CN106164078A - 氧可酮盐酸盐的合成 - Google Patents

Abstract

本发明提供了用于制备具有改进的杂质分布的氧可酮及其盐的合成方法。蒂巴因转化为中间产物14‑羟可待因酮硫酸盐以使7,8‑二氢‑8,14‑二羟可待因酮杂质降至最低。本发明提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的有效方法，以使在终产物中的14‑羟可待因酮杂质降至最低。

Description

氧可酮盐酸盐的合成

本申请作为PCT国际专利申请于2014年12月18日提交，并要求提交日均为2013年12月18日的美国实用专利申请系列号14/132,737、14/132,825和14/132,910的优先权，这些实用专利申请的主题以其整体通过引用并入。

技术领域

提供了用于制备具有改进的杂质分布的氧可酮及其盐的合成方法。

背景技术

氧可酮是阿片样物质受体激动剂，其适用于中度至重度疼痛的缓解。由蒂巴因通过制备中间产物14-羟基可待因来制备氧可酮盐酸盐是公知技术，该技术自1916年以来一直使用。

图1展示了通过氧化蒂巴因以形成14-羟可待因酮(ABUK)，还原14-羟可待因酮以形成氧可酮碱，并使所述碱转化为氧可酮盐酸盐来制备氧可酮盐酸盐的现有技术传统合成途径。合成的杂质7,8-二氢-8,14-二羟可待因酮(DHC)通过水合/脱水作用与14-羟可待因酮互相转化。在提高的温度下(40-100℃)下或在回流条件下使用HCl水溶液由氧可酮碱形成氧可酮盐酸盐的传统转化方法会导致残余DHC杂质的酸催化脱水而在终产物中形成不期望的ABUK。

然而，对于氧可酮盐酸盐的FDA纯度要求已经提升，其要求在终产物中的14-羟基可待因的水平低于10ppm或0.001％。用于提供足够纯度的氧可酮盐酸盐的改进的合成方法是希望的。

发明内容

提供了用于制备具有改进的杂质分布的氧可酮盐酸盐的合成方法。蒂巴因转化为中间产物14-羟可待因酮硫酸盐以使7,8-二氢-8,14-二羟可待因酮杂质降至最低。提供了用于使氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的有效方法，以使在终产物中的14-羟可待因酮杂质降至最低。

在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在含水的反应混合物中，将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐；在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及将氧可酮碱溶解于含水有机酸中以形成氧可酮有机酸盐。在某些实施方式中，通过将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐，使氧可酮有机酸盐转化为氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，在添加过氧化氢或过氧酸之前将硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾和/或硫酸氢钾添加至含水的反应混合物中。在某些实施方式中，所述另一种有机酸是甲酸。在某些实施方式中，氧可酮有机酸盐是氧可酮醋酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在含水的反应混合物中，将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐；在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及将氧可酮碱溶解于含水有机酸中以形成氧可酮有机酸盐。在某些实施方式中，该方法还包括将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐，其中存在于氧可酮碱中的任何8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮杂质不转化为14-羟可待因酮。

在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮盐酸盐的方法，包括氧化蒂巴因以提供14-羟可待因酮硫酸盐，以及还包括从含水的反应混合物中分离所述的14-羟可待因酮硫酸盐以形成分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。在某些实施方式中，14-羟可待因酮硫酸盐水合物选自半水合物、一水合物、倍半水合物或二水合物。

在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮盐酸盐的方法，包括在催化剂的存在下还原分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。在某些实施方式中，纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。在某些实施方式中，纯化的氧可酮碱含有不多于0.10％、0.05％或0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC、DHDHC)杂质。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括将氧可酮碱溶解于含水有机酸中。在某些实施方式中，所述的溶解包括氧可酮碱在含水有机酸中的完全或部分溶解。在某些实施方式中，所述含水有机酸是含水乙酸。在某些实施方式中，所述的溶解步骤在以下的温度下进行：约0℃至约70℃；约0℃至约60℃；约0℃至约50℃；或约10℃至40℃；或在环境温度下进行。在某些实施方式中，纯化的氧可酮盐酸盐含有不多于0.15％、0.10％、0.05％或0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

在某些实施方式中，方法包括通过包括使氧可酮盐酸盐结晶的方法来纯化氧可酮盐酸盐以形成纯化的氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，所述的结晶通过将水和/或一种或多种水溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中以形成纯化的氧可酮盐酸盐来进行。在某些实施方式中，所述的结晶在以下的温度下进行：约0℃至约30℃；或约5℃至约15℃。

在某些实施方式中，提供了用于纯化氧可酮盐酸盐的方法，包括从水或水与一种或多种选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组中的水溶性有机溶剂的组合中结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，纯化的氧可酮盐酸盐含有少于0.01％的14-羟可待因酮；少于0.001％的14-羟可待因酮；少于0.0005％的14-羟可待因酮；或少于0.0002％的14-羟可待因酮。

在某些实施方式中，起始物质蒂巴因选自或获得自罂粟草膏、无水蒂巴因生物碱或原蒂巴因生物碱。在某些实施方式中起始物质蒂巴因获得自市场和/或合成来源。

在某些实施方式中，提供了用于制备14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在含水的反应混合物中，将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中；以及从反应混合物中分离14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物的沉淀。在某些实施方式中，所述另一种有机酸是甲酸。在某些实施方式中，14-羟可待因酮硫酸盐含有少于0.05％、0.025％或0.01％的DHC杂质。

在某些实施方式中，提供了用于通过包括从含水溶剂中重结晶的方法来纯化14-羟可待因酮硫酸盐的方法。

在某些实施方式中，提供了一种化合物，该化合物包括14-羟可待因酮硫酸盐及其水合物。分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物是14-羟可待因酮硫酸盐的半水合物、一水合物、倍半水合物或二水合物。提供了14-羟可待因酮半硫酸盐一水合物。

在某些实施方式中，分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物显示不多于0.05％、0.025％或0.01％的DHC杂质水平。

在某些实施方式中，提供了用于由14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物制备氧可酮碱的方法，包括在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。在某些实施方式中，纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。

在某些实施方式中，提供了用于由氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐的方法，包括在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱；以及将盐酸或氯化铵添加至溶液中以形成氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，所述的溶解包括氧可酮碱在有机酸水溶液中的完全或部分溶解。在某些实施方式中，所述的有机酸水溶液选自酒石酸、延胡索酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乳酸、乙醇酸和乙酸。在某些实施方式中，所述的有机酸水溶液是乙酸水溶液。

在某些实施方式中，通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中使氧可酮盐酸盐结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，所述的结晶在约0℃至约30℃的温度下进行；或在约5℃至约35℃的温度下进行。

在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮碱的方法，包括用乙酸钙或乙酸钡处理14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以制备14-乙酸羟可待因酮溶液；以及还原14-乙酸羟可待因酮溶液以形成氧可酮碱。

在一种实施方式中，提供了用于制备氧可酮的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物水溶液中将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐；在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱以形成氧可酮有机酸盐。在特别的方面，所述的另一种有机酸是甲酸。

在某些实施方式中，所述方法进一步包括将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，所述暴露步骤包括其中在添加过氧化氢或过氧酸前将硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾和/或硫酸氢钾添加至反应混合物的水溶液中。

在某些实施方式中，所述还原步骤使用选自由钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl₃、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物、Pd/Al₂O₃、Pt/C、Pt/Al₂O₃、Pd/BaSO₄、雷尼镍-催化剂、漆原镍-催化剂、铑活性炭、雷尼镍、钌黑、PtO₂、Pt/C和铂黑组成的组中的催化剂。

在另一种实施方式中，提供了用于制备氧可酮的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐；从反应混合物的水溶液中分离14-羟可待因酮硫酸盐以形成分离的14-羟可待因酮硫酸盐及其水合物；在催化剂的存在下，还原分离的14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱以形成氧可酮有机酸盐。在某些方面，所述方法进一步包括将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，提供了分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物，其选自14-羟可待因酮硫酸盐半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物或14-羟可待因酮硫酸盐二水合物。

在某些实施方式中，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐选自14-羟可待因酮硫酸盐或14-羟可待因酮单硫酸盐。

在特别的方面，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物是14-羟可待因酮半硫酸盐二水合物。

在某些实施方式中，所述还原步骤包括在催化剂的存在下，还原分离的所述14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。

在某些实施方式中，所述方法进一步包括纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。

在某些实施方式中，通过本文提供的方法产生的纯化的氧可酮碱具有不多于0.05％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮。

在某些方面，所述溶解步骤包括在有机酸水溶液中溶解纯化的氧可酮碱以形成氧可酮有机酸盐。

在某些实施方式中，所述溶解包括氧可酮碱在有机酸水溶液中的完全或部分溶解。在某些方面，所述的有机酸水溶液选自酒石酸水溶液、延胡索酸水溶液、乳酸水溶液、三氟乙酸水溶液、三氯乙酸水溶液、乙醇酸水溶液、一氯乙酸水溶液和乙酸水溶液。

在某些实施方式中，所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。

在某些实施方式中，所述溶解步骤在以下的温度下进行：约0℃至约70℃；10℃至约40℃；或在环境温度下。

在某些实施方式中，所述方法包括使氧可酮盐酸盐结晶以形成氧可酮盐酸盐。在某些方面，所述的结晶通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中进行，以形成纯化的氧可酮盐酸盐。在某些方面，所述的结晶在约0℃至约30℃的温度下进行；或在约5℃至约35℃的温度下进行。

在某些实施方式中，所述方法包括通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中使氧可酮盐酸盐结晶，其中所述的一种或多种水混溶性有机溶剂选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组。

在某些实施方式中，方法提供了纯化的氧可酮盐酸盐，其具有少于0.001％的14-羟可待因酮；或少于0.0005％的14-羟可待因酮。

在某些实施方式中，所述方法采用的蒂巴因选自或获得自合成的蒂巴因、罂粟草膏、无水蒂巴因碱或生蒂巴因碱。

在另一实施方式中，提供了用于制备14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物的方法，包括在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中，将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中；以及从反应混合物中分离14-羟可待因酮硫酸盐沉淀或其水合物。在某些方面，所述的另一种有机酸是甲酸。

在某些实施方式中，所述方法提供了14-羟可待因酮硫酸盐，其显示低于0.05％、0.025％或0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

在某些实施方式中，所述方法进一步包括纯化14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。在某些方面，所述的纯化包括从含水溶剂中重结晶14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

在某些实施方式中，重结晶的14-羟可待因酮硫酸盐选自14-羟可待因酮半硫酸盐、14-羟可待因酮半硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮半硫酸盐二水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐二水合物、14-羟可待因酮硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮硫酸盐二水合物或14-羟可待因酮单硫酸盐。

在某些实施方式中，所述暴露步骤在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾或硫酸氢钾的存在下进行。

在另一种实施方式中，提供了分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。在某些方面，通过在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中，将蒂巴因暴露在过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中获得分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

在某些实施方式中，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物是14-羟可待因酮半硫酸盐或其水合物。

在某些实施方式中，提供了分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物，其选自14-羟可待因酮硫酸盐半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物或14-羟可待因酮硫酸盐二水合物。

在某些实施方式中，提供了分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物具有不多于0.05％的总8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

在某些实施方式中，提供了分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物具有少于0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

在另一种实施方式中，提供了用于由14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物制备氧可酮的方法，包括在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。在某些实施方式中，所述方法进一步包括在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱以形成氧可酮有机酸盐。在某些实施方式中，所述方法进一步包括将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，用于所述还原步骤的催化剂选自由钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl₃、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物、Pd/Al₂O₃、Pt/C、Pt/Al₂O₃、Pd/BaSO₄、雷尼镍-催化剂、漆原镍-催化剂、铑活性炭、雷尼镍、钌黑、PtO₂、Pt/C和铂黑组成的组。

