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CN105963711A - 一种抗人cd20单克隆抗体-dm1偶联物及其制备方法 - Google Patents

一种抗人cd20单克隆抗体-dm1偶联物及其制备方法 Download PDF

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CN105963711A
CN105963711A CN201610458434.5A CN201610458434A CN105963711A CN 105963711 A CN105963711 A CN 105963711A CN 201610458434 A CN201610458434 A CN 201610458434A CN 105963711 A CN105963711 A CN 105963711A
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林帅
靳维维
戴明舒
李浩强
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Hangzhou Hao Yang Biotechnology Co Ltd
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Hangzhou Hao Yang Biotechnology Co Ltd
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems

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Abstract

本发明涉及生物技术技术领域，具体涉及一种抗人CD20抗体‑DM1偶联物及其制备方法，它包括抗人CD20的单克隆抗体、美登素类细胞毒化合物，该单克隆抗体为利妥昔单抗，该美登素类细胞毒化合物为DM1，单克隆抗体与DM1通过双功能团连接子N‑琥珀酸酰亚胺基4‑环己烷羧酸酯相连；抗体偶联的DM1的平均数量，即抗体药物偶联效率为3.0‑4.0；它利用单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞上特定抗原的特点，偶联美登素类细胞毒化合物，可实现精准地将抗肿瘤物质递送到肿瘤靶细胞释放，具有制备方法简单，成本低，见效快，药效高等优点。

Description

一种抗人CD20单克隆抗体-DM1偶联物及其制备方法
【技术领域】
本发明涉及生物技术技术领域，具体涉及一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法。
【背景技术】
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95％以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。
利妥昔单抗现阶段临床上用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗。先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP化疗(环磷酰胺、长春新碱和强的松)8个周期联合治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。
美登素生物碱(maytansinoids)是高度细胞毒性的药物。美登素(maytansine)首先由Kupchan等人从东非灌木齿叶美登木(Maytenus serrata)中分离出来，它比传统的癌症化疗剂如甲氨碟呤、柔红霉素和长春新碱的细胞毒性强100至1000倍(美国专利3,896,111号)。美登素是有丝分裂抑制剂。已报道，用美登素在体内处理L1210细胞，导致细胞的67％积累在有丝分裂期。 据报道，未被处理的对照细胞显示了范围在3.2％至5.8％之间的有丝分裂指数(Sieber等人.43Bibl.Haematol.495-500(1976))。用海胆卵和蛤卵进行的实验表明，美登素通过抑制微管蛋白质(microtubule)——微管蛋白(tubulin)的聚合而干扰微管的形成，从而抑制有丝分裂(Remillard等人，189Science1002-1005(1975))。
