Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN105916505A - 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮 - Google Patents

用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮 Download PDF

Info

Publication number
CN105916505A
CN105916505A CN201480061719.4A CN201480061719A CN105916505A CN 105916505 A CN105916505 A CN 105916505A CN 201480061719 A CN201480061719 A CN 201480061719A CN 105916505 A CN105916505 A CN 105916505A
Authority
CN
China
Prior art keywords
naloxone
officinal salt
hydrochloride
hydromorphone
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480061719.4A
Other languages
English (en)
Inventor
海伦·凯瑟琳·达纳格尔
哈桑·穆罕默德
马尔科姆·沃尔登
杰夫雷·格拉尔德·海斯
乔纳森·奥利佛·怀特豪斯
廷那亚姆·纳加纳坦·克里希纳穆尔蒂
里卡多·阿尔贝托·瓦尔加什兰松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Priority to CN202011135556.3A priority Critical patent/CN112716955A/zh
Publication of CN105916505A publication Critical patent/CN105916505A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗疼痛的延长释放药物剂型，其包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

Description

用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和 纳洛酮
技术领域
本发明涉及用于治疗疼痛的延长释放药物剂型(prolonged releasepharmaceutical dosage form)，其包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。
背景技术
根据世界卫生组织(World Health Organization)的疼痛阶梯模型(pain laddermodel)，表明阿片样物质(opioid)适于治疗中度至重度疼痛。用于疼痛治疗的阿片样物质通常作为延长释放药物组合物施用，其例如以12小时的方案持续服用。
然而，阿片样物质治疗可引起副作用，其中最麻烦的包括阿片样物质肠综合征(opioid bowel syndrome)，特别是阿片样物质诱导的便秘(opioid inducedconstipation)。报道称多达三分之一的患者由于便秘问题而缩减或中止阿片样物质治疗(Bell等，Pain Med 2009，10，35-42)。
因此，存在用阿片样物质高效地治疗疼痛的持续需要。还需要不显示食物效应的制剂，这是本发明试图解决的问题之一。
发明概述
本发明的一个目的是提供改善副作用(特别是阿片样物质诱导的便秘)的用于治疗疼痛的包含阿片样物质的延长释放药物剂型。
另一个目的是提供改善副作用(特别是阿片样物质诱导的便秘)并且任选地显示出降低的食物效应(food effect)或无食物效应的用于治疗疼痛的包含阿片样物质的延长释放药物剂型。
通过独立权利要求的主题实现了通过随后的说明书而变得明确的这些和其他目的。一些优选的实施方案由从属权利要求提及。
在一定程度上，本发明基于在实施例中描述的发现。这些发现表明氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的特定组合的延长释放制剂可用于高效地治疗疼痛并降低或防止阿片样物质诱导的便秘，而没有显著地损失镇痛的治疗有效水平。在一些实施方案中，这些特定的组合包含盐酸氢吗啡酮(hydromorphone HCl)∶盐酸纳洛酮(naloxoneHCl)的重量比为约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮和盐酸纳洛酮。盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比可以是约1∶1、约1∶1.5或约1∶2。
附图简述
图1举例说明了用于评估疼痛和肠功能指数的研究设计。
图2通过氢吗啡酮/纳洛酮比例-全分析群体(Full Analysis Population)的肠功能指数(Bowel Function Index，BFI)(观察值)。
发明详述
可在不存在未在本文特别公开的任意要素、限制的情况下，适当地实施如以下举例说明性地描述的本发明。
将针对一些具体方面和实施方案并且参照某些附图来描述本发明，但本发明不限于此。除非另有指明，否则一般以其通常的含义来理解下文中所列出的术语。
当术语“包括/包含(comprising)”用于本发明说明书和权利要求中时，其不排除其他要素。对于本发明的目的而言，认为术语“由……组成(consisting of)”被认为是术语“包含……(comprising of)”的一个优选实施方案。例如，如果下文中将组(group)定义为包含至少某些数量的要素，则这也理解为总是还公开了优选地仅由这些要素组成的组。如果将本发明的一个方面或实施方案限定为包含至少某些组成、结构和/或功能特征，则这也可以理解为总是还公开了优选地仅由这些特征组成的一个方面和实施方案。
除非另有特别指明，没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
在本发明的上下文中，术语“约”或“大约”表示本领域技术人员将会理解以便仍然确保所讨论的特征的技术效果的精确度区间。该术语表示偏离所表示数值的±10％，并且优选为±5％。
当术语“约”用于重量比的上下文时，例如组合物包含重量比为约1∶1或约1∶2的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，这总是包括偏离所示比例的±0.3，优选±0.2，且更优选±0.1。因此，约1∶2的比例包括1∶1.7至1∶2.3，优选1∶1.8至1∶2.2，更优选1∶1.9至1∶2.1的比例。
术语“体外释放”及其语法变体以及类似的表达是指当根据如Ph.Eur.2.9.3第6版中所描述的欧洲药典(European Pharmacopeia)通过桨法(paddle method)测试体外释放速率时，药物活性剂(例如，盐酸氢吗啡酮或盐酸纳洛酮)从药物组合物中释放的释放速率。在900ml pH 1.2的模拟胃液(simulated gastric fluid，SGF)溶出介质中，通常将桨速设定为100rpm。在各时间点抽取等份量的溶出介质，并通过具有C18柱的HPLC进行分析，用乙腈中的30mM磷酸盐缓冲液(70∶70；pH 2.9)以1.0ml/分钟的流量洗脱并在220nm下检测。
术语“模拟胃液，pH 1.2”是指0.1N HCl，pH 1.2。
在本发明的上下文中，术语“立即释放”或“常规释放”是指这样的药物组合物，其示出了未通过特定的制剂设计和/或制备方法刻意修饰的活性物质的释放。对于经口剂型，这意味着活性物质的溶出曲线(dissolution profile)基本上取决于所述活性物质的固有性质。通常来说，术语“立即释放”或“常规释放”是指在45分钟时体外释放＞75％(按重量计)的药物活性剂的药物组合物。
在本发明的上下文中，可互换地使用术语“延长释放”和“控制释放”，并且其指的是这样的药物组合物，其示出了比通过相同途径施用的立即释放药物组合物更缓慢的活性剂释放。通过特定的制剂设计和/或制备方法来实现延长或控制释放。通常来说，术语“延长释放”和“控制释放”是指在45分钟时体外释放≤75％(按重量计)的药物活性剂的药物组合物。因此，术语“延长释放”或“控制释放”通常指这样的情况，其中活性剂在较长的时间内从药物组合物中释放，例如约8、10、12、14、16、18、20、22或24小时。
术语“延长释放制剂”或“控制释放制剂”可互换使用并且是指这样的药物组合物，其包含至少一种延长释放材料或控制释放材料以及已被配制成实现如上所述的活性剂延长释放之至少氢吗啡酮和纳洛酮或其可药用盐。术语“延长释放材料”和“控制释放材料”可以互换使用。
在本发明的上下文中，术语“延长(或控制)释放制剂”、“延长(或控制)释放药物组合物”和“延长(或控制)释放剂型”可互换使用，并且优选指这样的组合物，其由于活性剂的延长释放而适于每12小时或每24小时施用药物活性剂，即它们提供了至少12或至少24小时的治疗效力。这样的组合物通常也分别称为一日两次或一日一次组合物。在本文中所述的整个本发明中，特别优选适于每12小时施用的延长释放药物组合物。考虑到本发明的延长释放药物组合物包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，本领域技术人员将理解，术语“适于每12小时施用”意指患者所需要的给定剂量的这样的延长释放药物组合物将允许在12小时的时间内治疗疼痛。术语“适于每24小时施用”相应地意指患者所需要的给定剂量的这样的延长释放药物组合物将允许在24小时的时间内治疗疼痛。本领域技术人员将进一步理解，用阿片样物质(例如氢吗啡酮)进行疼痛治疗是持续的治疗，这样例如至少12小时的治疗效力是指其中患者已经被调整至适当的剂量并处于稳态的情况。
可通过不同的方式，例如通过包衣(随后将其称为延长释放包衣)、基质(随后将其称为延长释放基质，药物组合物的渗透性结构)或其组合来获得延长释放性质。
为了获得“延长释放或控制释放”性质，本领域技术人员通常使用已知延长从包含例如延长释放基质和/或延长释放包衣的剂型中释放的材料。
这样的“延长或控制释放材料”的典型实例是疏水性聚合物(例如乙基纤维素)、亲水性聚合物(例如羟丙基纤维素)、脂肪醇、蜡等及其组合。“延长或控制释放材料”的性质可取决于释放性质是否由“延长释放基质”或“延长释放包衣”来获得。因此，术语“延长释放材料”描述这两种类型的材料。
术语“延长释放基质材料”表示用于获得延长释放基质的材料。同样，术语“延长释放包衣材料”表示用于获得延长释放包衣的材料。应理解，取决于制备方法，延长释放材料可用于制备延长释放基质和延长释放包衣。此外，为了可用作延长释放材料，延长释放材料可需要以最小量存在。本领域技术人员熟知制备例如延长释放材料或延长释放包衣所必需的延长释放材料的性质和量。
应理解，与立即释放或常规释放制剂相比，如果药物活性剂的溶出曲线减缓，则认为材料充当延长或控制释放材料。
