需求，而提供某些治疗效益，因此在一些状况下可能是优选的。
以正电子发射性同位素例如11C、18F、15O及13N取代，可用于正电子断层造影(PET)研究中以检查底物受体占有率。
同位素标记的式I化合物(包括其盐)通常可通过本领域技术人员已知的惯用技术或通过类似于下文的实施例及制备例中所述的方法、使用适当的同位素标记试剂取代先前使用的未标记试剂而制得。
在本发明的第二方面，本发明亦提供组合物(例如药物组合物)，其包含新颖的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)。因此，在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)新颖式I化合物(或其药学上可接受的盐)及任选地包含药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)式I化合物(或其药学上可接受的盐)、任选地包含药学上可接受的载体及任选地包含至少一种另外的药剂或药用物质(例如下文所述的抗精神病剂或抗精神分裂症剂)。在一个实施方案中，所述另外的药剂或药用物质为下文所述的抗精神分裂症剂。
药学上可接受的载体可包括任何惯用的药物载体或赋形剂。适当的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水及各种有机溶剂(例如水合物及溶剂合物)。如有需要，药物组合物可含有其它成分例如调味剂、黏合剂、赋形剂等等。因此对于口服，含有各种赋形剂例如柠檬酸的片剂可与各种崩解剂例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐及与黏合剂例如蔗糖、明胶及阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石经常用于压片的目的。类似类型的固体组合物亦可用于软及硬填充明胶胶囊中。因此，材料的非限制性实例包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。当期望水性悬浮液或酏剂用于口服时，则其中的活性化合物可与各种甜味剂及调味剂、着色物质或染料及(若需要)乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合剂等组合。
药物组合物可为例如适于口服的形式如片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释配方、溶液或悬浮液，适于肠胃外注射的形式如无菌溶液、悬浮液或乳液，适于局部施用的形式如软膏或霜剂或者适于直肠施用的形式如栓剂。
例示性的肠胃外施用形式包括活性成分于无菌水溶液例如丙二醇或右旋糖水溶液中的溶液或悬浮液。如有需要，此类剂型可予适当缓冲化。
药物组合物可为适于单次施用精确剂量的单位剂型。本领域技术人员了解，组合物可配制成次治疗剂量，而能设想多剂量。
在一个实施方案中，组合物包含治疗有效量的式I化合物(或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体。
式I化合物(包括其药学上可接受的盐)为D1R调节剂。在一些实施方案中，所述式I化合物为D1R激动剂[即，结合(对D1R受体具有亲和力)并活化D1R受体]。在一些实施方案中，使用多巴胺作为参比完全D1R激动剂，式I化合物为超激动剂(即，相比于内源性D1R激动剂多巴胺，能对D1R受体产生更大的最大反应并因此展现大于约100％例如120％的功效的化合物)。在一些实施方案中，使用多巴胺作为参比完全激动剂，式I化合物为完全D1R激动剂(即，相比于多巴胺的功效，具有约100％，例如90％-100％的功效)。在一些实施方案中，使用多巴胺作为参比完全D1R激动剂，式I化合物为部分激动剂[即，虽它结合且活化D1受体，但与完全激动剂多巴胺相比，对D1受体仅具有部分功效(即，小于100％，例如10％-80％或50％-70％)的化合物]。D1R激动剂(包括超激动剂、完全激动剂及部分激动剂)可激动或部分激动D1R的活性。在一些实施方案中，所述式I化合物对D1R的EC50小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM，50、40、30、20、10、5、2或1nM。
本申请中提及化合物时所用的术语“D1R调节剂”或“D1R激动剂”(包括D1R超激动剂、D1R完全激动剂或D1R部分激动剂)分别是指为D1样受体调节剂或D1样受体激动剂的化合物(即，在D1样受体亚型之间/之中不一定是选择性的)。参见Lewis，JPET 286：345-353，1998。D1R包括，例如，人类的D1和D5以及啮齿类动物的D1A和D1B。
式I化合物的施用可通过可将该化合物递送至作用部位的任何方法实现。这些方法包括例如经肠途径(例如，经口途径、经颊途径、唇下途径、舌下途径)、经口途径、鼻内途径、吸入途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、鞘内途径、硬膜外途径、脑内途径、脑室内途径、局部及直肠施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可通过经口途径施用/实现。
剂量方案可予以调整以提供最理想的期望反应。例如，可施用单一推注、可随时间施用一些分剂量或者剂量可依治疗状况的迫切需要所指示而成比例地降低或增加。可能有利的是将肠胃外组合物配制为剂量单位形式以供易于施用及剂量一致性。本申请中所用的剂量单位形式意指适于作为供待治疗哺乳动物个体用的单元剂量的物理性离散单位；各单位含有经计算可联合所需的药物载体产生理想疗效的活性化合物预定量。本发明的剂量单位形式的规格受各种因素例如治疗剂的独特特性及欲达成的特定治疗或预防效果所规范。在本发明的一个实施方案中，式I化合物可用于治疗人类。
要注意的是，剂量值可随着欲减轻的症状的类型及严重度而变化，且可包括单个或多个剂量。另要理解的是，对任何特定个体而言，具体剂量方案应该根据个体的需求以及执行或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间调整，且本申请所提出的剂量范围仅供例示而非意欲限制所请求保护的组合物的范围或实践。例如，剂量可根据药物动力学或药效学参数而进行调整，这些参数可包括临床效应例如毒性效应和/或实验室值。因此，本发明涵括由本领域技术人员决定的同一患者剂量增量。决定施用化疗剂的适当剂量及方案为相关技术领域所熟知且一旦提供本申请所公开的教导则会了解能由本领域技术人员完成。
式I化合物或或其药学上可接受的盐的施用量取决于待治疗个体、障碍或状况的严重度、施用率、化合物的配置及开处方医师的裁量。通常，有效剂量在每天每千克体重约0.0001至约50毫克的范围内，例如，约0.01至约10毫克/千克/天(为单一剂量或分剂量)。对70千克人而言，此为约0.007毫克至约3500毫克/天，例如约0.7毫克至约700毫克/天。一些情况中，低于上述范围的下限的剂量水平可能就非常足够，而于其它情况中则可能仍要使用不会导致任何有害副作用的更大剂量，前提条件是此更大剂量要先分成数份小剂量以供整日施用。
本申请中所用的术语“组合疗法”意指将式I化合物或其药学上可接受的盐连同至少一种另外的药用物质或药剂(例如抗精神分裂症剂)一起而连续地或同时地施用。
本发明包括式I化合物(或其药学上可接受的盐)与一种或多种其它药物活性剂的组合的用途。若施用活性剂的组合，则它们可连续地或同时地，以单独剂型或组合为单一剂型而施用。因此，本发明亦包括药物组合物，其含有一定量的：(a)包含式I化合物(包括其N-氧化物或者该化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐)的第一药剂；(b)第二药物活性剂；以及(c)药学上可接受的载体、介质或稀释剂。
可依据欲治疗的疾病、障碍或病况选择不同的药物活性剂以供与式I化合物(包括其药学上可接受的盐)联合使用。可与本发明组合物组合使用的药物活性剂包括但不限于：
(i)乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐盐酸盐(ARICEPT，MEMAC)；或腺苷A2A受体拮抗剂例如Preladenant(SCH 420814)或SCH 412348；
(ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，例如缀合至泛HLA DR-结合表位(PADRE)的Aβ1-15及ACC-001(Elan/Wyeth)；
(iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，例如巴匹珠单抗(亦称为AAB-001)及AAB-002(Wyeth/Elan)；
(iv)淀粉样蛋白降低或抑制剂(包括可降低淀粉样蛋白的产生、累积及纤维化的那些)例如初乳素(colostrinin)及bisnorcymserine(亦称为BNC)；
(v)α-肾上腺素受体激动剂例如可乐定(CATAPRES)；
(vi)β-肾上腺素受体阻断剂(β阻断剂)例如卡替洛尔；
(vii)抗胆碱剂例如阿米替林(ELAVIL，ENDEP)；
(viii)抗惊厥剂例如卡马西平(TEGRETOL，CARBATROL)；
(ix)抗精神病剂例如鲁拉西酮(亦称为SM-13496；Dainippon Sumitomo)；
(x)钙通道阻断剂例如尼伐地平(ESCOR，NIVADIL)；
(xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂例如托卡朋(TASMAR)；
(xii)中枢神经系统刺激剂例如咖啡因；
(xiii)皮质类固醇例如泼尼松(STERAPRED，DELTASONE)；
(xiv)多巴胺受体激动剂例如阿扑吗啡(APOKYN)；
(xv)多巴胺受体拮抗剂例如丁苯那嗪(NITOMAN、XENAZINE、多巴胺D2拮抗剂例如喹硫平)；
(xvi)多巴胺再摄取抑制剂例如诺米芬辛马来酸盐(MERITAL)；
(xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂例如巴氯芬(LIORESAL，KEMSTRO)；
(xviii)组织胺3(H3)拮抗剂例如赛普芬(ciproxifan)；
(xix)免疫调节剂例如格拉默乙酸盐(亦称为共聚物-1；COPAXONE)；
(xx)免疫抑制剂例如甲氨蝶呤(TREXALL，RHEUMATREX)；
(xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX，REBIF)及干扰素β-1b(BETASERON，BETAFERON)；
(xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，单独或与多巴脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))组合；
(xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂例如美金刚胺(NAMENDA，AXURA，EBIXA)；
(xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂例如司来吉兰(EMSAM)；
(xxv)毒蕈碱受体(尤其是M1亚型)激动剂例如氯贝胆碱(DUVOID，URECHOLINE)；
(xxvi)神经保护药物例如2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
(xxvii)烟碱受体激动剂例如地棘蛙素；
(xxviii)去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂例如阿托西汀(STRATTERA)；
(xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如PDE9抑制剂例如BAY 73-6691(Bayer AG)及PDE 10(例如PDE10A)抑制剂例如罂粟碱；
(xxx)其它PDE抑制剂包括(a)PDE1抑制剂(例如，长春西汀)，(b)PDE2抑制剂(例如，赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制剂(例如，咯利普兰)，以及(d)PDE5抑制剂(例如，西地那非(VIAGRA，REVATIO))；
(xxxi)喹啉类例如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐及葡萄糖酸盐)；
(xxxii)β-分泌酶抑制剂例如WY-25105；
(xxxiii)γ-分泌酶抑制剂例如LY-411575(Lilly)；
(xxxiv)5-羟色胺(5-羟基色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂例如螺哌隆；
(xxxv)5-羟色胺(5-羟基色胺)4(5-HT4)受体激动剂例如PRX-03140(Epix)；
(xxxvi)5-羟色胺(5-羟基色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂例如米安色林(TORVOL，BOLVIDON，NORVAL)；
(xxxvii)5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂例如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA，CIPRAMIL)；
(xxxviii)营养因子，例如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养蛋白-3(NT-3)、心肌营养蛋白-1、脑衍生神经营养蛋白(BDNF)、神经胚素(neublastin)、神经胶质细胞分化调节蛋白(meteorin)及神经胶质衍生神经营养蛋白(GDNF)，以及刺激营养因子产生的药剂例如丙戊茶碱；等等。
式I化合物(包括其药学上可接受的盐)任选地与其它活性剂组合使用。此类活性剂可为例如非典型抗精神病药或抗帕金森病药剂或抗阿兹海默氏症药剂。因此，本发明的另一实施方案提供治疗D1-介导的障碍(例如与D1有关的神经障碍及精神障碍)的方法，其包括将有效量的式I化合物(包括其N-氧化物或者化合物或N-氧化物的药学上可接受的盐)施用给哺乳动物，且进一步包括施用另一种活性剂。
本申请中所用的术语“另一种活性剂”意指可用于治疗个体障碍的非式I化合物(包括其药学上可接受的盐)的任何治疗剂。另外的治疗剂的实例包括抗忧郁剂、抗精神病剂(例如抗精神分裂症剂)、抗疼痛剂、抗帕金森病剂、抗-LID(左旋多巴诱发的运动障碍)剂、抗阿尔茨海默病剂及抗焦虑剂。可与本发明化合物组合使用的特定类别的抗忧郁剂的实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂及非典型抗忧郁剂。适当的去甲肾上腺素再摄取抑制包括叔胺三环类及仲胺三环类。适当的叔胺三环类及仲胺三环类的实例包括阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多虑平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度硫平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)及马普替林(maprotiline)。适当的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的实例包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)及反苯环丙胺(tranylcyclopramine)。适当的单胺氧化酶的可逆性抑制剂的实例包括吗氯贝胺(moclobemide)。用于本发明中的适当的5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制的实例包括文拉法辛(venlafaxine)。适当的非典型抗忧郁剂的实例包括安非他酮(bupropion)、锂、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及维洛沙秦(viloxazine)。抗阿尔茨海默病剂的实例包括迪姆朋(Dimebon)、NMDA受体拮抗剂例如美金刚胺(memantine)；及胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐(donepezil)及加兰他敏(galantamine)。可与本发明化合物组合使用的适当类别的抗焦虑剂的实例包括苯二氮类及5-羟色胺1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，以及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适当的苯二氮类包括阿普唑他(alprazolam)、利眠宁(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮(chlorazepate)、二氮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)及普拉西泮(prazepam)。适当的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)及伊沙匹隆(ipsapirone)。适当的非典型抗精神病剂包括帕利哌酮(paliperidone)、联苯芦诺(bifeprunox)、齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)及喹硫平(Quetiapine)。适当烟碱乙酰胆碱激动剂包括伊普克林(ispronicline)、伐仑克林(varenicline)及MEM 3454。抗疼痛剂包括普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin)、可乐定(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬(baclofen)、咪达唑仑(midazolam)、K他命(ketamine)及齐考诺肽(ziconotide)。适当的抗帕金森病剂的实例包括L-多巴(或其甲酯或乙酯)、多巴脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(carbidopa)(SINEMET，CARBILEV，PARCOPA)、腺苷A2A受体拮抗剂[例如，Preladenant(SCH420814)或SCH 412348]、芐丝肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛(brocresine)或间-羟基苄肼)、多巴胺激动剂[例如阿扑吗啡(apomorphine)(APOKYN)、溴麦角环肽(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麦角林(cabergoline)(DOSTINEX)、二氢西汀(dihydrexidine)、二氢麦角隐亭碱(dihydroergocryptine)、非诺多泮(fenoldopam)(CORLOPAM)、麦角乙脲(lisuride)(DOPERGIN)、培高利特(pergolide)(PERMAX)、吡贝地尔(piribedil)(TRIVASTAL，TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡罗(quinpirole)、罗匹尼罗(ropinirole)(REQUIP)、罗替戈汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙立佐坦(sarizotan)]、单胺氧化酶(MAO)抑制剂[例如司来吉兰(EMSAM)、司来吉兰盐酸盐(L-deprenyl，ELDEPRYL，ZELAPAR)、二甲基司来吉兰、溴法罗明(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯环丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、吗氯苯甲酰胺(moclobemide)(AURORIX，MANERIX)、贝氟沙通(befloxatone)、沙芬酰胺(safinamide)、异卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、耐拉迈(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉兰(rasagiline)(AZILECT)、异烟碱异丙酰肼(iproniazide)(MARSILID，IPROZID，IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL，PERENUM)、二苯美仑(bifemelane)、脱氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、野芸香碱(harmine)(亦称为肉叶芸碱(telepathine)或巴那替林(banasterine))、骆驼蓬碱(harmaline)、利奈唑酮(linezolid)(ZYVOX，ZYVOXID)及巴吉林(pargyline)(EUDATIN，SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[例如托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)及托酚酮(tropolone)]、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[例如阿曼他丁(amantadine)(SYMMETREL)]、抗胆碱剂[例如阿米替林(ELAVIL，ENDEP)、布替林(butriptyline)、甲磺酰苄托品(benztropine mesylate)(COGENTIN)、苯海索(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、邻甲苯海拉明(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪碱(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、东莨菪碱(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、甲溴化东莨菪碱(scopolamine methylbromide)(PARMINE)、双环维林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE、托特罗定(tolterodine)(DETROL)、奥斯必得宁(oxybutynin)(DITROPAN，LYRINEL XL，OXYTROL)、溴化戊噻吩铵酯(penthienate bromide)、鲁普本辛(propantheline)(PRO-BANTHINE)、苯吡嗪(cyclizine)、伊米帕明盐酸盐(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、伊米帕明马来酸盐(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多虑平(doxepin)(SINEQUAN，ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)及格隆溴铵glycopyrrolate(ROBINUL)]或它们的组合。抗精神分裂症剂的实例包括齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)或伊潘利酮(iloperidone)。一些另外的“另一种活性剂”的实例包括利凡斯的明(rivastigmine)(Exelon)、氯氮平(Clozapine)、左旋多巴(Levodopa)、罗替戈汀(Rotigotine)、爱忆欣(Aricept)、派醋甲酯(Methylphenidate)、美金刚胺(memantine)、米那普仑(milnacipran)、胍法新(guanfacine)、安非他酮(bupropion)及阿托西汀(atomoxetine)。
如上所释，式I化合物(包括其药学上可接受的盐)可与一种或多种本申请中所述的其它抗精神分裂症剂组合使用。当使用组合疗法时，该一种或多种其它抗棈神分裂症剂可与本发明化合物连续地或同时地施用。在一个实施方案中，其它抗精神分裂症剂于施用本发明化合物之前施用给哺乳动物(例如，人类)。在另一个实施方案中，其它抗精神分裂症剂于施用本发明化合物之后施用给哺乳动物。在另一个实施方案中，其它抗精神分裂症剂与本发明化合物(或其N-氧化物或前述者的药学上可接受的盐)同时地施用给哺乳动物(例如，人类)。
本发明亦提供用于治疗哺乳动物包括人类的精神分裂症的药物组合物，其包含一定量的式I化合物(或其药学上可接受的盐)(如前文所定义(包括该化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物及多晶型物))，组合一种或多种(例如，一至三种)抗精神分裂症剂例如齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林(blonanserin)或伊潘利酮(iloperidone)，其中该活性剂及组合作为整体服用时的量是用于治疗精神分裂症的治疗有效量。
本发明亦提供用于治疗哺乳动物包括人类的帕金森病(包括与帕金森病(PD)有关的认知缺损)的药物组合物，其包含一定量的式I化合物(或其药学上可接受的盐)(如前文所定义(包括该化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物及多晶型物))，组合一种或多种(例如，一至三种)抗巴金森氏症剂例如L-多巴(L-DOPA)，其中该活性剂及组合作为整体服用时的量是用于治疗帕金森病的治疗有效量。