在体外，已发现P388、L1210和LY5178鼠白血病细胞悬液被美登素抑制，美登素的剂量是10-3至10-1μg/ml，其中P388细胞系最为敏感。也已显示，美登素是人鼻咽癌细胞的体外生长的活性抑制剂，并且据报道，人急性淋巴细胞白血病系C.E.M.被低至10-7μg/ml的浓度所抑制(Wolpert-DeFillippes等人，24Biochem.Pharmacol.1735-1738(1975))。也已显示，美登素在体内是活性的。在50倍至100倍的剂量范围内，P388淋巴细胞白血病系统中的肿瘤生长被抑制，这表明了高的治疗指数；用L1210鼠白血病系统、人Lewis肺癌系统和人B-16黑素癌系统，也可以显示出显著的抑制活性(Kupchan，33Ped.Proc.2288-2295(1974))。由于美登木素生物碱是高度细胞毒性的，预期它们在治疗许多疾病如癌症中有用。此预期尚需实现。美登素的临床试验不是令人满意的，这归因于许多副作用(Issel等人，5Cancer Treat.Rev.199-207(1978))。对中枢神经系统和胃肠症状的不利作用(adverse effect)是一些患者拒绝进一步治疗的原因(Issel at204)，并且美登素似乎和周围神经病相关，该周围神经病可能是累积的(Issel at207)。
通过制备抗体-美登素生物碱偶联物可以定向将药物传送至靶细胞位点，从而降低对正常组织和细胞的毒性，降低美登素生物碱的副作用。CN101087611A报道了用不可切割接头连接抗体与美登素生物碱制备的偶联物和用可切割接头 连接抗体与美登素生物碱制备的偶联物相比，两者具有相同的体外和体内抗肿瘤活性，但是前者在血浆清除率和毒性方面显示了显著的降低。US5208020和US5416064等公开了制备抗体-美登素生物碱偶联物的方法。CN101087611A也公开了与US5208020、US5416064相同的方式制备抗体-美登素生物碱偶联物的方法，即先将双功能连接剂与单克隆抗体偶联，纯化获得第一混合物，再与化学毒素偶联，进行纯化获得偶联物。利用这种方式获得的抗体-药物偶联物纯度低并且不稳定。例如，CN101087611A实施例中公开的曲妥珠-SMCC-DM1偶联物的纯度只有95％左右，并且蛋白聚体物的含量占到了4.2％以上，这种高聚物的存在在治疗过程中存在引起较高免疫源性的风险。
抗体-药物偶联物利用单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞上特定抗原的特点，偶联小分子化疗药物，可实现精准地将抗肿瘤物质递送到肿瘤靶细胞释放。2013年3月，Roche公司的ADC药物T-DM1(曲妥珠单抗Trastuzumab与美登素DM1偶联)获得FDA的认可用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗。
【发明内容】
本发明的目的在于针对现有技术的缺陷和不足，提供一种设计合理、使用方便的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法。
本发明所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，它包括抗人CD20的单克隆抗体、美登素类细胞毒化合物，该单克隆抗体为利妥昔单抗，该美登素类细胞毒化合物为DM1，单克隆抗体与DM1通过双功能团连接子N-琥珀酸酰亚胺基4-环己烷羧酸酯相连；抗体偶联的DM1的平均数量，即抗体药物偶联效率为3.0-4.0；
其制备方法如下：
1)将抗人CD20抗体pH调节至6.0-7.5；其采用如下步骤:
步骤一：直接向抗人CD20抗体中加入磷酸钠缓冲液、磷酸钾缓冲液、碳酸钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、3-(N-吗啉基)丙磺酸缓冲液，至pH调节为6.0-7.5；
步骤二：使用超滤管将抗体溶液浓缩；
步骤三：使用紫外分光光度法测抗体溶液浓度；
2)将连接有双功能团连接子的DM1，即DM1-SMCC化合物溶解于有机溶剂中，浓度为1-10mg/ml；其制备配制DM1-SMCC溶液的方法步骤如下：
步骤一：称取DM1-SMCC于玻璃容器中，加入乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜，振荡使DM1-SMCC完全溶解；
步骤二：使用紫外分光光度法测所配溶液中DM1-SMCC浓度；
3)将抗体与DM1-SMCC溶液混合孵育，采用如下的方法步骤：