在“延长或控制释放基质”中，活性剂将与延长或控制释放基质材料组合以使所述活性剂被嵌入到三维基质结构中，所述活性剂以上述的延长方式在例如约6、8、10或12小时的时间内从其中释放。虽然可将氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐单独地嵌入到不同的延长释放基质中，但是无论在什么情况下提及控制释放基质时，总是优选指这样的情形：其中氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐被嵌入到相同的延长或控制释放基质中。
用于将已经延长或控制的释放调节至特定特征曲线(profile)的可药用赋形剂并不一定被视为延长或控制释放材料。在延长释放或控制释放基质制剂的情况下，这样的材料可包含嵌入到基质中的水溶性、快速溶解组分，并可用于通过产生通道而加速从延长或控制释放基质制剂中的释放，促进基质的膨胀或影响基质的缓慢崩解。这样的另外的赋形剂的实例是致孔剂。
应理解，延长释放基质或控制释放基质可仅由药物活性剂和延长或控制释放的材料组成，或者可另外包含可药用赋形剂例如填充剂、润滑剂、助流剂等。但是，负责延长活性剂的释放和形成基质结构一部分的那些材料将被认为是延长释放基质材料。
此外，不管延长释放基质是否仅由活性剂和延长释放基质材料制成或包含另外的赋形剂，其都可以与这样的赋形剂组合以形成实际的剂型，其是最终向患者施用的药物组合物。通过延长的基质提供的延长或控制释放性质通常将在实际的剂型(例如片剂)上进行测量。然而，如果剂型由例如被填充到胶囊中或嵌入到立即崩解片剂中之例如多颗粒延长或控制释放基质颗粒组成，可直接测量这些颗粒的延长或控制释放性质。
在“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”中，任选地将“延长释放材料”或“控制释放材料”置于药物活性剂上以形成扩散阻挡层(diffusion barrier)。除了在延长释放基质制剂中之外，延长释放包衣没有形成活性物质在其中分布的三维结构。在一些实施方案中，如术语所指的，延长释放包衣形成在其中不包括活性物质的围绕活性物质的层。在另一些实施方案中，一些活性物质可位于包衣内。
当提到将延长释放包衣置于药物活性剂上时，不必将这解释为意指必须使这样的包衣直接在这样的药物活性剂上成层。当然，如果使药物活性剂在载体(例如nu-pareil珠)上成层，则可将所述包衣直接置于其上。然而，药物活性剂也可先嵌入到聚合物层或例如延长释放基质中。随后可将延长释放包衣置于例如包含延长释放基质的颗粒上或由这样的颗粒通过例如压缩形成的片剂上。也可将延长释放包衣置于其中活性物质嵌入基质结构中的结构上，该结构的尺寸和/或组成本身不提供实质的延长释放性质，即，非延长释放基质。
虽然可以分别用不同的延长释放包衣包被氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，无论在什么情况下提及控制释放包衣，这总是优选指这样的情形，其中氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐由相同的延长或控制释放包衣覆盖。
可通过将药物活性剂与载体(例如non-peril珠)组合并且将延长释放包衣置于所述组合上来获得具有控制或延长释放包衣的药物组合物。这样的包衣可由聚合物制成，所述聚合物例如纤维素醚(优选乙基纤维素)、丙烯酸类树脂(acrylic resin)、其他聚合物及其混合物。
用于将已经延长或控制的释放调节至特定特征曲线的可药用赋形剂并不一定被视为延长或控制释放材料。在延长释放或控制释放包衣制剂的情况下，这样的材料可包含嵌入到包衣中的水溶性、快速溶解组分，并可用于通过在包衣中产生通道或孔而加速从延长或控制释放基质制剂中的释放。这样的另外的赋形剂的实例是致孔剂。
还应理解，术语“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”并不排除具有延长或控制释放基质和另外的延长或控制释放包衣被置于所述基质上的药物组合物。同样地，术语“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”并不排除具有置于延长释放基质或控制释放基质上的延长或控制释放包衣的药物组合物。
对于一些实施方案，术语“延长释放基质剂型”可表示所述剂型包含延长释放基质作为负责延长释放的唯一结构。然而，这并不排除可包含如下文中所述立即释放部分的剂型。
对于一些实施方案，术语“延长释放包衣剂型”可表示所述剂型包含延长释放包衣作为负责延长释放的唯一结构。然而，这并不排除可包含如下文中所述立即释放部分的剂型。
除非另有说明，否则下文中所示的释放速率指当其用于施用时的经口固体剂型，例如整体式片剂(monolithic tablet)、胶囊剂或多颗粒剂。
经口固体剂型可以是片剂、多颗粒剂等的形式。
多颗粒剂是指由多个颗粒制成的药物组合物，例如颗粒剂和小片剂(mini-tablet)并且其中单位剂量(即，将向患者施用的剂型中的活性物质的量)在整个多颗粒中分布。与此相反，对于整体式片剂，单位剂量将包含在单一的片剂中。
根据本发明，小片剂是多颗粒剂型，其在基质中包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，其可以是不传送延长释放特性的延长或控制释放基质或载体基质结构。这两种基质，并且特别是不传送延长释放特性的基质可用置于其上的延长释放包衣进行包衣。它们通常绕一图形成厚度为约1mm至约5mm，直径为约1mm至5mm的椭圆形。认为厚度和直径为约1mm至约4mm、约1mm至约3mm和约2mm也是合适的。
可以直接使用多颗粒剂(例如颗粒或小片剂)或者可将其填充到例如胶囊剂中。认为胶囊剂包含多颗粒剂型，因为胶囊壳将不会显著促进延长释放特性(如果会发生的话)。也可将颗粒或小片剂嵌入到其他赋形剂中以形成例如片剂。值得注意的是，如果片剂立即(例如，在少于3至5分钟内)崩解成单独的颗粒或小片剂以使得可在一定的时间内在颗粒或小片剂上实际测量体外延长释放特性，仅在这样的情况下认为片剂是多颗粒剂型。如果通过压制例如颗粒与赋形剂产生整体式片剂且如果这样的片剂保持完整，即，在测量体外释放速率的一定时间内基本上不崩解，则将这样的整体式片剂视为多颗粒剂型。
因此，术语“多颗粒剂”是指由包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的多个颗粒(例如颗粒或小片剂)制成的组合物。如果将这样的多颗粒剂填充到迅速崩解成单个多颗粒的胶囊剂中或嵌入到片剂中，则也将这些载体胶囊剂或片剂视为多颗粒剂。与此相反，术语“整体式片剂”用于描述不是多颗粒剂型的剂型。
多颗粒剂的颗粒可都包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，并提供活性剂的延长释放。在一个替代方案中，所述颗粒剂可包含氢吗啡酮或其可药用盐或纳洛酮或其可药用盐的延长释放制剂，然后在例如胶囊剂中进行组合以提供颗粒的混合物。颗粒可都包含延长的基质和/或延长的包衣。在一个替代方案中，一些颗粒在延长释放基质中可包含氢吗啡酮或其可药用盐，并且另一些颗粒可包含由延长释放包衣包围的氢吗啡酮或其可药用盐。然后可将颗粒在例如胶囊中组合以获得多颗粒组合物。多颗粒组合物的颗粒还可各自包含例如立即释放表面包衣(top coating)形式的氢吗啡酮或其可药用盐的另外的立即释放相，或可以以另外的立即释放颗粒形式提供立即释放相。
在一个实施方案中，根据本发明可优选的延长释放剂型包含小片剂形式的多颗粒剂，其中氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐二者都被嵌入到相同的基质颗粒中，控制释放包衣置于其上。尽管基质结构是由延长或控制释放的材料制成，但是其不会或至少不显著地促进活性剂的延长释放。原因在于，由于这些多颗粒剂和/或小片剂的基质颗粒的尺寸小，活性物质将相当大程度地位于表面上，因而，可以基本上立即被释放。基质结构主要用来为氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐提供储存稳定性，并且延长释放特性在很大程度上(如果不是完全)由在这些小片剂的每一个上的控制释放包衣进行传送。
术语“热处理”用于热处理延长释放基质制剂的上下文中。术语“固化”用于热处理治疗延长释放包衣制剂的上下文中并且涉及热对包衣凝聚的作用。如果组合物包含延长释放基质和延长释放包衣，则术语“热处理”或“热处理的”表示在施加延长释放包衣之前，延长释放基质已经进行了热处理。
本文中相对于所有方面和实施方案公开的本发明意在涵盖使用氢吗啡酮和纳洛酮的任何可药用盐。除非另有指明，否则涉及氢吗啡酮和纳洛酮的本发明的任何实施方案也意指其盐并且优选为其盐酸盐。
可药用盐包括但不限于：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；以及金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等；以及这些的任意组合。
除非特别地指明，提及药物活性剂(例如，使用术语“氢吗啡酮”)应仅指游离碱，否则如果下文中提及药物活性剂(例如氢吗啡酮)，则这总是还包括提及该药物活性剂之游离碱的可药用盐。
优选使用氢吗啡酮和纳洛酮两者的盐酸盐用于在下文中讨论的所有方面和实施方案。
在一个优选的实施方案中，所述药物剂型包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐作为仅有的药物活性剂。
所述药物组合物可包含约1mg至约64mg，例如约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约40mg、约48mg或约64mg盐酸氢吗啡酮或等摩尔量的任何其他可药用盐(包括但不限于水合物和溶剂化物)或等摩尔量的游离碱。当提及盐酸氢吗啡酮、其他氢吗啡酮盐或氢吗啡酮游离碱的量时，这分别指无水形式的盐酸氢吗啡酮、所述其他盐或游离碱。如果使用水合形式的盐酸氢吗啡酮、其他盐或游离碱，则其将分别以等同于前述无水形式盐酸氢吗啡酮、所述其他盐或游离碱的量使用。
所述药物组合物可包含约1mg至约128mg，例如约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg、约96mg或约128mg盐酸纳洛酮或等摩尔量的任何其他可药用盐、衍生物或形式(包括但不限于水合物和溶剂化物)或游离碱。当提及盐酸纳洛酮或其他纳洛酮盐的量时，这分别是指无水形式盐酸纳洛酮或所述其他盐。如果使用水合形式的盐酸纳洛酮或其他盐，则其将分别以等同于前述无水形式盐酸纳洛酮或所述其他盐的量使用。
