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CN106166139A - 一种棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体 - Google Patents

一种棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体 Download PDF

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CN106166139A CN201610294386.0A CN201610294386A CN106166139A CN 106166139 A CN106166139 A CN 106166139A CN 201610294386 A CN201610294386 A CN 201610294386A CN 106166139 A CN106166139 A CN 106166139A
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acid
hydroxy camptothecin
cholesterol
liposome
camptothecin
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Abstract

本发明涉及一种用于注射给药治疗肿瘤药物的组合物脂质体制剂，尤其涉及一种复方棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体。通过将棕榈酰抗坏血酸酯与羟基喜树碱组合，体内外实验均发现其可以显著增强羟基喜树碱的抗肿瘤药效，使羟基喜树碱在极低的剂量下就能发挥药效，经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等方式给药，特别是用于静脉注射或瘤内注射等介入给药，提高了羟基喜树碱临床应用的有效性和安全性。本发明采用的制备方法工艺简单、成本低廉，制备得到的脂质体粒径均匀，包封率高，释药性能良好，与棕榈酰抗坏血酸酯及羟基喜树碱的单方脂质体相比，该复合物的体外抑制肿瘤细胞生长和体内抗肿瘤增生作用得到显著增强。

Description

一种棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体
技术领域
本发明涉及一种用于注射给药治疗肿瘤药物的组合物脂质体制剂，尤其涉及一种复方棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体。
背景技术
羟基喜树碱(Hydroxycamptothecine，HCPT，化学结构式见式1)属于细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期，HCPT是拓扑异构酶I特异性抑制剂，通过抑制DNA超螺旋结构松弛过程中的再连接步骤，导致单链和双链DNA断裂，从而触发细胞的死亡。这种独特的作用机制使得HCPT不易与其他抗肿瘤药形成交叉耐药性，因此，临床上可与多种药物合并用药，对耐药肿瘤具有较好的治疗作用。目前临床上主要用于原发性肝癌、胃癌、头颈部癌、腺原性上皮癌、白血病、膀胱癌等恶性肿瘤的放化疗，毒性反应主要表现在泌尿系统、消化系统和造血功能的抑制上，其毒性明显低于喜树碱，特别是泌尿系统反应少，临床上易被接受。但此药存在的问题在于，静注的分布半衰期只有4.5min，消除半衰期为29min，需要反复给药或者是延长疗程，导致剂量限制性毒性、骨髓抑制和消化道毒性也随之增加。静注给药之后主要分布在胆囊，癌症常发组织器官如肝、肺、胃等组织分布并不理想。临床上使用的HCPT的水溶性钠盐，抗癌活性降低90％，且毒副作用增大，稳定性差，药理活性大大下降，阻碍了HCPT充分发挥抗肿瘤作用，限制了临床应用。因此，研究HCPT新剂型克服这些问题十分必要。
化学结构式1.羟基喜树碱的化学结构式
棕榈酰抗坏血酸酯(L-palmitoyl ascorbate，PA，化学结构式见式2)是抗坏血酸的一种脂溶性衍生物，由于棕榈酸基的植入，使其既有亲水的抗坏血酸基，又有亲油的棕榈酰酯，从而成为了一种优良的抗氧化剂。与抗坏血酸相比，其稳定性更强，具备更好的理化性质。脂溶性增强后，棕榈酰抗坏血酸进入细胞的能力增强，药效增强。前期研究已经表明抗坏血酸可以增强羟基喜树碱的抗肿瘤作用及安全性。因此其与抗坏血酸、羟基喜树碱或它们的组合物比较，经静脉、动脉、肌肉、皮下、腹腔等给药，特别是瘤内注射、介入给药等给药方式可以更加显著的增强羟基喜树碱的抗肿瘤作用及安全性。而与抗坏血酸相似的是，棕榈酰抗坏血酸可以选择性的在肿瘤细胞内发挥药效，毒副作用较小。此外，疏水性的特性使得棕榈酰抗坏血酸更易于被脂质体包载，制备出缓释效果较好的脂质体。
化学结构式2.维生素C棕榈酰酯的化学结构式
抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤细胞作用的同时，亦可损伤正常细胞药物。治疗的一个关键问题是如何把药物定向输送到癌症细胞而又不损伤正常细胞。脂质体是靶向给药系统的一种新剂型，这种系统是目前药剂学最新、最有前途的给药系统。它可以将药物选择性地运送到靶点部位，发挥治疗作用，同时又不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而达到提高疗效、减少毒副作用的目的。
目前，尚未有复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱脂质体的报道，本发明旨在研制一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的脂质体，以提高羟基喜树碱的靶向性，降低其毒副作用，应用棕榈酰抗坏血酸酯的抗肿瘤作用提高疗效。同时，本发明所采用的制备方法适合产业化推广。
发明内容
本发明的要解决的技术问题是提供一种具有良好的包封率、载药量和稳定性；并且粒径分布集中，大小分布均匀的复方棕榈酰抗坏血酸酯和羟基喜树碱的组合物脂质体。
为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案：