将被了解的是上述式I化合物并非局限于所示的特定立体异构体(例如对映异构体或阻转异构体)，而是包括它们的所有立体异构体及其混合物。
发明详细说明
本发明的化合物(包括N-氧化物)及该化合物或者N-氧化物的盐可利用已知的有机合成技术制备且可依据众多可行的合成途径中的任一途径来合成。
用于制备本发明化合物的反应可于适当溶剂中进行，该溶剂可由有机合成领域技术人员轻易选出。于反应进行的温度(例如可为从溶剂冰点至溶剂沸点的温度)，适当溶剂可实质地不与原料(反应物)、中间体或产物反应。既定反应可于一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。依特定反应步骤而定，用于特定反应步骤的适当溶剂可由本领域技术人员选择。
本发明化合物的制备可包括各种化学基团的保护及脱保护。对保护及脱保护的需求以及适当保护基的选择，可由本领域技术人员容易地决定。保护基的化学可参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，通过引用将其整体并入本申请。
反应可根据本领域中已知的任何适当方法监测。例如，产物形成的监测可通过光谱法例如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外线光谱法、分光光度法(例如，紫外光-可见光)、质谱法，或通过色谱法例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
式I化合物及其中间体可根据下列反应流程及所附论述制备。除非另有指明，否则下列反应流程及论述中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L1、X1、X2、X3、X4、Q1及结构式I如前文所定义。通常，本发明化合物可通过方法(其包括与化学领域中已知方法类似的方法)，尤其依照本申请提供的说明而制得。用于制造本发明化合物及其中间体的某些方法被提供以作为本发明的进一步特征且通过下列反应流程阐述。其它方法描述于实验部分中。本申请所提供的反应流程及实施例(包括相应的描述)仅供说明的目的，并非意欲限制本发明的范围。
流程1
流程1涉及式I化合物的制备。关于流程1，式1-1化合物[其中Lg1为适当的离去基例如卤基(例如，F、Cl或Br)]以及式1-2[其中Z1可为，例如，卤素(例如，Br或I)或三氟甲磺酸酯(triflate)]可商购或可通过本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法制得。式1-3化合物可通过将式1-1化合物与式1-2化合物于适当条件下偶合而制得。偶合反应可例如通过使式1-1化合物与式1-2化合物的混合物在碱例如Cs2CO3的存在下、于适当溶剂例如二甲亚砜(DMSO)中加热而实现。或者，亦可利用金属催化(例如使用钯或铜催化剂)的偶合反应以实现上述偶合反应。于此偶合反应的变化方案中，式1-1化合物与式1-2化合物的混合物可在碱(例如Cs2CO3)、金属催化剂[例如钯催化剂，例如Pd(OAc)2]及配体[例如1,1’-联萘-2,2’-二基双(二苯基磷烷)(BINAP)]的存在下、于适当溶剂例如1,4-二烷中加热。式1-3化合物可随后与式Q1-Z2化合物[其中Z2可为Br；B(OH)2；B(OR)2，其中R各自独立地为H或C1-6烷基，或者，其中两个(OR)基团连同它们所连接的B原子一起形成任选地被一个或多个C1-6烷基取代的5元至10元杂环烷基；或三烷基锡部分等等]、通过金属催化(例如使用钯催化剂)的偶合反应进行反应以获得式I化合物。式Q1-Z2化合物可商购或者可通过本申请中所述的方法或通过化学领域中所述者之类似方法而制得。或者，式1-3化合物可转化成式1-4化合物(其中Z2如前文所定义)。例如，式1-3化合物(其中Z1为卤素例如Br或I)可通过本申请中所述的方法或通过本领域技术人员所知的其它方法转化成式1-4化合物[其中Z2为B(OH)2；B(OR)2，其中R各自独立地为H或C1-6烷基，或者其中两个(OR)基团连同它们所连接的B原子一起形成任选地被一个或多个C1-6烷基取代的5元至10元杂环烷基或杂芳基]。此实例中，此反应可通过例如使式1-3化合物(其中Z1为卤素例如Br)与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、适当碱(例如乙酸钾)及钯催化剂{例如[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)}于适当溶剂例如1,4-二烷中反应而实现。另一实例中，式1-3化合物(其中Z1为卤素例如Br)可通过本申请中所述的另外方法或本领域技术人员所知的其它方法转化成式1-4化合物(其中Z2为三烷基锡部分)。此实例中，此反应可通过例如使式1-3化合物(其中Z1为卤素例如Br)与六烷基二锡烷(例如六甲基二锡烷(hexamethyldistannane))在钯催化剂[例如四(三苯膦)钯(0)]的存在下、于适当溶剂例如1,4-二烷中反应而实现。然后式1-4化合物可与式Q1-Z1化合物(其中Z1如前文所定义)通过金属催化(例如使用钯催化剂)的偶合反应进行反应以得式I化合物。Q1-Z1化合物可商购或者可通过本申请中所述的方法或通过化学领域中所述的类似方法而制得。所用的反应类型依Z1及Z2的选择而定。例如，当Z1为卤素或三氟甲磺酸酯且Q1-Z2反应物为烃基代硼酸或烃基代硼酸酯时，可使用铃木(Suzuki)反应[A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；N.Miyaura and A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020-4028]。在一些实施方案中，式1-3的芳族碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯与式Q1-Z2的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯以及适当碱例如磷酸钾于适当有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中组合。将钯催化剂例如S-Phos预催化剂{亦称之为氯(2-二环己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)-叔丁基甲基醚加成物}加入，并加热反应混合物。或者，当Z1为卤素或三氟甲磺酸酯且Z2为三烷基锡时，可使用史帝勒(Stille)偶合反应[V.Farina等人，Organic Reactions 1997，50，1-652]。更具体地，式1-3化合物(其中Z1为Br、I或三氟甲磺酸酯)可与式Q1-Z2化合物(其中Q1-Z2化合物为Q1-锡烷化合物)在钯催化剂例如二氯双(三苯膦)钯(II))的存在下、于适当有机溶剂例如甲苯中组合，且反应可予以加热。当Z1为Br、I或三氟甲磺酸酯且Z2为Br或I时，可使用根岸(Negishi)偶合反应[E.Erdik，Tetrahedron 1992，48，9577-9648]。更具体地，式1-3化合物(其中Z1为Br、I或三氟甲磺酸酯)可通过以1至1.1当量的烷基锂试剂然后以1.2至1.4当量的氯化锌于适当溶剂例如四氢呋喃(THF)中的溶液、于-80℃至-65℃的温度处理而进行金属转移。加温至10℃至30℃的温度后，反应混合物可以用式Q1-Z2化合物(其中Z2为Br或I)处理，再边加入催化剂例如四(三苯膦)钯(0))边于50℃至70℃加热。反应进行时间可为1至24小时，以得到式I化合物。
流程2
流程2亦涉及式I化合物的制备。关于流程2，式I化合物可利用流程1中所述的类似化学转化、但以不同的步骤顺序而制得。式2-1化合物[其中Pg1为适当的保护基例如Boc或Cbz(当L1为NH或甲基、苄基、四氢吡喃基(THP)时)或者叔丁基二甲基(TBS)(当L1为O时)]可商购或可通过本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法制得。式2-1化合物可利用与流程1中所述的类似的方法，直接地或于转化成为2-3化合物之后转化成式2-2化合物。然后可依据所选择的Pg1基团而使用适当条件将式2-2化合物予以脱保护以得到式2-4化合物，其可进一步与流程1中的式1-1化合物偶合，以得到式I化合物。所用的偶合条件可类似于流程1中用于制备式1-3化合物所述的条件。
流程3
A1为Pg1或为A1a部分：
流程3涉及式3-5化合物的制备，其中A1为A1a部分或为Pg1。关于流程3，式3-1化合物可商购或可通过本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法制得。式3-2化合物可通过使式3-1的芳基酮与亚硝酸烷酯(例如，亚硝酸异戊酯)于酸(例如盐酸)的存在下反应而制得。所得的式3-2的肟可于酸(例如盐酸水溶液)的存在下以甲醛(或其同等物例如三聚甲醛或聚甲醛)处理后转化成式3-3的二酮。式3-3的二酮可与甘氨酰胺或其盐(例如乙酸盐)于碱例如氢氧化钠的存在下反应以得式3-4的吡嗪酮。将吡嗪酮的氮予以烷基化以得式3-5化合物的反应可通过以碱[例如二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)等等]及式R11-Z3化合物[其中Z3为可接受的离去基例如Cl、Br、I、甲磺酸酯(mesylate)等等且其中R11为例如C1-3烷基(例如甲基)]处理式3-4化合物而实现。适当的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二烷或四氢呋喃(THF)。
流程4
A1为Pg1或为A1a部分：
或者，式3-5化合物可如于流程4中制得，其中L1为O、NH、N(C1-4烷基)及N(C3-6环烷基)。关于流程4，式4-1及4-2化合物可商购或可通过本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法制得。式4-3化合物可通过将式4-1化合物与式4-2化合物偶合而制得。前述偶合反应可使式4-1化合物与式4-2化合物在适当碱(例如碳酸钾)、适当催化剂[例如四(三苯膦)钯(0)]及适当溶剂(例如乙醇)的存在下反应而完成。式4-3化合物可与马来酸酐及过氧化氢于溶剂(例如二氯甲烷)中反应以得式4-4化合物，其可含有N-氧化物区域异构体(regioisomer)的混合物。式4-5化合物可通过与乙酸酐进行加热而从式4-4化合物制得；初始产物可使用碱(例如NaOH)于适当极性溶剂(例如水或甲醇)中皂化。式3-5化合物可通过与适当碱(例如LDA、LHMDS等等)、溴化锂及式R11-Z3化合物(其中Z3为可接受的离去基例如Cl、Br、I、甲磺酸酯等等)反应而从式4-5化合物制得。适当的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂(例如DMF、1,4-二烷或THF)。
流程5
流程5涉及式5-5化合物的制备，其中L1为O、NH、羰基、N(C1-4烷基)及N(C3-6环烷基)且A1为式A1a部分或为Pg2(例如苄基)。关于流程5，式5-1及5-2化合物可商购或可通过本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法制得。式5-3化合物可通过使式5-1化合物与式5-2的烯醇三氟甲磺酸酯偶合而制得。前述的偶合反应可通过使式5-1化合物与式5-2的三氟甲磺酸酯在适当碱(例如碳酸钾或碳酸钠)、适当催化剂[例如乙酸钯(II)]、任选地适当配位体(例如三环己膦)及任选地适当相转移催化剂例如氯化四丁铵的存在下反应而完成。适当的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂例如1,4-二烷或THF。式5-3化合物可与1至5当量的适当碱[例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)]在氧气氛下反应以得式5-4化合物。适当的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂例如DMF、1,4-二烷或THF。式5-5化合物可通过使式5-4化合物与肼在适当溶剂例如1-丁醇中反应而获得。
流程6
流程6涉及式6-5化合物的制备。关于流程6，式6-1化合物可如于流程5中所述而制得，其中Pg2为适当保护基(例如苄基)。式6-1化合物可使用本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法转化成适当经保护的式6-2化合物，其中Pg3为适当保护基(例如四氢吡喃基THP)其可于对Pg2为正交反应条件下被移除。式6-3化合物可通过依所选择的Pg2而于适当脱保护条件下选择性地移除Pg2而制得。例如，当Pg2为苄基时，其可通过以钯(10％钯/碳)于氢化反应条件下、于适当溶剂例如甲醇及乙酸乙酯中处理而移除。使用流程1中所述的上述反应条件，式6-3化合物可与式1-1试剂偶合以得式6-4化合物。式6-5化合物可通过依所选择的Pg3而于适当脱保护条件下移除Pg3而获得。例如，当Pg3为THP时，其可于酸性条件(例如氯化氢)下、于适当溶剂(例如二氯甲烷)中移除。
流程7
流程7涉及式7-5化合物的制备[其中R10为例如C1-3烷基(例如，甲基)；R10B为例如H或C1-3烷基(例如，甲基)；以及Pg4为适当保护基[例如，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基甲基缩醛(BOM)]。关于流程7，式2-3及7-1化合物可商购或可通过本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法而制得。式7-2化合物可通过使式2-3化合物与式7-1化合物在适当碱(例如碳酸钾)及适当催化剂{例如[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)}的存在下偶合而制得。式7-3化合物可通过依所选择的Pg2而于适当脱保护条件下选择性地移除Pg2而制得。例如，当Pg2为苄基时，其可通过以钯(10％钯/碳)于氢化反应条件下、在适当溶剂例如甲醇及乙酸乙酯中处理而移除。使用流程1中所述的上述反应条件，式7-3化合物可与式1-1试剂偶合以得式7-4化合物。或者，式7-4化合物可循流程1中所述的偶合条件而由中间体1-4制得。式7-5化合物可然后于本领域技术人员已知的适当脱保护条件下由式7-4化合物透过移除Pg4而获得。
流程8
流程8涉及式8-5及8-6化合物的制备。关于流程8，式8-1化合物可商购或可通过本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法制得。式8-1化合物可利用类似于流程1中所述的方法而直接地或于转化为式8-3化合物之后转化成式8-2化合物。式8-2化合物的硝基可随后透过在适当催化剂例如钯(10％钯/碳)的存在下的氢化反应而被转化成胺，以得式8-4化合物。式8-4化合物可随后与流程1中的式1-1化合物偶合以得到式8-5化合物。所用的偶合条件可类似于流程1中用于制备式1-3化合物所述的条件。式8-6化合物可通过使用Y-Z3试剂(其中Y为C1-4烷基或C3-6环烷基，以及Z3为可接受的离去基例如Cl、Br、I、甲磺酸酯等等)进行式9-5化合物的N-烷基化而制得。
流程9
流程9涉及式9-4化合物的制备。关于流程9，式9-1化合物可通过使用适当试剂例如三氟甲磺酸酐在适当碱例如三乙胺的存在下进行式2-4化合物(流程2)的三氟甲磺酰化而制得。式9-1化合物可通过与硫代乙酸钾在适当金属催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))及适当配位体例如(R)-(-)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦的存在下，于适当溶剂例如甲苯中偶合而转化成式9-2化合物。式9-2化合物可继而水解以得式9-3化合物，其接着可与流程1中的式1-1化合物偶合以得式9-4化合物。所用的偶合条件可类似于流程1中用于制备式1-3化合物所述的条件。式9-4化合物可随后依所选择的Pg1基团而使用适当条件予以脱保护，以得式I化合物。
流程10
A1为Pg1或为A1a部分：
流程10涉及制备式10-3化合物[其中A1为如前文所定义的Pg2或为A1a部分]，其可用于流程2中，作为中间体/原料以用于制备式I化合物。关于流程3，式10-1化合物可商购或可通过本申请中所述的方法或本领域技术人员所知的其它方法制得。式10-1化合物可与4-氯-3-硝基吡啶反应且初始产物可接着被还原以获得式10-2化合物。用于偶合式10-1化合物与4-氯-3-硝基吡啶的适当反应条件的实例包括在适当反应溶剂例如乙醇中混合该两反应物与适当碱例如三乙胺。接下来将硝基还原以获得式10-2化合物的反应可通过例如在催化剂例如钯/碳存在下于适当溶剂例如甲醇中的氢化反应而实现。用于前述反应的适当氢压通常介于1大气压(atm)至4大气压。式10-2化合物可随后与乙酸酐及原甲酸三乙酯一起进行加热以获得式10-3化合物。
流程11
流程11涉及制备式11-1化合物[其中R10为H或C1-3烷基，例如甲基]，其为式I化合物的实例。关于流程11，式11-1化合物可通过流程1中所述的方法制得。式11-1化合物可与氯乙醛反应以获得式11-2化合物(通常于升高的温度下进行约1小时至24小时)。
可用于制造本发明化合物的其它原料及中间体可得自化学品供应商例如Sigma-Aldrich或可根据化学领域中所述的方法制得。
本领域技术人员能够认识到，本申请中所述的所有流程中，若有官能(反应)基团存在于化合物结构的一部分例如取代基例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L1、X1、X2、X3、X4及Q1等等上，则若适当和/或需要时，可使用本领域技术人员所知的方法进行进一步修饰。例如，-CN基可水解以得酰胺基；羧酸可转化成酰胺；羧酸可转化成酯，其接着可还原成醇，其接着可被进一步修饰。关于另一实例，OH基可转化成更好的离去基例如甲磺酸酯，其接着适于进行亲核取代反应，例如通过氰离子(CN-)进行。关于另一实例，-S-可氧化成-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-。关于又另一实例，不饱和键例如C＝C或C≡C可通过氢化反应还原成饱和键。在一些实施方案中，伯胺或仲胺部分(存在于取代基例如R3、R4、R9、R10等等上)可通过将其与适当试剂例如酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或硫异氰酸酯化合物反应而转化成酰胺、磺酰胺、脲或硫脲部分。本领域技术人员能进一步了解此类修饰。因此，具有含官能团的取代基的式I化合物可转化成具有不同取代基的其它式I化合物。
类似地，本领域技术人员亦能认识到，本申请中所述的所有流程中，若有官能(反应)基存在于取代基例如R3、R4、R9、R10等等上，则若适当和/或需要时，这些官能团可在本申请中所述的合成流程过程中予以保护/脱保护。例如，OH基可被苄基、甲基或乙酰基保护，其可于稍后的合成方法阶段脱保护及转化回OH基。关于另一实例，NH2基可被苄氧羰基(Cbz)或Boc基团保护；转化回NH2基的反应可于稍后的合成方法阶段经由脱保护进行。
本申请中所用的术语“反应”意指将指定的化学反应物集合一起以使得发生化学转化而产生化合物，该化合物不同于最初置入系统中的化合物。反应可于存在或不存在溶剂下进行。
式I化合物可以以立体异构体例如阻转异构体、外消旋物、对映异构体或非对映异构体的形式存在。用于制备/分离出个别对映异构体的惯用技术包括由适当光学纯前体进行手性合成或者利用例如手性高效液相色谱(HPLC)进行的外消旋物的拆分。或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当光学活性化合物例如醇反应，或者在化合物含有酸性或碱性部分的情况下与酸或碱例如酒石酸或1-苯乙胺反应。所得的非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶法分离，且非对映异构体中之一或二者可通过本领域技术人员所知的方法转化成相应的纯对映异构体。手性式I化合物(及其手性前体)，可使用色谱法(通常为HPLC)于不对称树脂上使用由含有0％至50％(通常为2％至20％)2-丙醇及0％至5％烷胺(通常为0.1％二乙胺)的烃(通常为庚烷或己烷)所组成的流动相进行，而以对映异构体富集的形式获得。将洗脱液浓缩以得到富集的混合物。立体异构聚集物可通过本领域技术人员已知的惯用技术分离。参见例如，E.L.Eliel的S.H.Wilen的Stereochemistry of OrganicCompounds(Wiley，New York，1994)，通过引用将其公开内容整体并入本申请。适当的立体选择技术为本领域技术人员所知。
当式I化合物含有烯基或亚烯基(亚烷基)时，则可能有几何顺式/反式(或Z/E)异构体。顺式/反式异构体可通过本领域技术人员所知的惯用技术例如色谱法及分级结晶法分离。本发明的盐类可根据本领域技术人员已知的方法制备。
性质为碱性的式I化合物能够与各种无机及有机酸形成种类广泛的盐类。虽然此类盐必需为药学上可接受的以供施用给动物，然而实际上通常所需要的是最初将本发明化合物作为药物上不可接受的盐从反应混合物中分离出来，然后再通过以碱试剂处理以简单将后者转化回游离碱化合物，继而再将后者的游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可通过以实质等量的经选择的无机或有机酸于水性溶剂介质中或于适当有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理该碱性化合物而制得。将溶剂蒸发后，即得期望的固体盐。期望的酸盐亦可由游离碱的有机溶剂的溶液中通过将适当无机或有机酸加至该溶液中而沉淀出。
若本发明化合物为碱，则期望的药学上可接受的盐可通过本领域中可利用的任何适当方法制得，例如以下列物质来处理游离碱：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或者有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、异烟碱酸、乳酸、泛酸、酸式酒石酸、抗坏血酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及扑酸[即，4,4’-甲烷二基双(3-羟基萘-2-羧酸)]、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸或磺酸例如乙磺酸等等。
性质为酸性的所述式I化合物能够与各种药理上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐类，尤其是钠盐及钾盐。这些盐全部通过惯用技术制得。用作用于制备本发明药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与酸性式I化合物形成无毒性碱盐的碱。这些盐可通过任何适当方法制得，例如以无机或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等处理游离酸。这些盐亦可通过以含有所需要的药理上可接受的阳离子的水性溶液来处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干(例如于减压下)而制得。或者，它们亦可通过将酸性化合物的低级烷醇溶液与所需要的碱金属烷氧化物混合一起，然后以与之前相同的方式将所得溶液蒸发至干而制得。在任一情况下，例如使用化学计酸量的试剂以确保反应完全及得到最大产量的所期望的终产物。
式I化合物(包括式Ia或Ib化合物)的药学上可接受的盐可通过下列三种方法中的一种或多种来制备：
(i)通过使式I化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过从式I化合物的适当前体中移除遇酸不稳定或遇碱不稳定的保护基或者通过使用期望的酸或碱进行适当环状前体例如内酯或内酰胺的开环；或者
(iii)通过与适当酸或碱反应或利用适当离子交换柱而使式I化合物的一种盐转化成另一种盐。
三种反应通常均于溶液中进行。所得的盐可沉淀出及通过过滤法收集或者可通过将溶剂蒸发而回收。所得盐的离子化程度可由完全离子化变化至几乎未离子化。
多晶型物可根据本领域技术人员所知的技术例如通过结晶法而制得。
当任何外消旋物结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型为如前文所述的外消旋化合物(真外消旋物)，其中产生一种均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二种类型为外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量的两种形式的晶体，其各自含有单一的对映异构体。
虽然外消旋混合物中存在的两晶体形式可能具有几乎相同的物理性质，然而它们与真外消旋物相比可具有不同的物理性质。外消旋混合物可通过本领域技术人员已知的惯用技术分离-参见例如，E.L.Eliel and S.H.Wilen的Stereochemistry of OrganicCompounds(Wiley，New York，1994)。
本发明亦包括同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序、但原子质量或质量数异于自然界中一般发现的原子质量或质量数的原子所置换。同位素标记的式I化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)通常可通过本领域技术人员已知的惯用技术或通过与本申请中所述的类似的方法、使用适当同位素标记的试剂取代以其它方式使用的未标记试剂而制得。
根据本发明的前药可通过例如将式I化合物中存在的适当官能团以本领域技术人员所知为“前部分”的某些部分(例如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所述的)予以置换而制得。
应评估式I化合物的生物药剂学性质，例如溶解度及溶液稳定性(跨pH)、渗透性等等，以能选出最适当的剂型及施用途径以供治疗所提议的适应症。