在某些实施方式中，提供了用于纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱的方法，包括在水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂中结晶、重结晶和/或研制粗氧可酮碱。

在一种实施方式中，提供了用于制备氧可酮碱的方法，包括用乙酸钙或乙酸钡处理14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以制备14-羟可待因酮乙酸盐溶液；以及还原14-羟可待因酮乙酸盐溶液以形成氧可酮碱。

在某些方面，所述方法进一步包括纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。在某些方面，提供了用于纯化氧可酮碱的方法，包括在溶剂(其为水和一种或多种水混溶性有机溶剂的混合物)中结晶、重结晶和/或研制粗氧可酮碱。

在进一步的实施方式中，提供了用于由氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐的方法，包括将氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中以形成氧可酮有机酸盐；以及将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。在某些方面，所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。

在某些方面，所述溶解步骤包括氧可酮碱在有机酸水溶液中的完全或部分溶解。在某些方面，所述的有机酸水溶液由水和选自酒石酸、延胡索酸、乳酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乙醇酸和乙酸的有机酸组成。在特别的方面，所述溶解步骤包括氧可酮碱在包括水和乙酸的有机酸水溶液中的全部或部分溶解。在某些方面，所述溶解步骤在以下的温度下进行：约0℃至约70℃；约10℃至约40℃；或在环境温度下。

在某些实施方式中，提供了包括以下的方法：通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中使氧可酮盐酸盐结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。在某些方面，所述一种或多种水混溶性有机溶剂选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组。在某些方面，所述结晶步骤在以下的温度下进行：约0℃至约35℃；约0℃至约30℃；约5℃至约30℃；或约5℃至约15℃。

在某些方面，本文提供了用于由氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐的方法，其中存在于氧可酮碱中的任何8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮杂质不转化为14-羟可待因酮。

在某些方面，提供了用于获得具有不多于0.001％的14-羟可待因酮的纯化的氧可酮盐酸盐的方法。在某些方面，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不高于0.0005％的14-羟可待因酮。在某些方面，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.25％的6-α氧可醇(6-αoxycodol)杂质。在某些方面，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.05％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮杂质。

附图说明

图1表示通过氧化蒂巴因以形成14-羟可待因酮(ABUK)，还原14-羟可待因酮以形成氧可酮碱，以及将所述碱转化为氧可酮盐酸盐来制备氧可酮盐酸盐的现有技术传统合成路线。合成的杂质7,8-二氢-8,14-二羟可待因酮(DHC)通过水合/脱水作用与14-羟可待因酮互相转化。在提高的温度(40-100℃)下或在回流条件下，使用HCl水溶液由氧可酮碱形成氧可酮盐酸盐的传统转化方法会导致残余DHC杂质的酸催化脱水而在终产物中形成不期望的ABUK。

图2表示通过氧化蒂巴因以及用硫酸氢钠处理制备14-羟可待因酮硫酸盐的合成路线。

图3表示通过氧化蒂巴因以及用硫酸氢钾处理制备14-羟可待因酮硫酸盐的合成路线。

图4表示通过中和以形成ABUK碱，然后在乙酸水溶液中溶解所述碱，以及结晶14-羟可待因酮成为硫酸盐来纯化不纯的14-羟可待因酮硫酸盐的方法。

图5表示通过用甲酸在Pd/C-催化剂上还原14-羟可待因酮硫酸盐制备氧可酮碱的合成路线。

图6表示由14-羟可待因酮硫酸盐制备氧可酮盐酸盐的方法。

图7表示通过氧可酮乙酸盐和盐酸或氯化铵使氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的两种方法。

图8表示氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的合成路线。

图9表示在乙酸中制备ABUK溶液和氢化以形成氧可酮乙酸盐。

图10表示14-羟可待因酮碱的¹H NMR谱。

图11表示14-羟可待因酮碱的¹³C NMR谱。

具体实施方式

氧可酮盐酸盐是一种阿片类激动剂化合物，其作为活性药物成分(API)和制备阿片类拮抗剂纳洛酮和纳曲酮的起始物质是有价值的。由蒂巴因通过中间产物14-羟可待因酮的制备来制备氧可酮盐酸盐是公知技术，其自1916年以来为人所知。例如，氧化蒂巴因的氧化提供中间产物14-羟可待因酮(α，β不饱和酮，ABUK)，随后还原ABUK提供氧可酮碱，以及最后氧可酮碱转化提供氧可酮盐酸盐。然而，根据使用的试剂和反应条件，形成了不同的杂质。

除非另有说明，本文所使用的术语“ABUK”是指14-羟可待因酮。

在蒂巴因氧化产生14-羟可待因酮期间，某些水合的14-羟可待因酮产物可以形成，包括8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)。DHC杂质会在产生氧可酮碱的过程中一直存在。在使用盐酸水溶液并加热使氧可酮游离碱转化为氧可酮盐酸盐的过程中，DHC杂质可以经过酸催化脱水被转化为14-羟可待因酮(ABUK)。因此，在氧可酮碱中的DHC可以为在终产物氧可酮盐酸盐中不期望的ABUK杂质的来源。另外，6-氧可醇杂质(6α-氧可醇异构体和/或6β-氧可醇异构体)可以在氧可酮碱中存在，例如，由于ABUK的过还原可以在氧可酮碱中存在。在某些实施方式中，术语氧可醇是指6-氧可醇(6α-氧可醇异构体和6β-氧可醇异构体两者)。在某些实施方式中，术语6-氧可醇主要异构体指的是6α-氧可醇。

使终产物中每种杂质的存在降至最低的合成方法是希望的。方案1展示了氧可酮和杂质氧可醇(2种异构体)，DHC和ABUK的结构。

美国食品药品监督管理局(FDA)已经要求氧可酮盐酸盐的活性药物成分(API)的制造商减少其产品中杂质14-羟可待因酮的水平超过十年。至少自2010年，FDA已经要求寻求有些氧可酮产品上市的申办者使用含有不多于百万分之十(0.001％)的14-羟可待因酮的氧可酮盐酸盐API，或提交充分证明杂质的安全性合格的数据。

氧可酮盐酸盐API中高ABUK含量可以解释为：(1)ABUK(第一合成步骤的中间产物)未充分还原为氧可酮碱(OC-碱)或(2)在制备氧可酮盐酸盐的最后一步期间，氧可酮碱中残留量的杂质DHC转化为ABUK，例如通过酸催化脱水。

为了减少氧可酮盐酸盐的杂质分布，用于商业合成的改进的方法是希望的。

许多已知的14-羟可待因酮(ABUK)制备步骤提供了在反应混合物的水溶液中以ABUK甲酸盐溶液的形式制备ABUK。为了从其他反应物、副反应产物、焦油等分离ABUK，在这种情况下反应混合物使用诱导ABUK碱沉淀的氢氧化铵或氢氧化钾或氢氧化钠进行常规处理。如此分离的ABUK碱具有提高的DHC水平(高达0.5-2.0％)，并且其作为用于氧可酮制备的起始物质的进一步用途是不可接受的，因为在ABUK碱中提高的DHC水平会导致在标准反应条件下终产物氧可酮盐酸盐产物中高水平的ABUK杂质。

在某些实施方式中，本文提供了用于使蒂巴因转化为14-羟可待因酮硫酸盐(ABUK硫酸盐)、形成的杂质DHC(0-250ppm)和其他杂质最少、且转化率高于99％的方法。在某些实施方式，提供了用于使在ABUK合成中间产物中的DHC的量降至最低的方法。在某些实施方式中，使用二级还原使纯的14-羟可待因酮硫酸盐中间产物转化为氧可酮碱，使残余ABUK硫酸盐降至无法检测到的水平；明显没有DHC或其他杂质的形成。在某些实施方式中，ABUK硫酸盐直接还原未氧可酮而没有转化回其碱形式。在某些实施方式中，提供了用于使在氧可酮碱中的氧可醇和其他杂质的产生和/或存在降至最低的方法。在某些实施方式中，本发明提供了用于从氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐而在最后一步不使DHC转化为ABUK的方法。

在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮盐酸盐的方法，该方法使氧可酮碱中的可检测到的DHC降至最低或消除。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，该方法使DHC酸催化脱水为ABUK降至最低或消除。在某些实施方式中，提供了将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，该方法使DHC酸催化脱水为ABUK降至最低，包括在引入盐酸前，在不加热的条件下将氧可酮碱溶解于有机酸和水中。在某些实施方式中，提供了将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，该方法使DHC酸催化脱水为ABUK降至最低，包括在引入盐酸前，在环境温度下将氧可酮碱溶解于有机酸和水中。在某些实施方式中，所述有机酸选自酒石酸、延胡索酸、乳酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乙醇酸和乙酸。在某些实施方式中，在引入HCl使氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐前，使氧可酮碱溶解或部分溶解于有机酸和水中，其中所述有机酸是乙酸，如图8所示。

在某些实施方式中，提供了用于产生高纯的氧可酮盐酸盐API的合成方法。在某些实施方式中，全过程遵循四个主要步骤。全过程的概要包括三或四个主要步骤：

1.氧化CPS-ATA以形成14-羟可待因酮硫酸盐(ABUK硫酸盐)；

2.将14-羟可待因酮硫酸盐还原为粗氧可酮碱；

3.纯化粗氧可酮碱(任选的)；以及

4.制备氧可酮盐酸盐及其结晶。

步骤1：氧化CPS-ATA以形成14-羟可待因酮硫酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于使14-羟可待因酮(ABUK)中间产物中DHC杂质的量降至最低的方法。在某些实施方式中，通过将ABUK中间产物制备为硫酸盐使DHC的形成降至最低。在其他实施方式中，通过14-羟可待因酮硫酸盐的纯化和/或分离使DHC杂质进一步降至最低。DHC杂质是不期望的，因为其可以存在于过程中并在氧可酮盐酸盐的传统制备中转化为ABUK。

在实施方式中，提供了以ABUK硫酸盐形式制备ABUK的方法。在某些实施方式中，分离了ABUK硫酸盐。在某些实施方式中，将ABUK硫酸盐分离为水合物。在某些实施方式中，将ABUK硫酸盐以无水形式分离。在某些实施方式中，将ABUK硫酸盐分离为半水合物、一水合物、倍半水合物或二水合物。在具体的实施方式中，所述ABUK硫酸盐是ABUK x 0.5H₂SO₄x2H₂O(分子量398.42)。在某些实施方式中，ABUK硫酸盐形式具有不多于300ppm，不多于150ppm，不多于100ppm，不多于75ppm，不多于50ppm，不多于25ppm，或不多于10ppm的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。在许多情况下，根据本文提供的方法，在ABUK制备物中DHC是检测不到的。

在某些实施方式中，通过水处理和重结晶纯化14-羟可待因酮硫酸盐。在某些实施方式中，从水中重结晶ABUK硫酸盐。在一种实验中，不纯的ABUK硫酸盐(213ppm DHC)从水中的重结晶提供了具有24ppm DHC的ABUK硫酸盐，收率为81％。

