CN106176292A - 一种生物可降解注射充填修饰材料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医学整形美容技术领域，特别涉及面部充填及抗皱纹技术领域，具体地说，是一种注射充填美容修饰抗衰老、皮肤美容、面部年轻化材料。本发明制剂配方包括透明质酸、胶原蛋白、维生素E和PLGA。其制备方法包括：1)制备高粘度凝胶；2)制备PLGA纳米微球；3)将高粘度凝胶和PLGA纳米微球充分混合；4)消毒灭菌灌装。与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：胶原蛋白与透明质酸的联合使用，减少了单一产品胶原蛋白注射剂可能引起的皮肤红斑、肿胀、硬化或瘙痒、肌肉痛，荨麻疹或其他皮疹等症状。降低了单纯透明质酸注射剂可能引发的血管末梢循环栓塞，皮肤坏死，视网膜动脉栓塞及心脑动脉栓塞等严重并发症概率的发生，产品使用安全性提高。

Description

一种生物可降解注射充填修饰材料及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医学整形美容技术领域，特别涉及面部充填及抗皱纹技术领域，具体地说，是一种注射充填美容修饰抗衰老、皮肤美容、面部年轻化材料。

背景技术：

随着年龄的增长，人的皮肤退行性改变不断加剧，真皮层胶原蛋白含量的减少和皮肤的含水量减少，是皱纹出现的主因之一，因此，在真皮层或皮下直接注射胶原蛋白和保水性较强的透明质酸被视为解决皱纹问题的有效方法。随着社会的进步及人们生活水平的提高，人们对于用于面部年轻化及抗衰老的医用生物注射材料的需求在逐年增加，抗衰老产业及美容医疗产业的服务机构每年也在依倍数级递增。

目前市场上的注射性抗皱产品主要有胶原蛋白注射充填剂(如台湾的“双美”注射充填剂)和透明质酸(玻尿酸)注射充填剂(如瑞典的瑞兰、法国的伊维兰、荷兰的爱贝芙等)，这几种制剂还存在以下缺陷需要解决：

1、功能单一：

目前无论胶原蛋白或透明质酸充填剂，国产以及进口产品均为单一功能制剂，只能起到充填效果，只是不同的产品维持充填效果及时效各有不同，没有抗氧化、抗衰老的功能。

2、并发症较严重：

胶原蛋白不会像其他外源性植入剂那样会引起机体严重的排异反应，但注射充填剂的胶原蛋白来源于异种皮肤，从理论上说异源性的蛋白质可引起过敏反应，如局部皮肤红斑、肿胀、硬化和/或瘙痒等。严重的可出现全身症状如发烧、头疼、肌肉痛、恶心、全身乏力或头晕、全身出现荨麻疹或其他皮疹，或各种免疫性疾病。所以纯粹的胶原蛋白可能会有急慢性过敏反应。

单一的透明质酸注射性抗皱产品大多是经过化学或物理交联的方法使分子量加大，临床上在注射过程中透明质酸一旦进入血液后，有可能造成血管末梢循环栓塞，皮肤坏死，视网膜动脉栓塞及心脑动脉栓塞等严重并发症。近几年来并发症报告越来越多，每年发生末梢循环栓塞致皮肤坏死数以百计，视网膜动脉栓塞致永久性失明几十例，脑血管栓塞导致语言运动障碍、脑水肿等严重并发症时有报告。故现有国内外的同类产品都存在很大的安全性问题。

3、疗效维持时间比较短：

由于胶原蛋白和透明质酸分子量较小，使得它们在被注射进入人体皮肤皮下后，在几个月内即会被完全吸收降解。未经化学或物理方法交联过的透明质酸或胶原蛋白材料在体内维持效果时间比较短，仅3～4个月左右；经交联后的透明质酸在体内维持时间也仅6～8个月左右。故疗效维持时间较短。