本发明的一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，包括如下各组分：羟基喜树碱：棕榈酰抗坏血酸酯：磷脂类物质：胆固醇类似物。
并且各组分之间的重量份比如下：
羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.006～0.3∶0.06～60∶203.3～290∶96.7～9.67。
优选的羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.21∶6～60∶203.3～273∶96.7～9.67。
更优选的羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份：
羟基喜树碱的重量份是0.006～0.06；0.006～0.12；0.006～0.21；0.006～0.3；0.06～0.12；0.06～0.21；0.06～0.3；0.12～0.21，0.12～0.3，0.21～0.3，0.12；
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：0.06～3；0.06～6；0.06～15；0.06～24；0.06～60；3～6；3～15；3～24；3～60；6～15；6～24；6～60；15～24；15～60；24～60；24；
磷脂类物质的重量份是：203.3～225；203.3～250；203.3～273；203.3～290；225～250；225～273； 225～290；250～275；250～290；275～290；
胆固醇类似物的重量份是96.7～75；96.7～50；96.7～27；96.7～9.67；75～50；75～27；75～9.67；50～27；50～9.67；27～9.67；
优选的磷脂类物质选自磷脂酰胆碱类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰乙醇胺类、神经鞘磷脂类中至少一种。
优选的磷脂类物质选自单链或双链磷脂；
优选的双链磷脂选自二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酸磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二软脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亚油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二软脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸、
优选的单链磷脂选自单棕榈酸磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酸磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、单肉蔻酸磷脂酰甘油、单月桂酸磷脂酰甘油、单软脂酸磷脂酰甘油、单硬脂酸磷脂酰甘油、单肉蔻酸磷脂酸、单月桂酸磷脂酸、单软脂酸磷脂酸、单硬脂酸磷脂酸、单油酸磷脂酰丝氨酸、单亚油酸磷脂酰肌醇、
优选的磷脂类物质还选自大豆磷脂、卵磷脂、心磷脂、脑磷脂中至少一种。
所述的脑磷脂可以是天然或合成的脑磷脂。
更优选的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、心磷脂中至少一种。
最优选的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂中至少一种。
优选的胆固醇类似物选自胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、谷甾醇中至少一种。
最优选的胆固醇类似物选自胆固醇。
在本发明的一个优选实施方案中，各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合：
优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.06～0.21∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶15～24∶203.3～273∶96.7～27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份：
羟基喜树碱的重量份是0.06～0.12，0.06～0.21，0.12～0.21，0.12；
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：6～15，6～24，15～24；
二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱的重量份是：203.3～225；203.3～250；203.3～273；225～250；225～273；250～275；
胆固醇的重量份是96.7～75；96.7～50；96.7～27；75～50；75～27；50～27；
上述优选实施方案中，最优选的各组分之间的质量份比例(或重量份比例)选自：
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶24∶203.3∶96.7。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶24∶250∶50。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.12∶24∶273∶27。
在本发明的一个优选实施方案中，各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合：
优选的羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇＝0.06～0.21∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
更优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇＝0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇＝0.12∶15～24∶203.3～273∶96.7～27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份：