提供了从选自合成蒂巴因、罂粟草膏、无水蒂巴因生物碱或原蒂巴因生物碱(CPS-ATA)的蒂巴因组分，或来自各种其他来源的蒂巴因制备氧可酮盐酸盐的方法。蒂巴因组分可以获得自市场来源，并直接使用或在使用前进一步分离和/或纯化。蒂巴因(副吗啡)可以获得自罂粟(opium poppies)或相关物种(包括各个品系的鸦片罂粟(Papaversomniferum)、鬼罂粟(P.orientate)或大红罂粟(P.bracteatum))的植株，例如叶、根、花梗、杆、糠、头状花序、豆荚、蒴果、种子或汁液。用于生产蒂巴因的多种方法是本领域已知的，例如美国专利号6723849，以引用的方式将其并入本文中。用于合成蒂巴因的多种路线是已知的，例如美国专利号4613668、4795813、8067597，将其中的每一个以引用的方式并入本文中。

在某些实施方式中，起始物质蒂巴因选自任何市场来源或合成来源。在某些实施方式中，使用富含蒂巴因(CPS-ATA)的罂粟草或罂粟草膏作为蒂巴因组分的经济来源。在某些实施方式中，蒂巴因成分是CPS-ATA。在某些实施方式中，CPA-ATA直接用作蒂巴因组分。

在某些实施方式中，提供了用于由蒂巴因组分制备14-羟可待因酮(ABUK)硫酸盐的方法。在某些实施方式中，蒂巴因组分是，例如，CPS-ATA。在某些实施方式中，提供了用于制备ABUK硫酸盐的方法，包括将蒂巴因组分、水、硫酸氢钠、甲酸和30％过氧化氢水溶液混合，以及在约50-80℃的温度下搅拌制备的混合物直至检测到蒂巴因完全转化为ABUK。在某些实施方式中，通过HPLC监控氧化反应。反应进程的可见标志是ABUK硫酸盐从反应混合物中大量沉淀。在反应结束时，在环境温度下加入额外量的水用于反应产物的适当结晶。通过滤出沉淀的固体物质以及用水与丙酮的混合物、水或硫酸铵水溶液洗涤产物；然后使过滤物干燥来分离反应产物。用丙酮/水混合物，例如3/1丙酮水洗涤后的典型收率的范围是约70-75％的纯产物。

在某些实施方式中，用于由蒂巴因组分制备ABUK硫酸盐的方法，包括用硫酸铵水溶液洗涤湿的ABUK硫酸盐产物以防止ABUK硫酸盐在洗涤时损失。在某些实施方式中，在洗涤步骤中使用冷的40％硫酸铵水溶液。在某些实施方式中，使用在过滤器上用40％硫酸铵水溶液((NH₄)₂SO₄)洗涤的ABUK硫酸盐产物以增加收率至约75-80％并且防止由于其在水或含水有机溶剂(如丙酮/水混合物)中的高溶解度而造成的产物损失。虽然一些硫酸盐例如硫酸铵和硫酸钠可以少量存在于ABUK硫酸盐产物中，但是所述产物适合用于催化还原制备氧可酮碱。

滤液包含不纯的ABUK、DHC、盐、有色物质和其他杂质。在某些实施方式中，提供了用于从这种滤液中分离纯化的ABUK硫酸盐的方法。实施例1提供了代表性的在60℃下进行的30-g规模的氧化过程，持续时间为小于6小时，用于由蒂巴因产生14-羟可待因酮硫酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于纯化ABUK硫酸盐的方法。可以通过该方法，通过用水溶液或不纯的ABUK硫酸盐中间产物批的母液的氢氧化铵中和来回收不纯的ABUK硫酸盐中间产物批。如图4所示，可以通过以可用于氧可酮制备的硫酸盐形式的ABUK的结晶来纯化不纯的ABUK碱。

在某些实施方式中，提供了纯化氧可酮碱的方法，包括将不纯的ABUK碱溶解于乙酸水溶液中，用硫酸盐阴离子源(硫酸、硫酸钠、硫酸氢钠或硫酸氢钾)处理溶液，以及使ABUK硫酸盐从水溶液中结晶。通过滤出、洗涤和干燥分离结晶的固体。在某些实施方式中，用于提供纯化的ABUK硫酸盐的方法包括通过添加水和氢氧化铵中和不纯的ABUK硫酸盐以提供ABUK碱；在乙酸水溶液中溶解不溶于水的ABUK碱以形成ABUK乙酸盐；使ABUK硫酸盐从水和硫酸、硫酸钠或硫酸氢钾中结晶；以及分离纯化的ABUK硫酸盐。

步骤2：还原14-羟可待因酮硫酸盐为粗氧可酮碱。

在某些实施方式中，提供了用于制备含最低量的ABUK和DHC的粗氧可酮碱的方法，以防止在最后的技术步骤-制备氧可酮盐酸盐中形成ABUK。在某些实施方式中，在终产物中的ABUK的最高限可以设置为10ppm。

从化学来说，还原步骤是ABUK硫酸盐碳-碳双键的催化还原及形成氧可酮。在某些实施方式中，还原可使用氢气或甲酸作为还原剂，如图3所示。两种情况下的催化剂是钯碳(Pd/C)湿催化剂(例如，10％催化剂，50％LOD)。作为副过程，可能存在ABUK硫酸盐酮基团与碳-碳双键还原形成一种在氧可酮盐酸盐中的杂质，氧可醇。氧可醇的异构体如方案2所示。

在氢气还原剂的情况下，氧可醇可以在反应混合物中以约1.5％的量发生。在甲酸作为还原剂的情况下，氧可醇的含量可以是4％至6％。在某些实施方式中，提供了用于分离和纯化氧可酮碱和/或氧可酮盐酸盐的进一步的方法，以去除氧可醇杂质的显著部分。在某些实施方式中，由美国药典(USP)将终产物氧可酮盐酸盐中的6α-氧可醇的限制设置为0.25％。因此，在某些实施方式中，提供了用于使氧可酮碱和氧可酮盐酸盐中的氧可醇含量降至最低的方法。

在某些实施方式中，提供了用于将14-羟可待因酮还原为含最少杂质的氧可酮的方法，包括在水中混合ABUK硫酸盐；用催化剂和氢或氢转移试剂还原ABUK硫酸盐；用水和/或乙酸水溶液滤出催化剂；中和至碱性pH以形成氧可酮碱；以及分离氧可酮碱。在某些实施方式中，用氢氧化铵调节pH。在某些实施方式中，用氢氧化铵调节pH至约pH 8.0至pH 10.5；或约pH 8.5至约pH 10.0。在某些实施方式中，用氢氧化铵调节pH至约pH 9.5。

在某些实施方式中，混合步骤和/或还原步骤在氮气或氩气下进行。

在某些实施方式中，所述还原步骤用选自由钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl₃、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物、Pd/Al₂O₃、Pt/C、Pt/Al₂O₃、Pd/BaSO₄、雷尼镍-催化剂、漆原镍-催化剂、铑活性炭、雷尼镍、钌黑、PtO₂、Pt/C和铂黑组成的组中的还原催化剂进行。在某些实施方式中，所述还原催化剂选自1-20％钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl₃、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物；0.04-10％Pd/Al₂O₃、5％Pt/C、5％Pt/Al₂O₃或5％铑活性炭。在具体的实施方式中，所述还原步骤用选自2％Pd/C、2.5％Pd/C、3％Pd/C、5％Pd/C、10％Pd/C或5％Pd/BaSO₄的钯炭催化剂Pd/C催化剂进行。

在某些实施方式中，所述还原步骤用可再生的钯、铂、铑、镍或钌催化剂进行。在某些实施方式中，所述催化剂可以是干燥或含例如50％的水的湿形式。在某些实施方式中，所述催化剂是10％Pd/C(50％L.O.D.)。在某些实施方式中，还原催化剂以相对于起始ABUK硫酸盐约0.01-5wt％、0.02-3wt％或0.03-1.6wt％的量使用。

在某些实施方式中，所述还原步骤用如本文所描述的催化剂和氢进行。在某些实施方式中，所述还原步骤用如本文所描述的催化剂和氢转移试剂进行。所述氢转移试剂用作氢供体。所述氢供体必须对应于催化剂，因此使用甲酸和次磷酸及其盐，例如三乙基铵甲酸盐、三正丁基甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾和甲酸铵以及次磷酸钠。在某些实施方式中，所述还原步骤使用催化剂和氢转移试剂即甲酸。

在某些实施方式中，提供了用于将14-羟可待因酮硫酸盐还原为氧可酮碱的方法，包括在低于50℃的温度下使14-羟可待因酮硫酸盐暴露于还原催化剂和氢和/或氢转移试剂中。在某些实施方式中，所述方法在低于45℃下进行。如实施例所证实，用于将14-羟可待因酮硫酸盐还原为氧可酮碱的方法，在提高的温度下，即使在没有乙酸作为共溶剂并且没有用甲酸额外还原处理反应混合物进行时，该方法令人惊讶地展示出更高的催化剂选择性，导致氧可酮碱中形成最少的氧可醇。

在某些实施方式中，提供了用于将14-羟可待因酮还原为氧可酮的方法，进一步包括一个或多个催化还原步骤。在某些实施方式中，提供了具有以甲酸作为还原剂的额外催化还原步骤的方法。在某些实施方式中，所述额外催化还原步骤在没有中间产物氧可酮碱的分离的情况下进行。在某些实施方式中，所述额外催化还原步骤包括将甲酸和额外催化剂添加至反应混合物中。在某些实施方式中，所述额外催化还原步骤在50-60℃下进行约1小时。

在某些实施方式中，额外催化还原步骤伴随中间产物氧可酮碱的分离进行。在这种情况下，从使用Pd/C-催化剂的初始还原体系中分离粗氧可酮。在这种情况下，额外的还原方法进一步包括通过添加氢氧化铵溶液并过滤从反应混合物中分离氧可酮碱，以获得初始粗氧可酮碱；在水溶液中将初始粗氧可酮碱转化为其甲酸盐以及在50℃左右，用甲酸在Pd/C催化剂上处理。在两种情况下，制备高质量的粗氧可酮。

例如，在以氢气作为还原剂的实验如实施例13中，在环境温度下用惰性气体和氢净化ABUK硫酸盐、水和Pd/C催化剂的磁力搅拌混合物5.25小时，直至剩余279ppm ABUK含量。将甲酸和新鲜部分的Pd/C-催化剂添加至反应混合物中，并且反应在约50℃下继续进行(通常约1小时)，以及然后将所述反应混合物冷却至环境温度。在某些实施方式中，用氢氧化铵分离粗氧可酮碱。

在某些实施方式中，提供了用于通过将14-羟可待因酮硫酸盐转化为氧可酮乙酸盐制备氧可酮乙酸盐，包括在乙酸水溶液中溶解乙酸钡以形成溶液；将ABUK硫酸盐添加至所述溶液中；过滤所述溶液；将Pd/C催化剂添加至滤液中以形成混合物；以及使所述混合物氢化以提供氧可酮乙酸盐，如图9所示。在某些实施方式中，用碱处理所述氧可酮乙酸盐溶液以提供氧可酮碱。在某些实施方式中，用氢氧化铵处理所述氧可酮乙酸盐以提供氧可酮碱。

还原步骤中溶剂的选择。

已经表明14-羟可待因酮的过还原会导致产生6-羟基杂质如6-氧可醇。例如，Kok和Scammells使用5％Pd/BaSO₄或3％Pd/C作为氢化催化剂并且在乙酸水溶液中进行14-羟可待因酮的还原。在两种情况下，由于过还原导致形成了对应于6-羟基类似物的显著主要杂质。将溶剂改为甲醇以还原14-羟可待因酮或14-羟可待因酮盐酸盐，导致使用任一种催化剂而形成的6-羟基副产物减少。见Kok和Scammell,RSC Adv.2012,2,11318-11325中的表1，其以引用的方式并入本文中。在某些实施方式中，在选自水、乙酸、乙酸水溶液、甲酸水溶液、乙醇或甲醇中的一种或多种的溶剂中进行还原。

