CN106083761A - 一种n‑单取代哌嗪类化合物的制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种式(6)所示的N‑单取代哌嗪类化合物的制备方法，由哌嗪单盐酸盐(1)与RX或RCl在溶剂中反应制得单取代哌嗪双酸盐(4)或(5)，加碱中和，精馏蒸出产物(6)。本发明为新型药物、合成染料、农药等的研发提供了基础。

Description

一种N-单取代哌嗪类化合物的制备方法与应用

(一)技术领域

本发明涉及一种N-单取代哌嗪类化合物的制备方法与应用。

(二)背景技术

哌嗪单取代化合物由于其特殊的结构成为众多药物合成中的关键中间体，合成哌嗪类单取代化合物具有非常重要的药学价值及经济价值。哌嗪的烷基化反应中，由于是连串反应，所得物同时有单取代、双取代及反应原料的混合物；为了获得高收率的N-单烷基化产物，应当对原料配比、反应时间、反应温度、加入催化剂的种类等反应条件进行优化。N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪作为重要的哌嗪衍生物，是应用广泛的化工原料和医药中间体。如N-甲基哌嗪可用于喹诺酮类药物左旋氧氟沙星的合成，N-乙基哌嗪是合成兽药蒽氟沙星、合成染料及植物保护剂的重要中间体。N-单酰基哌嗪衍生物是药物合成的重要中间体。由于哌嗪有两个活性相同的氨基，所以，如果采用一般的酰化方法进行酰化反应，就会得到较多的双酰化哌嗪副产物。因此，N-单酰基哌嗪的合成关键是如何减少双酰化物的生成。pH值、溶剂、温度是单酰化反应的主要影响因素。通常采用的是先保护一个氨基后再酰化和脱保护的方法，如甲酰基保护法、乙氧基保护法以及成盐保护法等。但这些方法反应步骤多，反应条件不易控制，收率低。由此可见，合成这类化合物的方法有待改进。哌嗪类单取代化合物合成的关键就是尽量避免二取代物的生成，提高单取代物的产率。根据反应物及产物物化性质的不同，可以选择恰当的反应途径，适当的哌嗪原料，合适的反应温度及时间，合理的后处理方法已达到高产率生成哌嗪类单取代物。

哌嗪单取代化合物的制备按照现有方法收率都较低或成本高，很难控制双取代物的生成，所以收率不高。例如文献[唐巍，赵增任，赵晋.科教文汇.哌嗪类单取代化合物的合成[J].2008.02：196]报道，苄基哌嗪类单取代化合物的合成收率44.2％-69％，后处理成本高，废渣多，环境污染重；文献[王蓉，吴亚先，何黎琴.桂皮酰哌嗪的合成研究[J].菏泽学院学报，2014，36(2)：61-62，79]报道的单取代N-桂皮酰哌嗪的产率69.1％，后处理成本高，废渣也多，环境污染重。

尚未见有关以哌嗪单盐酸盐与相应卤代烃或酰卤反应制备N-单取代哌嗪类化合物的方法报道。该方法收率高、三废少、成本低。本发明为新药研究与开发提供了基础。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种N-单取代哌嗪类化合物的制备方法及应用。

本发明的目的是这样实现的：

N-单取代哌嗪类化合物的制备：

将(1)加入到极性溶剂中，缓慢滴加一定量RX的溶液，1-5小时滴完，温度为0℃～回流温度，继续搅拌5-15小时，冷却，过滤，洗涤，干燥得单取代哌嗪双酸盐(4)或(5)，将(4)或(5)加碱中和，精馏蒸出产物(6)。

所述的单取代哌嗪是指哌嗪的两个N原子中，只有一个N原子上的一个氢原子被R取代。

所述的R为C1-C6的烷基、苄基或芳烷基、芳基为苯基或者其它杂环芳基。

所述的R亦可为C1-C6的酰基、苯甲酰基或芳烷酰基、芳基为苯基或者其它杂环芳基。

所述的X为卤素原子，优选Cl、Br原子。

所述的极性溶剂为C1-C6的醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈、DMF、二氯甲烷，优选1，4-二氧六环、乙腈、DMF、二氯甲烷，最优选乙腈。当所述的R为酰基时，不选C1-C6的醇作溶剂

哌嗪单盐酸盐(1)与RX的物质量之比为：1∶0.5-1∶1。

碱为无机碱或有机碱，优选NaOH、KOH、K₂CO₃、NaCO₃、CH₃ONa、CH₃OK、C₂H₅ONa、C₂H₅OK。

中和加入的碱的量为(1)和RX物质量之和。

反应温度为0℃～回流温度，优选回流温度。

反应时间为5-15小时，优选8-12小时，最优10-12小时。

极性溶剂体积用量以式(1)化合物物质的量计为2-10ml/mmol，优选4ml/mmol。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种用哌嗪单盐酸盐制备哌嗪N-单取代化合物的方法，为作为关键医药中间体的哌嗪N-单取代化合物提供了低成本、低污染的方法，为含哌嗪基团的新药研发提供了基础。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