欲用于药物用途的本发明化合物可以结晶或无定形产物形式施用。例如，它们可通过例如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸发干燥等方法而以固体填料、粉末或薄膜形式获得。微波或射频干燥法可用以实现此目的。
它们可单独施用，或者与一种或多种其它本发明化合物组合或与一种或多种其它药物(或为其任何组合)组合而施用。通常，它们以与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合的制剂而施用。本申请中所用的术语“赋形剂”是指除了本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择很大程度地取决于例如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的效应，及剂型的特性等因素。
适于供递送本发明化合物(或其药学上可接受的盐)的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员来是非常显见的。此类组合物及其制备方法可参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company，1995)。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐及其N-氧化物)可经口施用。经口施用可包括吞咽，以使得化合物进入胃肠道中，和/或经颊粘膜、舌部或舌下施用，通过这些途径可使化合物由口直接进入血流中。
适于经口施用的制剂包括固体、半固体及液体系统例如片剂；含有多重颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括填充液体的)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；薄膜剂；珠剂(ovule)；喷雾剂；及颊粘膜/粘膜黏附贴剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。此类制剂可用作软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素所制成)中的填料且通常包含载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂亦可通过例如将来自小药囊中的固体予以再调制而制得。
本发明化合物亦可用于快速溶出性、快速崩解性剂型，例如Liang和Chen，ExpertOpinion in Therapeutic Patents 2001，11，981-986中所述的。
关于片剂剂型，依剂量而定，药物可构成剂型的1重量％至80重量％，更常为剂型的5重量％至60重量％。除了药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉及藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％，例如5重量％至20重量％。
粘合剂通常用以赋予片剂制剂黏着性质。适当粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物等等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂亦可任选地含有表面活性剂例如月桂硫酸钠及聚山梨酯80，以及助流剂例如二氧化硅及滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，以及助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂一般亦含有润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠及硬脂酸镁与月桂硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量％至10重量％，例如占0.5重量％至3重量％。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及遮味剂。
例示的片剂含有至多约80％药物、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂掺合物可直接压缩或通过辊压缩以形成片剂。或者，片剂掺合物或部分掺合物可于压片之前予以湿粒化、干粒化或熔融粒化、熔凝或挤压。最终制剂可包含一层或多层且可予以包衣或未包衣；甚至可将其装入胶囊中。
片剂的制剂论述于H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，(Marcel Dekker，New York，1980)。
可供人类或家畜消费的口服薄膜剂通常为柔软的水溶性或水可膨胀性薄膜剂型，其可快速溶解或黏膜黏附且通常包含式I化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、黏度改善剂及溶剂。该制剂的一些组分可执行一种以上的功能。
式I化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)可为水溶性或非水溶性。水溶性化合物通常包含1重量％至80重量％(更常为20重量％至50重量％)的溶质。较不可溶的化合物可包含较小比例的组合物，通常为最多30重量％的溶质。或者，式I化合物可为多颗粒珠形式。
成膜聚合物可选自天然多醣类、蛋白质或合成的亲水胶体，且其存在量通常为0.01至99重量％范围(更常为30至80重量％范围)。
其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、助溶剂(包括油类)、软化剂、增容剂、防泡剂、表面活性剂及遮味剂。
根据本发明的薄膜剂通常通过将涂在可剥除性支持物或底纸上的水性薄膜蒸发干燥而制得。这可于干燥烘箱或干燥隧道中(通常为组合式包衣干燥器)进行或通过冻干法或真空法进行。
用于口服的固体制剂可配制成立即释放和/或调节释放型。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控性释放。
供本发明目的用的适当调节释放制剂描述于美国专利第6,106,864号中。其它适当释放技术例如高能量分散以及渗透和包覆型粒子等的细节可参见Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。使用口香糖以达到控制释放则描述于WO 00/35298。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)亦可直接施用至血流中、至肌肉中或至内部器官中。适于肠胃外施用的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内及皮下。适于肠胃外施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针头注射器及输注技术。
肠胃外制剂通常为水性溶液，其可含有赋形剂例如盐类、醣类及缓冲剂(例如达pH3至9)，但在一些应用中，它们可更适于配制为无菌非水性溶液或为干燥形式以与适当介质例如无菌、无热原的水一起使用。
于无菌条件下通过例如冷冻干燥法来制备肠胃外制剂可使用本领域技术人员所知的标准药学技术轻易完成。
用于制备肠胃外溶液所用的式I化合物(包括其药学上可接受的盐)之溶解度可通过使用适当配制技术例如并入溶解度增强剂而增加。
用于肠胃外施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放型。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控性释放。因此本发明化合物可配制成悬浮液或配制成固体、半固体或触变性液体以供施用为植入储库而提供活性化合物的调节释放。此类制剂的实例包括包含药物装载型聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球体的药物涂敷的支架及半固体及悬浮液。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)亦可局部、皮部(皮内)或经皮施用至皮肤或黏膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉剂、敷料、泡沫剂、薄膜、皮肤贴布、糯米纸馕剂、植入剂、药棉剂、纤维剂、绷带及微乳液。亦可使用脂质体。典型载体包括酒精、水、矿油、液态石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。亦可并入穿透增强剂。参见例如，Finnin和Morgan，J.Pharm.Sci.1999，88，955-958。
供局部施用的其它方法包括通过电穿孔法、离子电渗法、声泳法、超音波导入法以及微针或无针头注射法(例如，PowderjectTM、BiojectTM等)递送。
用于局部施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放型。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控性释放。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)亦可由鼻内施用或通过吸入而施用，通常以干粉形式(单独地；为混合物，例如为与乳糖的干掺合物；或为混合组分粒子，例如与磷脂例如磷脂酰胆碱混合)而由干粉吸入器施用，或以气化喷雾形式而由加压容器、泵、喷雾器、雾化器(例如利用电流体动力学以产生细雾的雾化器)或气雾器(使用或不使用适当推进剂例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)施用，或以滴鼻剂施用。关于鼻内使用方面，粉末可包含生物黏附剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇，乙醇水溶液，或者用以使活性成分分散、溶解或延长释放的适当的其它制剂，作为溶剂的推进剂，以及任意的表面活性剂例如山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，先将药物产物微粉化成适于通过吸入而递送的尺寸(通常小于5微米)。其可通过任何适当粉碎方法例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒，高压均质化，或喷雾干燥法而实现。
用于吸入器或吹药器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡眼装置及药筒可配制成含有本发明化合物、适当粉末基质例如乳糖或淀粉以及效能改良剂例如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水或为单水合物形式。其它适当赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适用于利用电流体动力学产生细雾的雾化器中的溶液制剂可含有1微克(μg)至20毫克(mg)(每次驱动)的本发明化合物且驱动体积可在1微升(μL)至100微升之间变化。典型制剂可包含式I化合物或其药学上可接受的盐、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用以取代丙二醇的其它溶剂包括甘油及聚乙二醇。
适当调味剂例如薄荷醇及左旋薄荷醇或甜味剂例如糖精或糖精钠可加至欲用于吸入/鼻内施用的所述本发明制剂中。
用于吸入/鼻内施用的制剂可利用例如PGLA配制成立即释放和/或调节释放型。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控性释放。
如为干粉吸入剂及气雾剂，则剂量单位通过可递送计量的量的阀来决定。根据本发明的单位通常设成施用含有0.01至100毫克式I化合物的计量剂量或“吸入(puff)”。整体每日剂量通常在1μg至200mg范围内，其可在整日当中以单一剂量施用或者更常以分剂量施用。
本发明化合物可经直肠或经阴道施用，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂形式施用。可可脂为传统的栓剂基质，但适当时亦可使用各种替代品。
用于直肠/阴道施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放型。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控性释放。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)亦可直接施用眼部或耳部，通常系以微粉化悬浮液或溶液(于等张、pH值经调整、无菌盐水中)的滴剂形式施用。适于眼部及耳部施用的其它制剂包括软膏、凝胶剂、生物可降解性(例如可吸附性凝胶药棉、胶原)和非生物可降解性(例如聚硅氧烷)植入物、糯米纸馕剂、镜片及颗粒或囊状系统例如泡囊体(niosome)或脂质体。聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素或者杂多糖聚合物例如结兰胶可与防腐剂例如苯扎氯铵一起并入。此类制剂亦可通过离子电渗法递送。
用于眼部/耳部施用的制剂可配制成立即释放和/或调节释放型。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程控性释放。
本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)可与可溶性大分子实体例如环糊精及其适当衍生物或者含聚乙二醇的聚合物组合而用于任何前述施用模式中以改善其溶解度、溶出速率、遮味性、生物利用度和/或稳定性。
例如，药物-环糊精复合物经发现通常可用于大多数剂型及施用途径。包合体及非包合体复合物均可使用。除了直接与药物复合之外，环糊精亦可用作为辅助添加剂，即，作为载体、稀释剂或溶解剂。最常用于此类目的者为α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请案案号WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
由于本发明有一方面涉及以可分别施用的活性成分的组合来治疗本申请中所述疾病/病况，因而本发明亦涉及将单独药物组合物组合为药剂盒形式。药剂盒包含两单独的药物组合物：式I化合物、其前药或此化合物或前药的盐及如前文所述的第二种化合物。药剂盒包含供容纳单独组合物的工具例如容器、分隔瓶或分隔箔包。通常，药剂盒包含单独组分的施用说明。当单独组分例如以不同剂型施用时(例如经口及肠胃外)，以不同给药间隔施用时，或当组合中的单独组分的调整依处方医师要求时，则药剂盒形式特别有利。
此药剂盒的实例为所谓的泡眼包装。泡眼包装为包装工业所熟知且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等等)的包装。泡眼包装通常由较硬材质的薄片覆盖上透明塑料材质的箔所组成。包装过程期间，凹槽于塑料箔中形成。凹槽具有待包装的片剂或胶囊的尺寸及形状。其后，将片剂或胶囊置于凹槽内，再使较硬材质的薄片于与凹槽形成方向相反的箔面上挨着该塑料箔密封。结果，片剂或胶囊被封在介于塑料箔与薄片间的凹槽内。在一些实施方案中，薄片的强度使得能通过用手施压至凹槽上以于凹槽处之薄片中形成开口而得将片剂或胶囊由泡眼包装中取出。然后片剂或胶囊可经由该开口取出。
可能会想要于药剂盒上提供记忆辅助工具，例如紧邻片剂或胶囊的数字形式，所述数字相应于所指定的片剂或胶囊必需服用的疗程天数。此记忆辅助工具的另一实例为印于卡片上的日历，例，如下：“第一个星期，星期一，星期二，等等….第二个星期，星期一，星期二，….”等等。记忆辅助工具的其它变化形式将是非常显见的。“每日剂量”可为欲于既定日施用的单一片剂或胶囊或多个丸剂或胶囊。同样，式I化合物的每日剂量可由一个片剂或胶囊所组成，而第二种化合物的每日剂量可由多个片剂或胶囊所组成，反之亦然。记忆辅助工具应该反应该内容。
在本发明的另一具体实施方案中，提供设计成能将每日剂量依其所欲的使用顺序一次一份地分配之分配器。例如，分配器备有记忆辅助工具，以进一步促进对疗程的顺从性。此记忆辅助工具的实例为机械计数器，其显示已分配的每日剂量数。此记忆辅助工具的另一实例为电池供电式微芯片内存，其附有液晶读出器或声音提示信号，可例如读出已服用的最后每日剂量的日期和/或提醒下一剂量要施用的日期。
本发明将通过具体实施例更详细地进行说明。下列实施例仅为举例说明的目的，而非意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员能容易第认识到多种可进行变化或修饰以得到实质相同结果的非关键性参数。可利用这些实施例中所阐述的方法，单独地或与本领域中周知的技术组合，以制得本发明范围内的其它化合物。下列实施例及制备例中，“DMSO”意指二甲亚砜，与浓度有关的“N”意指当量浓度，“M”意指摩尔浓度，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，“μmol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度数，“MHz”意指兆赫，“HPLC”意指高效液相色谱法。
实施例
以下举例说明本发明各种化合物的合成。可利用这些实施例中所阐述的方法，单独地或与本领域中周知的技术组合，以制得本发明范围内的其它化合物。
实验通常于惰性气氛(氮或氩)下进行，尤其在当使用氧敏感性或湿气敏感性试剂或中间体的情况下。市售溶剂及试剂通常是在未进一步纯化的情况下使用的。无水溶剂视情况使用，通常为得自Acros Organics的产品或得自EMD Chemicals的产品。其它情况下，使市售溶剂通过填充分子筛的柱直至达到下列的水的QC标准为止：a)二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃<100ppm；b)甲醇、乙醇、1,4-二烷及二异丙胺<180ppm。对于非常敏感的反应，乃使溶剂于正要使用前以金属钠、氢化钙或分子筛作进一步处理，且蒸馏。在继续进一步的反应或用于进行生物学测试之前，产物通常于真空下干燥。质谱法数据的报告得自液相色谱-质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱法(GCMS)的仪器测量。核磁共振(NMR)数据的化学位移系以所用的氘代溶剂的残余峰值为基准而以百万分之份数(ppm，δ)表示。在一些实例中，进行手性分离以分离本发明某些化合物的对映异构体或阻转异构体(或阻转对映异构体)(在一些实例中，分离的阻转异构体根据其洗脱顺序而标为ENT-1及ENT-2)。在一些实例中，对映异构体或阻转异构体之旋光度使用旋光计测量。根据其所观测的旋光度数据(或其比旋光度数据)，具有顺时针方向旋转的对映异构体或阻转异构体(或阻转对映异构体)标为(+)-对映异构体或(+)-阻转异构体[或(+)阻转对映异构体]，而具有反时针方向旋转的对映异构体或阻转异构体(或阻转对映异构体)标为(-)-对映异构体或(-)-阻转异构体[或(-)阻转对映异构体]。
经由可检出的中间体进行的反应通常之后会有LCMS，且在加入后续试剂之前使其持续进行以充分转化。对于其它实例或方法中的合成参照程序，可改变反应条件(反应时间及温度)。通常，反应之后会有薄层色谱法或质谱法，且视情况进行后处理。纯化方法可随实验不同而变化：通常，用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比例经选择以提供适当的Rfs或保留时间。
实施例1及2
(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)以及(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)
步骤1.合成6-氨基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，盐酸盐(C1)。
将甲醇钠的甲醇溶液(4.4M，27mL，119mmol)加至2-氰基丙酸乙酯(95％，13.2mL，99.6mmol)及1-甲基脲(98％，8.26g，109mmol)的甲醇(75mL)溶液中，将反应混合物回流下加热18小时，然后冷却至室温。于真空中除去溶剂后，将残留物与乙腈(3×50mL)于减压下重复地蒸发，然后分配于乙腈(100mL)和水(100mL)之间。缓慢添加6M盐酸水溶液直到pH达约2；所得混合物搅拌1小时。沉淀物通过过滤收集，再以叔丁基甲基醚清洗，即得白色固体产物。收率：15.2g，79.3mmol，80％。LCMS m/z 156.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(br s，1H)，6.39(s，2H)，3.22(s，3H)，1.67(s，3H)。
步骤2.合成6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C2)。
乙腈与水的1：1混合物(120mL)添加至C1(9.50g，49.6mmol)、亚硝酸钠(5.24g，76mmol)及溴化铜(II)(22.4g，100mmol)的混合物中[观察到起泡及轻微放热]，反应混合物于室温搅拌66小时。添加硫酸水溶液(1N，200mL)及乙酸乙酯(100mL)以得沉淀物，其通过过滤收集且以水及乙酸乙酯清洗，即得淡黄色固体产物(7.70g)。将滤液的有机层浓缩成较小量，在此期间形成另外的沉淀物；将其通过过滤而分离出来且以1：1乙酸乙酯/庚烷清洗，即得另外的产物(0.4g)。总收率：8.1g，37mmol，75％。GCMS m/z 218，220[M+]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(br s，1H)，3.45(s，3H)，1.93(s，3H)。
步骤3.合成3-[(苄氧基)甲基]-6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C3)。
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，6.00mL，40.2mmol)添加至C2(8.00g，36.5mmol)及苄基氯甲醚(95％，5.86mL，40.2mmol)的乙腈(100mL)悬浮液中。于室温90小时后，反应混合物于真空中浓缩，以水稀释，且以乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层连续以水及以饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸镁干燥、过滤并且减压浓缩。硅胶色谱法(梯度：10％至25％乙酸乙酯，于庚烷中)得到白色固体产物。收率：10.1g，29.8mmol，82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.39(m，5H)，5.52(s，2H)，4.71(s，2H)，3.63(s，3H)，2.11(s，3H)。
步骤4.合成3-[(苄氧基)甲基]-6-[4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C4)。
于C3(10.5g，31.0mmol)、[4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基]硼酸(7.58g，38.7mmol)及碳酸钾(13g，94mmol)的1,4-二烷(170mL)混合物中添加[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)，二氯甲烷复合物(1.3g，1.6mmol)。反应混合物于80℃搅拌18小时并过滤；滤液于真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(梯度：0％至30％乙酸乙酯，于石油醚中)，得到黄色油状产物。收率：10.5g，25.6mmol，83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.46(m，5H)，6.93-7.02(m，3H)，5.60(AB四重峰，JAB＝9.4Hz，ΔνAB＝9.7Hz，2H)，5.22(s，2H)，4.79(s，2H)，3.52(s，3H)，3.00(s，3H)，2.12(br s，3H)，1.63(s，3H)。
步骤5.合成3-[(苄氧基)甲基]-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C5)。
于C4(9.0g，22mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中添加盐酸水溶液(8M，70mL)，反应混合物于室温搅拌1小时。以乙酸乙酯(5×100mL)萃取后，合并的有机层于真空中浓缩；硅胶色谱法(梯度：0％至50％乙酸乙酯，于石油醚中)得到白色固体产物。收率：6.3g，17mmol，77％。LCMS m/z 389.0[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(br d，J＝7Hz，2H)，7.25-7.37(m，3H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.78-6.84(m，2H)，5.61(AB四重峰，JAB＝9.4Hz，ΔνAB＝9.2Hz，2H)，5.47(s，1H)，4.79(s，2H)，3.01(s，3H)，2.09(s，3H)，1.64(s，3H)。
步骤6.合成3-[(苄氧基)甲基]-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C6)。