步骤3：纯化粗氧可酮碱。

在某些实施方式中，直接将粗氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，在转化为氧可酮盐酸盐前纯化氧可酮碱。在某些实施方式中，提供了用于纯化粗氧可酮碱以去除过程杂质的方法。在某些实施方式中，通过包括在溶剂中结晶、重结晶或研制粗氧可酮碱的过程纯化氧可酮碱。在某些实施方式中，用于生产氧可酮盐酸盐的方法包括通过用有机溶剂处理纯化氧可酮碱。在某些实施方式中，所述有机溶剂是选自乙醇、丙酮或异丙醇的水混溶性溶剂。在某些实施方式中，所述有机溶剂是卤化溶剂和水混溶性溶剂的组合。在某些实施方式中，在添加一种或多种水混溶性溶剂前将氧可酮碱溶解于卤化溶剂中。在某些实施方式中，所述有机溶剂是水混溶性溶剂与卤化溶剂的组合，其中所述卤化溶剂选自氯仿或二氯甲烷。在某些实施方式中，所述水混溶性溶剂选自本领域已知的任何水混溶性溶剂。在某些实施方式中，所述水混溶性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、丙酮、乙二醇、丙二醇、乙二醇或丙二醇的单甲醚或单乙醚中的一种或多种。在某些实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇或异丙醇。在某些实施方式中，所述有机溶剂是甲醇和异丙醇的混合物。在某些实施方式中，所述有机溶剂是异丙醇。在某些方面，提供了用于氧可酮碱纯化的方法，包括用异丙醇处理粗氧可酮碱以提供具有降低水平的杂质的氧可酮碱。

在某些实施方式中，提供了用于纯化粗氧可酮碱以除去过程杂质的方法，包括在溶剂中结晶、重结晶或研制粗氧可酮碱，所述溶剂为一种或多种水混溶性有机溶剂的混合物。

在某些实施方式中，提供了用于纯化粗氧可酮碱以除去过程杂质的方法，包括在溶剂中结晶、重结晶或研制粗氧可酮碱，所述溶剂为以与水的比为约5至95vol％、10至70vol％、20至60vol％或30至50vol％的水和一种或多种水混溶性有机溶剂的混合物。在某些实施方式中，用于氧可酮碱纯化的溶剂是一种或多种水混溶性有机溶剂以约20vol％、30vol％、35vol％、45vol％或50vol％的水溶性有机溶剂在水中的混合物。

在某些实施方式中，用于纯化氧可酮碱的方法包括用一种或多种有机溶剂或者一种或多种有机溶剂和水处理氧可酮碱。

在某些实施方式中，在水/有机溶剂体系中纯化氧可酮碱以节约有机溶剂的使用。

在某些方面，用水和异丙醇的混合物；水、异丙醇和丙二醇的混合物；水、异丙醇和甲氧乙醇的混合物；或水、异丙醇和乙二醇的混合物处理氧可酮碱。在某些方面，所述方法包括用比为约2:1(v/v)的水和异丙醇的混合物处理氧可酮碱。在某些方面，所述方法包括用比为约6:2:3(v/v)的水/异丙醇/丙二醇的混合物处理氧可酮碱。在某些方面，所述方法包括用比为约6:1:3(v/v)的水/异丙醇/甲氧乙醇的混合物处理氧可酮碱。

在一个方面，提供了用于纯化粗氧可酮碱的方法，所述方法包括将分离的粗氧可酮碱转移到有异丙醇的反应器中；以及用异丙醇回流氧可酮碱以提供晶体，纯化的氧可酮碱。通过过滤、用IPA漂洗和干燥获得产物以提供适用于氧可酮盐酸盐制备步骤的纯化的氧可酮碱。

在另一方面，提供了用于纯化粗氧可酮碱的方法，所述方法包括在小体积的氯仿或氯仿/甲醇混合物中完全溶解粗氧可酮碱；用异丙醇稀释混合物以形成均匀混合物；在氮气下蒸馏出氯仿以及使晶体氧可酮碱从异丙醇中沉淀。将晶体氧可酮碱过滤、用异丙醇漂洗并干燥以提供纯化的氧可酮碱，其适用于氧可酮盐酸盐制备步骤。

在某些实施方式中，提供了用于制备具有不多于0.25％、0.20％、0.15％、0.10％、0.05％或0.025％的DHC的氧可酮碱的方法。例如，在没有任何纯化的情况下，通过在水中还原14-羟可待因酮硫酸盐获得包含0.0202％的DHC的粗氧可酮碱。

在某些实施方式中，提供了用于制备具有不多于0.50％、0.25％、0.15％、0.10％的总6-氧可醇的氧可酮碱的方法。

在某些实施方式中，提供了用于制备具有不多于0.1％、0.010％、0.005％、0.002％或0.001％(少于10ppm)的ABUK的氧可酮碱的方法。

步骤4：制备和结晶氧可酮盐酸盐

使用HCl水溶液的氧可酮碱至氧可酮盐酸盐的常规转化在提高的温度下进行，如在高于约50℃的温度下，在高于约55℃的温度下，在高于约60℃的温度下，或在约70至高达100℃的温度下或更高的温度下进行。

然而，用强酸和提高的温度条件直接将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐可以引起DHC杂质酸催化脱水为ABUK。

在某些实施方式中，为避免在最后的氧可酮盐酸盐制备步骤使DHC转化为ABUK，提供了避免既使用强酸(HCl)和又使用高温的方法。

在某些实施方式中，由于在氧可酮盐酸盐制备的最后技术步骤中氧可酮碱中的残余DHC，提供了用于使ABUK形成降至最低的方法。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括将氧可酮碱转化为氧可酮乙酸盐，以及将氧可酮乙酸盐暴露于HCl中。

在某些实施方式中，提供了用于从氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐的方法，包括在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱；以及将盐酸或氯化铵添加至溶液中以形成氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，所述溶解包括将氧可酮碱完全或部分溶解于有机酸水溶液中。在某些实施方式中，所述有机酸水溶液选自酒石酸、延胡索酸、乳酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乙醇酸和乙酸。在某些实施方式中，所述的有机酸水溶液是乙酸水溶液。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括在低于50℃、低于40℃或低于30℃的温度下在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱，以原位形成氧可酮有机酸盐，以及将氧可酮有机酸盐暴露于HCl或氯化铵中。

在某些实施方式中，所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括在低于50℃、低于40℃或低于30℃的温度下在乙酸水溶液中溶解氧可酮碱，以原位形成氧可酮乙酸盐，以及将氧可酮乙酸盐暴露于HCl中，如图8所示。

在某些实施方式中，原位分离或利用所述氧可酮乙酸盐以形成氧可酮有机酸盐或氧可酮无机酸盐。

在某些实施方式中，所述氧可酮无机酸盐选自氧可酮盐酸盐、氧可酮氢溴酸盐、氧可酮氢氟酸盐、氧可酮磷酸盐、氧可酮硫酸盐或氧可酮硝酸盐。在某些实施方式中，所述氧可酮无机酸盐选自氧可酮盐酸盐、氧可酮氢溴酸盐或氧可酮硫酸盐。在某些实施方式中，所述氧可酮无机酸盐是氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，所述氧可酮有机酸盐选自如对苯二酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐等的有机酸盐；以及氨基酸盐如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。

在某些实施方式中，所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐或氧可酮对苯二酸盐。在某些实施方式中，所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于制备具有不多于200ppm(0.02％)；150ppm(0.015％)；100ppm(0.01％)；75ppm(0.0075％)；50ppm(0.005％)或25ppm(0.0025％)的14-羟可待因酮的氧可酮盐酸盐的方法。在某些实施方式中，提供了具有不多于10ppm、5ppm、3ppm、2ppm或1ppm的14-羟可待因酮的氧可酮盐酸盐。

FDA指南提供了不高于0.001％的API(百万分之十(ppm))的限制作为14-羟可待因酮杂质在氧可酮盐酸盐中的可接受水平。在某些实施方式中，提供了用于制备具有不多于0.01％、0.0075％、0.005％、0.001％、0.0005％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％的14-羟可待因酮的氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于制备具有不多于10ppm、5ppm、3ppm、2ppm或1ppm的14-羟可待因酮的氧可酮盐酸盐的方法。在其他实施方式中，提供了具有不多于10ppm、5ppm、3ppm、2ppm或1ppm的14-羟可待因酮杂质的氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于制备晶体氧可酮盐酸盐(终产物)以使包括ABUK、氧可醇和DHC的残余杂质降至最低的方法。

对于氧可酮盐酸盐的美国药典可接受标准是6-α氧可醇不多于0.25％。在某些实施方式中，提供了用于制备具有不多于0.25％、0.20％、0.15％、0.10％、0.05％、0.02％或0.01％的6-α氧可醇杂质的氧可酮盐酸盐。

对于氧可酮盐酸盐的美国药典可接受标准是7,8-二氢-8,14-二羟可待因酮不多于0.15％。在某些实施方式中，提供了用于制备具有不多于0.15％、0.10％、0.05％或0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质的纯化的氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括将氧可酮碱溶解于乙酸水溶液中；然后在溶液中用氯化铵处理氧可酮乙酸盐。在某些实施方式中，使用了1个当量的氯化铵。这种方法避免了既使用强酸HCl和又使用提高的温度，并且因此提供具有最低量的ABUK杂质的氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括将氧可酮碱溶解或部分溶解于有机酸水溶液中，以便避免提高的温度。在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括在低于50℃、低于45℃、低于40℃或优选地低于30℃或在环境温度下将氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中。在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括在不高于50℃、45℃、40℃、30℃或在环境温度下将氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括将氧可酮碱溶解或部分溶解于有机酸水溶液中，其中存在的所述有机酸的摩尔当量为氧可酮碱的摩尔当量的约1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、3倍或更多。

在某些实施方式中，提供了用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的方法，包括将氧可酮碱溶解或部分溶解于有机酸水溶液中，其中存在的所述有机酸的摩尔当量为氧可酮碱的摩尔当量的约1倍，或约0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.5倍或更少。

令人惊讶地，已经发现通过包括在环境温度下将氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中，然后在环境温度下用盐酸处理的方法将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐提供了具有不多于0.01％、0.0075％、0.005％、0.001％、0.0005％、0.0003％或0.0002％的14-羟可待因酮的氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于由14-羟可待因酮硫酸盐制备氧可酮盐酸盐的方法，包括在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；将氧可酮碱溶解或部分溶解于有机酸水溶液中以形成氧可酮有机酸盐，以及将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐，例如图6所示。

在某些实施方式中，提供了用于制备氧可酮盐酸盐的方法，包括由氧可酮碱原位形成氧可酮乙酸盐，然后用盐酸或氯化铵的水溶液处理，例如图7所示。

在某些实施方式中，提供了用于在水-乙酸介质中将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐，导致与传统转化方法相比在终产物中更少量的一种或多种杂质。在某些实施方式中，由纯化的氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐包括将纯化的氧可酮碱、水和乙酸混合直至获得澄清的或几乎澄清的均匀氧可酮乙酸盐水溶液。在某些实施方式中，在环境温度下用稍过量(15-20％)的浓盐酸处理溶液中的氧可酮乙酸盐。氧可酮盐酸盐结晶约1小时，然后用IPA或其他有机水混溶性溶剂(如MEK)使用磁力搅拌稀释结晶混合物。将产物滤出，在滤器上用IPA和丙酮洗涤，然后在滤器上干燥。氧可酮盐酸盐产物包含少于10ppm的14-羟可待因酮。