如从随后的描述将明显看到，对于盐酸氢吗啡酮和盐酸纳洛酮的特定组合，例如8mg盐酸氢吗啡酮和4mg盐酸纳洛酮、8mg盐酸氢吗啡酮和8mg盐酸纳洛酮、8mg盐酸氢吗啡酮和16mg盐酸纳洛酮以及8mg盐酸氢吗啡酮和24mg盐酸纳洛酮的组合，已经测试了约2∶1至约1∶3的比例范围，特别是约2∶1、约1∶1、约1∶2和约1∶3的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。可从表5中得到另一些特定的组合。可以理解，当提及包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐以特定的重量比(例如约1∶2)的组合、药物组合物、固体经口延长释放药物组合物等时，该重量比是指对于盐酸氢吗啡酮和盐酸纳洛酮测定的重量比。如果使用氢吗啡酮和纳洛酮的其他可药用盐或游离碱，本文中所述的重量比将必须相应地进行调整。因此，如果是氢吗啡酮和纳洛酮的游离碱的相当量，则将约1∶2比例的4mg盐酸氢吗啡酮和8mg盐酸纳洛酮转换成约1∶2.03的重量比，即，使用3.55mg的氢吗啡酮和7.2mg的纳洛酮。如果是氢吗啡酮和盐酸纳洛酮二水合物的游离碱的相当量，则将约1∶2比例的4mg盐酸氢吗啡酮和8mg盐酸纳洛酮相应地转换成约1∶2.47的重量比，即使用3.55mg的氢吗啡酮和8.79mg的纳洛酮。
约1∶1至约1∶2的重量比范围指示覆盖约1∶1、约1∶1.1、约1∶1.2、约1∶1.3、约1∶1.4、约1∶1.5、约1∶1.6、约1∶1.7、约1∶1.8、约1∶1.9或约1∶2.0的重量比。
在第一方面，本发明涉及固体经口延长释放药物组合物，其包含重量比相当于约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，氢吗啡酮或其可药用盐的量相当于约24mg盐酸氢吗啡酮，并且纳洛酮或其可药用盐的量相当于约48mg盐酸纳洛酮，其中所述制剂适于每12小时施用。
在第二方面，本发明涉及固体经口延长释放药物组合物，其包含重量比相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，氢吗啡酮或其可药用盐的量相当于约24mg盐酸氢吗啡酮，并且纳洛酮或其可药用盐的量相当于约24mg盐酸纳洛酮，其中所述制剂适于每12小时施用。
在第三方面，如第一和第二方面描述的药物组合物用于治疗疼痛。
在第四方面，如第一和第二方面描述的药物组合物用于治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
在第五方面，如第一和第二方面描述的药物组合物用于治疗患者的疼痛，由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
在第六方面，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的固体经口延长释放药物组合物，其包含重量比范围相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。
在第七方面，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片类物质引起的便秘的固体经口延长释放药物组合物，其包含重量比范围相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。
在第八方面，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的固体经口延长释放药物组合物，其包含重量比范围相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
在该第六、第七和第八方面的第一个优选实施方案中，施用的药物组合物包含其量相当于约2mg且包括约2mg至约32mg且包括约32mg盐酸氢吗啡酮的氢吗啡酮或其可药用盐，以及其量相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸纳洛酮的纳洛酮或其可药用盐，其中所述延长释放药物组合物适于每12小时施用。例如，这样的固体经口延长释放药物组合物可包含其量相当于约2mg、约4mg，约8mg、约12mg、约16mg、约24mg或约32mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的氢吗啡酮或其可药用盐，以及其量相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的纳洛酮或其可药用盐，其中所述延长释放药物组合物适于每12小时施用。
在该第六、第七和第八方面的第二个优选的实施方案中，施用的药物组合物包含其量相当于约4mg且包括约4mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮的氢吗啡酮或其可药用盐，以及其量相当于约4mg且包括约4mg至约48mg且包括约48mg盐酸纳洛酮的纳洛酮或其可药用盐，其中所述药物组合物包含重量比相当于约1∶1或约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，并且其中所述延长释放药物组合物适于每12小时施用。例如，这样的固体经口延长释放药物组合物可包含其量相当于约4mg、约8mg、约12mg、约16mg或约24mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的氢吗啡酮或其可药用盐，和其量相当于约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg或约48mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的纳洛酮或其可药用盐，其中所述延长释放药物组合物适于每12小时施用。
在第九方面，本发明涉及重量比相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在第十方面，本发明涉及重量比相当于约1∶1盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在第十一方面，本发明涉及重量比相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，并且其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在该第九、第十和第十一方面的第一个优选实施方案中，以相当于约8mg且包括约8mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮的日用量施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约8mg且包括约8mg至约24mg且包括约24mg盐酸纳洛酮的日用量施用纳洛酮或其可药用盐。例如，这样的施用包括以相当于约8mg、约12mg、约16mg或约24mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约8mg、约12mg、约16mg或约24mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。为此，包含重量比相当于约1∶1盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合可以以适于每12或24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
在该第九、第十和第十一方面的第二个优选实施方案中，以相当于约4mg且包括约4mg至约12mg且包括约12mg盐酸氢吗啡酮，例如约4mg、约8mg或约12mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每12小时施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约4mg且包括约4mg至约12mg且包括约12mg盐酸纳洛酮，例如约4mg、约8mg或约12mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每12小时伴随施用纳洛酮或其可药用盐。为此，包含重量比为约1∶1的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合可以以适于每12小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。这样的固体经口延长释放药物组合物将包含例如12mg盐酸氢吗啡酮和12mg盐酸纳洛酮。
在第十二方面，本发明涉及重量比相当于约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约4mg、约8mg、约12mg、16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg或约128mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在第十三方面，本发明涉及重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约4mg、约8mg、约12mg、16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg或约128mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在第十四方面，本发明涉及重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，并且其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg或约128mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在该第十二、第十三和第十四方面的第一个优选实施方案中，以相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸氢吗啡酮的日用量施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约16mg且包括约16mg至约96mg且包括约96mg盐酸纳洛酮的日用量施用纳洛酮或其可药用盐。例如，这样的施用包括以相当于约8mg、约12mg、约16mg、约24mg或约48mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约16mg、约24mg、约32mg或约96mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。为此，可以以适于每12或24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供包含重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合。
