CN106074543B - 一种含阿莫西林的水溶性增效组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含阿莫西林的水溶性增效组合物及其应用，其按质量份数计包括阿莫西林10～30份、舒巴坦钠1～30份、丙磺舒钠1～11份、EDTA‑2Na 1～15份、PVP‑K30 1～10份、PEG‑6000 1～10份、SDS 1～30份、乳糖1～40份；上述组合物通过超微粉碎技术粉碎成粒径为1000～2000目(13～6.5μm)的超微粉，再根据需要加工制成粉剂、颗粒剂或其他临床上可接受的剂型，用于猪、鸡等动物呼吸道、消化道疾病的预防与治疗。本组合物水溶性好，可通过饮水方式给药。本组合物通过提高水溶液稳定性、延长血药浓度维持时间、增强对β‑内酰胺酶抵抗力三种途径提高阿莫西林临床使用效果。

Description

一种含阿莫西林的水溶性增效组合物及其应用

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种含阿莫西林的水溶性增效组合物及其应用。

背景技术

自从1941年青霉素类药物问世以来，青霉素类药物便以其高效低毒、选择性强、抗菌谱广、体内分布好等其它药物无以替代的优势，不管是在人类临床，还是在动物临床，均得到了世界范围内的广泛应用，创造了巨大的社会效益。

阿莫西林是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，作用机理是药物分子中的β-内酰胺环与细菌体内的转肽酶结合使之失活，切断菌体依靠转肽酶合成糖聚肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体最终因细胞壁损失，水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病性G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β-内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林被动物口服后，在胃内酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％，且穿透细胞壁的能力比同类抗生素更强，因此是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，动物临床主要用于预防和治疗敏感菌引起的消化道、呼吸道感染。

但是，阿莫西林在临床应用中存在一些自身缺陷，限制了其应用范围，主要表现在以下几个方面：

一、阿莫西林在水溶液中不稳定，容易发生分解反应，从而失去抗菌活性。在集约化养殖过程中，饮水给药方式因为操作方便、劳动成本低、对环境污染小、适合群体给药等优势而备受青睐。阿莫西林因为在水溶液中易分解，采用饮水给药时必须在短时间内用完，不然药效会大打折扣，这给临床用药带来不便，也增大了用药成本。

二、阿莫西林口服后吸收快，蛋白结合率低，半衰期短，很快就会从体内代谢，要想维持药物浓度，延长作用时间，必须缩短给药周期，增加给药频率。这个缺点也给养殖中疾病防控带来不便，增大了疾病防控成本。

三、随着阿莫西林的临床应用，耐药菌株也随之产生。耐药菌株产生的β-内酰胺酶能分解阿莫西林，使其失去抗菌活性。特别是在临床使用时间最长的青霉素，其耐药更为严重，且这些耐药菌株对同为β-内酰胺类的阿莫西林存在交叉耐药性。

针对上述问题，授权公告号为CN102846605B(专利号ZL201210274070.7)的中国专利，公开了一种药物组合物及其制备工艺和应用，药物组合物包括以下重量份的组分：阿莫西林5～15重量份，克拉维酸钾1～5重量份，盐酸氨溴索1～5重量份；还公开了所述药物组合物在制备治疗动物呼吸道传染性疾病，尤其是猪传染性胸膜肺炎、副猪嗜血杆菌病的药物中的应用。该发明还公开了一种复方阿莫西林可溶性粉的制备方法，所述复方阿莫西林可溶性粉的配方组成为：阿莫西林5～15重量份，克拉维酸钾1～5重量份，盐酸氨溴索1～5重量份，无水葡萄糖75～93重量份；以等量递增原则将上述各原料混合均匀，即得。上述专利所提供的技术方案虽然可以有效解决阿莫西林耐药性问题，但是没有解决阿莫西林水溶性差、水溶液不稳定、代谢快的问题。同时，克拉维酸钾引湿性强，给生产环境提出了更高的要求，增加了生产成本。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种含阿莫西林的水溶性增效组合物及其应用，该组合物能够增强阿莫西林的临床使用效果。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：

一种含阿莫西林的水溶性增效组合物，其按质量份数计包括：阿莫西林10～30份、舒巴坦钠1～30份、丙磺舒钠1～11份、EDTA-2Na 1～15份、PVP-K30 1～10份、PEG-6000 1～10份、SDS 1～30份、乳糖1～40份。

一实施例中：其按质量份数计包括：阿莫西林9～11份、舒巴坦钠4～6份、丙磺舒钠3～4份、EDTA-2Na 9～11份、PVP-K30 2～3份、PEG-6000 4～6份、SDS 24～26份、乳糖38～40份。

一实施例中：其按质量份数计包括：阿莫西林14～16份、舒巴坦钠7～8份、丙磺舒钠4～6份、EDTA-2Na 9～11份、PVP-K30 3～4份、PEG-6000 7～9份、SDS 19～21份、乳糖30～32份。