发明内容：

本发明要解决的问题就是针对以上不足而提供一种对皮肤既具有充填修饰作用，又能起到抗衰老和美白作用，且疗效维持时间更长的注射用充填修饰的复合制剂。其技术方案如下：

本发明制剂配方包括以下重量份的组分：

其制备方法包括以下步骤：

1)取10～35份透明质酸和5～25份胶原蛋白混合制备成高粘度凝胶；

2)取0.2～0.5份维生素E和20～35份PLGA充分混合，使维生素E被PLGA包埋封闭制成纳米微球；

3)将高粘度凝胶和PLGA纳米微球充分混合；

4)消毒灭菌后灌装。

本发明产品具有以下特点：

1、外观：本发明产品为无色半透明酸冻状、肉眼无任何杂质及异物。

2、规格：

0.5ml 标准装量0.505±0.002

1.0ml 标准装量1.050±0.002

3、渗透压：

280mosm/L～356mosm/L

微球最大粒<200μm

溶胀度<20

注射器推材挤力 30G针头推挤力<35N

4、生物性能：

含菌量：无菌

肉毒杆菌A型肉毒素：含有细菌肉毒素量<0.5BU/ml

溶血性链球菌溶血素：无溶血环

细胞毒性：不大于一级反应或无

迟发性过敏反应：无

皮肤刺激：无

遗传毒性：无

5、化学性能：

酸碱度(pH)值 6.5～7.5

重金属含量 <5μg/g

溶剂残留量 <2μg/g

与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：

1、本发明产品胶原蛋白和透明质酸的用量分别是胶原蛋白约占胶原蛋白和透明质酸总量的1/3，透明质酸约占胶原蛋白和透明质酸总量的2/3，胶原蛋白与透明质酸的联合使用，减少了单一产品胶原蛋白注射剂可能引起的皮肤红斑、肿胀、硬化或瘙痒，发烧、头疼、肌肉痛，荨麻疹或其他皮疹等症状，同时本发明产品较现有技术单纯透明质酸注射剂减少了超过30％的透明质酸的用量，因而明显降低了单纯透明质酸注射剂可能引发的血管末梢循环栓塞，皮肤坏死，视网膜动脉栓塞及心脑动脉栓塞等严重并发症概率的发生。产品使用安全性大大提高。

2、本发明产品用PLGA作为载体将维生素E包埋：维生素E作为目前最好的抗氧化和氧自由基清除剂，将其用PLGA包埋制成纳米微球，植入后在皮下缓解慢释放，对于延缓皮肤细胞寿命有明显作用，除具有充填修饰功能外，还增加了清除氧自由基功能，能够起到抗氧化抗皮肤衰老的作用。因此本发明具有充填和抗皮肤老化双重功效，突破性创新换代，性能稳定、安全持久，具有美颜抗衰双重功能。用注射器经皮下注射到松弛或褶皱的面部组织中，达到整形美容的目的。

3、本发明产品用作载体的PLGA，由两种单体--聚乳酸(poly lactide,polylacticacid,PLA)和聚乙醇酸(polyglycolide,polyglycolicacid,PGA)聚合而成，可称为聚乳酸乙醇酸(PLGA)。该聚合物由70％～75％聚乳酸和25％～30％聚乙醇酸组成，可以控制PLGA缓慢降解，具有较长的半衰期，在身体内存留时间可调控，其疗效保持时间长，有效时间可维持18～24个月。克服了单纯注射透明质酸凝胶保持时间短的缺陷，可以达到本发明产品在体内稳定、缓慢、有效释放治疗剂量的目的。

4、PLGA是一种可降解的高分子有机化合物，其降解产物是聚乳酸和聚乙醇酸，同时也是人体代谢途径的副产物，具有良好的生物相容性，被广泛应用于制药、医用工程材料领域，没有毒副作用。所以本发明产品不仅没有排斥反应，注射时也没有红肿现象等不良反应。适用于美容整形外科软组织填充，如面部除皱、凹陷填充等，可消除额横纹、鱼尾纹、眉间纹、鼻唇纹、口周皱纹及疤痕。

5、本发明采用纳米微球制备技术，抗原性显著降低且降解吸收少，其主要成分胶原蛋白及透明质酸分子量较小，进入血液后可以通过微循环进入肾脏排泄出体外，不会造成血管末梢循环栓塞，可以降低并发症、避免严重并发症的发生。