哌嗪N-单取代化合物(6)

实施例1 N-叔丁基哌嗪(6)(R＝叔丁基)的制备

250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物(1)、150mL四氢呋喃，在室温下搅拌缓慢滴入20mmol叔丁基氯与50mL乙腈的溶液，约2小时滴完，继续搅拌2小时，升温至回流搅拌5小时冷却过滤，10mL四氢呋喃洗涤，固体干燥得单取代哌嗪双盐酸盐(5)(R＝叔丁基)，将(5)计量加入250mL圆底烧瓶中，加入200mL四氢呋喃及碱，搅拌升温回流反应4小时，冷却至室温，过滤，滤液蒸去溶剂及低沸物，减压精馏收集产物，得淡黄色油状液体N-叔丁基哌嗪(6)(R＝叔丁基)，产率92％(以叔丁基氯计)，¹H NMR(氯仿-d6，300MHz)，δ：1.05(s，9H，3CH3)，，2.53(s，4H，2CH2)，2.89(s，4H，2CH2)；MS(ESI)，m/z：143(M+1)。

实施例2 N-苄基哌嗪(6)(R＝C₆H₅CH₂-)的制备

250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物(1)、80mL 1，4-二氧六环，在室温下搅拌缓慢滴入20mmol氯化苄与40mL 1，4-二氧六环的溶液，约2小时滴完，继续搅拌2小时，升温至回流搅拌5小时冷却过滤，10mL1，4-二氧六环洗涤，固体干燥得N-苄基哌嗪双盐酸盐(5)(R＝C₆H₅CH₂-)，将(5)计量加入250mL圆底烧瓶中，加入80mL 1，4-二氧六环及与(5)等量的CH₃ONa，搅拌升温回流反应4小时，冷却至室温，过滤，滤液蒸去溶剂及低沸物，得到淡黄色油状液体(6)((R＝C₆H₅CH₂-)，收率95.8％，MS(ESI)，m/z：177[M+1]，¹H NMR(400MHz，CD₃OD)，δ：2.37～2.39(t，J＝5.1Hz，4H)，3.35(m，4H)，7.21～7.31(m，5H，ArH)。

实施例3 N-桂皮酰哌嗪(6)(R＝C₆H₅CH＝CHCO-)的制备

250mL圆底烧瓶中加入20mmol化合物(1)、80mL二氯甲烷，在室温下搅拌缓慢滴入20mmol桂皮酰氯与40mL二氯甲烷的溶液，约2小时滴完，继续搅拌2小时，升温至回流搅拌5小时冷却过滤，10mL二氯甲烷洗涤，固体干燥得N-桂皮酰哌嗪盐酸盐(5)(R＝C₆H₅CH＝CHCO-)，将(5)计量加入250mL圆底烧瓶中，加入80mL二氯甲烷及与(5)等量的NaOH，搅拌升温回流反应2小时，冷却至室温，过滤，滤液蒸去溶剂，得到浅白色粉末固体(6)(R＝C₆H₅CH＝CHCO-)，收率96.3％，MS(ESI)，m/z：+216[M+1]，¹H NMR(400MHz，D₂O)，δ(ppm)：7.68(d，1H，CH＝)，7.51(d，2H，Pyr-H)，7.37(d，1H，Pyr-H)，7.35(d，2H，Pyr-H)，6.85(d，H，CH＝)，3.70(m，4H，CH₂)，3.63(m，4H，CH2)，2.08(s，H，NH)。

Claims (10)

1.一种式(6)所示的N-单取代哌嗪类化合物的制备方法。

2.如权利要求1所述的一种式(6)所示的N-单取代哌嗪类化合物的制备方法，其特征在于以哌嗪单盐酸盐(1)于极性溶剂中缓慢滴加一定量RX或RCl的溶液，1-5小时滴完，温度为0℃～回流温度，继续搅拌5-15小时，冷却，过滤，洗涤，干燥得单取代哌嗪双酸盐(4)或(5)，将(4)或(5)加碱中和，精馏蒸出产物(6)。

3.如权利要求2所述的定量RX中的X为卤素原子，优选Cl、Br原子，所述的R为C1-C6的烷基、苄基或芳烷基、芳基为苯基或者其它杂环芳基。

4.如权利要求2所述的R亦可为C1-C6的酰基、苯甲酰基或芳烷酰基、芳基为苯基或者其它杂环芳基。

5.如权利要求2所述的0℃～回流温度，优选回流温度。

6.如权利要求2所述搅拌5-15小时，反应时间为5-15小时，优选8-12小时，最优10-12小时。

7.如权利要求2所述的极性溶剂为C1-C6烷基醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMF中的一种或多种，优选甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMF，最优选1，4-二氧六环。当R为如权利要求4中的R时，不选C1-C6烷基醇作溶剂。

8.如权利要求2所述的一定量RX的溶液，是指所加极性溶剂配成的溶液。

9.如权利要求2所述哌嗪单盐酸盐(1)与RX的物质量之比为：1∶0.5-1∶1。

10.中和加入的碱的量为(1)和RX或RCl物质量之和。