羟基喜树碱的重量份是0.06～0.12，0.06～0.21，0.12～0.21，0.12；
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：6～15，6～24，15～24；
大豆磷脂的重量份是：203.3～225；203.3～250；203.3～273；225～250；225～273；250～275；
谷甾醇的重量份是96.7～75；96.7～50；96.7～27；75～50；75～27；50～27；
上述优选实施方案中，最优选的各组分之间的质量份比例(或重量份比例)选自：
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇＝0.12∶24∶203.3∶96.7。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇＝0.12∶24∶250∶50。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇＝0.12∶24∶273∶27。
在本发明的一个优选实施方案中，各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合：
优选的羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯＝0.06～0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
更优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯＝0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯＝0.12∶15～24∶203.3～273∶96.7～27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份：
羟基喜树碱的重量份是0.06～0.12，0.06～0.21，0.12～0.21，0.12；
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：6～15，6～24，15～24；
二棕榈酸磷脂酰胆碱的重量份是：203.3～225；203.3～250；203.3～273；225～250；225～273；250～275；
胆固醇半琥珀酸酯的重量份是96.7～75；96.7～50；96.7～27；75～50；75～27；50～27；
上述优选实施方案中，最优选的各组分之间的质量份比例(或重量份比例)选自：
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯＝0.12∶24∶203.3∶96.7。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯＝0.12∶24∶250∶50。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯＝0.12∶24∶273∶27。
在本发明的一个优选实施方案中，各组分之间的质量份比例(或重量份比例)可以选自如下范围任意组合：
优选的羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇＝0.06～0.21∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
更优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇＝0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
最优选羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇＝0.12∶15～24∶203.3～273∶96.7～27。
组合物中各组分还可以选自如下重量份：
羟基喜树碱的重量份是0.06～0.12，0.06～0.21，0.12～0.21，0.12；
抗坏血酸棕榈酸酯的重量份是：6～15，6～24，15～24；
大豆磷脂的重量份是：203.3～225；203.3～250；203.3～273；225～250；225～273；250～275；
胆固醇的重量份是96.7～75；96.7～50；96.7～27；75～50；75～27；50～27；
上述优选实施方案中，最优选的各组分之间的质量份比例(或重量份比例)选自：
最优选的羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇＝0.12∶24∶203.3∶96.7。
最优选的羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇＝0.12∶24∶250∶50。
最优选的羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇＝0.12∶24∶273∶27。
本发明制备的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，粒径分布集中，大小分布均匀：粒径为80-200nm，包封率为70％以上，羟基喜树碱的载药量为0.005％～5％，棕榈酰抗坏血酸酯的载药量为0.1％～40％。
优选的处方为：粒径：100～200nm，包封率：＞85％，棕榈酰抗坏血酸酯的载药量：1％～20％
本发明还提供了制备上述复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体的技术方案，该方案包括两种制备方法：
方法一包括如下步骤：
A、将处方量的棕榈酰抗坏血酸酯、羟基喜树碱、磷脂类物质、胆固醇类似物溶解于有机溶剂中；
B、蒸发除去有机溶剂，在瓶壁内制得均匀的脂质薄膜；
C、干燥；
D、加入蒸馏水，使用超声将脂质薄膜洗下；
E、低温下探头超声，即得。
步骤A中，优选的有机溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、乙醚、四氢呋喃。更优选的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮；最优选的有机溶剂选自三氯甲烷。