C5(1.07g，2.92mmol)、4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(500mg，2.93mmol)及碳酸铯(1.15g，3.53mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物于80℃搅拌1.5小时。于冷却至室温后，反应混合物以乙酸乙酯稀释、连续以水及以饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩，以得到C6的白色固体。收率：1.44g，2.88mmol，99％。LCMS m/z501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，7.70(d，J＝5.5Hz，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.26-7.42(m，7H)，5.45(AB四重峰，JAB＝9.5Hz，ΔνAB＝7.5Hz，2H)，4.68(s，2H)，2.95(s，3H)，2.17(s，3H)，1.55(s，3H)。
步骤7.合成(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)以及(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)。
化合物C6(1.44g，2.88mmol)与三氟乙酸(50mL)混合并于80℃加热16小时。减压下除去挥发物后，获得棕褐色固体(1.19g)。该物质的一部分(500mg)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，以浓氢氧化铵(4mL)处理，于室温搅拌30分钟。添加乙酸乙酯，所得混合物以饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩。经由超临界流体色谱法(柱：ZymorHA-Dipyridyl，5μm；洗脱剂：2-丙醇/二氧化碳)进行阻转异构体的分离。第一洗脱出的产物，以淡灰色固体(142mg)形式得到，表现正(+)旋转；该物质悬浮于乙醚和庚烷的1：1混合物中，使搅拌30分钟并过滤，得到固体，称其为化合物1。收率：96mg，0.25mmol，21％。第二洗脱出的阻转对映异构体为浅黄色固体(109mg)，其表现(-)旋转。该物质悬浮于乙醚和庚烷的1：1混合物中，使搅拌30分钟并过滤，得到固体，称其为化合物2。收率：84mg，0.22mmol，18％。
1：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.50(d，J＝5.4Hz，1H)，7.70(d，J＝5.4Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.35-7.40(m，2H)，2.89(s，3H)，2.18(s，3H)，1.50(s，3H)。
2：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(br s，1H)，8.77(s，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.70(d，J＝5.5Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.35-7.40(m，2H)，2.89(s，3H)，2.18(s，3H)，1.50(s，3H)。
实施例3
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-([1,2]噻唑并[5,4-c]吡啶-7-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(3)
步骤1.合成4-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C7)。
根据D.Kalaitzakis等人，Tetrahedron：Asymmetry 2007，18，2418-2426的方法将3-氧代戊酸乙酯予以甲基化，以得2-甲基-3-氧代戊酸乙酯；接着以1当量溴的氯仿液处理以得4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯。将该粗制物质(139g，586mmol)缓慢添加至0℃氢氧化钾(98.7g，1.76mol)的水(700mL)溶液中。添加期间内部反应温度升至30℃。反应混合物随后于冰浴中接受强烈搅拌4小时，于此时点通过缓慢加入浓盐酸而使其酸化。以乙酸乙酯萃取后，以固态氯化钠使水层饱和，再以乙酸乙酯另萃取三次。合并的有机层以饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸镁干燥、过滤并且减压浓缩，以得到油和固体的混合物(81.3g)。将该物质悬浮于氯仿(200mL)中；通过过滤移出固体并以氯仿(2×50mL)清洗。合并的滤液于真空中浓缩，且以庚烷与乙醚的3：1混合物(300mL)处理。使混合物强烈漩涡直至一些油开始固化为止，随即将其于减压下浓缩以得油状固体(60.2g)。添加庚烷与乙醚的3：1混合物(300mL)且强烈搅拌10分钟后，过滤，以得到灰白色固体产物。收率：28.0g，219mmol，37％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84(br q，J＝6.8Hz，1H)，1.74(br s，3H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤2.合成2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯(C8)。
于-20℃，以足以使内部反应温度维持为低于-10℃的速率，将三氟甲磺酸酐(23.7mL，140mmol)分次添加至C7(15.0g，117mmol)和N,N-二异丙基乙胺(99％，24.8mL，140mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中。让反应混合物由-20℃逐渐回温至0℃，历时5小时。其随后通过硅胶填料、用硫酸镁干燥以及于真空中浓缩。残留物悬浮于乙醚中并过滤；将滤液减压浓缩。利用硅胶色谱法(梯度：0％至17％乙酸乙酯，于庚烷中)纯化以得到浅黄色油状产物。收率：21.06g，80.94mmol，69％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.09-5.16(m，1H)，1.94-1.96(m，3H)，1.56(d，J＝6.6Hz，3H)。
步骤3.合成2-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C9)。
4-溴-3-甲基苯基苄醚(19.0g，68.6mmol)、[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.5g，10mmol)、乙酸钾(26.9g，274mmol)及4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(20g，79mmol)的1,4-二烷(500mL)混合物回流下加热2小时。反应混合物随后通过硅藻土过滤，滤液于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至1％乙酸乙酯，于石油醚中)提供黄色凝胶状产物。收率：15g，46mmol，67％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，6.76-6.82(m，2H)，5.08(s，2H)，2.53(s，3H)，1.34(s，12H)。
步骤4.合成4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C10)。
化合物C8(5.0g，19mmol)、C9(7.48g，23.1mmol)、四(三苯膦)钯(0)(2.22g，1.92mmol)及碳酸钠(4.07g，38.4mmol)合并于1,4-二烷(100mL)和水(5mL)中，回流下加热2小时。过滤反应混合物且使滤液于真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：10：1，然后5：1的石油醚/乙酸乙酯)，得到白色固体产物。收率：5.8g，19mmol，100％。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.49(m，5H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(br d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(br dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，5.20(qq，J＝6.7，1.8Hz，1H)，5.09(s，2H)，2.21(s，3H)，1.78(d，J＝1.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤5.合成4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-5-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C11)。
C10(5.4g，18mmol)以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，13.3g，87.4mmol)的乙腈(100mL)溶液冷却至-60℃。于-60℃将氧气鼓入反应混合物达20分钟；随后使溶液于50℃搅拌18小时。反应混合物于真空中浓缩，并通经由硅胶色谱法将其纯化(洗脱剂：5：1石油醚/乙酸乙酯)，得到无色油状产物。收率：3.5g，11mmol，61％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ7.33-7.49(m，5H)，6.92-6.96(m，1H)，6.88(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，2.20(s，3H)，1.73(s，3H)。
步骤6.合成5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(C12)。
C11(3.5g，11mmol)与水合肼(85％，于水中；1.9g，32mmol)的正丁醇(60mL)混合物回流下加热18小时。减压下除去挥发物后，残留物与乙酸乙酯(20mL)搅拌30分钟，过滤后即得白色固体产物。收率：2.0g，6.2mmol，56％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.93(br s，1H)，7.33-7.51(m，5H)，6.96(s，1H)，6.88-6.94(m，2H)，5.10(s，2H)，2.04(s，3H)，1.95(s，3H)，1.91(s，3H)。
步骤7.合成5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C13)。
C12(17.8g，55.6mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(233g，2.77mol)及对甲苯磺酸一水合物(2.1g，11mmol)的四氢呋喃(800mL)混合物回流下加热18小时。添加三乙胺(10mL，72mmol)，混合物于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至25％乙酸乙酯，于石油醚中)得到固体产物，由其1H NMR谱推测其为非对映异构的阻转异构体的混合物。收率：20g，49mmol，88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ7.32-7.50(m，5H)，6.82-6.96(m，3H)，6.15(br d，J＝10.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.14-4.23(m，1H)，3.76-3.85(m，1H)，2.28-2.41(m，1H)，2.01及2.04(2s，共3H)，1.97及1.98(2s，共3H)，1.89及1.89(2s，共3H)。
步骤8.合成5-(4-羟基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C14)。
将钯(10％于碳上，1.16g，1.09mmol)添加至C13(1.47g，3.63mmol)的甲醇(30mL)与乙酸乙酯(10mL)溶液中，使混合物于帕尔(Parr)摇动器上于室温氢化(50psi)18小时。使反应混合物通过硅藻土过滤，以乙酸乙酯漂洗滤垫；合并的滤液于真空中浓缩且以庚烷研磨，以得到白色固体产物，由其1H NMR谱推测其为非对映异构的阻转异构体的混合物。收率：1.01g，3.21mmol，88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ6.74-6.85(m，3H)，6.12-6.17(m，1H)，4.15-4.23(m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，2.28-2.41(m，1H)，1.99及2.01(2s，共3H)，1.97及1.98(2s，共3H)，1.89及1.89(2s，共3H)。
步骤9.合成4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-([1,2]噻唑并[5,4-c]吡啶-7-基氧基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C15)。
将化合物P1(62.5mg，0.366mmol)添加至C14(138mg，0.439mmol)的1,4-二烷(2mL)溶液中；其后添加碳酸铯(358mg，1.10mmol)、乙酸钯(II)(8.30mg，37.0μmol)及二-叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(35.1mg，73.0μmol)。反应混合物以氮气冲洗5分钟后，其于微波反应器中在80℃加热1小时，随后使用乙酸乙酯、通过硅藻土过滤。滤液于真空中浓缩，残留物经由硅胶色谱法纯化(梯度：0％至50％乙酸乙酯，于庚烷中)。获得黄色油状产物，根据1H NMR分析判断其为非对映异构的阻转异构体的混合物。收率：70mg，0.16mmol，36％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ8.99(s，1H)，8.12(d，J＝5.6Hz，1H)，7.66(d，J＝5.7Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，[7.02(d，J＝8.2Hz)以及7.06(d，J＝8.1Hz)，共1H]。
步骤10.合成4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-([1,2]噻唑并[5,4-c]吡啶-7-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(3)。
将氯化氢的1,4-二烷(4M，1.2mL，4.8mmol)溶液添加至C15(70mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，使反应混合物于室温搅拌16小时。添加乙酸乙酯，混合物以饱和碳酸氢钠水溶液清洗。以乙酸乙酯萃取水层两次，合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：乙酸乙酯，于庚烷中)得到白色固体产物。收率：39mg，0.11mmol，69％。LCMS m/z 365.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(br s，1H)，9.00(s，1H)，8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，7.67(d，J＝5.7Hz，1H)，7.25-7.31(m，2H，推测；部分为溶剂波峰所遮)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，2.12(s，3H)，2.02(s，3H)，1.98(s，3H)。
实施例4
4-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(4)
步骤1.合成4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C16)。
4,5-二氯哒嗪-3-醇(42g，250mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(168g，2.00mol)及对甲苯磺酸(8.8g，51mmol)的四氢呋喃(2L)混合物回流下加热2天。冷却至室温后，反应混合物于真空中浓缩，且通过硅胶色谱法将其纯化(梯度：3％至5％乙酸乙酯，于石油醚中)。获得白色固体产物。收率：42g，170mmol，68％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，6.01(br d，J＝11Hz，1H)，4.10-4.16(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，1.99-2.19(m，2H)，1.50-1.80(m，4H)。
步骤2.合成4-氯-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C17)以及5-氯-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C18)。
于C16(40g，0.16mol)、甲基硼酸(9.6g，0.16mol)及碳酸铯(156g，479mmol)的1,4-二烷(500mL)与水(50mL)的混合物中添加[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5g，7mmol)。反应混合物于110℃搅拌2小时，随即冷却至室温并于真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(梯度：3％至6％乙酸乙酯，于石油醚中)，以得到C17的浅黄色固体。收率：9.0g，39mmol，24％。LCMS m/z 250.8[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，6.07(dd，J＝10.7，2.1Hz，1H)，4.10-4.18(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，2.30(s，3H)，1.98-2.19(m，2H)，1.53-1.81(m，4H)。亦获得C18之浅黄色固体。收率：9.3g，41mmol，26％。LCMS m/z 250.7[M+Na+]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，6.02(dd，J＝10.7，2.1Hz，1H)，4.10-4.17(m，1H)，3.71-3.79(m，1H)，2.27(s，3H)，1.99-2.22(m，2H)，1.51-1.79(m，4H)。
步骤3.合成5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C19)。
C9(7.30g，22.5mmol)、C18(2.7g，12mmol)、[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.3g，1.8mmol)及碳酸铯(7.7g，24mmol)的1,4-二烷(100mL)溶液回流下加热7小时。反应混合物随后通过硅藻土垫过滤，滤液于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：10％至50％乙酸乙酯，于石油醚中)，得到褐色凝胶状产物，由其1H NMR谱推测其为非对映异构的阻转异构体的混合物。收率：2.5g，6.4mmol，53％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ7.66(s，1H)，7.35-7.49(m，5H)，6.96-7.03(m，1H)，6.94(br d，J＝2Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.3，2Hz，1H)，6.14-6.20(m，1H)，5.10(s，2H)，4.15-4.24(m，1H)，3.76-3.86(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，2.12and 2.14(2s，共3H)，2.00(s，3H)，1.71-1.86(m，3H)。
步骤4.合成5-(4-羟基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C20)。
C19(2.5g，6.4mmol)及湿钯/碳(0.8g)的甲醇(80mL)混合物于50psi的氢气下搅拌3天，随即使反应混合物通过硅藻土过滤。滤液于真空中浓缩，残留物经由硅胶色谱法纯化(梯度：10％至60％乙酸乙酯，于石油醚中)以得到白色固体产物，由其1H NMR谱判断其为非对映异构的阻转异构体的混合物。收率：1.6g，5.3mmol，83％。LCMS m/z 301[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ7.64-7.68(s，1H)，6.90-6.97(m，1H)，6.73-6.82(m，2H)，6.14-6.19(m，1H)，4.14-4.23(m，1H)，3.76-3.85(m，1H)，2.17-2.31(m，1H)，2.09及2.11(2s，共3H)，2.00(s，3H)，1.72-1.85(m，3H)。
步骤5.合成4-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C21)。
于C20(140mg，0.461mmol)、碳酸铯(456mg，1.40mmol)及碘化铜(I)(356mg，1.87mmol)的吡啶(10mL)混合物中添加4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(70mg，0.41mmol)，反应混合物于100℃加热16小时。其随后进行过滤，滤液于真空中浓缩；通过反相HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18，4μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：0.225％甲酸的乙腈溶液；梯度：49％至69％B)纯化残留物以得到白色固体产物。经由其1H NMR谱的检测判断该物质为非对映异构的阻转异构体的混合物。收率：44mg，0.10mmol，24％。LCMS m/z434.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，特征峰：δ8.79(s，1H)，8.01(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.61(d，J＝5.3Hz，1H)，7.15-7.27(m，3H)，6.16-6.21(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，2.20及2.22(2s，共3H)，2.18-2.32(m，1H)，2.04及2.05(2s，共3H)，2.04-2.13(m，1H)，1.73-1.87(m，3H)。
步骤6.合成4-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(4)。
C21(43mg，99μmol)的1,4-二烷(1mL)与二氯甲烷(1mL)的混合物以氯化氢(4M的1,4-二烷溶液，1.31mL，5.24mmol)处理，使反应混合物于室温搅拌2小时。于氮气流下除去溶剂，残留物系分配于饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)与乙酸乙酯(2mL)之间；以乙酸乙酯(2mL)萃取水层。合并的有机层于氮气流下蒸发，通过反相HPLC(柱：Waters Sunfire C18，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5％至100％B)纯化残留物以得到固体产物。收率：13.7mg，39.1μmol，39％。LCMS m/z351.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.70(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38(br s，1H)，7.29-7.31(m，2H)，2.15(s，3H)，1.86(s，3H)。
实施例5
1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮(5)
步骤1.合成1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-酮(C22)。
此实验进行了四次。于100℃，将三丁基(甲氧基)锡烷(400g，1.24mol)、1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(250g，1.24mol)、丙-1-烯-2-基乙酸酯(187g，1.87mol)、乙酸钯(II)(7.5g，33mmol)及三-邻-甲苯膦(10g，33mmol)一起于甲苯(2L)中搅拌18小时。待其冷却至室温后，以氟化钾水溶液(4M，400mL)处理反应混合物，且于40℃搅拌2小时。所得混合物以甲苯(500mL)稀释并通过硅藻土过滤；以乙酸乙酯(2×1.5L)彻底清洗滤垫。来自合并的滤液的有机层用硫酸钠干燥、过滤并且于真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(梯度：0％至5％乙酸乙酯，于石油醚中)，得到为黄色油的产物。结合收率：602g，3.38mol，68％。LCMS m/z179.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70-6.77(m，2H)，3.79(s，3H)，3.65(s，2H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)。