步骤一：将DM1-MCC溶液滴加至抗人CD20抗体中，搅拌均匀；
步骤二：置于4-25℃的水浴或者空气浴中孵育2-24小时；
步骤三：控制DM1-SMCC与抗体的摩尔比为5-12:1；加入缓冲液，使抗体在反应液中的浓度在1-10mg/ml；
4)孵育后的反应液通过一步纯化，得到抗体药物偶联物；其方法步骤如下：
将反应液放入用置换缓冲液预先平衡的分子筛旋转层析柱中，使用离心机，以1000转/分钟的转速离心2分钟，所得样品即为纯化后的偶联物；
或将反应液放入截留分子量为10kDa、30kDa的透析膜中，封口。将透析膜放入置换缓冲液中，搅拌；24小时后，将置换后的反应液取出，即为纯化后的偶联物；
或将反应液放入截留分子量为10kDa、30kDa的超滤管中，以6000转/分钟的转速离心5分钟，然后向超滤管中补加置换缓冲液，再进行离心操作；如此重复5次，取出超滤管中样品，即为纯化后偶联物。
进一步地，抗体pH调节范围为6.0-7.5，优选7.0-7.2。
进一步地，抗体在反应液中的浓度为2-15mg/ml，优选5-10mg/ml。
进一步地，配制DM1-SMCC溶液的浓度为1-10mg/ml，优选2mg/ml。
进一步地，DM1-SMCC相对于抗体加入的摩尔比为5-12：1，优选7：1。
进一步地，反应液孵育所设温度范围为4-25℃，优选25℃。
进一步地，反应液孵育时间为2-24小时，优选3小时。
采用上述结构后，本发明有益效果为：本发明所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，它利用单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞上特定抗原的特点，偶联美登素类细胞毒化合物，可实现精准地将抗肿瘤物质递送到肿瘤靶细胞释放，具有制备方法简单，成本低，见效快，药效高等优点。
【附图说明】
此处所说明的附图是用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，但并不构成对本发明的不当限定，在附图中：
图1是本发明结构示意图；
【具体实施方式】
下面将结合附图以及具体实施例来详细说明本发明，其中的示意性实施例以及说明仅用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
如图1所示，本具体实施方式所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，它包括抗人CD20的单克隆抗体、美登素类细胞毒化合物，该单克 隆抗体为利妥昔单抗，该美登素类细胞毒化合物为DM1，单克隆抗体与DM1通过双功能团连接子N-琥珀酸酰亚胺基4-环己烷羧酸酯相连；抗体偶联的DM1的平均数量，即抗体药物偶联效率为3.0-4.0；
其制备的详细方案如下：
1)调节抗体原液pH：
抗人CD20抗体使用透析、超滤、分子筛层析方法将缓冲液完全置换为预配的pH为6.0～7.5的磷酸钠缓冲液、磷酸钾缓冲液、碳酸钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、3-(N-吗啉基)丙磺酸缓冲液。确定pH为6.0～7.0。使用超滤管将抗体溶液浓缩。使用紫外分光光度计测抗体溶液浓度。直接向抗人CD20抗体中加入磷酸钠缓冲液、磷酸钾缓冲液、碳酸钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、3-(N-吗啉基)丙磺酸缓冲液，至pH调节为6.0～7.5。使用超滤管将抗体溶液浓缩。使用紫外分光光度法测抗体溶液浓度。
2)配制DM1-SMCC溶液:
称取DM1-SMCC于玻璃容器中，加入乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜，振荡使DM1-SMCC完全溶解。使用紫外分光光度法测所配溶液中DM1-SMCC浓度。
3)将抗体与DM1-SMCC溶液混合孵育:
将DM1-SMCC溶液缓慢加入抗体溶液中，边加边搅拌。控制DM1-SMCC与抗体的摩尔比为5～12:1。加入缓冲液，使抗体在反应液中的浓度在1～10mg/ml。将反应液置于4～25℃的水浴或空气浴中，反应2～24小时。
4)反应液一步纯化:
将反应液放入截留分子量为10kDa、30kDa的透析膜中，封口。将透析膜放入置换缓冲液中，搅拌。24小时后，将置换后的反应液取出，即为纯化后的偶联物。