为了验证本发明产品的安全性，申请人作了如下临床实验予以检验：

一、受试者：40名：

1、年龄30～65周岁，身体健康无其它疾病者，性别不限；

2、自愿消除或减轻颜面皱纹和凹陷的受试者；

3、颜面部有明显的肉眼可见的法令纹、静态存在之眉间纹、额头纹、眼沟纹、鱼尾纹，以及下睑凹陷及其它面部凹陷或者面部有黄褐斑者等。

二、试验时间：3个月

三、试验方法：

1、药品：

本发明产品，由江苏华亿美素生物组织工程有限公司试制，规格：1ml/支。保存条件：2-8摄氏度，有效期：2年。

2、试验步骤：

(1)抽血，检查肝功和肾功；

(2)筛选：医师审查抽血报告，合格者进入下一步骤；

(3)依据方便受试者的原则，将40名受试者分为3组，分别在三个不同的时间段注射；

(4)用药方法：注射前先接受皮肤过敏测试，观察一周，无过敏反应者方可进行；

(5)注射前预注射部位评估与拍照，拍照时放上比例尺并记录；

(6)注射：取出保存在冰箱中的本发明产品，待回温至室温状态，以30G针头注射，注射深度和剂量因部位和严重程度而定；

(7)注射48小时后观察，主要观察局部有无红肿、瘀斑等，拍照并记录；

(8)注射7天后观察，主要观察局部的红肿、瘀斑以及初步疗效，拍照并记录；

(9)注射1个月后观察，主要观察疗效以及有无不良反应的表现，拍照并记录；

(10)对于疗效不明显者补充注射，注射方法同前；

(11)注射3个月后观察，主要观察疗效以及有无不良反应的表现，拍照并记录；

(12)资料统计分析，根据疗效判定标准进行疗效判定；

(13)试验报告。

四、临床评价标准：

1、优：皱纹或凹陷完全消失，达到填平效果或者色素斑减轻；

2、良：皱纹或凹陷改善明显，达到满意填平效果，但皱纹或凹陷肉眼尚能看到；

3、中：皱纹或凹陷有一定程度的改善，但改善不满意，皱纹或凹陷仍较明显；

4、差：皱纹或凹陷较注射前无改善，皱纹或凹陷依然清晰可见

五、结论：

经过上述试验及评价统计，40人中有30人被评价为优，占比75％；有8人被评价为良，占比20％；有1人被评价为中，占比2.5％；有1人被评价为差，占比2.5％。经验证该产品对人体无毒无害，总有效率达到97.5％。

具体实施方式：

实施例一：

一种生物可降解注射充填修饰材料，包括以下重量份的组分：

其制备方法包括以下步骤：

1)取10份透明质酸和25份胶原蛋白混合制备成高粘度凝胶；

2)取0.2份维生素E和35份PLGA充分混合，使维生素E被PLGA包埋封闭制成纳米微球；

3)将步骤1)制得的高粘度凝胶和步骤2)制得的PLGA纳米微球充分混合；

4)消毒灭菌后灌装。

实施例二：

一种生物可降解注射充填修饰材料，包括以下重量份的组分：

其制备方法包括以下步骤：

1)取35份透明质酸和5份胶原蛋白混合制备成高粘度凝胶；

2)取0.5份维生素E和20份PLGA充分混合，使维生素E被PLGA包埋封闭制成纳米微球；

3)将步骤1)制得的高粘度凝胶和步骤2)制得的PLGA纳米微球充分混合；

4)消毒灭菌后灌装。

实施例三：

一种生物可降解注射充填修饰材料，包括以下重量份的组分：

其制备方法包括以下步骤：

1)取20份透明质酸和10份胶原蛋白混合制备成高粘度凝胶；

2)取0.25份维生素E和30份PLGA充分混合，使维生素E被PLGA包埋封闭制成纳米微球；

3)将步骤1)制得的高粘度凝胶和步骤2)制得的PLGA纳米微球充分混合；

4)消毒灭菌后灌装。

Claims (2)

1.一种生物可降解注射充填修饰材料，其特征在于包括以下重量份的组分：

2.一种生物可降解注射充填修饰材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)取10～35份透明质酸和5～25份胶原蛋白混合制备成高粘度凝胶；

2)取0.2～0.5份维生素E和20～35份PLGA充分混合，使维生素E被PLGA包埋封闭制成纳米微球；

3)将高粘度凝胶和PLGA纳米微球充分混合；

4)消毒灭菌后灌装。