步骤2.合成1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-1,2-二酮(C23)。
化合物C22(6.00g，33.7mmol)及二氧化硒(7.47g，67.3mmol)悬浮于1,4-二烷(50mL)中且于100℃加热18小时。反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤；滤液于真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：10％乙酸乙酯，于庚烷中)得到亮黄色油状产物。收率：2.55g，13.3mmol，39％。LCMS m/z 193.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(br d，AB四重峰的一半，J＝2.5Hz，1H)，6.78(br dd，ABX图案的一半，J＝8.7，2.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.60(br s，3H)，2.51(s，3H)。
步骤3.合成6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(C24)。
化合物C23(4.0g，21mmol)及甘氨酰胺乙酸酯(2.79g，20.8mmol)溶于甲醇(40mL)中且冷却至-10℃。添加氢氧化钠水溶液(12N，3.5mL，42mmol)，所得混合物缓慢回温至室温。搅拌3天后，反应混合物于真空中浓缩。残留物以水稀释，且添加1M盐酸水溶液直至pH达约7。以乙酸乙酯萃取水相，合并的有机萃取物以饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸镁干燥、过滤并且减压浓缩。所得残留物以3：1乙酸乙酯/庚烷浆化、搅拌5分钟、过滤并且于真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)以得到棕褐色固体产物，其含有15％的不想要的区域异构体；在未进一步纯化的情况下使用该物质。收率：2.0g。LCMS m/z 231.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，仅产物峰：δ8.09(s，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82-6.87(m，2H)，3.86(s，3H)，2.20(s，3H)，2.11(s，3H)。
步骤4.合成6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(C25)。
将化合物C24(得自前一步骤，1.9g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。添加溴化锂(0.86g，9.9mmol)及双(三甲基硅基)氨基钠(95％，1.91g，9.89mmol)，所得溶液搅拌30分钟。添加碘甲烷(0.635mL，10.2mmol)，并于室温持续搅拌18小时。反应混合物随后以水稀释并通过缓慢分次添加1M盐酸水溶液使其pH达约7。以乙酸乙酯萃取水层，合并的有机层以水清洗数次、用硫酸镁干燥、过滤且浓缩。硅胶色谱法(梯度：75％至100％乙酸乙酯，于庚烷中)得到黏稠橙色油状产物。收率：1.67g，6.84mmol，33％(于两步骤)。LCMS m/z 245.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.03(br d，J＝8Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，3.86(s，3H)，3.18(s，3H)，2.08(br s，3H)，2.00(s，3H)。
步骤5.合成6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(C26)。
于-78℃的C25(1.8g，7.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中添加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，22mL，22mmol)。30分钟后移除冷却浴，使反应混合物回温至室温且搅拌18小时。将反应冷却至-78℃，缓慢添加甲醇(10mL)；所得混合物逐渐回温至室温。于真空除去溶剂后，添加甲醇(20mL)，混合物再次减压浓缩。残留物以乙酸乙酯(300mL)及水(200mL)稀释，透过分次添加饱和碳酸钠水溶液使水层达pH 7，以乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物。以水及以饱和氯化钠水溶液清洗合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩以得到淡棕褐色固体产物。收率：1.4g，6.0mmol，81％。LCMS m/z 231.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87-6.89(m，1H)，6.85(br dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，3.22(s，3H)，2.06(br s，3H)，2.03(s，3H)。
步骤6.合成1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮(5)。
C26(91.8mg，0.295mmol)、7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶(50mg，0.29mmol)、乙酸钯(II)(6.50mg，29.0μmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(34.1mg，59.0μmol)及碳酸铯(288mg，0.884mmol)的1,4-二烷(2mL)混合物于120℃加热3小时，随即使其冷却至室温并过滤。于真空移除挥发物后，通过于硅胶色谱法(梯度：0％至25％[80：20：1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵]的二氯甲烷液)纯化残留物。获得固体产物。收率：38mg，0.10mmol，34％。LCMS m/z 364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，1H)，7.76(d，J＝5.3Hz，1H)，7.49(d，J＝5.5Hz，1H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H，推测；部分为溶剂波峰所遮)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05(s，3H)。
实施例6
7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶(6)
步骤1.合成5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C27)。
将[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷复合物(5g，6mmol)添加至已除气的2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(30g，120mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(22.5g，120mmol)及磷酸钾(76.3g，359mmol)的1,4-二烷(300mL)与(150mL)的混合物中。反应混合物回流下加热4小时，随即将其过滤且于真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(梯度：乙酸乙酯，于石油醚中)以得到褐色固体产物。收率：25g，110mmol，92％。LCMS m/z 229.3[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(s，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87-6.89(m，1H)，6.84(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.21(s，6H)，1.99(s，3H)。
步骤2.合成4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲苯酚(C28)。
于-70℃，将三溴化硼(3.8mL，40mmol)逐滴添加至C27(3.0g，13mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。反应混合物于室温搅拌16小时，然后以饱和碳酸氢钠水溶液调整至pH 8。以二氯甲烷(3×200mL)萃取水层，合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并且于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：60％至90％乙酸乙酯，于石油醚中)以得到黄色固体产物。收率：1.2g，5.6mmol，43％。LCMS m/z 215.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝2.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，2.24(s，6H)，1.96(s，3H)。
步骤3.合成7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶(6)。
7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶(100mg，0.59mmol)、C28(126mg，0.590mmol)、乙酸钯(II)(13.2mg，58.8μmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(68.3mg，0.118mmol)及碳酸铯(769mg，2.36mmol)的1,4-二烷(3mL)混合物于120℃加热3小时。反应混合物冷却至室温并使用乙酸乙酯、通过针筒过滤器过滤后，滤液于真空中浓缩且进行硅胶色谱法(梯度：0％至50％[80：20：1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵]的二氯甲烷液)。分离出固体产物。收率：140mg，0.403mmol，68％。LCMS m/z 348.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.09(d，J＝5.6Hz，1H)，7.76(d，J＝5.4Hz，1H)，7.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29(br d，J＝2.4Hz，1H)，7.24(br dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，2.29(s，6H)，2.04(s，3H)。
实施例7
2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氧基)苄腈(7)
步骤1.合成2-溴-5-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}苄腈(C29)。
将1H-咪唑(2.14g，31.4mmol)分次添加至0℃的2-溴-5-羟基苄腈(5.65g，28.5mmol)和叔丁基二甲基硅基氯化物(4.52g，30.0mmol)的四氢呋喃(56.5mL)溶液中。使反应混合物于室温搅拌2小时，随后将其过滤；滤液以水及以饱和氯化钠水溶液清洗。以乙醚萃取水层，合并的有机层于真空中浓缩以得到橙色油状产物。收率：8.87g，28.4mmol，定量的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.12(m，1H)，6.90-6.95(m，1H)，0.98(s，9H)，0.22(s，6H)。
步骤2.合成5-{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(C30)。
化合物C29(8.00g，25.6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.83g，26.9mmol)及乙酸钾(10.06g，102.5mmol)合并于已除气的1,4-二烷(160mL)中。添加[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.05g，1.28mmol)后，反应混合物加热至80℃，历时4小时。冷却后，其通过硅藻土过滤，滤垫以乙酸乙酯漂洗。合并的滤液于真空中浓缩；硅胶色谱法(梯度：20％至50％乙酸乙酯，于庚烷中)，以得到无色、黏稠油状产物。收率：5.60g，15.6mmol，61％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.4，0.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，1.38(s，12H)，0.98(s，9H)，0.22(s，6H)。
步骤3.合成2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-羟基苄腈(C31)。
化合物C30(4.05g，11.3mmol)与5-溴-4,6-二甲基嘧啶氢溴酸盐(7.16g，26.7mmol)和磷酸钾(7.03g，33.1mmol)合并于2-甲基四氢呋喃(20.2mL)与水(16.2mL)中。添加氯(2-二环己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(由联苯-2-胺及二环己基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)磷烷(S-Phos)制备，根据S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2010，132，14073-14075的程序)(0.20g，0.28mmol)，反应混合物回流下加热18小时。其随后冷却至室温，有机层以盐酸水溶液(2N，2×20mL)萃取。合并的萃取物以2M氢氧化钠水溶液调整成pH为约6-7，随后以乙酸乙酯萃取。此类合并的有机层用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩。所得固体以热庚烷研磨以得到棕褐色固体产物。收率：1.86g，8.26mmol，73％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.94(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，2.18(s，6H)。
步骤4.合成2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氧基)苄腈(7)。
C31(113mg，0.502mmol)、4-氯[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶(85mg，0.50mmol)、乙酸钯(II)(12mg，53μmol)、二-叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(24mg，50μmol)及碳酸铯(489mg，1.50mmol)的1,4-二烷(2.5mL)混合物于100℃在微波反应器中加热2小时。随后过滤反应混合物，滤液于真空中浓缩。通过反相HPLC(PhenomenexSynergi C18，4μm；流动相A：0.225％甲酸的水溶液；流动相B：0.225％甲酸的乙腈液；梯度：33％至53％B)纯化残留物，以得到灰白色固体产物。收率：95mg，0.26mmol，52％。LCMS m/z360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，9.05(s，1H)，8.24(d，J＝5.8Hz，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，7.84(d，J＝2.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，2.36(s，6H)。
实施例8
2-甲基-1-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(8)
步骤1.合成N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-硝基吡啶-4-胺(C32)。
4-甲氧基-2-甲苯胺(23.8g，173mmol)、4-氯-3-硝基吡啶(25g，160mmol)及三乙胺(33.0mL，237mmol)的乙醇(250mL)溶液于室温搅拌16小时，然后减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(200mL)，且通过硅胶厚垫(洗脱剂：乙酸乙酯，1L)而过滤。滤液于真空中浓缩以得到紫色油状产物，其于静置时固化。在未进一步纯化的情况下使用该物质。收率：41g，160mmol，100％。LCMS m/z 260.1[M+H]+。
步骤2.合成N4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3,4-二胺(C33)。
将钯/碳(10％，3×2.12g)添加至三批C32(各约10g；共31g，120mmol)的甲醇(3×100mL)液的各批次中。三批悬浮液在45psi氢气下于室温中在帕尔摇动器上各自氢化24小时。合并这三种反应混合物，通过硅藻土垫而过滤，且于真空中浓缩。硅胶色谱法[梯度：2％至10％(1.7M氨于甲醇中)的二氯甲烷液]，以得到淡褐色固体产物。收率：24.0g，105mmol，88％。LCMS m/z230.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.88(d，J＝5.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(br d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(br dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，6.34(d，J＝5.5Hz，1H)，5.66(br s，1H)，3.82(s，3H)，2.20(br s，3H)。
步骤3.合成1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(C34)。
C33(3.95g，17.2mmol)、乙酐(1.96mL，20.7mmol)及原乙酸三乙酯(99％，15.9mL，86.4mmol)的混合物于145℃加热1小时，随后于100℃加热48小时。待冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)清洗，以水清洗、用硫酸钠干燥、过滤并且减压浓缩。经由硅胶色谱法纯化(梯度：2％至5％甲醇于二氯甲烷中)，以得到淡粉红色油状产物。收率：4.10g，16.2mmol，94％。LCMS m/z 254.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(br d，J＝0.8Hz，1H)，8.36(d，J＝5.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89-6.97(m，3H)，3.90(s，3H)，2.42(s，3H)，1.94(br s，3H)。
步骤4.合成3-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯(C35)。
三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，44.1mL，44.1mmol)于-78℃逐滴添加至C34(3.72g，14.7mmol)的二氯甲烷(150mL)中。反应混合物于-78℃搅拌15分钟，随即将冷却浴移除，使反应混合物逐渐回温至室温。于室温20小时后，反应混合物再次冷却至-78℃并缓慢地以甲醇(20mL)淬灭(quench)。于此当下，移除冷却浴；使混合物达环境温度然后搅拌15分钟。真空移除挥发物，添加甲醇(100mL)，混合物回流下加热30分钟。减压浓缩后，所得固体直接用于下个步骤。LCMS m/z 240.1[M+H]+。
步骤5.合成2-甲基-1-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(8)。
将二甲亚砜(0.9mL)添加至7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶(36.8mg，0.217mmol)、C35(51.9mg，0.217mmol)及碳酸铯(142mg，0.436mmol)的混合物中，反应混合物于130℃加热16小时。添加乙酸乙酯(5mL)，混合物通过硅胶(1g)而过滤，以另外的乙酸乙酯(10mL)洗脱。滤液于真空中浓缩；通过反相HPLC(柱：Waters XBridge，5μm；流动相A：0.03％氢氧化铵的水溶液(v/v)；流动相B：0.03％氢氧化铵的乙腈液(v/v)；梯度：35％至100％B)纯化，以得到产物。收率：21.5mg，57.7μmol，27％。LCMS m/z 373.0[M+H]+。保留时间：2.30分钟(柱：WatersAtlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈液(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性逾4.0分钟；流速：1.5毫升/分钟)。
实施例9
5-[4-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(9)
步骤1.合成7-(4-溴-3-甲基苯氧基)呋喃并[2,3-c]吡啶(C36)。
根据实施例5中关于合成5所述的方法，使7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶与4-溴-3-甲苯酚反应。于此例中，用于硅胶色谱法的洗脱剂为7：1石油醚/乙酸乙酯。获得无色油状产物。收率：0.60g，2.0mmol，51％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝5.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.15(br d，J＝2.6Hz，1H)，6.97(br dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，6.87(d，J＝2.1Hz，1H)，2.42(s，3H)。
步骤2.合成7-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]呋喃并[2,3-c]吡啶(C37)。
利用实施例3中关于合成C9所述的方法，将化合物C36转化成产物。获得白色固体产物。收率：0.51g，1.5mmol，75％。
步骤3.合成5-[4-(呋喃并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)-2-甲基苯基]-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(9)。
C37(35mg，0.10mmol)、5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(通过A.R.Harris等人，Tetrahedron 2011，67，9063-9066的方法制备)(15mg，71μmol)、四(三苯膦)钯(0)(12mg，10μmol)及碳酸钠(21mg，0.2mmol)在1,4-二烷与水(4：1，1.2mL)混合物中的混合物于130℃在微波反应器中加热30分钟。过滤反应混合物，滤液于真空中浓缩；在硅胶上进行制备型薄层色谱法(洗脱剂：1：1石油醚/乙酸乙酯)，以得到淡黄色浆状产物。收率：12mg，34μmol，48％。LCMS m/z 356.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(br s，1H)，8.01(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(br s，1H)，7.38(d，J＝5.3Hz，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.18(br s，1H)，6.91(d，J＝2.1Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.07(s，3H)。