将反应液放入截留分子量为10kDa、30kDa的超滤管中，以6000转/分钟的转速离心5分钟，然后向超滤管中补加置换缓冲液，再进行离心操作。如此重复5次，取出超滤管中样品，即为纯化后偶联物。
将反应液放入用置换缓冲液预先平衡的分子筛旋转层析柱中，使用离心机，以1000转/分钟的转速离心2分钟。所得样品即为纯化后的偶联物。
使用10mM醋酸钠缓冲液将反应液pH调节至4.0～4.5，使用1ml/min流速在阳离子交换层析柱上样，载量5mg/ml。上样完毕后，用pH4.0的10mM醋酸钠缓冲液清洗3～5个柱体积。再用10mM醋酸钠和1M氯化钠缓冲液将偶联物洗脱收集。将收集的偶联物用透析的方法置换缓冲液。
5)抗体药物偶联物浓度检测：
取偶联物，用水、磷酸钠缓冲液稀释至0.5～1.0mg/ml,用紫外分光光度法测量在280nm和252nm处的吸光度。利用利妥昔单抗的吸光系数ε280nm＝242291M-1cm-1，ε252nm＝91084M-1cm-1和DM1的消光系数ε280nm＝5700M-1cm-1，ε252nm＝26790M-1cm-1通过下述方程组计算偶联物的浓度：
①OD280＝ε280(Ab)·l·cAb+ε280(DM1)·l·cDM1
②OD252＝ε252(Ab)·l·cAb+ε252(DM1)·l·cDM1
③c＝cAb·MWAb
6)抗体药物偶联物高聚体含量检测:
仪器型号：安捷伦1260；
色谱柱型号：TSK G3000SWxl；
流动相：200mM磷酸钠，250mM氯化钾和15％异丙醇，pH 7.0；
流速：0.8ml/min；
检测波长：280nm；
进样量：50ug；
终止时间：25分钟。
7)抗体药物偶联物偶联效率检测-UV法:
取偶联物，用水、磷酸钠缓冲液稀释至0.5～1.0mg/ml,用紫外分光光度法测量在280nm和252nm处的吸光度。利用利妥昔单抗的吸光系数ε280nm＝242291M-1cm-1，ε252nm＝91084M-1cm-1和DM1的消光系数ε280nm＝5700M-1cm-1，ε252nm＝26790M-1cm-1通过下述公式计算偶联物的偶联效率(DAR)：
①OD280＝ε280(Ab)·l·cAb+ε280(DM1)·l·cDM1
②OD252＝ε252(Ab)·l·cAb+ε252(DM1)·l·cDM1
8)抗体药物偶联物高聚体含量检测-SEC法:
仪器型号：安捷伦1260；
色谱柱型号：TSK G3000SWxl；
流动相：200mM磷酸钠，250mM氯化钾和15％异丙醇，pH 7.0；
流速：0.8ml/min；
检测波长：280nm和252nm
进样量：50ug；
终止时间：25分钟。
以280nm下主峰的峰面积为A1,252nm下主峰的峰面积为A2。利用利妥昔单抗的吸光系数ε280nm＝242291M-1cm-1，ε252nm＝91084M-1cm-1和DM1的消光系数ε280nm＝5700M-1cm-1，ε252nm＝26790M-1cm-1通过下述公式计算偶联物的偶联效率：
①A280＝ε280(Ab)·l·cAb+ε280(DM1)·l·cDM1
②A252＝ε252(Ab)·l·cAb+ε252(DM1)·l·cDM1
本发明以具体实施例来进一步说明，实施例如下：
调节抗体pH：取ZebaTM Spin desalting column，型号87770,按照使用说明，用pH7.050mM磷酸钠缓冲液平衡处理。平衡之后，向其中加入11mg/ml的抗体溶液1ml，1000rpm离心2分钟。将所得溶液检测体积和浓度，浓度为8.5mg/ml，体积为820ul。
配制DM1-SMCC溶液：在安全罩中，用玻璃容器称取1.2mg的DM1-SMCC粉末，用移液枪加入120ul DMF溶剂，涡旋振荡使粉末完全溶解。将所配溶液检测浓度，浓度为9.8mg/ml。
反应液混合后孵育：取800ul抗体溶液，向其中加入35ul DM1-SMCC溶液，再补加204ul DMF溶剂和356ul磷酸钠缓冲液，用移液枪吹打均匀。将上述反应液置于15℃恒温箱中，反应6小时。
反应液纯化：取ZebaTM Spin desalting column，型号87770,按照使用说明，用pH5.0组氨酸缓冲液平衡处理。平衡之后将反应液加入其中，1000rpm离心2分钟。所得溶液即为纯化后的偶联物。
紫外分光光度法测偶联物浓度和偶联效率：取纯化后偶联物，用组氨酸缓冲液稀释4倍。用M5e型酶标仪测其在280nm和252nm处吸收值。分别为A280nm＝0.179，A252nm＝0.132。利用利妥昔单抗的吸光系数ε280nm＝242291M-1cm-1，ε 252nm＝91084M-1cm-1和DM1的消光系数ε280nm＝5700M-1cm-1，ε252nm＝26790M-1cm-1通过公式计算偶联物的浓度和偶联效率分别为：