在某些实施方式中，提供了用于由纯化的氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐的方法，包括在溶液中产生氧可酮乙酸盐以及在环境温度下用约1个当量的氯化铵处理以提供氧可酮盐酸盐。

在某些实施方式中，提供了用于在氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐中防止DHC酸催化脱水为ABUK或使DHC酸催化脱水为ABUK降至最低的方法。在某些实施方式中，在不加热条件下将所述氧可酮碱溶解于乙酸和水中；然后添加HCl或氯化铵以实现转化为氧可酮盐酸盐。在某些实施方式中，添加有机溶剂以使氧可酮盐酸盐结晶。在某些实施方式中，所述有机溶剂选自异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮或甲基乙基酮。在某些实施方式中，所述转化步骤在约0℃至约50℃的温度下；在约10℃至约40℃的温度下；或在约15℃至约35℃的温度下进行。在某些实施方式中，所述转化步骤在环境温度下进行。

在某些实施方式中，通过添加水或水与一种或多种有机水混溶性溶剂的组合来提供氧可酮盐酸盐的结晶。在某些实施方式中，所述一种或多种有机水混溶性溶剂选自异丙醇、甲基乙基酮和丙酮中的一种或多种。在某些实施方式中，氧可酮盐酸盐的结晶在约0℃至约50℃；约10℃至约40℃；约15℃至约35℃的温度下或在约环境温度下进行。

实施例

提供了用于产生氧可酮盐酸盐伴随使一种或多种过程杂质降至最低的目标的方法。通过HPLC和相关方法检测过程杂质在起始物质、中间产物和终产物中的存在和定量。通常，反相HPLC用于杂质的检测和定量。使用了如描述的不同的HPLC方法。

通常，将用于进样的样品溶解于0.85％的磷酸水溶液中。由一水合磷酸二氢钠(3.45g于1000mL水中)制备缓冲液。添加十二烷基硫酸钠盐(5.4g)并且用三乙胺调节pH至pH 7.9。流动相由缓冲液(730mL)、乙腈(150mL)和甲醇(120mL)组成。用25％的NaOH将所述流动相的pH调节至pH 8.5或9.5。进样体积是7至50μL。HPLC在等度条件下以每分钟1.0mL运行，以45℃的柱温在220nm处的紫外光下监测。柱Gemini-NX C-18，150mm×4.6mm,5um。运行时间是30分钟。这些条件的使用提供了在超过8-25分钟的保留时间以DHC、ABUK、α-氧可醇、β-氧可醇和氧可酮标准品的洗脱顺序。

HPLC归一化法是基于所有HPLC峰的面积均等于100％的假设的HPLC分析方法，最高的氧可酮峰值在1.00-1.50单位(吸收单位)的线性范围内。用pH 8.5的流动相评估DHC，用pH 9.5的流动相评估ABUK。典型样品浓度是约0.3-2.0mg/mL，以及进样体积是7-50μL。通常，归一化法用于常规制备操作。除另有说明外，本文提供的HPLC值通过面积归一化法获得。

基于来自标准品进样(典型标准品浓度是8.24μg/mL，进样体积-10μL)的准确浓度(量)的HPLC响应的测定以及氧可酮样品进样(典型浓度30-40mg/mL，进样体积是50μL)的HPLC响应的测定以及进一步基于AUC比较的适当计算，使用用于定量ABUK的R&D HPLC测定方法。

用于检测DHC和氧可醇的R&D HPLC测定方法基于DHC和氧可醇的响应(消光系数)与ABUK或氧可酮的响应相同的假设，并且使用相应峰(ABUK、DHC或氧可醇)的面积的直接比较。

基于对样品的ABUK峰面积与相同样品加已知量的ABUK标准品混合物的比较，使用QC方法HPLC测定定量在样品中的ABUK。

ABUK的R&D HPLC测定方法比归一化法更灵敏，是其大约450倍(考虑进样分析物的浓度和体积)，但是采用归一化法对于常规制备操作更为方便。

实施例1.由蒂巴因制备14-羟可待因酮硫酸盐

通过蒂巴因的氧化制备14-羟可待因酮硫酸盐，如图2所示。在250mL夹套反应器中装入CPS-蒂巴因(测定75.7％；39.63g；96.35mmol；相当于30.0g100％)，NaHSO₄一水合物(13.57g，98.28mmol)，以及去离子水(10.25g)和97％甲酸(5.26g，110.80mmol)的溶液。

将混合物在20℃下搅拌15分钟，以提供呈褐色至灰色的可容易搅拌的混合物。在20℃下在7分钟内将过氧化氢(30％，11.8mL，115.62mmol)添加至搅拌的反应混合物中。在完成添加后，将反应混合物的温度保持在20℃下，磁力搅拌约15分钟，然后在约30分钟的时间内将反应混合物加热至60℃。继续搅拌5.75小时，直到通过HPLC观察到蒂巴因完全转化为14-羟可待因酮，如表1所示。通过15cm×4.6mm Phenomenex NX-C18，5μm柱提供了HPLC归一化数据。

表1.蒂巴因氧化反应进程和杂质分布

ND＝未检测到

在60℃下搅拌2.5小时后，发生黄色固体的沉淀。将反应混合物在20分钟的时间内冷却至35℃，并且将水(50mL)添加结晶混合物中。然后在20分钟的时间内使温度下降到30℃。在30℃下继续搅拌50分钟，直到发生额外的结晶。该混合物在一小时内进一步逐渐冷却直到20℃，在20℃下保持0.5小时，以及将固体滤出，在滤器上用水(2×15mL)洗涤。在过滤器上干燥所得14-羟可待因酮(ABUK)硫酸盐黄色固体，直至恒重(24.95g，62.62mmol，收率65％，99.89％纯度，通过HPLC归一化法得到)。通过HPLC归一化法检测到无起始蒂巴因和无DHC杂质，如表1所示。

实施例2.14-羟可待因酮硫酸盐的表征

为了确定分子式，通过HPLC分析了14-羟可待因酮(ABUK)硫酸盐(批次B)和14-羟可待因酮(ABUK)碱(批次A)。如方案3所示，确定ABUK硫酸盐分子式为ABUK x 0.5H₂SO₄x2H₂O(分子量398.42)，如表2所示。

通过HPLC分析ABUK硫酸盐和ABUK碱。ABUK碱和ABUK硫酸盐的每种样品的溶液分析三次(三次进样)，根据Karl Fischer水含量分析来校正HPLC响应(ABUK硫酸盐样品中10.7％的水：9.04％是ABUK硫酸盐晶体中的水以及1.66％是“吸附”水)。使HPLC数据与作为分子式的ABUK x 0.5H₂SO₄x 2H₂O(分子量398.42)相关联。

表2.确定分子式的HPLC分析

Karl Fischer分析表明，ABUK硫酸盐样品批次B有1.66％“吸附”水。所以，每μL(体积)和浓度值(12.58)的响应乘以1.0166得到用于适当矫正的值12.79。MW(分子量)的比＝398.42/313.35＝1.27；响应的比16.29/12.79＝1.27。ABUK硫酸盐分子式因此确定为ABUKx 0.5H₂SO₄x 2H₂O(分子量398.42)。

ABUK碱(批次A)的HPLC分析证实了样品的同一性和纯度(100％)，如表2所示。HPLCt_r＝5.926min(归一化法，R&D)。

ABUK硫酸盐(批次B)的HPLC分析证实了样品的同一性和纯度(98.51％)，如表2所示。HPLC t_r＝5.929min(归一化法，R&D)。

通过质子NMR分析证实了ABUK碱(批次A)的同一性，如图10所示。¹H-NMR 300MHz，(CDC1₃)，δ：6.60-6.70(m,3H)、6.20(d,J＝10Hz,1H)、5.15(bs,1H)、4.72(s,1H)、3.86(s,3H)、3.20(d,J＝18Hz,1H)、3.05(d,J＝6Hz,1H)、2.37-2.61(m,6H)、2.23-2.37(m,1H)、1.66-1.75(m,1H)。

通过¹³C-NMR分析证实了ABUK碱(批次A)的同一性，如图11所示。¹³C-NMR 75MHz，(CDC13)δ：194.26、147.37、144.41、142.73、134.70、130.55、125.00、119.56、115.17、87.10、67.81、64.21、56.89、46.66、45.18、42.59、29.48、22.42ppm。

实施例3.用硫酸氢钾由蒂巴因制备14-羟可待因酮硫酸盐

将蒂巴因(311.37g/mol，30.0g，96.35mmol)，KHSO₄的去离子水(40mL)的溶液(14.1g，100.44mmol)和97％甲酸(5.2mL，133.61mmol)随后装入250mL夹套反应器中。将混合物温热至30℃(Julabo恒温器)，并搅拌20分钟，得到黄色至浅棕色的几乎均匀的苍白色溶液。在30-31℃下在25分钟内将过氧化氢(30％，13.5mL，119.12mmol)添加至搅拌的反应混合物中。在完成添加后，将反应混合物的温度在30℃下保持25分钟，在10分钟内在搅拌下升高至50℃，并在50-51℃下保持9小时，直至蒂巴因完全转化成14-羟可待因酮。在50℃下搅拌7小时后发生黄色固体沉淀。将水(10mL)添加至反应混合物中，将反应混合物冷却至20℃，并在此温度下搅拌14小时(过夜)。将固体物质滤出，用冰水(2×20mL)、IPA(2×30mL)和MTBE(2×40mL)在滤器上洗涤并在滤器上干燥以提供14-羟可待因酮硫酸盐(27.81g，69.80mmol，收率72.4％)。

实施例4.粗14-羟可待因酮硫酸盐的重结晶

将14-羟可待因酮硫酸盐(批次C，14.53g)和水(60mL)装入配有机械搅拌器的125毫升夹套反应器中。将混合物加热至60℃，在此温度下保持，冷却至30℃，用额外的10mL水稀释，冷却至0℃，在0℃下保持40分钟。结晶的时间-温度分布示于表3中。

表3.ABUK硫酸盐的重结晶的时间-温度分布

将沉淀的固体滤出，在滤器上用冷的丙酮-水混合物(3：1，0℃，2×30mL)洗涤和用丙酮(1×40mL，以使所有物质变干燥)洗涤，并在滤器上干燥，直到恒重。该过程提供了具有24ppm的DHC含量的ABUK硫酸盐(11.7g，收率80.5％，批次D)，如表4所示。相比于具有213ppm的DHC的批次C起始粗ABUK硫酸盐，结晶产物ABUK硫酸盐批次D展示出减少至24ppm的DHC杂质。

表4.HPLC*测定ABUK硫酸盐重结晶步骤进程

时间事件	14-羟可待因酮(ABUK)	DHC
			起始的干ABUK硫酸盐(批次C)	99.37	0.0213
重结晶的干ABUK硫酸盐(批次D)	99.37	0.0024
			ABUK硫酸盐母液	98.75	0.1477

*HPLC归一化数据，％；15cm×4.6mm Phenomenex NX-C18，5μm柱)