实施例10
7-[3-甲氧基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶(10)
步骤1.合成(4-溴-3-甲氧基苯氧基)[三(丙-2-基)]硅烷(C38)。
4-溴-3-甲氧基苯酚(5.0g，25mmol)、三(丙-2-基)硅基氯化物(70％，17g，62mmol)及三乙胺(8.6mL，62mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液回流下加热4小时。反应混合物随后于真空中浓缩，以水(50mL)稀释，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层以饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸钠干燥、过滤并且减压浓缩，以得到黄色油状产物。收率：8.0g，22mmol，88％。
步骤2.合成[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基][三(丙-2-基)]硅烷(C39)。
根据实施例3中关于合成C9所述的方法，将化合物C38转化成产物。分离出淡绿色油状产物。收率：9.0g，22mmol，96％。
步骤3.合成2-(2-甲氧基-4-{[三(丙-2-基)硅基]氧基}苯基)-3-甲基吡嗪(C40)。
C39(2.35g，5.78mmol)、2-溴-3-甲基吡嗪(1.0g，5.8mmol)、[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(634mg，0.866mmol)及碳酸钾(3.2g，23mmol)在1,4-二烷(30mL)与水(8mL)的混合物中的溶液于100℃搅拌2小时。反应混合物随后进行过滤且于真空中浓缩。残留物经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，以得到黄色固体产物。收率：0.90g，2.4mmol，42％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(br d，J＝2Hz，1H)，8.41(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，6.54(d，J＝2.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.43(s，3H)，1.24-1.37(m，3H)，1.08-1.18(m，18H)。
步骤4.合成3-甲氧基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯酚(C41)。
C40(2.0g，5.4mmol)与氟化四丁铵(5.6g，21mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液回流下加热1小时。反应混合物随后于真空中浓缩；硅胶色谱法(洗脱剂：1：1石油醚/乙酸乙酯)得到红色油状产物。收率：0.80g，3.7mmol，69％。LCMS m/z 217.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45-8.47(m，1H)，8.44(d，AB四重峰的一半，J＝2.6Hz，1H)，7.13-7.17(m，1H)，6.45-6.50(m，2H)，5.97-6.11(br m，1H)，3.75(s，3H)，2.45(s，3H)。
步骤5.合成7-[3-甲氧基-4-(3-甲基吡嗪-2-基)苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶(10)。
7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶(350mg，2.06mmol)、1,1’-联萘-2,2’-二基双(二苯基磷烷)(BINAP，261mg，0.419mmol)、碳酸铯(1.68g，5.16mmol)及乙酸钯(II)(47mg，0.21mmol)添加至C41(371mg，1.72mmol)的1,4-二烷(5mL)溶液中。反应混合物以氮气除气5分钟，然后于120℃加热3小时，随即将其过滤。滤液于真空中浓缩，残留物经由硅胶色谱法纯化，以得到白色固体产物。收率：270mg，0.77mmol，45％。LCMS m/z 350.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(s，2H)，8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.61(d，J＝5.5Hz，1H)，7.54(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.47(s，3H)。
实施例11
7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[2,3-c]吡啶(11)
C37(53mg，0.15mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(30mg，0.16mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21mg，23μmol)、三环己膦(17mg，61μmol)及磷酸钾(68mg，0.32mmol)在1,4-二烷(1mL)中的混合物在微波反应器中于125℃搅拌2小时，随即将其过滤。滤液于真空中浓缩；通过制备型薄层色谱法于硅胶上(洗脱剂：2：1石油醚/乙酸乙酯)纯化，以得到白色固体产物。收率：22mg，66μmol，44％。LCMS m/z 331.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，7.99(d，J＝5.3Hz，1H)，7.82(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H，推测；部分为溶剂波峰所遮)，7.19-7.23(m，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，2.28(s，6H)，2.03(s，3H)。
实施例12
7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(12)
步骤1.合成7-(4-溴-3-甲基苯氧基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(C42)。
利用实施例5中关于合成5所述的条件，使7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶与4-溴-3-甲苯酚反应。于此例中，用于色谱法的洗脱剂为50：1石油醚/乙酸乙酯，获得绿色固体产物。收率：500mg，1.65mmol，28％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(br s，1H)，7.77(d，J＝5.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝3.0，2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝5.6Hz，1H)，7.13(d，J＝2.6Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝3.0，2.2Hz，1H)，2.40(s，3H)。
步骤2.合成7-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(C43)。
根据实施例3中关于合成C9所述的程序，将化合物C42转化成产物。获得白色固体产物。LCMS m/z 351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(br s，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.9，2.6Hz，1H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，6.60(dd，J＝2.9，2.1Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.35(s，12H)。
步骤3.合成7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(12)。
利用实施例11中关于合成11所述的方法，使5-溴-4,6-二甲基嘧啶与C43反应。获得黄色固体产物。收率：10mg，30μmol，30％。LCMS m/z 331.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.89(s，1H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(d，J＝3.0Hz，1H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.19-7.21(m，1H)，7.10-7.16(m，2H)，6.61(d，J＝3.0Hz，1H)，2.27(s，6H)，2.02(s，3H)。
实施例13
5-[2-氟-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]-6-甲基嘧啶-4-甲腈(13)
步骤1.合成(4-溴-3-氟苯氧基)[三(丙-2-基)]硅烷(C44)。
于4-溴-3-氟基苯酚(350g，1.83mol)的四氢呋喃(4L)溶液中添加三(丙-2-基)硅基氯化物(703g，3.65mol)及三乙胺(739g，7.30mol)，反应混合物回流下加热2小时。随后将其过滤，滤液于真空中浓缩。残留物经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：100：1石油醚/乙酸乙酯)，以得到无色油状产物。收率：600g，1.7mol，93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝10.2，2.7Hz，1H)，6.59(ddd，J＝8.8，2.6，1.0Hz，1H)，1.19-1.33(m，3H)，1.04-1.16(m，18H)。
步骤2.合成[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基][三(丙-2-基)]硅烷(C45)。
利用实施例3中关于合成C9所述的方法，将化合物C44转化成产物。获得黄色油状产物。收率：110g，279mmol，48％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.55(dd，J＝11.0，2.1Hz，1H)，1.35(s，12H)，1.21-1.32(m，3H)，1.06-1.12(m，18H)。
步骤3.合成5-(2-氟-4-{[三(丙-2-基)硅基]氧基}苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈(C46)。
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18.3g，20.0mmol)及三环己膦(5.6g，20mmol)添加至C45(100g，0.25mol)、5-溴-6-甲基嘧啶-4-甲腈(40g，0.20mol)及磷酸钾三水合物(160g，0.60mol)在1,4-二烷(3L)中的混合物中。反应混合物回流下加热2小时、过滤并且于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：5％至9％乙酸乙酯，于石油醚中)得到黄色油状产物。收率：40g，0.10mol，50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，7.17(dd，J＝8.7，8.5Hz，1H)，6.84-6.89(m，1H)，6.79(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，2.49(d，J＝0.9Hz，3H)，1.24-1.37(m，3H)，1.07-1.18(m，18H)。
步骤4.合成5-(2-氟-4-羟苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈(C47)。
C46(40g，0.10mol)与氟化四乙铵(46.5g，0.312mmol)的1,4-二烷(1L)溶液于室温搅拌2小时。反应混合物于真空中浓缩后，残留物经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：3：1石油醚/乙酸乙酯)，以得到黄色固体产物。收率：12g，52mmol，52％。LCMS m/z 230.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，8.3Hz，1H)，6.75-6.84(m，2H)，6.07-6.18(br s，1H)，2.51(s，3H)。
步骤5.合成5-[2-氟-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]-6-甲基嘧啶-4-甲腈(13)。
利用实施例10中关于合成10所述的方法，使7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶与C47反应。于此例中，通过制备型HPLC进行纯化，以得到粉红色固体产物。收率：7.5mg，21μmol，12％。LCMS m/z 363.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.10(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(d，J＝5.5Hz，1H)，7.45(d，J＝5.3Hz，1H)，7.39(ddd，J＝8，8，1Hz，1H)，7.29-7.34(m，2H)，2.57(d，J＝0.9Hz，3H)。
实施例14
7-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶(14)
步骤1.合成4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C48)。
将已除气的磷酸钾水溶液(0.5M，4.37mL，2.18mmol)添加至已除气的(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸(200mg，1.20mmol)、C17(250mg，1.09mmol)及氯(2-二环己膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(22mg，28μmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中。于室温4小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释；有机层以饱和氯化钠水溶液清洗两次，随后用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：3：7乙酸乙酯/庚烷)，以得到胶状)产物。收率：290mg，0.922mmol，85％。LCMS m/z 315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，推测为非对映异构的阻转异构体的混合物；δ7.76及7.77(2s，共1H)，[6.92(d，J＝8.4Hz)及6.93(d，J＝8.4Hz)，共1H]，6.79-6.82(m，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.06(dd，J＝10.7，2.1Hz，1H)，4.09-4.17(m，1H)，3.78(s，3H)，3.66-3.76(m，1H)，2.09-2.26(m，1H)，2.08及2.08(2s，共3H)，1.96-2.05(m，1H)，1.93及1.94(2s，共3H)，1.63-1.80(m，3H)，1.48-1.60(m，1H)。
步骤2.合成4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(C49)。
化合物C48(184mg，0.585mmol)与氯化氢的1,4-二烷(4M，8mL)溶液混合，并搅拌1小时。于真空中浓缩，得到固体产物(140mg)，其直接用于下个步骤。LCMS m/z 231.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.98(br s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(br d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(br dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.09(br s，3H)，2.01(s，3H)。
步骤3.合成3-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基哒嗪(C50)。
C49(来自先前的步骤，140mg，≤0.585mmol)与三氯氧化磷(1.5mL，16mmol)的混合物于90℃搅拌1.5小时。于真空移除三氯氧化磷后，残留物分配于二氯甲烷(120mL)和水(20mL)之间，以碳酸氢钠中和。有机层连续以碳酸氢钠水溶液(2×50mL)及水(2×50mL)清洗，随后用硫酸镁干燥、过滤并且减压浓缩。获得胶状产物。收率：133mg，0.535mmol，91％，于两步骤。LCMS m/z 249.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，6.94(d，AB四重峰的一半，J＝8.2Hz，1H)，6.84-6.91(m，2H)，3.87(s，3H)，2.11(s，3H)，2.03(s，3H)。
步骤4.合成4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3,5-二甲基哒嗪(C51)。
将氮气鼓入四(三苯膦)钯(0)(32mg，28μmol)及C50(133mg，0.535mmol)在1,4-二烷(5mL)中的搅拌混合物10分钟。随后添加三甲铝(2M于甲苯中，0.5mL，1.0mmol)，反应混合物于95℃加热1.5小时。冷却后，反应混合物通过逐滴添加甲醇而淬灭，然后以甲醇稀释。混合物通过硅藻土过滤，滤液于真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：5％甲醇于乙酸乙酯中)得到油状产物。收率：94mg，0.41mmol，77％。LCMS m/z 229.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，6.78-6.86(m，3H)，3.80(s，3H)，2.32(s，3H)，1.97(s，3H)，1.91(s，3H)。
步骤5.合成4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲苯酚(C52)。
三溴化硼(1M溶液于二氯甲烷中，13.0mL，13.0mmol)逐滴添加至-78℃的C51(740mg，3.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。于-78℃搅拌15分钟后，反应混合物逐渐回温至室温历时1小时，并于室温搅拌2小时。随后将其冷却至-78℃，以无水甲醇(15mL)淬灭，使回温至室温。真空除去溶剂，残留物以甲醇(20mL)处理并回流下加热30分钟。将反应混合物冷却并减压浓缩；残留物分配于二氯甲烷和水之间。水层以1N氢氧化钠水溶液调整至pH为14，然后另以二氯甲烷清洗。通过添加1N盐酸水溶液使水层为pH 6-7并搅拌10分钟；通过过滤分离所得沉淀物，得到灰白色固体产物。收率：599mg，2.80mmol，86％。LCMS m/z 215.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.97(s，1H)，6.74-6.89(m，3H)，2.33(s，3H)，2.07(s，3H)，1.91(s，3H)。
步骤6.合成7-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶(14)。
C52(21.5mg，0.100mmol)、7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶(18.5mg，0.109mmol)及碳酸铯(141mg，0.433mmol)在二甲亚砜(1mL)中的混合物于140℃加热3小时，通过针筒盘滤机而过滤，并进行反相HPLC(柱：Waters Sunfire C18，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈液(v/v)；梯度：25％至100％B)，以得到产物。收率：27.5mg，79.2μmol，79％。LCMS m/z 348.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.18(d，J＝5.3Hz，1H)，8.05(d，J＝5.5Hz，1H)，7.66(d，J＝5.5Hz，1H)，7.63(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(br d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(br dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.06(s，3H)，1.96(s，3H)。
制备例
以下制备例描述P1-P4的制备，它们可用作制备本发明某些化合物实施例的原料。
制备P1
7-氯[1,2]噻唑并[5,4-c]吡啶(P1)
步骤1.合成4-溴-1,2-噻唑-5-羧酸甲酯(C53)。
将正丁基鲤(2.5M溶液于己烷中，10.5mL，26.2mmol)添加至-78℃的二异丙胺(3.68mL，26.3mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中。30分钟后，逐滴添加4-溴-1,2-噻唑(3.70g，22.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，并于-78℃持续搅拌30分钟，随即添加氰基甲酸甲酯(methyl carbonocyanidate)(99％，2.15mL，26.8mmol)。于-78℃再30分钟后，反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液而淬灭，所得混合物系回温至室温。以水稀释后，用乙酸乙酯萃取它；合并的有机层以饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩。经由硅胶色谱法纯化(洗脱剂：5％乙酸乙酯，于庚烷中)，得到白色固体产物。收率：4.0g，18mmol，80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，3.97(s，3H)。
步骤2.合成4-[(三甲基硅基)乙炔基]-1,2-噻唑-5-羧酸甲酯(C54)。
将乙炔基(三甲基)硅烷(1.77g，18.0mmol)和三乙胺(30mL)添加至C53(2.00g，9.01mmol)、四(三苯膦)钯(0)(104mg，90.0μmol)、溴化铜(I)(95％，105mg，0.69mmol)、溴化锂(210mg，2.42mmol)及三苯膦(104mg，0.396mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物中。反应混合物于55℃加热16小时，随即将其冷却至室温并通过硅藻土过滤；滤饼以二氯甲烷漂洗。合并的滤液于真空中浓缩，且通过硅胶色谱法(梯度：0％至20％乙酸乙酯，于庚烷中)纯化，以得到黄色油状产物。收率：1.93g，8.06mmol，89％。LCMS m/z 240.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.51(s，1H)，3.95(s，3H)，0.30(s，9H)。
步骤3.合成4-乙炔基-1,2-噻唑-5-甲酰胺(C55)。
C54(1.93g，8.06mmol)及氨的甲醇溶液(7M，35mL)的混合物于室温搅拌66小时，其随即于真空中浓缩以得到黄色固体产物。该物质(1.34g)直接用于下个步骤而未纯化。LCMSm/z 153.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.21(br s，1H)，6.28(br s，1H)，3.69(s，1H)。
步骤4.合成[1,2]噻唑并[5,4-c]吡啶-7(6H)-酮(C56)。
将C55(来自先前的步骤，1.34g，≤8.06mmol)的混合物与二甲胺的甲醇溶液(2M，50mL，100mmol)合并，并且回流下加热2小时。反应混合物随后冷却至室温并于真空中浓缩。残留物用乙醚研磨，以得到棕色固体产物。收率：1.19g，7.82mmol，97％(于两步骤)。LCMSm/z 153.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.92(s，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，7.01(d，J＝6.9Hz，1H)。
步骤5.合成7-氯[1,2]噻唑并[5,4-c]吡啶(P1)。