在该第十二、第十三和第十四方面的第二个优选实施方案中，以相当于约4mg且包括约4mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮，例如约4mg、约8mg、约12mg或约24mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每12小时施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸纳洛酮，例如约8mg、约16mg、约24mg或约48mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每12小时伴随施用纳洛酮或其可药用盐。为此，可以以适于每12小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供包含重量比为约1∶2的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合。这样的固体经口延长释放药物组合物将包含例如24mg盐酸氢吗啡酮和48mg盐酸纳洛酮。
在第十五方面，本发明涉及重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。
在第十六方面，本发明涉及重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片类物质引起的便秘。
在第十七方面，本发明涉及重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
在该第十五、第十六和第十七方面的第一个优选实施方案中，包含重量比为约1∶2的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合可以以适于每24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
在该第十五、第十六和第十七方面的第二个优选实施方案中，包含重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合可以以适于每12小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。这样的固体经口延长释放药物组合物将包含例如24mg盐酸氢吗啡酮和48mg盐酸纳洛酮。
在第十八方面，本发明涉及重量比范围相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。盐酸氢吗啡酮的最大日用量优选将不超过64mg。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg或约128mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在第十九方面，本发明涉及重量比范围相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。盐酸氢吗啡酮的最大日用量优选将不超过64mg。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg或约128mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在第二十方面，本发明涉及重量比范围相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，并且其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。盐酸氢吗啡酮的最大日用量将优选不超过64mg。例如，这样的施用包括以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约64mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg或约128mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。
在该第十八、第十九和第二十方面的第一个优选实施方案中，以相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸氢吗啡酮的日用量施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以约8mg且包括约8mg至约96mg且包括约96mg盐酸纳洛酮的日用量施用纳洛酮或其可药用盐。例如，这样的施用包括以约8mg、约12mg、约16mg、约24mg或约48mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每天施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg或约96mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每天施用纳洛酮或其可药用盐。为此，包含重量比相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药盐的组合可以以适于每12或24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
在该第十二、第十三和第十四方面的第二个优选实施方案中，以相当于约4mg且包括约4mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮，例如约4mg、约8mg、约12mg、约16mg或约24mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸氢吗啡酮的量每12小时施用施用氢吗啡酮或其可药用盐，以及以相当于约4mg且包括约4mg至约48mg且包括约48mg盐酸纳洛酮，例如约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg或约48mg(包括任何这些量之间的量范围)的盐酸纳洛酮的量每12小时伴随施用纳洛酮或其可药用盐。为此，包含重量比范围为约1∶1至约1∶2的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合可以以适于每12小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
如果在上述第三至第二十方面中，在用于例如治疗疼痛中提及组合物、组合等，认为这也公开了这样的组合物、组合等在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，或通过施用这样的组合物、组合等用于在患者中治疗疼痛的方法。
例如上述第十五方面的主题还涉及重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合在制备用于通过施用相当于48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐以及相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中经口治疗疼痛的药物中的用途。其还涉及通过以相当于约48mg盐酸氢吗啡酮的日用量施用氢吗啡酮或其可药用盐以及以相当于约96mg盐酸纳洛酮的日用量施用纳洛酮或其可药用盐来在有此需要的患者中治疗疼痛的方法，其中所述组合包含重量比相当于约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。
如本文中所考虑的药物组合物、组合等可不仅用于治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘，而且还可允许降低或避免食物效应。
术语“食物效应”通常是指这样的情况，当对象在禁食(fasted)或进食(fed)状态下摄取药物组合物后，其显示不同的生物利用度。如果在进食状态下药物组合物、组合等获得的药代动力学参数，即AUC(曲线下面积)、Cmax(最大血浆浓度)和/或Tmax(达到最大血浆浓度的时间)相对于在禁食状态下药物组合物、组合等获得的药代动力学参数，即AUC(曲线下面积)、Cmax(最大血浆浓度)和/或Tmax(达到最大血浆浓度的时间)满足生物等效性标准(在这方面参见EMA，2010年1月20日的“Guideline on the Investigation ofBioequivalence”，CPMP/EWP/QWP/1401/98)，则认为如本文中所考虑的药物组合物、组合等没有显示出食物效应或至少没有显著的食物效应。为了确定食物的潜在效应，对象可在具有或不具有标准膳食下摄取所述药物组合物、组合等，并在摄取膳食和药物组合物、组合等之前坚持相同的禁食条件。因此，在进食状态下的对象可以例如摄取高脂肪(膳食总卡路里含量的约50％)和高卡路里(约800至1000kcal)的高脂肪膳食，例如高脂肪早餐。在禁食和进食状态下的对象可在例如给药之前禁食至少8小时。在进食状态下随机施用药物组合物、组合等的对象在给药前的30分钟内可消耗高脂肪早餐。
可以考虑在相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比，例如相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比范围内的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐可避免或至少降低食物效应。
因此，可允许在相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比，例如相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比范围内包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐之药物组合物、组合等用于在与食物伴随摄取药物组合物、组合等的患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。与食物伴随施用药物组合物、组合等是指这样的情况，在施用药物组合物、组合等之前约1小时或约30分钟内，或在施用药物组合物、组合等之后约30分钟内、约1小时内、约2小时内或约3小时内吃食物。在相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比，例如相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比范围内包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐之没有或至少基本上没有食物效应的药物组合物、组合等也可用于在无论是否食用食物的患者中治疗疼痛和/或降低阿片样物质诱导的便秘。在相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比，例如相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的重量比范围内包含氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐之没有或至少基本上没有食物效应的药物组合物、组合等还可用于在可能需要伴随摄入食物的患者中治疗疼痛和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