步骤B中，蒸发除去有机溶剂优选采用旋转减压的方式；优选的旋转减压蒸发时的温度选自30℃～80℃；优选的温度选自50℃～75℃；更优选的温度选自65℃～75℃；最优选的温度是70℃；
步骤C中，干燥的方式：优选采用真空干燥；干燥的温度设定为30℃～90℃；温度选自40℃～90℃；优选的温度选自50℃～85℃；更优选的温度选自70℃～80℃；最优选的温度是75℃；
步骤E中，探头超声强度及时长设定为30％～90％，10s～50s，超声1～7s停1s，循环次数为1～8次。
方法二包括如下步骤：：
A、配制含表面活性剂的水相，并加热；
B、将羟基喜树碱、胆固醇、磷脂溶解于有机溶剂中，作为油相；
C、在水相搅拌的过程中缓慢滴加油相；
D、滴加完毕后置于真空干燥箱中将有机溶剂挥干；
E、冰水浴下探头超声，即得。
步骤A中，所述的表面活性剂选自聚乙二醇-十二羟基硬脂酸锂、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、吐温-85、司盘-80、脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、胆酸、牛黄胆酸盐中的一种或几种材料混合，表面活性剂浓度为0.01％～10％；
步骤A中，优选的加热方式是水浴加热，加热的温度优选为30℃～80℃；
步骤B中，选的有机溶剂可为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、乙醚、四氢呋喃。更优选的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮；最优选的有机溶剂选自三氯甲烷。
步骤C中，油相与水相的体积比为1∶1～20，油相滴加速度为0.1mL/min～5mL/min；磁力搅拌时搅拌速度为100rpm～5000rpm，温度设定为10℃～80℃；
步骤D中，干燥的方式：优选采用真空干燥；干燥的温度设定为30℃～90℃；温度选自40℃～90℃；优选的温度选自50℃～85℃；更优选的温度选自70℃～80℃；最优选的温度是75℃；
步骤E中，探头超声强度及时长设定为30％～100％，10s～60s，超声1～10s停1s，循环次数为1～10次。
本发明第三方面提供了复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑瘤、食管癌。
有益技术效果
本发明的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体具有良好的包封率、载药量和稳定性。
本发明的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体与棕榈酰抗坏血酸酯单方脂质体及羟基喜树碱的单方脂质体相比，药效明显增强，可以显著提高羟基喜树碱的抗肿瘤效果，且毒性降低，安全性高。提高了羟基喜树碱临床用药的安全性及有效性，具有重要的实际应用前景。
本发明的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体制备方法具有工艺简便、制备成本低、工艺重现性好、实验处方和工艺可放大到生产应用等特点，因而对产业化的应用具有指导意义。
附图说明：
图1.羟基喜树碱单独作用于MCF-7和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图2.羟基喜树碱单独作用于HepG-II和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图3.羟基喜树碱单独作用于A549和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图4.羟基喜树碱单独作用于SGC-7901和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图5.羟基喜树碱单独作用于BxPC-3和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图6.羟基喜树碱单独作用于Hela和与不同浓度PA合用后的体外药效实验。
图7.换算成同剂量后羟基喜树碱溶液组与脂质体组在大鼠体内的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例1：一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体配方及其制备如下：
实验方法：所述的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的脂质体制备工艺为：将羟基喜树碱、棕榈酰抗坏血酸酯、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、胆固醇溶解于三氯甲烷中，涡旋至完全溶解后加入500mL茄形烧瓶中，70℃旋转减压蒸发除去有机溶剂，在瓶壁内制得均匀的脂质薄膜，置于真空干燥箱中75℃下干燥过夜后，加入蒸馏水，超声将脂质薄膜洗下后，冰水浴下探头超声2个循环(30％，20s，超声1s停1s)，即得。
脂质体评价方法：
脂质体的粒径的测定：采用激光粒度测定仪测定。
包封率以及载药量的测定：0.3mL的复方脂质体过葡聚糖凝胶柱，用生理盐水为洗脱液，分开游离的药物和脂质体后，收集脂质体组分，用甲醇破乳定容后用HPLC进行测定，计算得复方脂质体浓度C1。另取0.3mL复方脂质体用甲醇定容到与上柱后脂质体组分相同体积，然后进样并计算得复方脂质体破乳后总浓度C0。根据以下公式计算包封率(Encapsulation Efficiency，EE％)以及载药量(Drug Loading Efficiency，DLE％)：
E E % = C 1 C 0 × 100 %
实验结果：
表1.实施例1的实验结果
羟基喜树碱：HCPT，棕榈酰抗坏血酸酯：PA，二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱：DMPC，胆固醇：CHOL制剂评价标准：粒径：100～200nm，包封率：＞85％，载药量：1％～20％为合格制剂
实施例2：一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体配方及其制备如下：