化合物C56(1.16g，7.62mmol)于冰浴中冷却且以逐滴三氯氧化磷(20mL)处理。反应混合物随后于80℃加热70分钟，使置于室温达16小时，以及于真空中浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释并以水清洗。有机层用硫酸镁干燥、过滤并且减压浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至50％乙酸乙酯，于庚烷中)，得到白色固体产物。收率：1.12g，6.56mmol，86％。LCMS m/z171.0，173.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，8.41(br d，J＝5.5Hz，1H)，7.89(d，J＝5.5Hz，1H)。
制备P2
3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(4-羟苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(P2)
步骤1.合成6-溴-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C57)。
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，98％，5.57mL，36.5mmol)添加至C2(4.00g，18.3mmol)和4-(氯甲基)-1,2-二甲氧苯(5.16g，27.6mmol)在乙腈(80mL)中的悬浮液中，反应混合物于60℃加热18小时。真空除去溶剂后，残留物经由硅胶色谱法纯化(梯度：25％至50％乙酸乙酯，于庚烷中)，以得到白色固体产物。收率：5.70g，15.4mmol，84％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.12(m，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，3.65(s，3H)，2.14(s，3H)。
步骤2.合成3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(4-羟苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(P2)。
于C57(3.5g，9.5mmol)的1,4-二烷(100mL)溶液中添加4-羟苯基硼酸(2.7g，19mmol)、1,1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)，二氯甲烷复合物(592mg，0.711mmol)及碳酸钾水溶液(3M，9mL，27mmol)。反应混合物于100℃加热16小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯及水稀释，并通过硅藻土过滤以移除固体。滤液的有机层连续以饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液清洗、用硫酸镁干燥、过滤并且于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：25％至50％乙酸乙酯，于庚烷中)，得到白色固体产物。收率：3.4g，8.9mmol，94％。LCMS m/z383.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，AB四重峰的一半，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，ABX图案的一半，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.01(br AB四重峰，JAB＝8.8Hz，ΔνAB＝36.1Hz，4H)，6.83(d，J＝8.2Hz，1H)，5.65(br s，1H)，5.16(s，2H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，3.07(s，3H)，1.71(s，3H)。
制备P3
4-氯-3,5-二甲基哒嗪(P3)
步骤1.合成3,4-二氯-5-甲基哒嗪(C58)。
C17(1.0g，4.4mmol)和三氯氧化磷(15mL)的混合物回流下加热2小时。冷却至室温后，反应混合物缓慢倒入水(150mL)中，随后以固体碳酸钾调整至pH>8。混合物用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，合并的有机层于真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱剂：10：1石油醚/乙酸乙酯)得到浅黄色固体产物。收率：420mg，2.58mmol，59％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，2.47(s，3H)。
步骤2.合成4-氯-3,5-二甲基哒嗪(P3)。
于C58(600mg，3.7mmol)，甲基硼酸(222mg，3.71mmol)及碳酸铯(2.4g，7.4mmol)在1,4-二烷(25mL)中的混合物中添加[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(100mg，0.14mmol)。反应混合物于110℃搅拌4小时，随即将其倒入乙酸乙酯(100mL)中并以水(3×20mL)清洗。有机层于真空中浓缩；硅胶色谱法(梯度：17％至25％乙酸乙酯，于石油醚中)，得到浅黄色固体产物。收率：300mg，2.1mmol，57％。LCMS m/z 142.7，144.7[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，2.77(s，3H)，2.39(s，3H)。
制备P4
4-氯-2-甲基[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶(P4)
步骤1.合成(2E)-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)丙-2-烯酸(C59)。
2-甲基-1,3-噻唑-4-醛(5.3g，42mmol)、丙二酸(5.2g，50mmol)及哌啶(0.5mL，5mmol)在吡啶(30mL)中的混合物于100℃加热16小时。将反应混合物倒入冰水中，维持在0℃至5℃下以浓盐酸酸化至pH 4。过滤，接着以水清洗滤饼，得到黄色固体产物。收率：5.3g，31mmol，74％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.51(d，J＝15.5Hz，1H)，6.49(d，J＝15.3Hz，1H)，2.67(s，3H)。
步骤2.合成(2E)-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)丙-2-烯酰基叠氮化物(C60)。
于0℃的C59(5.3g，31mmol)和三乙胺(3.8g，38mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中逐滴添加叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate)(DPPA，10.4g，37.7mmol)。反应混合物于0℃搅拌10分钟，其随即于真空中浓缩以得到产物，其直接用于下个步骤而未进一步纯化。
步骤3.合成2-甲基[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(C61)。
三丁胺(25mL)的二苯基醚(100mL)混合物加热至200℃。逐滴添加C60(5g，26mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，反应混合物于200℃搅拌30分钟。真空除去溶剂，以得到产物，其直接带至下个步骤而未进一步纯化。
步骤4.合成4-氯-2-甲基[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶(P4)。
C61(3g，18mmol)于三氯氧化磷(132g)中的混合物回流下加热16小时。浓缩混合物以移除大部份的三氯氧化磷，残留物用乙酸乙酯(20mL)稀释并倒入水中；以固体碳酸氢钠将此混合物调整至pH为7-8。用乙酸乙酯萃取水层(4×200mL)，合并的有机层于真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：0％至10％甲醇于二氯甲烷中)，得到黄色固体产物。收率：477mg，2.58mmol，14％。LCMS m/z 184.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝5.5Hz，1H)，7.77(d，J＝5.5Hz，1H)，2.92(s，3H)。
方法A
被取代的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯酚类化合物与氯杂芳基化合物的钯-催化反应
方法A描述可用于制备本发明某些化合物的一般方法。
被取代的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯酚的经除气的1,4-二烷(0.2M，0.5mL，0.1mmol)溶液以所需的氯杂芳基化合物(0.1mmol)处理。添加碳酸铯(～98mg，0.3mmol)、乙酸钯(II)(～2.5mg，10μmol)及二-叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(～10mg，0.02mmol)，反应混合物通过抽真空然后氮气填充的循环而除气两次。反应混合物于100℃加热并摇动12小时。其随后分配于水(1.5mL)和乙酸乙酯(2.5mL)之间、振动并离心。有机层通过注入了硫酸钠(～1g)的固相萃取筒(6mL)而洗脱；此萃取程序重复两次，合并的萃取液于真空中浓缩，且通过反相HPLC(柱：Waters XBridge C18，5μm；流动相A：0.03％氢氧化铵的水溶液(v/v)；流动相B：0.03％氢氧化铵的乙腈液(v/v)；梯度：[10％或20％]至100％B)将其纯化，以得到产物。
下表1列出一些本发明化合物的其它实施例(实施例15-69)，其系使用本申请中所述的方法、原料或中间体及制备例而制造。
表1.实施例15-69(包括制备方法、非市售原料、结构及物化数据)。
1.5-溴-4,6-二甲基嘧啶和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、在[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)和乙酸钾存在下的反应，得到4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶。该物质用在与1-溴-2-氯-4-甲氧基苯的铃木反应，其在氯(2-二环己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(此可由联苯基-2-胺和二环己基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)磷烷(S-Phos)、根据S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2010，132，14073-14075的程序而制备)的催化下，得到5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶；以三溴化硼来脱甲基，产生所需的3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯酚。
2.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters Acquity HSS T3，2.1×50mm，1.8μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈液(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性逾1.6分钟；流速：1.3毫升/分钟。
3.以N-溴琥珀酰亚胺来溴化1-氟-2-甲氧基-4-甲基苯以得到1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯；该物质利用附注1中所述方法而精制以得到所需的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲苯酚。
4.以N-溴琥珀酰亚胺来溴化2-氟-3-甲苯酚，得到4-溴-2-氟-3-甲苯酚，其与碘甲烷和碳酸钾反应以获得所需的1-溴-3-氟-4-甲氧基-2-甲基苯。
5.4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,5-二氟基苯酚由(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸和5-溴-4,6-二甲基嘧啶制得，利用实施例9中关于合成9所述的方法，再接着裂解甲醚。
6.4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯酚由(4-甲氧基苯基)硼酸制得，利用实施例6中关于合成C28所述的方法。
7.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈液(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性逾4.0分钟；流速：2毫升/分钟。
8.利用实施例11中关于合成11所采用的偶合方法，使(2,4-二甲氧基苯基)硼酸与5-溴-4,6-二甲基嘧啶反应以得到5-(2,4-二甲氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶。在乙腈中于提高温度下以三甲基碘硅烷进行选择性脱甲基，得到4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯酚。
9.利用实施例11中关于合成11所采用的偶合方法，使2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷与5-溴-4,6-二甲基嘧啶反应、接着与三溴化硼反应，得到所需的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟基苯酚。
10.7-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶通过与3,4-二氢-2H-吡喃反应被保护，以得到7-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
11.于最后步骤中，通过以三氟乙酸或氯化氢处理而移除保护基。
12.所需的5-(4-羟苯基)-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮由2-[4-(苄氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制得，利用实施例3中关于合成C14所述的程序。
13.实施例16通过超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；洗脱剂：75：25二氧化碳/2-丙醇)而分离出其阻转对映异构体。实施例29为第一洗脱的阻转对映异构体，而实施例30为第二洗脱的阻转对映异构体。
14.利用N-溴琥珀酰亚胺来溴化1-氟-2-甲氧基-4-甲基苯，以产生1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯；该物质利用附注1所述的方法精制以得到所需的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2-氟-5-甲苯酚。
15.4-溴-3-甲氧基苯酚与7-氯噻吩并[2,3-c]吡啶和碳酸铯在二甲亚砜中于提高温度下反应得到7-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)噻吩并[2,3-c]吡啶，其利用实施例9中关于合成C37所述的方法而转化成所需的7-[3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶。
16.铃木偶合反应在氯(2-二环己膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯基)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)(此可由联苯基-2-胺和二环己基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)磷烷(S-Phos)、根据S.L.Buchwald等人，J.Am.Chem.Soc.2010，132，14073-14075的程序而制得)的催化下进行。
17.5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈与P3偶合，其利用附注16所述的方法；使用三溴化硼来脱甲基，得到所需的2-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-5-羟基苄腈。
18.3-溴-2-甲基吡啶与(2,4-二甲氧基苯基)硼酸反应，利用实施例10中关于合成C40所述的方法；以三甲基碘硅烷、在乙腈中于提高温度下进行选择性脱甲基，得到所需的3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基)苯酚。
19.5-(4-羟基-2-甲基苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈的合成，由4-溴-3-甲苯酚根据实施例13中关于合成C47所述的方法来进行，但是该铃木偶合反应通过使用[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碳酸钾而进行，并非使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三环己膦和磷酸钾。
20.阻转对映异构体实施例45和实施例46利用超临界流体色谱[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD，5μm；洗脱剂：65：35二氧化碳/(含0.2％二乙胺的乙醇)]来分离。于分析型超临界流体HPLC分析[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6×50mm，3μm；梯度：5％至40％(含0.05％二乙胺的乙醇)于二氧化碳中；流速：4毫升/分钟]，实施例45是第一洗脱的阻转对映异构体，其保留时间为7.08分钟，而实施例46的保留时间为7.98分钟。
21.4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮由C17和(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸、通过与[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碳酸铯的铃木反应而制得；此化合物利用制备P3中所概述的步骤转化成4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,5-二甲基哒嗪。后续利用三溴化硼来脱甲基，得到所需的4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-氟基苯酚。
22.分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸的水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈液(v/v)；梯度：5.0％至95％B，线性逾4.0分钟；流速：1.5毫升/分钟。
23.所需的4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯酚的制备可根据A.Marfat等人，U.S专利申请US 5322847A，June 21，1994。
24.所需的5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪的制备可通过A.R.Harris等人，Tetrahedron 2011，67，9063-9066)的方法。
25.C28与7-氯-2-(甲基氢硫基)[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶和氢化钠反应得到7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-2-(甲基氢硫基)[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶。利用锌粉和盐酸于提高温度下进行还原，得到实施例57。
26.于此例中，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)来取代乙酸钯(II)。
27.[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基][三(丙-2-基)]硅烷，其制备方式类似于实施例13中的C45，与5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(此可透过A.R.Harris等人，Tetrahedron 2011，67，9063-9066的方法制备)反应，使用了[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)和碳酸钾；使用碳酸钾的水和1,4-二烷溶液来去硅化，得到所需的3-甲基-4-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基)苯酚。
28.阻转对映异构体实施例61和实施例62的制备利用超临界流体色谱[柱：ChiralTechnologies Chiralpak AD，5μm；洗脱剂：70：30二氧化碳/(含0.2％二乙胺的乙醇)]。于分析型超临界流体HPLC分析[柱：Chiral Technologies Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm；洗脱剂：70：30二氧化碳/(含0.05％二乙胺的乙醇)；流速：2.35毫升/分钟]，实施例61为第一洗脱的阻转对映异构体，其保留时间为7.32分钟，而实施例62的保留时间为8.83分钟。
29.实施例60通过超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies Chiralpak AS-H，5μm；洗脱剂：75：25二氧化碳/甲醇)分离出其阻转对映异构体。实施例64为第一洗脱的阻转对映异构体，而实施例65为第二洗脱的阻转对映异构体。
30.化合物C2经保护，其通过与2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的反应得到6-溴-1,5-二甲基-3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；此与(4-羟苯基)硼酸反应，利用制备P3中关于合成P3所述的条件，得到所需的6-(4-羟苯基)-1,5-二甲基-3-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。合成实施例68中的最后步骤为脱保护，通过先以三氟乙酸然后以碳酸钾的甲醇溶液处理而进行。
31.7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶通过与2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯化物和氢化钠反应被保护，得到所需的7-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。合成实施例69中的最后步骤为脱保护，通过先以三氟乙酸然后以乙酸钠的甲醇溶液处理而进行。
实施例AA：人类D1受体结合试验及数据
本申请中所述化合物的亲和力通过与Ryman-Rasmussen等人，“Differentialactivation of adenylate cyclase and receptor internalization by noveldopamine D1receptor agonists”，Molecular Pharmacology 68(4)：1039-1048(2005)中所述的类似的竞争结合试验进行测定。此放射配体结合试验使用[3H]-SCH23390(一种放射标记D1配体)以评估测试化合物结合至D1受体时与该放射配体竞争的能力。
使用过度表达LTK人类细胞系进行D1结合试验。为测定基本分析参数，由饱和结合研究测定配体浓度，其中[3H]-SCH23390的Kd经发现为1.3nM。根据组织浓度曲线研究，使用0.5nM的[3H]-SCH23390测定最理想的组织量为每96孔1.75mg/mL。这些配体及组织浓度用于时程研究中以测定关于结合的线性及平衡条件。于37℃，用所具体说明的量的组织，结合于30分钟内达到平衡。根据这些参数，通过将每种物质的所具体说明的量的组织于含2.0mMMgCl2的50mM Tris(pH 7.4，于4℃)中、使用Polytron均质化，再于离心机中以40,000×g自旋离心10分钟，测定Ki值。将沉淀丸粒再悬浮于分析缓冲液[50mM Tris(pH7.4@RT)，含4mMMgSO4及0.5mM EDTA]中。通过将200微升组织加至含测试药物(2.5μL)及0.5nM[3H]-SCH23390(50μL)的96孔中达250μL最终体积而开始温育。通过于饱和浓度的(+)-布他拉莫(10μM)(一种D1拮抗剂)的存在下的放射配体结合，测定非特异性结合。于37℃经过30分钟温育期后，将试验样品快速通过Unifilter-96GF/B PEI-涂布的滤盘而过滤，并以50mMTris缓冲液(pH 7.4，于4℃)漂洗。通过滤盘于Ecolume中进行液体闪烁计数，测定膜结合的[3H]-SCH23390水平。通过于微软Excel中的浓度-反应数据的线性回归，计算IC50值(特异性结合发生50％抑制时的浓度)。根据Cheng-Prusoff方程式计算Ki值：