如果上述第九方面至第二十方面中，提及包含氢吗啡酮或其药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，这是指这样的情况，其中以相同剂型(例如片剂、胶囊剂等)提供氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，或其中氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐以不同剂型(例如片剂、胶囊剂等)提供。在这两种情形下，优选所述剂型为延长释放剂型。特别优选在相同的延长释放剂型内提供氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，因为这可以确保在整个胃肠系统中活性物质的通过期间保持所选择的重量比，例如1∶1或1∶2。
与氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐以相同的剂型或不同的剂型提供无关，可优选氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐二者以基本上相同的体外释放率被释放。术语“基本上相同的体外释放速率”是指这样的情况，如果通过相同的方法进行测试，纳洛酮或其可药用盐的体外释放速率与氢吗啡酮或其可药用盐的体外释放特征曲线的偏离不超过约20％，优选不超过约15％，更优选不超过10％。不超过20％、15％或10％的偏离是指在给定的时间点纳洛酮或其可药用盐的体外释放与在相同的给定时间点的氢吗啡酮或其可药用盐的体外释放的绝对偏离。因此，如果例如在2小时时从剂型中释放30％的盐酸氢吗啡酮，如果在2小时时盐酸纳洛酮的体外释放在10％至50％的范围内，则认为从同一剂型中释放例如盐酸纳洛酮是基本上相同的。相应地，如果例如在4小时时从剂型中释放40％的盐酸氢吗啡酮，如果在4小时时盐酸纳洛酮的体外释放在20％至60％的范围内，则认为从同一剂型中释放的例如盐酸纳洛酮是基本上相同的。提供这两种活性剂基本相同的体外释放之以相同的剂型或不同的剂型提供氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐可以是一个优选的实施方案。因为这可以确保在体外释放期间保持所选择的重量比，例如以1∶1或1∶2的比例。以基本上相同的体外释放速率释放的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐二者之以相同的剂型提供氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐可以是特别优选的一个实施方案。
无论什么情况下提及上述疼痛的治疗，其包括中度至重度疼痛以及甚至最严重的疼痛的治疗。因此，在一些实施方案中，药物组合物用于治疗仅可用阿片样镇痛剂进行充分控制的疼痛。疼痛可包括急性和/或慢性疼痛，且优选慢性非恶性或慢性恶性疼痛。慢性非恶性疼痛的特定类型包括慢性非恶性内脏疼痛、神经病性疼痛或骨疼痛。慢性恶性疼痛的具体类型包括慢性恶性癌症疼痛、内脏疼痛、神经病性疼痛或骨疼痛。
用于治疗疼痛的药物组合物优选用于这样的患者，其除疼痛之外还遭受了阿片样物质诱导的肠功能障碍综合征。阿片样物质肠功能障碍综合征可优选为阿片样物质诱导的便秘。因此，用于治疗疼痛的药物组合物可以用于在正在接受疼痛治疗的患者中同时改善阿片样物质诱导的便秘。或者，它们可用于在正在接受疼痛治疗的患者中同时防止阿片样物质诱导的便秘。
在所有上述的方面和优选的实施方案中，药物活性剂将最优选为盐酸氢吗啡酮和盐酸纳洛酮。这些固体经口延长释放药物组合物将优选包含约4mg盐酸氢吗啡酮和约8mg盐酸纳洛酮、约8mg盐酸氢吗啡酮和约16mg盐酸纳洛酮、约12mg盐酸氢吗啡酮和约24mg盐酸纳洛酮、约16mg盐酸氢吗啡酮和约32mg盐酸纳洛酮以及约24mg盐酸氢吗啡酮和约48mg盐酸纳洛酮，并且适于每12小时或每24小时施用，优选每12小时组合物。或者，所述固体经口延长释放药物组合物将优选包含约4mg盐酸氢吗啡酮和约4mg盐酸纳洛酮、约8mg盐酸氢吗啡酮和约8mg盐酸纳洛酮、约12mg盐酸氢吗啡酮和约12mg盐酸纳洛酮、约16mg盐酸氢吗啡酮和约16mg盐酸纳洛酮以及约24mg盐酸氢吗啡酮和约24mg盐酸纳洛酮，并且适于每12小时或每24小时施用，优选每12小时组合物。
另一些固体经口延长释放药物组合物可包含约5mg盐酸氢吗啡酮和约10mg盐酸纳洛酮、约6mg盐酸氢吗啡酮和约12mg盐酸纳洛酮、约7mg盐酸氢吗啡酮和约14mg盐酸纳洛酮、约9mg盐酸氢吗啡酮和约18mg盐酸纳洛酮、约10mg盐酸氢吗啡酮和约20mg盐酸纳洛酮、约11mg盐酸氢吗啡酮和约22mg盐酸纳洛酮、约13mg盐酸氢吗啡酮和约26mg盐酸纳洛酮、约14mg盐酸氢吗啡酮和约28mg盐酸纳洛酮，约15mg盐酸氢吗啡酮和约30mg盐酸纳洛酮、约17mg盐酸氢吗啡酮和约34mg盐酸纳洛酮、约18mg盐酸氢吗啡酮和约36mg盐酸纳洛酮、约19mg盐酸氢吗啡酮和约38mg盐酸纳洛酮、约20mg盐酸氢吗啡酮和约40mg盐酸纳洛酮、约21mg盐酸氢吗啡酮和约42mg盐酸纳洛酮、约22mg盐酸氢吗啡酮和约44mg盐酸纳洛酮以及约23mg盐酸氢吗啡酮和约46mg盐酸纳洛酮。这些组合物可适于每12小时或每24小时施用，优选每12小时组合物。另一些固体经口延长释放药物组合物可包含约5mg盐酸氢吗啡酮和约5mg盐酸纳洛酮、约6mg盐酸氢吗啡酮和约6mg盐酸纳洛酮、约7mg盐酸氢吗啡酮和约7mg盐酸纳洛酮、约9mg盐酸氢吗啡酮和约9mg盐酸纳洛酮、约10mg盐酸氢吗啡酮和约10mg盐酸纳洛酮、约11mg盐酸氢吗啡酮和约11mg盐酸纳洛酮、约13mg盐酸氢吗啡酮和约13mg盐酸纳洛酮、约14mg盐酸氢吗啡酮和约14mg盐酸纳洛酮、约15mg盐酸氢吗啡酮和约15mg盐酸纳洛酮、约17mg盐酸氢吗啡酮和约17mg盐酸纳洛酮、约18mg盐酸氢吗啡酮和约18mg盐酸纳洛酮、约19mg盐酸氢吗啡酮和约19mg盐酸纳洛酮、约20mg盐酸氢吗啡酮和约20mg盐酸纳洛酮，约21mg盐酸氢吗啡酮和约21mg盐酸纳洛酮、约22mg盐酸氢吗啡酮和约22mg盐酸纳洛酮以及约23mg盐酸氢吗啡酮和约23mg盐酸纳洛酮。这些组合物可适于每12小时或每24小时施用，优选每12小时组合物。
如上所述，根据本发明的延长释放药物组合物可包含延长释放基质、延长释放包衣或其组合。
关于这样的延长释放药物组合物的制备和特定组分，因此可将氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐与延长释放材料进行组合以使得形成延长释放基质和/或延长释放包衣。
当配制成例如延长释放基质时，所述延长释放材料可以是已知能够赋予活性剂控制释放性质的任意材料。这样的材料可以是亲水和/或疏水材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸类聚合物、来自蛋白质的材料、聚氧化乙烯、聚己内酯等。
延长释放基质材料还可包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、矿物质和油以及蜡。优选的脂肪酸和脂肪醇是具有C10至C30链、优选地具有C12至C24链并且更优选地具有C14至C20链或C16至C20链的那些。可优选例如硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇和聚亚烷基二醇(polyalkylene glyc0l)的材料。蜡可选自天然蜡和合成蜡，例如蜂蜡、巴西棕榈蜡等。油可以是植物油并且包括例如蓖麻油。
在本发明的上下文中认为延长释放基质材料还可选自纤维素醚。
术语“纤维素醚”包括用至少烷基和/或羟烷基衍生化的来自纤维素的聚合物，其可以是亲水或疏水的。
例如，延长释放基质材料可以是亲水性的羟烷基纤维素，例如羟基C1-C6烷基纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，且特别优选羟乙基纤维素。
疏水的纤维素醚的实例包括例如乙基纤维素。可优选的是使用乙基纤维素。疏水的纤维素醚例如乙基纤维素可特别适合用于赋予药物组合物醇抗性。
用于根据本发明的延长释放基质制剂的合适的材料可选自丙烯酸类树脂的组。这样的丙烯酸类树脂可由(甲基)丙烯酸(共)聚合物制成。
可获得多种类型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物，其可根据其残基的性质进行表征，例如中性的(甲基)丙烯酸(共)聚合物、具有阴离子残基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物或者具有阳离子残基的(甲基)丙烯酸酯共聚合物。
中性的(甲基)丙烯酸(共)聚合物包括具有按重量计95％至100％的具有中性残基的聚合单体的聚合物。具有中性残基的单体可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。例如，中性的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可包含按重量计20％至40％的丙烯酸乙酯和按重量计60％至80％的甲基丙烯酸甲酯。例如，这样的聚合物可分别以商品名NE获得，其为按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计70％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。该聚合物通常以30％或40％的水性分散体的形式提供(NE 30D，NE40D或NM 30D)。
具有功能性阴离子残基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有按重量计25％至95％的完全聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和按重量计5％至75％的在烷基残基中具有阴离子基团的甲基丙烯酸类单体的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯也是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基残基中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸类单体可以是例如丙烯酸，并且优选甲基丙烯酸。这样具有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物可包含例如按重量计40％至60％的甲基丙烯酸和按重量计60％至40％的甲基丙烯酸甲酯或按重量计60％至40％的丙烯酸乙酯。这些类型的聚合物可分别作为L 12.5或者L 30 D-55来获得。