实验方法：所述的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的脂质体制备工艺为：将羟基喜树碱、棕榈酰抗坏血酸酯、大豆磷脂、谷甾醇溶解于三氯甲烷中，涡旋至完全溶解后加入500mL茄形烧瓶中，60℃旋转减压蒸发除去有机溶剂，在瓶壁内制得均匀的脂质薄膜，置于真空干燥箱中35℃下干燥过夜后，加入蒸馏水，超声将脂质薄膜洗下后，冰水浴下探头超声4个循环(80％，50s，超声1s停1s)，即得。
实验结果：
表2.实施例2的实验结果
羟基喜树碱：HCPT，棕榈酰抗坏血酸酯：PA
制剂评价标准：粒径：100～200nm，包封率：＞85％，载药量：1％～20％为合格制剂
实施例3：一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体配方及其制备如下：
实验方法：所述的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的脂质体制备工艺为：配制0.5％的泊洛沙姆水相，65℃水浴加热，将羟基喜树碱、棕榈酰抗坏血酸酯、大豆磷脂、胆固醇溶解于二氯甲烷乙醇混合溶剂中，为油相，在水相搅拌的过程中缓慢滴加油相，滴加完毕后置于真空干燥箱中40℃下干燥，将有机溶剂挥干，冰水浴下探头超声6个循环(30％，60s，超声1s停1s)，即得。
实验结果：
表3.实施例3的实验结果
羟基喜树碱：HCPT，棕榈酰抗坏血酸酯：PA，二棕榈酸磷脂酰胆碱：DMPC，胆固醇半琥珀酸酯：CHOL
制剂评价标准：粒径：100～200nm，包封率：＞85％，载药量：1％～20％为合格制剂
实施例4：一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体配方及其制备如下：
实验方法：所述的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的脂质体制备工艺为：配制0.5％的泊洛沙姆水相，65℃水浴加热，将羟基喜树碱、棕榈酰抗坏血酸酯、大豆磷脂、胆固醇溶解于二氯甲烷乙醇混合溶剂中，为油相，在水相搅拌的过程中缓慢滴加油相，滴加完毕后置于真空干燥箱中40℃下干燥，将有机溶剂挥干，冰水浴下探头超声2个循环(50％，60s，超声1s停1s)，即得。
实验结果：
表4.实施例4的实验结果
羟基喜树碱：HCPT，棕榈酰抗坏血酸酯：PA，胆固醇：CHOL
制剂评价标准：粒径：100～200nm，包封率：＞85％，载药量：1％～20％为合格制剂
药理实验
实验例1：棕榈酰抗坏血酸酯与羟基喜树碱合用对肿瘤细胞的作用
MTT法测定肿瘤细胞活性
对数生长期的细胞株经0.25％胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液，以3×103个/mL的密度接种于96孔板中，每孔加入100μL细胞悬液，置于37℃、5％CO2培养箱中无菌培养箱中培养24h，待细胞充分贴壁后，去除原有的培养液，每孔加入用培养液配制的不同浓度的羟基喜树碱溶液50μL，再加入用用培养液配置的不同浓度棕榈酰抗坏血酸酯50μL。对照组加入含0.1％DMSO的培养液，37℃培养72h。培养结束后吸弃药液，每孔加入PBS 100μL洗去残留的药液，每孔加入含10％5mg/mL MTT工作液培养液100μL，37℃继续培养4h。吸弃上清液，每孔加入150μL DMSO，振荡10min以充分溶解结晶物，在酶标仪570nm下测定OD值，按下列公式计算给予羟基喜树碱后肿瘤细胞的抑制率，并采用SPSS数据处理软件计算半数抑制浓度(IC50)。
根据各浓度药物的抑制率，应用SPSS统计分析软件计算半数抑制浓度IC50，并依据IC50计算羟基喜树碱与不同浓度的棕榈酰抗坏血酸酯合用后IC50减少倍数。
PA提高了药物A的化疗作用的判断方法
IR(A+PA)＞IR(A)，表示PA的存在提高了药物A的化疗作用，右上角标记为▲。
协同作用判断方法
用以下的计算方法对协同作用进行判断：
IR(A+B)＞IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，药物间存在协同作用；
IR(A+B)＝IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，药物间只是简单叠加作用；
IR(A+B)＜IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，药物间存在拮抗作用；
其中IR(A+B)，IR(A)，IR(B)分别对应药物AB联用，A单独作用及B单独作用时的生长抑制率。
IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)的结果示为预测值，如AB联用的抑制率{IR(A+B)}大于预测值，则表示合用具有协同作用。右上角标记▲▲为具有协同作用。如抑制率为负值者记为0。
上述细胞株选自：人乳腺癌细胞株MCF-7、人肝癌细胞株HepG-II、人肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株SGC-7901、人原位胰腺腺癌细胞株BxPC-3、人宫颈癌细胞株Hela。
PA合用羟基喜树碱对人乳腺癌细胞株MCF-7的作用结果见表1-1，表1-2和图1。
PA合用羟基喜树碱对人肝癌细胞株HepG-II的作用结果见表2-1，表2-2和图2。
PA合用羟基喜树碱对人肺癌细胞株A549的作用结果见表3-1，表3-2和图3。
PA合用羟基喜树碱对人胃癌细胞株SGC-7901的作用结果见表4-1，表4-2和图4。
PA合用羟基喜树碱对人原位胰腺腺癌细胞株BxPC-3的作用结果见表5-1，表5-2和图5。
PA合用羟基喜树碱对人宫颈癌细胞株Hela的作用结果见表6-1，表6-2和图6。