采用pH 8.51的流动相进行DHC分析。

实施例5.通过形成碱纯化14-羟可待因酮硫酸盐

进行两个合并批次的14-羟可待因酮硫酸盐的纯化以消除可检测到的DHC杂质。合并两个ABUK硫酸盐批次(批次E，25.15g，170ppm DHC以及批次F；9.35g，161ppm DHC，总共34.50g或86.6mmol)，与水(360mL)混合，以及在环境温度下用氢氧化铵(浓，～15mL)处理直至混合物的pH为9.0-9.4(pH试纸)。继续搅拌另外的0.5小时，以及将沉淀的ABUK碱滤出，用水(2×50mL)洗涤，在滤器上干燥以提供浑浊的浆液。将半干浆液用己烷(～300mL)处理2小时以及再次过滤，在滤器上干燥以提供几乎白色的ABUK碱(32.32g(湿)，分子量313.36，批次G)。

将所述ABUK碱(批次G，32.32g(湿)置于500mL的厄伦美厄烧瓶中，与150mL水和7.0mL乙酸混合直至形成澄清的溶液。在环境温度下在5分钟内将KHSO₄(7.06g)添加至搅拌的溶液中，直至形成浓的可搅拌混合物。继续在环境温度下搅拌0.5小时，然后在冰浴中搅拌50分钟。过滤沉淀的产物，用冰水(1×20mL)，MEK(甲基乙基酮，2×50mL)漂洗，在滤器上干燥，提供ABUK硫酸盐，25.01g，收率72％(批次H)。

通过HPLC归一化数据的方法，在15cm×4.6mm Phenomenex NX-C18,5μm柱上，评价两批次的起始ABUK硫酸盐，中间产物ABUK碱和产物ABUK硫酸盐，并在表5中示出。通过HPLC归一化法没有在产物干ABUK硫酸盐中检测到DHC杂质。

表5.由ABUK碱制备ABUK硫酸盐的HPLC数据*

*HPLC归一化数据，％；15cm×4.6mm Phenomonex NX-C18，5μm柱；

ND＝未检测到

实施例6.通过形成ABUK硫酸盐纯化合并批次的ABUK碱

将14-羟可待因酮(ABUK)碱(合并的批次，不纯的，总重17.32g，55.27mmol)在60℃下溶解于5g乙酸在60mL水的溶液中。观察到完全溶解。将70g Na₂SO₄饱和溶液添加至ABUK溶液中。几分钟后沉淀开始。将形成的浆液在2小时期间自然冷却到环境温度。将固体滤出，用Na₂SO₄饱和溶液(1×30mL)，丙酮(2×40mL)洗涤，并在滤器上干燥以得到14-羟可待因酮硫酸盐，为黄色/白色固体(12.95g，收率58.8％)批次I。根据HPLC归一化法，在批次I中没有检测到DHC杂质。

实施例.7由母液的ABUK碱制备ABUK硫酸盐

在250mL RBF中制备ABUK碱批次J(8.55g，27.27mmol)和ABUK碱批次K(6.32g，20.17mmol)的混合物(总共47.44mmol)，并在环境温度下溶解于水(115mL)与乙酸(5mL)的混合物中。

将硫酸钠(16.15g)在4分钟内分批添加至磁力搅拌的ABUK乙酸盐溶液中。在硫酸钠添加结束之后的4分钟内，发生作为产物的ABUK硫酸盐的沉淀。在环境温度下将结晶混合物搅拌两小时，并在5℃下搅拌0.5小时。将沉淀的产物滤出，用冷水(2×15mL)和丙酮(2×40mL)在滤器上洗涤，并在滤器上干燥至恒重10.05克，25.22mmol，收率为53％的微黄色晶体粉末(批次L)。通过HPLC归一化数据，在15cm×4.6mm Phenomenex NX-C18,5μm柱上，评估起始ABUK碱和产物，并示于表6中。通过HPLC归一化法在批次L的产物，干燥的ABUK硫酸盐中没有检测到DHC，如表6所示。

表6.由ABUK碱制备ABUK硫酸盐的HPLC数据

实施例8.用硫酸由ABUK碱制备ABUK硫酸盐

将干的不纯ABUK碱(24.96g，79.66mmol)，水(112mL)和乙酸(3.51mL)在伴随搅拌下进行混合10分钟，接着在10分钟内加入硫酸(13.27g，30％，40.63mmol)，并且机械搅拌(在开始浓稠并在20℃下搅拌15分钟后可搅拌)。在环境温度下搅拌混合物40分钟，然后用冰浴冷却，保持40分钟，滤出产物。将产物ABUK硫酸盐用丙酮洗涤(60mL，40mL)，在滤器上干燥。纯化ABUK的产量为28.24克，89％(批次M)。用HPLC评价显示ABUK-99.99％，DHC-0.0053％。

实施例9.制备ABUK在乙酸中的溶液及其氢化以形成氧可酮乙酸盐

将乙酸钡(10.0g，39.15mmol)溶解于10％乙酸中至100毫升溶液(pH4.5-5.0)。在5-10℃下，伴随磁力搅拌下，将第一批ABUK硫酸盐物质(27.81g，69.80mmol，含有34.9mmol硫酸)在15分钟内分批添加至所制备的溶液中。继续搅拌45分钟，将硅藻土(3.0g)添加至该混合物中，并在有硅藻土滤饼的真空滤器上滤出沉淀的物质。将滤液转移到3口250mL RBF中，用氩气吹扫，与Pd/C催化剂(0.74g，10％，50％LOD)混合，在5℃下，磁力搅拌下将氢用气体分散管引入反应混合物中。氢化在2小时后添加额外的Pd/C催化剂(0.84g)。氢化6小时后，将甲酸(97％，10mL)引入反应混合物中。将反应混合物从5℃逐渐温热至15℃过夜。用HPLC跟踪反应进程，如表7所示。

用氩气吹扫反应混合物，并用硅藻土搅拌(3g，15分钟)。在滤器上用硅藻土滤饼滤出Pd/C催化剂以提供包含氧可酮乙酸盐的几乎无色(浅黄色)的溶液。用HPLC跟踪反应进程，如表7所示。

表7.氧可酮乙酸盐制备的还原步骤反应进程

HPLC数据，％；7.5cm×4.6mm Phenomenex NX-C 18,3μm柱)

实施例10.制备作为干燥固体的氧可酮碱

将氧可酮乙酸盐溶液用异丙醇(25mL)稀释，冷却至～10℃，并在10℃至5℃下用氢氧化铵(浓，～30毫升直到～pH 9.5)中和。继续搅拌10分钟，并将沉淀的固体滤出，用水(20mL，2×50mL，10mL)在滤器上洗涤并在滤器上干燥0.5小时。制备了浅灰色的湿物质(22.29g)。将该物质溶于氯仿(150mL)中，用硫酸钠(无水)处理1小时。在真空中除去溶剂并在50℃下在旋转蒸发器上在浴中干燥灰色粉末1小时，提供氧可酮碱(16.31g，51.72mmol，对ABUK硫酸盐收率74.1％)。杂质分布示于表8中。

表8.由氧可酮乙酸盐制备氧可酮碱的HPLC数据

HPLC数据，％；7.5cm×4.6mm Phenomenex NX-C18,3μm柱。

实施例11.由ABUK硫酸盐制备氧可酮盐酸盐

在250毫升的三口RBF中制备ABUK硫酸盐(42.40g，批次N)和水(130mL)的混合物。用氩气吹扫混合物，并在环境温度下将Pd/C催化剂(2.70克)添加至搅拌的混合物。反应进程用HPLC监测，如表9所示。反应在两小时内完成。将甲酸(20mL)添加至反应混合物中，将该混合物在50-60℃下保持45分钟，并使其冷却至环境温度过夜。

将Pd/C催化剂滤出，并在低于15℃的温度下将氢氧化铵用于氧可酮碱的沉淀(～60mL)。将沉淀的产物用水(2×75mL)洗涤并在滤器上干燥，得到28.07g氧可酮碱。将氧可酮碱转移到含Pd/C催化剂(0.59g)和水(120mL)的250毫升RBF中。添加甲酸(4.36mL)(pH2.1)，并在50-60℃下继续搅拌45分钟。将反应混合物冷却至环境温度，滤出催化剂，并且在低于20℃的温度下用氢氧化铵添加至滤液中以分离氧可酮碱。在滤器上干燥，提供29.51克氧可酮碱(粗第二批，批次O)。

将氧可酮碱(29.51g，批次O)转移到3口250毫升RBF中，溶解于氯仿(～100mL)中。将混合物加热直至蒸馏开始，并且分批添加IPA(总共250mL)直至蒸汽温度在88℃下稳定(1.5小时)。使混合物冷却至环境温度；将固体过滤，在滤器上用IPA(2×20mL)洗涤，并在滤器上干燥以提供纯化的氧可酮碱，批次P，26.73g，84.76mmol，对粗氧可酮碱(28.07g)的收率为95％。氧可酮碱被分成两个部分，并且如描述将每个部分转化为氧可酮盐酸盐。

将第一部分的批次P的纯化的氧可酮碱(13.56g，43.0mmol)溶解(在15分钟内于80mL的烧杯中)于水(13mL)和乙酸(3mL)的混合物中。在5分钟内将盐酸(10.41mol/kg，5.0g，或51.6mmol)添加至该溶液中。继续搅拌另外的40分钟，并在15分钟内加入IPA(55mL)中。继续搅拌另外的30分钟。将沉淀的产物滤出，并在滤器上用IPA(2×20mL)和丙酮(2×20mL)洗涤，在滤器上干燥，提供14.74g氧可酮盐酸盐(39.86mmol，对纯化的OC碱93％收率)批次Q。

将第二部分的批次P的纯化的氧可酮碱(13.00g，41.22mmol)溶解(在10分钟内于80mL的烧杯中)于水(17mL)和乙酸(2.80mL)的混合物中。在20分钟内将氯化铵(分子量53.49,2.20g或41.22mmol)添加至该搅拌的溶液中。在环境温度下继续搅拌另外2小时，然后将结晶溶液冷却至+5℃(冰浴)。继续搅拌1小时，将沉淀的产物滤出，用冷乙醇(2×7mL)、IPA(15mL)和丙酮(20mL)洗涤。在滤器上干燥提供10.88g氧可酮盐酸盐，批次R(29.42mmol，对纯化的氧可酮碱的收率为71％)。

表9.还原和氧可酮(OC)盐酸盐制备的HPLC数据

注意：面积归一化法，HPLC数据，％；15cm×4.6mm Phenomenex NX-CIS,5μm柱

下面的HPLC方法用于测定批次Q和批次R氧可酮盐酸盐样品中的ABUK(R&D测定方法)。使用A 1ml/min流速。

1.8.24μg/ml外标(纯氧可酮碱于0.85％磷酸中的溶液，两次10μl进样)：(717.0+731.3)/2＝724.15。

2.通过将76.3mg批次Q样品溶解于2.25g 0.85％磷酸中进行样品浓度为76.3mg/2.25mL＝33.91mg/ml或0.03391g/ml的样品的制备。通过将65.3mg批次R样品溶解于2.02g0.85％磷酸中进行样品浓度为65.3mg/2.02mL＝32.33mg/ml或0.03233g/ml的样品的制备。

3.50mkl批次Q样品进样的响应：48.3；以及50μl批次Q样品进样的响应：21.8

4.ABUK含量的计算如下：ppm＝Rsmpl/Rstd×Cstd(mkg/ml)/Csmpl(g/mL)×1/1.715×1/5×0.85；其中1/5是用于进样体积的调整因子；0.85是氧可酮碱和氧可酮盐酸盐水合物根据其分子量的调整因子(315.36/369.84＝0.85)；1/1.715是用于RRF(相对响应因子，ABUK具有共轭双键，其吸光度高于氧可酮、DHC或氧可醇的吸光度)调整因子。