具有功能性阳离子基团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有叔氨基的甲基丙烯酸共聚物。这样的共聚物可包含按重量计30％至80％的完全聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和按重量计70％至20％的在烷基残基中具有叔氨基的甲基丙烯酸类单体。常规的具有叔氨基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可包含按重量计20％至30％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20％至30％的甲基丙烯酸丁酯和按重量计60％至40％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。例如，市售的E 100包含按重量计25％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计25％的甲基丙烯酸丁酯和按重量计50％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。另一种常规的市售聚合物E PO包含比例为25∶25∶50的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。
另一种类型的具有功能性阳离子基团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物是具有季氨基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。这种类型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物通常包含50％至70％的完全聚合的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20％至40％的丙烯酸乙酯和按重量计12％至2％的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物(2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride)。例如，这样的聚合物可以以商品名RS或RL来获得。
例如，RS包含按重量计65％的甲基丙烯酸甲酯的完全聚合单元、按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计5％的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。RL包含按重量计60％的甲基丙烯酸甲酯的完全聚合的单元、按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计10％的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。
延长释放制剂中的延长释放材料的量可以是基于药物组合物重量的按重量计约5％至90％、按重量计约10％至70％、按重量计约20％至60％、按重量计约20％至约55％、按重量计约25％至约50％、按重量计约25％至约45％，优选为按重量计约30％至约40％。并入所述组合物中延长释放基质材料的量可以是调节延长释放性质的一种方式。例如，如果提高延长释放材料的量，则可进一步延长释放。前述量是指药物组合物中延长释放材料的总含量。因此，这些量可指多种延长释放材料例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇的混合物。
如果纤维素醚在延长释放基质材料中，则其通常以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约5％至约30％、按重量计约5％至约25％、按重量计约5％至约20％，例如按重量计约5％、按重量计约7％、按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约18％或按重量计约20％。
如果脂肪醇在延长释放基质材料中，则其通常以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％，例如按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约20％或按重量计约25％。
如果(甲基)丙烯酸(共)聚合物在延长释放基质材料中，则其通常以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％，例如按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约20％或者按重量计约25％。
根据本发明的药物组合物还可包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂、粘合剂、释放速率调节剂、抗粘着剂等。
还可称为稀释剂的填充剂可包括例如乳糖(优选无水乳糖)、葡萄糖或蔗糖、淀粉、其水解产物、微晶纤维素、cellatose、糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、多元可溶性钙盐(例如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙)以及上述填充剂中两种或更多种的组合。
已观察到，氢吗啡酮与纳洛酮的组合可对潮湿敏感，特别是当使用纤维素醚作为延长释放物质时。鉴于该情况，可优选的是使用不引入湿气(例如，以水的形式)的填充剂。在一些优选的实施方案中，因此可使用无水填充剂，如无水乳糖。
润滑剂可包括高度分散的硅石(silica)、滑石粉、玉米淀粉、氧化镁以及硬脂酸镁或硬脂酸钙、脂肪(如水合蓖麻油)、硬脂富马酸钠以及上述润滑剂中两种或更多种的组合。
可优选的是使用硬脂酸镁与滑石粉的组合作为润滑剂。已发现，如果选择了适当量的这些润滑剂，则可例如提高用于压制的颗粒的流动性。
因此，可优选的是使用以下量的润滑剂：基于药物组合物重量的按重量计约0.5％至约4％、按重量计约0.7％至约3％、按重量计约1％至约2％，例如按重量计约1.0％、按重量计约1.1％、按重量计约1.2％、按重量计约1.3％、按重量计约1.4％、按重量计约1.5％、按重量计约1.6％、按重量计约1.7％、按重量计约1.8％、按重量计约1.9％或者按重量计约2.0％。可优选基于药物组合物重量的按重量计约0.75％至约1.25％的量，特别是当使用硬脂酸镁和滑石粉时。前述量是指组合物中所有润滑剂(即，包括混合物)的量。
粘合剂可包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)及其组合。
可优选的是使用HPC作为粘合剂，因为其可有利地影响片剂的硬度。
因此，可优选的是使用以下量的粘合剂：基于药物组合物重量的按重量计约1％至约10％、按重量计约2％至约9％、按重量计约3％至约7％、按重量计约3％至约6％、按重量计约4％至约5％、例如按重量计约4.0％、按重量计约4.1％、按重量计约4.2％、按重量计约4.3％、按重量计约4.4％、按重量计约4.5％、按重量计约4.6％、按重量计约4.7％、按重量计约4.8％、按重量计约4.9％或者按重量计约5.0％。可优选基于药物组合物重量的按重量计约4.4％至约5.0％的量，特别是当使用HPC作为粘合剂时。前述量是指组合物中所有粘合剂(即，包括混合物)的量。
可优选的是不使用聚维酮作为粘合剂。
释放速率调节剂是可药用赋形剂，其可用于调节使用延长释放材料可另外获得的释放，例如加速释放或者使其进一步减缓。这样的释放调节剂可以是亲水物质，例如聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素等或者疏水物质，例如油、蜡等。其他释放调节剂可包括一些前述的(甲基)丙烯酸(共)聚合物，例如RLPO类型的聚合物或者树胶(例如黄原胶)。
可优选例如RLPO类型的聚合物、低分子量羟丙基甲基纤维素(如羟丙甲纤维素(Hypromellose)K100M)或黄原胶的释放速率调节剂。
这样的释放速率调节剂可以以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约1％至约20％、按重量计约2％至约19％、按重量计约3％至约18％、按重量计约4％至约17％、按重量计约5％至约15％，例如按重量计约5％、按重量计约6％、按重量计约7％、按重量计约8％、按重量计约9％、按重量计约10％、按重量计约11％、按重量计约12％、按重量计约13％、按重量计约14％或者按重量计约15％。前述量是指组合物中所有释放速率调节剂(即，包括混合物)的量。
应理解，可药用赋形剂的功能可以是重叠的。例如，如果选择适当的量，成球剂(spheronising agent)例如微晶纤维素还可用作填充剂。此外，如果例如用于具有包衣的延长释放制剂，则HPMC不仅可充当释放速率调节剂，而且还可充当粘合剂。
具有延长释放包衣的延长释放药物组合物可由本领域中的常规材料制成。
因此，延长释放包衣材料可例如选自：(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸类聚合物；(iii)聚乙烯醇或(iv)其混合物。可优选前述组的疏水性代表。可以以有机溶液或水溶液或者分散体的形式应用所述包衣。
在一些实施方案中，控制释放包衣来自疏水控制释放材料的水性分散体。然后可将有包衣的组合物固化。
在一些优选的实施方案中，所述控制释放包衣包含塑化剂，例如下文中描述的那些。
在某些实施方案中，可用足以获得约2％至约20％(例如，约2％至约15％并且优选为约5％至约10％，例如6％、7％、8％或9％)的增重水平的量的包衣材料进行包衣以获得从所述制剂中足够延长的释放。
包括烷基纤维素的纤维素材料和聚合物是非常适于根据本发明的包衣基底(例如珠、颗粒、片剂等)的延长释放材料。仅举例来说，一种优选的烷基纤维素聚合物为乙基纤维素。
乙基纤维素的一种市售水性分散体为例如ECD30(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。Aquacoat通过将乙基纤维素溶解于与水不溶混的有机溶剂中，然后在表面活性剂和稳定剂存在下使其在水中乳化来制备。在均质化以产生亚微米微滴之后，在真空下蒸发有机溶剂以形成假乳胶(pseudo latex)。
乙基纤维素的另一种水性分散体作为(Colorcon，Inc.，WestPoint，Pennsylvania，U.S.A.)市售。在制备过程中，该产品通过将塑化剂并入分散体中来制备。作为均质的混合物来制备聚合物、塑化剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)的热熔化物，然后用碱性溶液稀释以获得水性分散体，其可直接施加到基底上。
所述延长释放包衣材料还可以是可药用丙烯酸类聚合物，其包括但不限于：丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
丙烯酸类聚合物可以包含一种或更多种甲基丙烯酸铵共聚物。甲基丙烯酸铵共聚物是本领域中公知的，并且描述为具有少量季铵基团的丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。典型的实例包括RS30D(其是低渗透性的甲基丙烯酸铵聚合物)和RL30D(其是高渗透性的甲基丙烯酸铵聚合物)。Eudragit RL和Eudragit RS是水可溶胀的，并且由这些聚合物所吸收的水的量是pH依赖型，然而，用Eudragit RL和RS包衣的剂型是非pH依赖型。