一实施例中：其按质量份数计包括：阿莫西林19～21份、舒巴坦钠9～11份、丙磺舒钠7～9份、EDTA-2Na 9～11份、PVP-K30 4～6份、PEG-6000 9～11份、SDS 14～16份、乳糖21～23份。

一实施例中：其为粒径6～14μm的超微粉形式，可以将各组分用超微粉碎机粉碎成粒径1000～2000目(即粒径6.5～13μm)后混合得到。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：

一种包括上述含阿莫西林的水溶性增效组合物的制剂，例如粉剂、颗粒剂、液体制剂如口服液等、片剂如崩解片等药学上可接受的制剂；上述制剂可以由所述含阿莫西林的水溶性增效组合物单独或与至少一种药学上可接受的辅料或药物载体结合采用常规方法制备得到；也可以由粒径6～14μm的超微粉形式的所述含阿莫西林的水溶性增效组合物单独或与至少一种药学上可接受的辅料或药物载体结合采用常规方法制备得到。

所述药学上可接受的辅料例如包括稀释剂、溶剂、赋形剂、吸收剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、表面活性剂、成膜剂、抛射剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、杀菌剂、防腐剂等；所述药学上可接受的药物载体指能够担载药物，并且具有改变药物进入人体的方式和在体内的分布，控制药物释放速度达到控释或缓释，将药物靶向输送至靶器官等作用的体系，例如包括脂质体、微球、微囊、固体分散体、胶束、微乳液、凝胶、缓释型载体、控释型载体、靶向型载体、纳米颗粒材料等。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：

上述含阿莫西林的水溶性增效组合物在制备预防和/或治疗细菌性感染的兽用药物上的用途，不仅包括将技术方案之一的含阿莫西林的水溶性增效组合物直接应用于上述用途，也可以将技术方案之二的包括所述含阿莫西林的水溶性增效组合物的制剂应用于上述用途。

一实施例中：所述细菌性感染包括呼吸道感染、消化道感染、皮肤及软组织感染、泌尿生殖系统感染。

一实施例中：所述给药对象为哺乳动物类例如猪、牛、羊、马等，或家禽类例如鸡、鸭、鹅、鸽子等。

一实施例中：所述含阿莫西林的水溶性增效组合物通过饮水方式给药。

本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：

一、本发明的组合物通过超微粉碎和适当的助溶剂，增加了阿莫西林与水接触面积，增大了其在水中分散和溶解，因而可以采用饮水的方式给药，能够满足养殖场群体给药的需求。

二、本发明的组合物水溶液稳定。常规阿莫西林单方制剂，在水溶液中不稳定，容易降解而失去抗菌活性，主要是由于饮水中的金属阳离子所致，如镁离子、钙离子等。本组合物能有效排除这些阳离子干扰，保护阿莫西林在水溶液中不被破坏而失去抗菌活性。

三、本发明的组合物血药浓度维持时间长。常规阿莫西林单方制剂，代谢快，有效血药浓度维持时间短，临床使用时必须增大用药频率来维持血药浓度，增加了用药成本。本组合物通过抑制阿莫西林在肾脏代谢速率达到延长有效血药浓度维持时间，起到增效作用。

四、本发明的组合物能有效抵抗β-内酰胺酶的水解。当前，因为阿莫西林耐药日益严重，克拉维酸钾作为β-内酰胺酶抑制剂，广泛应用于阿莫西林的配伍。但克拉维酸钾不易保存，易吸潮，见光易分解，且水溶液不稳定，这些缺点给产品的生产和使用提出了更严格的要求。本组合物不仅能有效抑制β-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，而且对产品生产和使用环境没有苛刻要求。

具体实施方式

下面通过实施例具体说明本发明的内容：

实施例1

本实施例的含阿莫西林的水溶性增效组合物按质量份数计包括：

阿莫西林 10份，

舒巴坦钠 5份，

丙磺舒钠 3.5份，

EDTA-2Na 10份，

PVP-K30 2.5份，

PEG-6000 5份，

SDS 25份，

乳糖 39份。

将上述组分通过超微粉碎机粉碎成粒径1000目(即粒径13μm)的超微粉，再用三维混合机混合均匀，即得兽医临床上可直接使用的可溶性粉剂。

取上述粉剂进行水溶液稳定性试验：

将上述粉剂与常规阿莫西林可溶性粉分别用饮用水配成含阿莫西林浓度为100ml：10mg的溶液，静置，分别在不同时间检测溶液中阿莫西林含量，结果如下(结果用标示量100ml：10mg的百分数表示)：

从结果可知，普通阿莫西林水溶液不稳定，易降解，而本实施例得到的组合物粉剂溶液稳定，即使在24小时后阿莫西林含量只下降3％，而常规阿莫西林可溶性粉溶液中阿莫西林含量下降了93％。本实施例的组合物粉剂采用饮水方式给药时阿莫西林降解缓慢，不会影响使用效果，而常规阿莫西林可溶性采用饮水给药时因阿莫西林快速降解而严重影响使用效果。