批次Q样品ABUK含量的量测定为＝48.3/724.15×8.24/0.03391×1/1.715×1/5×0.85＝1.61ppm。间接ABUK测定(以氧可醇为参照)得到1.73ppm数：(48.3(ABUK面积)/2700.9(氧可醇面积)＝0.0178；以及0.0178*0.0166％/1.71(RRF)＝1.73ppm。

批次R样品ABUK含量的量测定为＝21.8/724.15×8.24/0.03233×1/1.715×1/5×0.85＝0.76ppm。间接ABUK测定(以氧可醇为参照)，得到0.87ppm数：(21.8(ABUK面积)/1903(氧可醇面积)＝0.01146；0.01146*0.0130％/1.71(RRF)＝0.87ppm。

因此，提供了用于由14-羟可待因酮硫酸盐制备氧可酮盐酸盐的方法，该方法提供在终产物中有少于10ppm、少于5ppm、少于2ppm或少于1ppm的14-羟可待因酮(ABUK)的氧可酮盐酸盐。

实施例12.氧可酮盐酸盐的制备与结晶

将纯化的氧可酮碱(19.22g，60.95mmol，批次S)以及水(28.83g)和乙酸(2.82克，16.19毫摩尔/克，44.70毫摩尔)的混合物装入配备有机械搅拌器的150毫升RBF。在环境温度下搅拌混合物(230RPM)导致形成稀悬浮液。在45分钟内分批加入盐酸(6.94g，10.094mmol/g，70.09mmol)：开始时-约2.30g(在约4分钟内，该混合物变成透明，然后沉淀)；在40分钟内分批(每次5滴)加入盐酸的其余部分(在30分钟后搅拌速率为增加至250RPM)。在环境温度下搅拌混合物0.5小时，在冰浴温度下搅拌0.5小时，然后在25分钟内加入冷IPA(0℃，77mL)。继续搅拌0.5小时，并滤出沉淀的产物。将其用IPA(2×40mL)和丙酮(2×40mL)洗涤，在滤器上干燥，提供21.73g(58.76mmol,收率96.4％)氧可酮盐酸盐晶状白色固体，批次T。目标物质的杂质分布通过HPLC归一化法监测，如表10所示。

表10.氧可酮(OC)碱、氧可酮盐酸盐及其母液(ML)的HPLC*分布

*归一化法，％，除DHC的测定外HPLC流动相pH 9.50，ML＝母液

如表10所示，用于将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的该方法没有促进DHC杂质的酸催化脱水为14-羟可待因酮；而是DHC保留在母液中。另外，该方法提供了有不多于10ppm的14-羟可待因酮的氧可酮盐酸盐。

因此，通过包括将氧可酮碱至少部分溶解于乙酸和水中，并在环境温度下用盐酸转换为氧可酮盐酸盐的方法，提供的氧可酮盐酸盐通过HPLC归一化法没有可检测到的14-羟可待因酮(ABUK)，并且通过QC测定方法具有不大于10ppm的14-羟可待因酮水平。

实施例13.由14-羟可待因酮硫酸盐制备氧可酮盐酸盐

由14-羟可待因酮硫酸盐制备氧可酮盐酸盐如图5所示。在250mL 3口RBF制备ABUK半硫酸盐二水合物(20.0g，批次U，50.20mmol)和水(65mL)的混合物。用氩气吹扫该混合物，并且将Pd/C催化剂(0.65g，10％，50％LOD)装入烧瓶中。在环境温度下将氢气吹入烧瓶5.25小时，并且HPLC分析表明反应几乎结束。将甲酸(5mL)和Pd/C催化剂(0.37g)的新鲜部分添加至反应混合物中，将反应混合物在50-60℃下加热45分钟，并自然冷却至环境温度。

在滤器上用硅藻土饼滤出Pd/C催化剂，用乙酸(5％，15mL)和水(2×20mL)漂洗烧瓶和滤饼。在5-10℃下使用氢氧化铵(浓，～35mL)通过中和在滤液中的酸直至pH～9.5以分离氧可酮碱。将氧可酮碱用水洗涤(3×40mL)并在滤器上干燥以提供12.57g干的粗氧可酮碱，批次V。将该量的粗氧可酮碱溶解于氯仿(～50mL，250mL 3口RBF)，将该溶液加热至沸点并且在该混合物的沸点在1小时内逐渐添加IPA(250mL)，然后蒸馏150mL溶剂(在58-82℃下)。将混合物逐渐冷却至室温，将沉淀的氧可酮碱滤出，用IPA(冷，2×15mL)洗涤，并在过滤器上干燥，提供11.92g(37.80mmol)纯化的氧可酮碱，批次W(收率95％)。对ABUK硫酸盐的总收率为75％。杂质分布示于表11。

表11.ABUK还原和氧可酮碱制备的HPLC数据

FA-甲酸，HPLC数据，％；15cm×4.6mm Phenomenex NX-C 18，5μm柱。

实施例14.用甲酸在Pd/C催化剂上还原ABUK硫酸盐

在48毫升的水(初始pH 2.61)中将ABUK硫酸盐(12.03g，30.19mmo，批次X)浆化。将Pd/C催化剂(0.3克，10％，50％，LOD)添加至浆液中，然后将0.2mL甲酸加入到浆液中以调节pH至1.34。根据反应混合物的pH、添加甲酸的时间和量监控反应，如表12所示。

表12.用甲酸(FA)还原ABUK硫酸盐

将催化剂滤出，用水(2×10mL)洗涤，用浓氢氧化铵水溶液将滤液的pH调节至9。搅拌一小时后，将产物滤出，用水(2×20mL)洗涤并在滤器上干燥至恒重，得到为白色粉末的氧可酮游离碱8.8g(收率92.4％)，批次Y。

实施例15.氧可酮盐酸盐的制备和结晶

如上所述，在环境温度下将纯化的氧可酮碱(批次P，13.56g，43.0mmol)溶解(在15分钟内于80mL的烧杯中)于水(13mL)和乙酸(3.0mL)的混合物中。将盐酸(10.41mol/kg，5.0g或51.6mmol)在5分钟内添加至溶液中。继续搅拌另外的40分钟，并在15分钟内添加IPA(55mL)。搅拌持续另外的30分钟。将沉淀的产物滤出，在滤器上用IPA(2×20mL)和丙酮(2×20mL)洗涤，在滤器上干燥，提供14.74g氧可酮盐酸盐(39.86mmol或对纯化的OC碱收率93％)-批次Q。

最终产物氧可酮盐酸盐批次Q和起始物质氧可酮碱批次P的HPLC分布示于表13。两种特殊的氧可酮盐酸盐批次Q的HPLC分析使用R&D和QC测定方法进行。氧可酮盐酸盐批次Q展示了14-羟可待因酮杂质通过HPLC R&D实验室方法为1.61ppm，以及通过QC实验室方法为3.0ppm。

表13.批次Q氧可酮盐酸盐及其前体的HPLC归一化分析

实施例16.具有改进的杂质分布的氧可酮盐酸盐的评价

通过以下方法由纯化的氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐，(a)在水中将氧可酮溶解为其乙酸盐，(b)在环境温度下用盐酸或氯化铵将氧可酮乙酸盐转化为其盐酸盐，如所示的，以及(c)结晶如本文所提供的氧可酮盐酸盐，如表14所记载的。本文所用的“PF”是用于表示提纯因子(括号内的)，其是指制备、纯化和/或结晶之前和之后的杂质含量比。“ND”是指未检测到。“NA”表示不适用。

表14.通过乙酸方法或通过氯化铵方法将氧可酮碱转化为氧可酮盐酸盐的杂质分布

表14中的每个氧可酮盐酸盐样品展示了具有不多于10ppm、或不多于5ppm、或不多于3ppm、或不多于2ppm或不多于1ppm的14-羟可待因酮的氧可酮盐酸盐样品的杂质分布。

表14中的每个氧可酮盐酸盐样品展示了具有不多于0.02％、0.015％或0.01％的6-氧可醇主要异构体的氧可酮盐酸盐样品的杂质分布。

表14中的每个氧可酮盐酸盐样品展示了具有不多于10ppm或不多于5ppm的DHC的氧可酮盐酸盐样品的杂质分布。

在氧可酮盐酸盐样品批次BB的情况下，由于氧可酮盐酸盐的制备和其结晶是在环境温度下，因此ABUK杂质仅以6.10ppm存在，(R&D HPLC测定方法)。氧可酮盐酸盐样品批次BB的杂质氧可醇主要异构体以0.0103％存在，以及DHC以3.84ppm存在(R&D HPLC测定方法)。

在经氯化铵方法和在室温下结晶制备的氧可酮盐酸盐批次EE的情况下，ABUK仅以0.27ppm存在，(R&D HPLC测定方法)。批次EE氧可酮盐酸盐也展示了DHC和氧可醇杂质的减少的杂质分布，2.64ppm DHC杂质和0.0165％氧可醇主要异构体(R&D HPLC测定方法)。

在批次Q氧可酮盐酸盐的情况下，由于氧可酮盐酸盐的制备和其结晶是用盐水在环境温度下，因此ABUK仅以1.61ppm存在(R&D HPLC测定方法)。批次Q氧可酮盐酸盐也展示了6.53ppm DHC和0.009％氧可醇(R&D HPLC测定方法)。

在通过氯化铵方法制备的批次R氧可酮盐酸盐的情况下，并且由于氧可酮盐酸盐的制备和其结晶是在环境温度下，因此ABUK仅以0.76ppm存在(R&D HPLC测定方法)。批次R氧可酮盐酸盐批次R也具有最小的DHC和氧可醇杂质，为2.33ppm DHC和0.0066％氧可醇(R&D HPLC测定方法)。

实施例17.粗氧可酮的纯化

将粗氧可酮碱批次FF(21.76g)装入有丙二醇(38mL)、水(76mL)和IPA(25mL)混合物的250mL的单口RBF中。在回流下将混合物加热2小时(在浴中115-133℃)，在30分钟内冷却至环境温度并在冰浴中保持0.5小时。将沉淀的产物滤出，用水洗涤两次(30和15mL)并在滤器上干燥至恒重(20.96g或收率96.3％，批次GG)。通过HPLC评价起始物质和产物，如表15所示。数据，％；15cm×4.6mm Phenomenex NX-C18，5μm柱)。通过使用丙二醇和IPA纯化粗氧可酮碱显著降低了纯化的氧可酮碱中的DHC和氧可醇杂质。

表15.氧可酮碱纯化的HPLC数据

(HPLC数据，％；15cm×4.6mm Phenomenex NX-C18，5μm柱)

实施例18.粗氧可酮的纯化

将粗氧可酮碱(31.23g，批次FF)装入有IPA(20mL)、水(114mL)和甲氧基乙醇(57mL)混合物的500mL的单口RBF中。在回流下将混合物加热4.5小时(在浴中110-115℃)，在30分钟内冷却至环境温度并在冰浴中保持0.5小时。将沉淀的产物滤出，用水洗涤两次(50mL和30mL)并在滤器上干燥至恒重(29.83g或收率95.5％，批次II)。杂质分布示于表16。

表16.氧可酮碱纯化的HPLC数据

本文所提供在环境温度下用于氧可酮盐酸盐制备和结晶的方法，该方法使用乙酸水溶液作为引入盐酸或氯化铵之前制备氧可酮盐酸盐，或产生氧可酮乙酸的介质，并且使用各种结晶技术以使最终成品中的DHC、ABUK和氧可醇杂质含量降至最低。