丙烯酸类包衣可包含来自Rohm Pharma的商品名分别为RL30D和RS30D的两种市售的丙烯酸类树脂漆的混合物。本发明的RL/RS分散体可以以任何期望的比例混合以最终获得具有期望溶出曲线的延长释放制剂。
如果以充足的量应用，则可用作延长释放包衣材料的另一些聚合物为例如亲水聚合物(例如羟丙甲纤维素)。
上述包衣还可以组合应用。此外，可通过提高包衣材料的量并由此提高包衣的厚度来影响剂型的释放性质。
在其中包衣包含疏水的控制释放材料之水性分散体的本发明的一些实施方案中，疏水材料的水性分散体中包含有效量的塑化剂还可改善所述延长释放包衣的物理特性。例如，因为乙基纤维素具有相对高的玻璃转变温度并且在正常包衣条件下不可形成柔性膜，所以可优选的是在将其用作包衣材料之前将塑化剂并入到含有延长释放包衣的乙基纤维素包衣中。通常来说，包衣溶液中所包含的塑化剂的量基于成膜剂的浓度，例如最经常为成膜剂的按重量计约1％至约50％。
用于乙基纤维素的合适塑化剂的实例包括水不溶性塑化剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯(triacetin)，但也可使用其他水不溶性塑化剂(例如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是用于本发明的乙基纤维素之水性分散体的尤其优选的塑化剂。
用于本发明的丙烯酸类聚合物的合适塑化剂的实例包括但不限于柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯NF XVI、柠檬酸三丁酯)、邻苯二甲酸二丁酯以及可能的1，2-丙二醇。已证明适于增强由丙烯酸类膜(例如RL/RS漆溶液)所形成的膜的弹性之其他塑化剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三乙酸甘油酯。
如果试图实现特定的体外释放速率，可以使用上述措施的组合。例如，如果认为从延长释放基质中的释放太快是因为基质颗粒太小以使大量的活性物质置于颗粒的表面上并因此立即释放，则可以应用延长释放包衣以降低释放的速率。如果想在前1至2小时的体外释放过程中实现滞后期，延长释放包衣也可以是合适的。因为没有活性物质置于具有延长释放包衣的药物组合物表面上，所以在延长释放基质组合物的情况下没有任何活性物质部分可被立即释放。这导致初始的滞后期。为了微调活性物质从延长释放包衣中的释放，可以在包衣中包含致孔剂，例如在水中比延长释放包衣材料更可溶的组分。与其他组分相比，这样的致孔剂将更快速地溶解并允许提高水向包衣中的渗透并因此释放活性成分。
所述延长释放包衣可置于单个延长释放基质制剂(例如具有延长释放基质的珠)上或由于其尺寸(尽管使用延长释放基质材料)不提供延长释放的单个基质制剂(例如具有非延长释放基质的珠)，从而获得多颗粒制剂。这些多颗粒可直接使用，填充到胶囊剂中或与其他赋形剂共混以获得与水接触后将立即崩解的剂型，例如片剂。
如上所述，本发明的一些优选方面和实施方案包括延长释放多颗粒药物组合物，其具有延长释放基质材料(例如烷基纤维素和脂肪醇)制成的基质结构中包含活性物质氢吗啡酮和纳洛酮的单颗粒。优选的实例是乙基纤维素与脂肪醇的组合。在某些实施方案中，这些颗粒由于其尺寸小而不提供延长释放特性。因此，这些颗粒包被有延长释放包衣，例如烷基纤维素，优选乙基纤维素。在实施例中示出了这样的延长释放多颗粒药物组合物的制备。
对于此类组合物的制备，可将活性物质与延长释放基质材料混合、挤出、热处理以及研磨以获得定义的尺寸。然后将所述颗粒包衣并固化。
包衣前，可任选地对所述颗粒进行筛选以选择基本上均匀尺寸的颗粒。选择基本上均匀尺寸的颗粒可改善最终延长释放药物组合物的延长释放特性。通常将认为其中至少约70％，优选至少约80％，更优选至少约90％具有约相同平均尺寸的颗粒是基本上均匀的尺寸。
优选地，选择以下平均尺寸的颗粒：约100μm至约5mm，优选约100μm至约4mm，且更优选约100μm至约3mm。可以使用具有合适筛孔尺寸的筛子进行选择。
尽管可通过湿法制粒、无水制备步骤来生产颗粒，例如无水挤出的方法可以是优选的。在制备基质颗粒时，对于无水制备步骤和方法的偏爱是在于这对氢吗啡酮或纳洛酮或其可药用盐的化学稳定性具有有益的影响。一旦在这样的基质中包含活性剂，其他的应用，例如延长释放包衣不必以无水方式发生。应理解，术语“无水制备”表示导致例如延长释放基质可以在没有大量的水的情况下进行的过程。这并不意味着，其中使用的组分不包含分子结合水。因此，即使其中以无水的方式(例如挤出)进行所述过程，可以例如以二水合物提供盐酸纳洛酮，填充剂如乳糖可以以乳糖一水合物(甚至可优选无水乳糖)来提供。
现在参照具体实施例举例说明本发明。但是，这些实施例不应被解释为限制。
实验
I.用于治疗疼痛和改善阿片样物质诱导的便秘的HMX比例
1.研究设计
方法和目的
这是为了在需要持续不断的阿片样物质治疗之具有非癌性或癌性疼痛以8、24或48mg/天服用氢吗啡酮PR的对象中为建立氢吗啡酮延长释放(PR)与纳洛酮延长释放(PR)比例而进行的随机、双盲、单模拟(single-dummy)、平行组、多中心、14周的研究。这项研究由两个阶段构成：预随机化阶段(其由筛选期和磨合期(Run-In Period)组成)和维持阶段(其由双盲阶段、任选的转回阶段(Switch-back Phase)和随访期组成)。
设计预随机化阶段是为了使对象取得参与磨合期的资格。设计磨合期是为了将氢吗啡酮PR滴定至随机化后待使用的镇痛效果(8、24或48mg/天氢吗啡酮PR)，以将其转换为研究轻泻剂以及使对象取得参与双盲阶段的资格。
设计双盲阶段是为了建立最佳的氢吗啡酮PR与纳洛酮PR剂量比。对于完成了5周双盲阶段的那些对象，设计任选的转回阶段是为了在只接受氢吗啡酮PR的对象中评估肠功能和止痛效力。
在不良事件(AE)随访(AE FU)过程中，只进行了安全性评估(AE)和伴随用药的评估。对于没有进入转回阶段的对象，在V10后7天进行AE FU访视，对进入转回阶段的对象在V11后7天进行随访。
图1呈现了研究图。设计磨合期是为了将HM PR(8、24或48mg/天)滴定至随机化后待使用的镇痛效果，以将其转换为研究轻泻剂以及使对象取得参与双盲阶段的资格。在双盲阶段开始时(第3次访视)将对象随机分配到4个不同比例组的HM PR+纳洛酮PR(2∶1、1∶1、1∶2、1∶3)之一，或HM PR+纳洛酮PR安慰剂(1∶0)。对于完成了5周双盲阶段的那些对象，预见仅具有HM PR的任选转回阶段来评估肠功能和镇痛效力。
主要目的是：
●研究延长释放氢吗啡酮/纳洛酮组合在遭受由阿片样物质诱导或加重的便秘之具有中度至重度慢性非癌性或癌性疼痛的患者中是否会导致与单独的氢吗啡酮相比相当的镇痛(使用数值范围量表(numerical range scale，NRS)疼痛)以及便秘的降低(肠功能指数(BFI))。
●基于疼痛和肠评估和安全性数据的发现，研究氢吗啡酮和纳洛酮的最佳剂量比。
次要目的包括：
●评估援救药物使用的频率。
●评估轻泻剂使用的发生率/频率。
探索性目的包括：
●在转回阶段评估肠功能、疼痛参数和安全性参数。
评估标准
在每天的日记和在定期的访视中收集效力评估。主要的效力变量是在过去24小时内的肠功能指数(BFI)和平均值疼痛。次要的效力变量是援救药物使用、轻泻剂使用和CSBM。
在Rentz等，Journal of Medical Economics，2009，12(0)：371-383中描述了BFI。BFI是阿片样物质诱导的便秘的量度，并且已经通过临床试验验证。肠功能指数(BFI)是下列项目(在每次访视时评估)的平均值：排便的容易度(数字模拟量表[numerical analoguescale，NAS]，0＝容易/无困难；100＝严重困难)、肠排空不完全感(NAS，0＝完全没有，100＝非常强)、便秘的个人判断(NAS，0＝完全没有，100＝非常强)。
通常使用24小时疼痛NRS量表来在患有慢性非恶性疼痛的对象中评估疼痛(CPMP/EWP/612/00)。
轻泻剂救援使用可能掩盖对便秘缓减的治疗差异。为了降低这种掩盖作用，需要限制性的标准化轻泻剂方案以及以轻泻剂作为救援药物来使对肠功能端点的干扰尽可能小。因此，为了避免轻泻剂摄取的掩盖作用，仅在标准化的方案中提供轻泻剂(比沙可啶)，其可在在患者最近排便(bowel movement，BM)后72小时或随机化后使用。然而，如果对象在所描述阶段报告不适，则允许他们更早地服用比沙可啶。另一方面，每周的轻泻剂摄入量有限制，原因是先前描述的对肠分析的正确性的影响。因此，在双盲阶段允许的比沙可啶的最大量在连续7天内不超过5个剂量。
比较物延长释放的氢吗啡酮(hyd romorphone prolonged release，HM PR)是已知引起便秘的阿片样物质。在这项研究中，HM PR和纳洛酮匹配的安慰剂治疗(在双盲阶段)的开放式组合作为相对于纳洛酮对肠功能的作用的安慰剂比较物。
在该研究中使用的安全性参数包括由修改的主观阿片剂戒断量表(SubjectiveOpiate Withdrawal Scale，SOWS)来评价阿片样物质戒断。SOWS由16个项目组成，反映了阿片剂戒断的常见运动症状、自主症状、胃肠症状、肌肉骨骼症状和精神症状。修改的SOWS排除SOWS项目编号16，“我觉得今天迅速生长(shooting up)”，因为它并不适用于目标对象群体。
使用不良事件(AE，通过自发报告，对象采访获知)、临床实验结果、生命体征、体检、心电图(ECG)和修改的主观阿片剂戒断症状(SOWS)来评估安全性。
治疗持续时间
筛选期：筛选可能需要长达14天。在第1次访视时，在获得书面知情同意书后，对于对象的研究资格(即，所有的入选/排除标准)进行了完全的评价。符合预期评估标准的对象在研究中继续。
磨合期：磨合期可能长达28天。在第2次访视时，对象已将其研究前阿片样物质治疗转为开放标签氢吗啡酮(HM)PR，这在磨合期结束时滴定为8、24或48mg/天的HM PR的有效镇痛剂量。除8、24或48mg HM PR之外的其他日剂量只允许用于滴定。立即释放的氢吗啡酮(Hydromorphone immediate-release，HM IR)可用作援救药物。在此期间对于便秘，对象也已将其在每个研究程序中研究前轻泻剂治疗转化为待使用的研究轻泻剂。在磨合期内7天基线评估的开始不早于初始剂量转换为HM PR的那一天。定期(每2至3天)联系对象以评估疼痛控制以及决定HM PR剂量的向上滴定(up titration)是否是必要的。
维持阶段：维持阶段包括双盲阶段和转回阶段
双盲阶段：双盲阶段持续时间为5周。在第3次访视时，具有进入研究双盲阶段资格的对象以1∶1∶1∶1∶1的患者数比例被随机分配到4个不同比例的HM PR+纳洛酮PR的开放组合(非固定)之一或HM PR+纳洛酮PR安慰剂并接受研究药物长达5周(各组由30位对象组成)。对象的HMPR剂量是在磨合期结束时稳定对象的剂量(每天8、24或48mg HM PR)。在磨合期结束时以每天8mg HM PR稳定的对象以直接的方式转换为在双盲阶段开始时相应的纳洛酮剂量。在每天24mg或48mg HM PR稳定的对象以逐步的方式转换为双盲阶段的第一周内各自的纳洛酮剂量。