实施例2

本实施例的含阿莫西林的水溶性增效组合物按质量份数计包括：

阿莫西林 15份，

舒巴坦钠 7.5份，

丙磺舒钠 5份，

EDTA-2Na 10份，

PVP-K30 3.5份，

PEG-6000 8份，

SDS 20份，

乳糖 31份。

将上述组分通过超微粉碎机粉碎成粒径1000目(即粒径13μm)的超微粉，用槽形混合机混合均匀，加入组分总量1/10的50％乙醇溶液，搅拌制成软材，再用制粒机制成颗粒，在烘箱中45℃烘干，制成兽医临床可使用的颗粒剂。

取上述颗粒剂进行动物代谢试验。

挑选10头健康猪(体重约30kg左右)，称重并记录，随机平分为两组，一组为对照组，一组为试验组。对照组按每1kg体重用10mg阿莫西林的用药量给猪用单方阿莫西林可溶性粉饮水，试验组按每1kg体重用10mg阿莫西林的用药量给猪用本实施例制得的颗粒剂饮水，饮水前控水2小时，确保药物全部摄取，试验期间禁食，仅自由饮水。每头猪分别在用药后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8小时静脉采血3ml，置含肝素钠的离心管中，混匀，4000转/分钟离心，分离血浆，采用高效液相色谱法检测血浆中阿莫西林含量。不同时间各组血药浓度平均值如下：

从以上数据可以看出，试验组血药浓度所出现的最高平均值比对照组高，≥1μg/ml的平均值维持时间比对照组长，最后一次采血所测血药浓度平均值比对照组高。这些都是因为试验组药物肾脏代谢速度慢，在血液中停留时间长所致，药物在血液停留时间越长，药效维持时间越长，用药效率越高。

实施例3

本实施例的含阿莫西林的水溶性增效组合物按质量份数计包括：

阿莫西林 20份，

舒巴坦钠 10份，

丙磺舒钠 8份，

EDTA-2Na 10份，

PVP-K30 5份，

PEG-6000 10份，

SDS 15份，

乳糖 22份。

将上述组分通过超微粉碎机粉碎成粒径2000目(即粒径6.5μm)的超微粉，再用三维混合机混合均匀，即得兽医临床上可直接使用的可溶性粉剂。

取以上粉剂进行临床试验。

将刚分群的健康断奶仔猪随机分为三组，一组作空白组，一组作对照组，一组作试验组，三组均采用相同的饲养方式饲养。空白组不投放任何药物，对照组在饮水中按1000ml饮水添加100mg阿莫西林的比例添加单方阿莫西林粉剂进行自由饮水，试验组在饮水中按1000ml饮水添加100mg阿莫西林的比例添加本实施例制得的粉剂加进行自由饮水，每10天集中饮水5天，试验周期为20天。发病猪发现后即进行隔离治疗。

结果记录如下：

组别	试验头数	发病头数	发病率
				空白组	65	27	41.53％
对照组	60	13	21.66％
				试验组	59	5	8.47％

断奶仔猪转栏期间，因饲料、气温、环境等变化，应激性下痢或腹泻发病率高。试验中，不采用药物保健的空白组发病率为41.53％，采用单方阿莫西林粉剂保健的对照组发病率为21.66％，采用本实施例的粉剂保健的实验组发病率为8.47％。从以上结果可以看出，本技术方案所配置的粉剂比单方阿莫西林粉剂临床抗菌作用更强，具有良好的预防效果。

以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (7)

1.一种含阿莫西林的水溶性增效组合物，其特征在于：其为粒径6～14μm的超微粉形式，其按质量份数计包括：阿莫西林10～30份、舒巴坦钠1～30份、丙磺舒钠1～11份、EDTA-2Na 1～15份、PVP-K30 1～10份、PEG-6000 1～10份、SDS 1～30份、乳糖1～40份。

2.根据权利要求1所述的含阿莫西林的水溶性增效组合物，其特征在于：其按质量份数计包括：阿莫西林14～16份、舒巴坦钠7～8份、丙磺舒钠4～6份、EDTA-2Na 9～11份、PVP-K30 3～4份、PEG-6000 7～9份、SDS 19～21份、乳糖30～32份。

3.一种包括权利要求1或2所述的含阿莫西林的水溶性增效组合物的制剂。

4.一种权利要求1或2所述的含阿莫西林的水溶性增效组合物在制备预防和/或治疗细菌性感染的兽用药物上的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述细菌性感染包括呼吸道感染、消化道感染、皮肤及软组织感染、泌尿生殖系统感染。

6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：给药对象为哺乳动物类或家禽类。

7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述含阿莫西林的水溶性增效组合物通过饮水方式给药。