实施例19.14-羟可待因酮硫酸盐的制备和结晶

在该实验中，将蒂巴因转化为ABUK硫酸盐并用40％硫酸铵水溶液(NH₄)₂SO₄在滤器上洗涤产物进行结晶以防止其由于在水或有机溶剂水溶液如丙酮/水混合物中的高溶解度的产物损失。

随后在250mL夹套反应器中装入蒂巴因(批次TCPS-132，批次LL，79％含量蒂巴因-37.97g，分子量311.37g/mol；96.35mmol，1当量)、去离子水(8.03g)和97％甲酸(5.72g，120.54mmol，1.25当量)的溶液以及硫酸氢钠(13.57g，98.28毫摩尔，对蒂巴因1.02当量)。将混合物在20℃下搅拌(125RPM)5分钟，得到良好的可搅拌混合物。在20℃下将过氧化氢(30％，13.64g，对蒂巴因1.25当量)在两分钟内加入到搅拌的反应混合物中。完成所有添加后，反应混合物的温度是30℃。用Julabo(设定为72℃)加热8分钟之后达到反应温度(70℃)。继续搅拌110分钟，直至蒂巴因完全转化为14-羟可待因酮。在70℃加热7分钟后观察到完全溶解和澄清的反应混合物。黄色固体沉淀在70℃下搅拌50分钟后发生(通过刮擦烧瓶壁接种后)。将反应混合物在52分钟的时间内冷却至25℃。将水(50mL)以两部分添加至结晶混合物中：50mL在30℃添加(设置搅拌器为250RPM)，另外50mL部分在25℃添加。在25℃下继续搅拌30分钟，直至另外的产物结晶发生。将结晶混合物冷却至0℃，并在0℃保持30分钟。冷却结晶分布见表17。将沉淀的产物滤出，在滤器上用冷的40％硫酸铵水溶液洗涤。在滤器上干燥以提供30.08g ABUK硫酸盐黄色粉末(ABUK x 0.5H₂SO₄x 2H₂O，分子量398.42，75.50mmol或收率78.4％，批次MM)。

表17.14-羟可待因酮硫酸盐结晶的时间-温度冷却分布

实施例20.氧可酮碱的制备以使氧可醇形成降至最低

将ABUK硫酸盐(30.03g或75.50mmol，批次MM，020-140-149)和水(135mL)装入3口500mL RBF中。在40℃左右伴随氩气吹扫下磁力搅拌混合物10分钟(气体分散管，温和气流，磁力搅拌器)。将Pd/C催化剂(0.90g，10％Pd/C，LOD 50％)与水混合并转移到烧瓶中。在38-42℃下在140分钟内将氢气引入烧瓶中的非均匀混合物中。将反应混合物冷却至环境温度，将催化剂滤出，并用水(～3×30mL)洗涤。粗氧可酮碱通过在20-22℃下用浓氢氧化铵水溶液(～9毫升)沉淀至pH为～9.2-9.5来分离(机械搅拌，250RPM)。将沉淀物用水(1×50mL，1×2mL)洗涤，并在滤器干燥至恒重。该过程提供了粗氧可酮碱：19.74g(ABUK硫酸盐62.60毫摩尔或收率82.9％；批次NN)。

在该实验中，在不含乙酸的含水体系中在38-42℃下将ABUK硫酸盐还原为氧可酮碱粗产物。该方法保存了Pd/C催化剂的最佳活性并且高还原速率伴随着稍低的氧可醇副产物的形成(反应混合物中为1.16％而非乙酸共溶剂中的1.25-1.60％)，如表18所示。

表18.ABUK硫酸盐还原和氧可酮碱制备的HPLC数据

(HPLC数据，％；15cm×4.6mm Phenomenex NX-C18,5μm柱)

Claims (64)

1.一种用于制备氧可酮的方法，包括

在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中，将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中以形成14-羟可待因酮硫酸盐；

在催化剂的存在下还原所述14-羟可待因酮硫酸盐以形成氧可酮碱；以及

将所述氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中以形成氧可酮有机酸盐。

2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括

将盐酸或氯化铵添加至所述氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在添加过氧化氢或过氧酸之前，将所述硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾和/或硫酸氢钾添加至所述反应混合物的水溶液中。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述另一种有机酸是甲酸。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述催化剂选自由钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl₃、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物、Pd/Al₂O₃、Pt/C、Pt/Al₂O₃、Pd/BaSO₄、雷尼镍-催化剂、漆原镍-催化剂、铑活性炭、雷尼镍、钌黑、PtO₂、Pt/C和铂黑组成的组。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括

从反应混合物的水溶液中分离14-羟可待因酮硫酸盐以形成分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物选自14-羟可待因酮硫酸盐半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物或14-羟可待因酮硫酸盐二水合物。

8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐选自14-羟可待因酮半硫酸盐或14-羟可待因酮单硫酸盐。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，所述还原包括

在催化剂的存在下还原所述分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括

纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述溶解包括

在有机酸水溶液中溶解所述纯化的氧可酮碱。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮碱具有不多于0.05％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述溶解包括在所述有机酸水溶液中完全溶解或部分溶解氧可酮碱。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述有机酸水溶液选自酒石酸水溶液、延胡索酸水溶液、乳酸水溶液、三氟乙酸水溶液、三氯乙酸水溶液、乙醇酸水溶液、一氯乙酸水溶液和乙酸水溶液。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述溶解步骤在约0℃至约70℃的温度下进行。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述温度是环境温度。

17.根据权利要求2所述的方法，进一步包括使所述氧可酮盐酸盐结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。

18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述结晶通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中以形成纯化的氧可酮盐酸盐来进行。

19.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述结晶在约0℃至约30℃的温度下进行。

20.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述结晶在约5℃至约15℃的温度下进行。

21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种水混溶性有机溶剂选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组。

22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有少于0.001％的14-羟可待因酮。

23.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有少于0.0005％的14-羟可待因酮。

24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述蒂巴因选自或获得自合成的蒂巴因、罂粟草膏、无水蒂巴因生物碱或原蒂巴因生物碱。

25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。

26.一种用于制备14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物的方法，包括

在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中，将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中；以及

从所述反应混合物中分离14-羟可待因酮硫酸盐沉淀或其水合物。

27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述另一种有机酸是甲酸。

28.根据权利要求26或27所述的方法，其中，所述14-羟可待因酮硫酸盐具有少于0.05％、0.025％或0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

29.根据权利要求26所述的方法，进一步包括纯化所述14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述纯化包括从含水溶剂中重结晶14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述重结晶的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物选自14-羟可待因酮半硫酸盐、14-羟可待因酮半硫酸盐单水合物、14-羟可待因酮半硫酸盐二水合物、14-羟可待因酮硫酸盐倍半水合物、14-羟可待因酮硫酸盐二水合物、14-羟可待因酮硫酸盐单水合物、14-羟可待因酮硫酸盐二水合物或14-羟可待因酮单硫酸盐。

32.根据权利要求26-31中任一项所述的方法，其中，所述暴露步骤在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾或硫酸氢钾的存在下进行。

33.分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物。

34.根据权利要求33所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物，其通过以下获得：

在硫酸氢钠、硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钾和/或硫酸的存在下，在反应混合物的水溶液中，将蒂巴因暴露于过氧化氢或过氧酸与另一种有机酸中。

35.根据权利要求33或34所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物，其是14-羟可待因酮半硫酸盐或其水合物。

36.根据权利要求33-35中任一项所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐水合物，选自14-羟可待因酮半硫酸盐半水合物、14-羟可待因酮半硫酸盐一水合物、14-羟可待因酮半硫酸盐倍半水合物或14-羟可待因酮半硫酸盐二水合物。

37.根据权利要求33-36中任一项所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物，具有不多于0.05％的总8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

38.根据权利要求33-37中任一项所述的分离的14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物，具有不多于0.01％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮(DHC)杂质。

39.一种用于由14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物制备氧可酮的方法，包括

在催化剂的存在下还原14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以形成氧可酮碱。

40.根据权利要求39所述的方法，进一步包括

将所述氧可酮碱溶解于有机酸水溶液中以形成氧可酮有机酸盐。

41.根据权利要求40所述的方法，进一步包括

将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

42.根据权利要求39-41中任一项所述的方法，其中，所述催化剂选自由钯活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl₃、Pd/C/Fe(Ⅲ)氢氧化物或氧化物、Pd/Al₂O₃、Pt/C、Pt/Al₂O₃、Pd/BaSO₄、雷尼镍-催化剂、漆原镍-催化剂、铑活性炭、雷尼镍、钌黑、PtO₂、Pt/C和铂黑组成的组。

43.根据权利要求39-42中任一项所述的方法，进一步包括

纯化氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。

44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述纯化包括在水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂中结晶、重结晶和/或研制粗氧可酮碱。

45.一种用于制备氧可酮碱的方法，包括

用乙酸钙或乙酸钡处理14-羟可待因酮硫酸盐或其水合物以制备14-羟可待因酮乙酸盐溶液；以及

还原所述14-羟可待因酮乙酸盐溶液以形成氧可酮碱。

46.根据权利要求45所述的方法，进一步包括

纯化所述氧可酮碱以形成纯化的氧可酮碱。

47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述纯化包括在溶剂中结晶、重结晶和/或研制粗氧可酮碱，所述溶剂为水和一种或多种水混溶性有机溶剂的混合物。

48.一种用于由氧可酮碱制备氧可酮盐酸盐的方法，包括

在有机酸水溶液中溶解氧可酮碱以形成氧可酮有机酸盐；以及

将盐酸或氯化铵添加至氧可酮有机酸盐中以形成氧可酮盐酸盐。

49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述溶解包括在所述有机酸水溶液中完全溶解或部分溶解氧可酮碱。

50.根据权利要求48或49所述的方法，其中，所述有机酸水溶液由水和选自酒石酸、延胡索酸、乳酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乙醇酸和乙酸的有机酸组成。

51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中，所述有机酸水溶液包括水和乙酸。

52.根据权利要求48-51中任一项所述的方法，进一步包括

通过将水和/或一种或多种水混溶性有机溶剂添加至氧可酮盐酸盐中使氧可酮盐酸盐结晶以形成纯化的氧可酮盐酸盐。

53.根据权利要求48-52中任一项所述的方法，其中，存在于氧可酮碱中的任何8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮杂质不转化为14-羟可待因酮。

54.根据权利要求52或53所述的方法，其中，所述结晶在约0℃至约35℃；约0℃至约30℃；约5℃至约30℃；或约5℃至约15℃的温度下进行。

55.根据权利要求52-54中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种水混溶性有机溶剂选自由异丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮组成的组。

56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.0005％的14-羟可待因酮。

57.根据权利要求52-56中任一项所述的方法，其中，所述溶解步骤在约0℃至约70℃的温度下进行。

58.根据权利要求52-57中任一项所述的方法，其中，所述溶解步骤在约10℃至约40℃的温度下进行。

59.根据权利要求52-58中任一项所述的方法，其中，所述溶解步骤在环境温度下进行。

60.根据权利要求52-59中任一项所述的方法，其中，所述氧可酮有机酸盐是氧可酮乙酸盐。

61.根据权利要求52-60中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.25％的6-α氧可醇杂质。

62.根据权利要求52-61中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.05％的8,14-二羟-7,8-二氢可待因酮杂质。

63.根据权利要求52-62中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.001％的14-羟可待因酮。

64.根据权利要求52-63中任一项所述的方法，其中，所述纯化的氧可酮盐酸盐具有不多于0.0005％的14-羟可待因酮。