K i = IC 50 1 + ( &lsqb; L &rsqb; / K d )
其中[L]＝游离放射配体的浓度，Kd＝放射配体对D1受体的解离常数([3H]-SCH23390为1.3nM)。
实施例BB：D1 cAMP HTRF测定法及数据
本申请中使用及说明的D1 cAMP(环腺苷一磷酸)HTRF(均匀时间分辨荧光)测定法为细胞所产生的天然cAMP与标记XL-665的cAMP之间的竞争免疫测定法。此测定法用于测定测试化合物使D1激动(包括部分激动)的能力。Mab抗-cAMP标记的穴状化合物(Cryptate)使示踪剂可视化。如果样品并不含游离cAMP，则由于供体(Eu-穴状化合物)与接受体(XL665)实体的接近而能获得最大信号。因此该信号与样品中的cAMP浓度成反比。时间分辨及放射分析测量(放射光665nm/放射光620nm)使培养基的干扰最小化。cAMP HTRF测定法可商购，例如，购自Cisbio Bioassays，IBA集团。
材料与方法
材料：cAMP Dynamic试剂盒得自Cisbio International(Cisbio62AM4PEJ)。Multidrop Combi(Thermo Scientific)用于分析添加。EnVision(PerkinElmer)读取器用于读取HTRF。
细胞培养：内部构建了HEK293T/hD1#1稳定细胞系(Pfizer Ann Arbor)。在NuncT500烧瓶中在高浓度葡萄糖DMEM(Invitrogen 11995-065)、经透析的10％型胎牛血清(Invitrogen26400-044)、1x MEM NEAA(Invitrogen 1140、25mM HEPES(Invitrogen15630)、1x Pen/Strep(Invitrogen 15070-063)和500μg/mL遗传霉素(Genenticin)(Invitrogen 10131-035)中，于37℃及5％CO2下，使细胞生长为黏附细胞。生长后的72或96小时，以DPBS漂洗细胞，添加0.25％胰蛋白酶-EDTA以移出(dislodge)细胞。随后添加培养基，将细胞离心且将培养基移除。将细胞沉淀丸粒以4e7个细胞/毫升的密度再悬浮于细胞培养冷冻培养基(Invitrogen 12648-056)中。将一毫升等分样细胞制备于冷冻小瓶中并冷冻于-80℃以供后续用于D1HTRF测定法中。
D1 cAMP HTRF测定程序：将冷冻细胞快速解冻，再悬浮于50毫升温培养基中，让其静置5分钟，其后于室温离心(1000rpm)。移除培养基，将细胞沉淀丸粒再悬浮于PBS/0.5μMIBMX中以达2e5个细胞/毫升。使用Multidrop Combi，将5μL细胞/孔加至测定盘(Greiner784085)中，该测定盘己含有5μL的测试化合物。每盘亦包括化合物对照品[5μM多巴胺(最终)及0.5％DMSO(最终)]以供数据分析。将细胞及化合物于室温温育30分钟。cAMP-D2及抗-cAMP-穴状化合物的工作溶液根据Cisbio的说明书制备。使用Multidrop，将5μL的cAMP-D2使用溶液添加至含有测试化合物及细胞的测定盘中。使用Multidrop，将5μL的抗-cAMP-穴状化合物使用溶液添加至含有测试化合物、细胞及cAMP-D2的测定盘中。使测定盘于室温温育1小时。使测定盘于EnVision盘读数器上、使用Cisbio建议的设定进行读数。使用Cisbio药剂盒中提供的cAMP原液产生cAMP标准曲线。
数据分析：使用计算机软件进行数据分析。基于化合物对照品计算效果百分比。利用得自EnVision读数器的原始比例数据测定EC50比例。将cAMP标准曲线用于分析程序中以由原始比例数据测得cAMP浓度。使用计算出的cAMP数据测定cAMP EC50。
表2.实施例1-69的生物学数据及化合物名称。
a.所报告的Ki值是≥5次测定的几何平均值。
b.Ki值来自单次测定
根据上文的说明，除了本申请中所述的那些，本发明的各种修饰对本领域技术人员来说也是显见的。此类修饰亦欲落在本申请权利要求的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊论文、书籍及任何其它出版物)均以引用方式整体并入本申请。

Claims (29)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的D1-介导的(或D1-相关的)障碍的用途：
其中：
L1为O、S、NRN、C(＝O)、CH(OH)或CH(OCH3)；
Q1为含N的5元至10元杂芳基、含N的4元至12元杂环烷基或苯基，它们各自任选地被一个R9取代且进一步任选地被1、2、3或4个R10取代；
X1为O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)；
X2为N或C-T2；
X3为N或C-T3；
前提条件是当X1为O或S时，则X2和X3中的至少一个不为N；
X4为N或C-T4；
T1为H、-OH、卤素、-CN或任选被取代的C1-2烷基；
T2、T3和T4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、-OH、卤素、-CN、任选被取代的C1-4烷基、任选被取代的C3-4环烷基、任选被取代的环丙基甲基以及任选被取代的C1-4烷氧基；
RN为H、C1-4烷基、C3-4环烷基或-C1-2烷基-C3-4环烷基，
R1和R2各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基以及C3-6环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被各自独立地选自下列选项的1、2、3、4或5个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8以及-OR8；
或R1和R3与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5元或6元杂芳基、稠合的含N的5元或6元杂环烷基、稠合的5元或6元环烷基或稠合的苯环，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基，以及C1-3卤代烷氧基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
R6为H或选自由下列选项组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4元至10元杂环烷基或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
R7选自由下列选项组成的组：H、C1-4烷基以及C3-7环烷基；
R8选自由下列选项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至14元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R9和R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基，以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代；以及
R10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基，
前提条件是
(1)当X1为NH，X3为N，且L1为NH时，则Q1不是任选被取代的单环1H-咪唑-1-基或任选被取代的单环1H-1,2,4-三唑-基；
(2)Q1不是任选被取代的苯并[d]噻唑基(例如，苯并[d]噻唑-2-基)；
(3)当X1为S，X2为C-T2，X3为C-T3，且X4为N时，则L1不是NRN；
(4)当X4为N时，则Q1不是任选被取代的苯基；以及
(5)当X2为N，X3为C-T3，且X4为N时，则X1不是NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)。
2.权利要求1的用途，其中所述的障碍选自精神分裂症(例如，精神分裂症的认知症状及负性症状)、分裂型人格障碍、认知缺损[例如，与精神分裂症相关的认知缺损、与AD相关的认知缺损、与PD相关的认知缺损、与药物治疗疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知缺损]、注意力缺陷多动症(ADHD)、冲动行为、强迫性赌博、暴食、自闭症谱系障碍、轻度认知缺损(MCI)、与年龄相关的认知下降、痴呆(例如，老年痴呆、HIV相关性痴呆、阿尔茨海默痴呆、路维小体痴呆、血管型痴呆或额颞性痴呆、腿多动综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑症、抑郁症(例如，与年龄相关的抑郁症)、重度抑郁症(MDD)、治疗抵抗性抑郁症(TRD)、双向性精神障碍、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情绪障碍、社交焦虑症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、药物滥用复发、图雷特综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、白日过度睡眠、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如，勃起功能障碍或SSRI用后性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂异常、肥胖、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血症、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼部肌张力低下、睡眠障碍以及疼痛。
3.权利要求1或2的用途，其中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、If、I-g或I-h化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1至3任一项的用途，其中：
Q1为部分(“M1部分”)；
环Q1a为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基；
表示单键或双键；
Z1和Z2各自独立地为C或N；
R9为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所附接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代；
R10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；以及
m为0、1、2、3或4。
5.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1为O、S、NRN、C(＝O)或CH(OH)；
Q1为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，它们各自任选地被一个R9取代且进一步任选地被1、2、3或4个R10取代；
X1为O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)；
X2为N或C-T2；
X3为N或C-T3；
前提条件是当X1为O或S时，则X2和X2中的至少一个不为N；
X4为N或C-T4；
T1为H、F、Cl、甲基或C1氟代烷基；
T2、T3和T4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
RN为H、C1-4烷基、C3-4环烷基或-C1-2烷基-C3-4环烷基，
R1和R2各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)OH以及C(＝O)-O-(C1-4烷基)，其中所述的C1-6烷基及C3-6环烷基各自任选地被各自独立地选自下列选项的1、2、3、4或5个取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R3和R4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-OC(＝O)-R8、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8以及-OR8；
或R1和R3与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5元或6元杂芳基、稠合的含N的5元或6元杂环烷基、稠合的5元或6元环烷基或稠合的苯环，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤代、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基以及C1-3卤代烷氧基；
R5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
R6为H或选自由下列选项组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4元至10元杂环烷基或5元至10元杂芳基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
R7选自由下列选项组成的组：H、C1-4烷基以及C3-7环烷基；
R8选自由下列选项组成的组：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至14元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-以及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中选自该组的各选项任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R9为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基，其中各C1-4烷基及C3-7环烷基任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代；以及
R10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基，
前提条件是
(1)当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)、N(-CH2-环丙基)或S时，则Q1不是任选被取代的单环5元环；
(2)当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)、N(-CH2-环丙基)或S，且L1为NRN时，则Q1的成环碳原子直接连接至被R1、R2、R3及R4取代的苯环；
(3)Q1的成环原子各自为氮或碳原子；
(4)当X1为NH、N(C1-4烷基)、N(环丙基)或N(-CH2-环丙基)，X2和X3中的至少一个为N，且L1为NRN时，则X4为C-T4；以及
(5)当Q1为任选被取代的2-氧代-1H-吡啶-1-基时，则Q1不被-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8或-C(＝O)-OR8取代。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为O或S。
7.权利要求5或6的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为O。
8.权利要求5至7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T2、T3和T4各自独立地选自由下列选项组成的组：H、卤素、-CN、甲氧基、C1氟代烷氧基、甲基以及C1氟代烷基。
9.权利要求5至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T1为H且T4为H。
10.权利要求5至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T2和T3各自独立地为H、CN、F、Cl、Br、甲氧基、C1氟代烷氧基、甲基或C1氟代烷基。
11.权利要求5至10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、If、I-g或I-h化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求5至11任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-a化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求5至12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地为H或卤素；并且R3和R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基。
14.权利要求5至13任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自为H；并且R3为H，R4为H、卤素、-CN、甲基或C1卤代烷基。
15.权利要求5至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q1为部分(“M1部分”)；
环Q1a为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基；
表示单键或双键；
Z1和Z2各自独立地为C或N；
R9为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基以及C1-4卤代烷氧基；
R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8以及-OR8，其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2、3或4个取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基；
或R9和相邻的R10与它们所附接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5元或6元杂芳基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自R10a的取代基取代；
R10a各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；以及
m为0、1、2、3或4。
16.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中M1部分选自由下列选项组成的组：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异唑并[5,4-c]哒嗪基、异唑并[3,4-c]哒嗪基以及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，它们各自任选地被1、2或3个R10取代且进一步任选地被1或2个R10a取代；或其中M1部分选自由下列选项组成的组：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基以及1H-2-氧代-吡嗪基，它们各自被R9取代且进一步任选地被1、2或3个R10取代。
17.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
M1部分为
R10a为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-或C3-7环烷基；
t1为0或1；以及
t为0或1。
18.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中M1部分为
19.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
M1部分为 以及
R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-或C3-7环烷基。
20.权利要求5至19任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R9为卤素、C3-6环烷基、C1-4烷基或-CN；以及
R10各自独立地选自由下列选项组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN以及-N(R5)(R6)，其中R5和R6各自独立地为H或选自由下列选项组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基以及C3-7环烷基；或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4元至7元杂环烷基或5元杂芳基，它们各自任选地被各自独立地选自由下列选项组成的组的1、2或3个取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基以及C1-4卤代烷氧基。
21.权利要求5的化合物，其选自由下列化合物组成的组：
(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-([1,2]噻唑并[5,4-c]吡啶-7-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；
7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶；
7-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]呋喃并[2,3-c]吡啶；
1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；
4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]噻吩并[3,2-d]嘧啶；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
4,6-二甲基-5-[4-([1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
7-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]噻吩并[2,3-c]吡啶；
6-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈，ENT-1；
6-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈，ENT-2；
2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苄腈；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基][1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶；
4,6-二甲基-5-[4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；以及
1,5-二甲基-6-[4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求21的化合物，其为(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学上可接受的盐。
23.权利要求21的化合物，其为(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其药学上可接受的盐。
24.权利要求21的化合物，其为4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]噻吩并[3,2-d]嘧啶或其药学上可接受的盐。
25.权利要求21的化合物，其为6-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈，ENT-1；或其药学上可接受的盐。
26.权利要求21的化合物，其为6-甲基-5-[2-甲基-4-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈，ENT-2；或其药学上可接受的盐。
27.权利要求21的化合物，其为2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基氧基)苄腈；或其药学上可接受的盐。
28.药物组合物，其包含权利要求5至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
29.权利要求5至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于治疗D1-介导的(或D1-相关的)障碍。
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