OD280 OD252 DAR cADC
0.179 0.132 3.88 3.99mg/ml
SEC_HPLC法测高聚体含量：设置高效液相色谱仪参数如下：
偶联物所含高聚体含量为：1.2％。
以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围所述的特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。

Claims (7)

1.一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，其特征在于：它包括抗人CD20的单克隆抗体、美登素类细胞毒化合物，该单克隆抗体为利妥昔单抗，该美登素类细胞毒化合物为DM1，单克隆抗体与DM1通过双功能团连接子N-琥珀酸酰亚胺基4-环己烷羧酸酯相连；抗体偶联的DM1的平均数量，即抗体药物偶联效率为3.0-4.0；
其制备方法如下：
1)将抗人CD20抗体pH调节至6.0-7.5；其采用如下步骤:
步骤一：直接向抗人CD20抗体中加入磷酸钠缓冲液、磷酸钾缓冲液、碳酸钠缓冲液、三羟甲基氨基甲烷缓冲液、3-(N-吗啉基)丙磺酸缓冲液，至pH调节为6.0-7.5；
步骤二：使用超滤管将抗体溶液浓缩；
步骤三：使用紫外分光光度法测抗体溶液浓度；
2)将连接有双功能团连接子的DM1，即DM1-SMCC化合物溶解于有机溶剂中，浓度为1-10mg/ml；其制备配制DM1-SMCC溶液的方法步骤如下：
步骤一：称取DM1-SMCC于玻璃容器中，加入乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜，振荡使DM1-SMCC完全溶解；
步骤二：使用紫外分光光度法测所配溶液中DM1-SMCC浓度；
3)将抗体与DM1-SMCC溶液混合孵育，采用如下的方法步骤：
步骤一：将DM1-MCC溶液滴加至抗人CD20抗体中，搅拌均匀；
步骤二：置于4-25℃的水浴或者空气浴中孵育2-24小时；
步骤三：控制DM1-SMCC与抗体的摩尔比为5-12:1；加入缓冲液，使抗体在反应液中的浓度在1-10mg/ml；
4)孵育后的反应液通过一步纯化，得到抗体药物偶联物；其方法步骤如下：
将反应液放入用置换缓冲液预先平衡的分子筛旋转层析柱中，使用离心机，以1000转/分钟的转速离心2分钟，所得样品即为纯化后的偶联物；
或将反应液放入截留分子量为10kDa、30kDa的透析膜中，封口。将透析膜放入置换缓冲液中，搅拌；24小时后，将置换后的反应液取出，即为纯化后的偶联物；
或将反应液放入截留分子量为10kDa、30kDa的超滤管中，以6000转/分钟的转速离心5分钟，然后向超滤管中补加置换缓冲液，再进行离心操作；如此重复5次，取出超滤管中样品，即为纯化后偶联物。
2.根据权利要求1所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，其特征在于：抗体pH调节范围为6.0-7.5，优选7.0-7.2。
3.根据权利要求1所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，其特征在于：抗体在反应液中的浓度为2-15mg/ml，优选5-10mg/ml。
4.根据权利要求1所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，其特征在于：配制DM1-SMCC溶液的浓度为1-10mg/ml，优选2mg/ml。
5.根据权利要求1所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，其特征在于：DM1-SMCC相对于抗体加入的摩尔比为5-12：1，优选7：1。
6.根据权利要求1所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，其特征在于：反应液孵育所设温度范围为4-25℃，优选25℃。
7.根据权利要求1所述的一种抗人CD20抗体-DM1偶联物及其制备方法，其特征在于：反应液孵育时间为2-24小时，优选3小时。
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