表1-1.PA合用羟基喜树碱对MCF-7的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表1-2.羟基喜树碱单独作用MCF-7和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注：“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表2-1.PA合用羟基喜树碱对HepG-II的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表2-2.羟基喜树碱单独作用HepG-II和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注：“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表3-1.PA合用羟基喜树碱对A549的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表3-2.羟基喜树碱单独作用A549和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注：“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表4-1.PA合用羟基喜树碱对SGC-7901的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表4-2.羟基喜树碱单独作用SGC-7901和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注：“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表5-1.PA合用羟基喜树碱对BxPC-3的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表5-2.羟基喜树碱单独作用BxPC-3和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注：“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表6-1.PA合用羟基喜树碱对Hela的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示PA可以提高化疗药作用
表6-2.羟基喜树碱单独作用Hela和与不同浓度PA合用后的IC50值及药效增加倍数
注：“▲”表示PA可以提高化疗药作用
药动学实验
实验例1：复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的脂质体与羟基喜树碱溶液的药动学性质比较
取大鼠6只，按体重随机分成两组，每组三只大鼠，按2mg/kg剂量静注给予0.5mg/mL 羟基喜树碱溶液(大鼠编号为No.1、No.2、No.3)、0.32mg/kg剂量静注给予复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱脂质体(其中羟基喜树碱浓度为0.08mg/mL，大鼠编号为No.4、No.5、No.6)，分别于给药前约0.25h和给药后0.083h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、8h、12h取血，约200μL至肝素化试管中，于8000rpm离心5min，分离出血浆，于-80℃保存供测试。
表1.大鼠静注给予2mg/kg羟基喜树碱溶液后的血药浓度(μg/L)
表2.大鼠静注给予2mg/kg羟基喜树碱溶液后大鼠体内的药代动力学参数
表3.大鼠静注给予2mg/kg复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱脂质体后的血药浓度(μg/L)
表4.大鼠静注给予2mg/kg复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱脂质体后大鼠体内的药代动力学参数
实验结果：见表1-4和图7，从羟基喜树碱溶液组和脂质体组的血药浓度-时间曲线图中可以看出，脂质体减缓了药物释放，延长了药物的作用时间，增强了药效。

Claims (12)

1.一种复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：羟基喜树碱、棕榈酰抗坏血酸酯、磷脂类物质和胆固醇类似物；并且各组分之间的重量份比如下：
羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.006～0.3∶0.06～60∶203.3～290∶96.7～9.67。
2.根据权利要求1的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，羟基喜树碱∶棕榈酰抗坏血酸酯∶磷脂类物质∶胆固醇类似物＝0.06～0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
3.根据权利要求1或2中任一项的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，所述的的磷脂类物质选自磷脂酰胆碱类、磷脂酰甘油类、磷脂酰肌醇类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂类中至少一种；
所述的胆固醇类似物选自胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯、谷甾醇中至少一种。
4.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，所述的磷脂类物质选自单链或双链磷脂。
5.根据权利要求4的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，所述的双链磷脂选自二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)、二月桂酸磷脂酰胆碱(DLPC)、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(DMPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉蔻酸磷脂酰甘油、二月桂酸磷脂酰甘油、二软脂酸磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二亚油酸磷脂酰肌醇、二肉蔻酸磷脂酸、二月桂酸磷脂酸、二软脂酸磷脂酸、二硬脂酸磷脂酸、二油酸磷脂酰丝氨酸；
所述的单链磷脂选自单棕榈酸磷脂酰胆碱(MPPC)、单月桂酸磷脂酰胆碱(MLPC)、单肉豆蔻酸磷脂酰胆碱(MMPC)、单硬脂酰磷脂酰胆碱(MSPC)、单肉蔻酸磷脂酰甘油、单月桂酸磷脂酰甘油、单软脂酸磷脂酰甘油、单硬脂酸磷脂酰甘油、单肉蔻酸磷脂酸、单月桂酸磷脂酸、单软脂酸磷脂酸、单硬脂酸磷脂酸、单油酸磷脂酰丝氨酸、单亚油酸磷脂酰肌醇。
6.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，所述的磷脂类物质选自二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱、二棕榈酸磷脂酰胆碱、大豆磷脂、卵磷脂、脑磷脂、心磷脂中至少一种；
所述的胆固醇类似物选自胆固醇。
7.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：羟基喜树碱、抗坏血酸棕榈酸酯、二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱和胆固醇；并且各组分之间的重量份比如下：
羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二肉豆蔻酸磷脂酰胆碱∶胆固醇＝0.06～0.21∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
8.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：羟基喜树碱、抗坏血酸棕榈酸酯、大豆磷脂和谷甾醇；并且各组分之间的重量份比如下：
羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶谷甾醇＝0.06～0.21∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
9.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯：并且各组分之间的重量份比如下：
羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶二棕榈酸磷脂酰胆碱∶胆固醇半琥珀酸酯＝0.06～0.12∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
10.根据权利要求3的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体，其特征在于，包括如下各组分：羟基喜树碱、抗坏血酸棕榈酸酯、大豆磷脂和胆固醇；并且各组分之间的重量份比如下：
羟基喜树碱∶抗坏血酸棕榈酸酯∶大豆磷脂∶胆固醇＝0.06～0.21∶6～24∶203.3～273∶96.7～27。
11.权利要求1-10任一项的复方棕榈酰抗坏血酸酯/羟基喜树碱的组合物脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
12.根据权利要求11的应用，其特征在于：所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑瘤、食管癌。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101283983A (zh) * 2007-10-26 2008-10-15 南京长澳医药科技有限公司 一种稳定的喜树碱类药物脂质体组合物
WO2012040623A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents
CN102670507A (zh) * 2011-03-07 2012-09-19 苏州法莫生物技术有限公司 7-乙基-10-羟基喜树碱长循环热敏脂质体及制备方法
CN103120645A (zh) * 2009-12-03 2013-05-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101283983A (zh) * 2007-10-26 2008-10-15 南京长澳医药科技有限公司 一种稳定的喜树碱类药物脂质体组合物
CN103120645A (zh) * 2009-12-03 2013-05-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法
WO2012040623A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents
CN102670507A (zh) * 2011-03-07 2012-09-19 苏州法莫生物技术有限公司 7-乙基-10-羟基喜树碱长循环热敏脂质体及制备方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FROMBERG ET AL.: "Ascorbate exerts anti-proliferative effects through cell cycle inhibition and sensitizes tumor cells towards cytostatic drugs", 《CANCER CHEMOTHER PHARMACOL》 *
JUKANTI ET AL.: "Biodistribution of ascorbyl palmitate loaded doxorubicin pegylated liposomes in solid tumor bearing mice", 《JOURNAL OF MICROENCAPSULATION》 *
SANE ET AL.: "Ascorbate modulation of H2O2 and camptothecin-induced cell death in Jurkat cells", 《CANCER CHEMOTHER PHARMACOL》 *
刘祚仁等: "维生素C 抗癌作用的临床试验研究进展", 《医学综述》 *
孟胜男等主编: "《药剂学》", 31 January 2016, 中国医药科技出版社 *
曾戎等编著: "《生物医用仿生高分子材料》", 31 October 2010, 华南理工大学出版社 *

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