表1.
允许立即释放的氢吗啡酮(HM IR)作为用于治疗爆发性疼痛的援救药物。如果对象的疼痛不受控制，其只服用一个剂量的援救药物。将持续(即每周≥3天)需要＞2个援救剂量/每天的对象从研究中终止。在双盲阶段期间不允许向上滴定HM PR剂量。将需要向上滴定的对象从研究中终止。
如果对象在整个双盲治疗阶段经历便秘，则给予对象比沙可啶片以作为轻泻药物服用。在对象最近排便(BM)72小时后使用比沙可啶片剂。总之，比沙可啶的最大允许量在连续7天内不超过10mg/天之5个剂量的比沙可啶。在随机化后，在双盲阶段的第一周内对象参加了3个电话访视(V4、V5和V6)。在双盲阶段的第1周、第2周、第4周和第5周分别有4个门诊访视(V7、V8、V9和V10)。
转回阶段：在访视10时，完成5周的双盲阶段的对象具有进入2周的转回阶段的选择权，其中他们仅以直接的方式转回到开放标签HM PR。进入转回阶段的对象以他们在双盲阶段过程中指定的HM PR剂量开始。在转回阶段不允许进行剂量滴定。
在转回阶段结束后7天联系对象以随访(AE FU)正在经历的任何不良事件(AE)，并记录可能发生的任何新的AE。
对象数目
对852位对象进行了筛选并将417位对象随机分配到研究中，其中346个完成了研究。在所有比例的组中，总体基线特征类似。对于每个剂量强度的HM PR(8、24或48mg HMPR/天)，总计招募了约133位对象。总之，每个HM PR：纳洛酮比例随机分配了80位对象。在每个HM PR剂量强度中，使用5个HM PR：纳洛酮比例(1∶0(安慰剂)、2∶1、1∶1、1∶2和1∶3)以使得对于每个HM PR剂量，约27位对象随机分配至这些比例的每一个。
入选和排除标准
入选标准：入选该研究的对象是符合所有如下标准的那些对象：
1.至少18岁的男性或女性对象(在绝经后不满一年的女性在研究药物的首次给药之前必须具有阴性血清或尿妊娠测试，处于非哺乳期，并且在整个研究过程中愿意使用合适且高效的避孕方法。将高效的节育方法定义为当持续和正确地使用时导致低失败率(即每年低于1％)的方法，例如绝育、植入剂、注射剂、组合口服避孕药、一些IUD(子宫内节育器(intrauterin device)、激素)、性禁欲或切除输精管的配偶。
2.正在接受WHO用于治疗非癌性或癌性疼痛的步骤II或步骤III镇痛药物的对象。
3.具有由阿片样物质诱导或加重的便秘的对象：
●对象定期摄入轻泻剂以分别使每周具有至少3次肠排空或当不服用轻泻剂时小于3次肠排空的医疗需求。
●根据对象和研究者的意见可以确认对象的便秘是由对象研究前阿片样物质药物诱导或恶化的(在筛选中出现)。
4.对象必须一直愿意中止其当前的阿片样镇痛程序。
5.对象必须一直愿意中止其当前的轻泻剂方案并愿意遵守使用经口比沙可啶作为轻泻剂援救药物。
6.如果每日服用纤维补充剂或膨胀剂的对象能在整个研究中维持稳定的剂量和方案并根据研究者的意见他们愿意并能够保持充足的水化，则他们是合格的。
7.对象必须愿意并能够(例如精神和身体状况)参与研究的所有方面，包括使用药物、完成主观评估、参与预定的门诊访视、完成电话联系并遵守如通过提供书面知情同意书证明的协议要求。
8.根据研究者的意见，认为对象的非镇痛伴随药物(包括用于治疗抑郁症的那些药物)是稳定的，并且在整个研究的双盲阶段将保持稳定。
9.根据研究者的意见，非阿片样镇痛药的剂量在双盲阶段期间将保持稳定。
排除标准：从该研究中排除的对象是符合以下任一标准的对象：
1.对氢吗啡酮、纳洛酮、比沙可啶、相关产品或研究药物的其他成分有任何过敏史。
2.对氢吗啡酮、纳洛酮、比沙可啶和研究药物的其他成分有任何禁忌。
3.活性醇或药物滥用和/或阿片样物质滥用史。
4.如通过病史、临床实验室测验、ECG结果和体检确定的临床重大心血管、肾、肝、胃肠道(例如，麻痹性肠梗阻)或精神疾病的证据，这将使对象在暴露于研究药物后处于风险中或可混淆研究结果的分析和/或解释。
5.由纤维肌痛或风湿性关节炎引起的慢性或间歇性疼痛。
6.根据研究者的意见，认为接受催眠剂或其他中枢神经系统(CNS)抑制剂的对象可具有由阿片样物质研究药物引起其他CNS抑制的风险。
7.具有不受控制的癫痫或惊厥性病症的对象。
8.在筛选期之前2个月内进行手术或在可能具有已受影响的GI运动性或疼痛的8周维持阶段期间计划进行手术。
9.筛选期开始前≤30天内正在服用或已经服用纳洛酮的对象。
10.患有腹泻的对象。
11.其中阿片样物质禁忌的任何情况的对象(例如，具有低氧和/或高碳酸血症的严重呼吸抑制、严重的慢性阻塞性肺病、麻痹性肠梗阻)。
12.具有甲状腺功能减退、艾迪生病(Addison’s disease)、颅内压升高的对象。
13.异常的天冬氨酸转氨酶(AST；SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT；SGPT)，或碱性磷酸酶水平(＞正常上限的3倍)。
14.异常的总胆红素和/或肌酸酐水平(大于正常上限的1.5倍)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT或GGTP)(≥正常上限的5倍)。
其他标准
进入双盲阶段的标准：
1.对象持续满足筛选入选/排除标准。
2.对象的HM PR剂量为8、24或48mg/天。
3.对象必须评定其疼痛(在过去24小时内的“平均疼痛”)≤4(以0-10衡量)，对于过去七天的最后连续三天或四天，每天小于或等于两个剂量的立即释放的氢吗啡酮(HMIR)援救药物(HM IR的剂量参见附录，12.2节)。
4.对象必须证实阿片样物质相关的便秘，其被定义为在磨合期最后7天期间CSBM小于3。
5.对象证明遵守轻泻剂使用(经口比沙可啶)，服用开放标签的HM PR，并完成每日的日记。
试验治疗、剂量和施用方式
施用的治疗：研究药物包括在研究中正在评价的任何药物，包括参考药物和安慰剂，但不包括援救药物。
在研究中施用的治疗如下示出：
●氢吗啡酮PR胶囊剂，4、8或24mg，每天两次
●纳洛酮PR片剂，2、8或32mg，每天两次
●纳洛酮PR匹配的安慰剂
药物的组成
按4、8和24mg的剂量强度以SR胶囊剂的形式提供氢吗啡酮PR胶囊剂：
纳洛酮PR片剂的配方：
表2
1参见欧洲药典，第6版
2基于测定和含水量计算
通过将盐酸纳洛酮与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素和乙基纤维素N45混合作为延长释放聚合物以生产片剂。随后将共混物熔融并使用加热的双螺杆挤出机(twin screwextruder)挤出。挤出的线料(strand)进行研磨并在转鼓混合机(tumbler mixer)中将磨碎的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉共混以产生整体式片剂。
匹配的安慰剂纳洛酮PR片剂的配方：
表3
量(mg/片剂)
羟丙基纤维素1 5.00
乙基纤维素N451 20.00
硬脂醇1 25.00
无水乳糖1 79.25
精制滑石粉1 2.50
硬脂酸镁1 1.25
片剂总重量 133.00
1参见欧洲药典第6版
对于纳洛酮片剂，如上描述生产片剂。
磨合期：在第2次访视时，对象已将研究前阿片样物质治疗转换为开放标签HM PR，在磨合期结束时将其滴定至8、24或48mg/天的HM PR的有效镇痛剂量。在此期间(在他们最近排便(BM)72小时后作为便秘的援救药物)对象也将其研究前轻泻剂治疗转换为待使用的研究轻泻剂。
表4
双盲阶段：对象以其在磨合期结束时接受的相同剂量水平(以mg氢吗啡酮PR/天计)(8、24或48mg/天)开始双盲阶段。将在磨合期的结束时每日两次4mg HM PR稳定的对象直接转换为在双盲阶段开始时相应的纳洛酮剂量。将每日两次12mg或24mg HM PR稳定的对象以逐步的方式转换为双盲阶段的第一周内相应的纳洛酮剂量。双盲研究药物的第一次剂量是第3次访视的晚间剂量。对象接受双盲研究药物，长达5周。HM PR剂量和相应的纳洛酮剂量示于表5。
表5
根据HM PR：纳洛酮比例的纳洛酮的日总量
参考治疗、剂量和施用方式
随机分配到HM PR和纳洛酮PR片剂匹配的安慰剂的开放组合之对象以对象随机分配到的在磨合期期间建立的HMPR剂量(每天8、24或48mg HM PR)和相应的纳洛酮安慰剂剂量开始双盲阶段。
表6
统计学方法
使用9.2版(SAS Institute，Cary，NC 27513)进行统计编程和分析。
群体
登记群体：将登记的群体定义为签署了知情同意书的所有对象。随机群体：将随机化群体定义为所有随机化对象。全分析群体：将全分析群体定义为接受至少一个剂量的研究药物且具有至少一项基线后主要效力终点BFI的所有随机对象。符合方案群体：将符合方案群体定义为没有重大方案违规的所有分析群体对象。磨合安全性群体：将安全性群体定义为在磨合期间接受至少一个剂量的开放标签HM PR的所有登记对象。双盲安全性群体：将安全性群体定义为在双盲期间接受至少一个剂量的研究药物的所有随机对象。转回安全性：在转回阶段期间接受至少一个剂量的开放标签HM PR的对象。
效力分析：
将适当的HMX比例定义为：
●与HM加安慰剂组相比具有非劣性(non-inferior)镇痛效力，以及
●与HM加安慰剂组相比基于BFI值具有优异的肠功能
分别对BFI和疼痛强度进行测试。BFI的初步分析是基于在HM加安慰剂组和不同HMX比例组之间比较从基线(第3次访视)至双盲阶段结束(第5周)的BFI评分的变化。BFI分析的目的是使用单尾检验表明HMX比优于HM加安慰剂。使用协方差(ANCOVA)模型分析从基线(第3次访视)至双盲阶段结束(第5周)BFI评分的变化，其中以治疗作为固定效应系数(fixed-effect factor)，基线(第3次访视)BFI评分作为固定效应连续协变量以及中心作为随机效应系数。从最小平方(Least Square，LS)平均值计算治疗差异、p值、相关的90％置信区间和95％置信区间。将该分析的结果用作验证分析，因为分析的目的是确定效力。
对于在过去24小时内对于平均疼痛的初步分析是基于在安慰剂组和HMX治疗组之间比较从基线(第3次访视)至双盲阶段结束(第5周)的变化评分。关于对数转换数据，使用ANCOVA模型在过去24小时内分析平均疼痛从基线的变化，其中以治疗作为固定效应系数，在过去24小时内基线(第3次访视)平均疼痛作为固定效应持续协变量以及中心作为随机效应系数。在安慰剂组中过去24小时内的平均疼痛乘以0.8并进行对数转换。然后从LS平均值的反对数计算治疗差异的治疗比、p值、相关的90％置信区间和95％置信区间。
次要效力分析包括援救药物摄入和轻泻剂使用。
使用MedDRA(14.1版)将不良事件(AE)分为以逐字描述标准医学术语(研究者术语)。
将阿片戒断AE定义为AE，优选术语“药物戒断综合征”。对于每个治疗组(比例、氢吗啡酮剂量和纳洛酮剂量)以及在整个双盲期，对阿片戒断AE进行总结。列出了具有阿片戒断AE的对象。
结果
1.人口统计学和基线特征
在所有的比例组中，总的基线特征类似。在表7中示出了所有比例组中年龄、性别、种族和体重的分布。总共包括255位女性(61.3％)和161位男性(38.7％)对象，这是在慢性疼痛的研究中的典型的性别分布。
表7
人口统计学和基线特征-双盲安全性群体
2.处置/暴露
将总共417位对象随机分配。一位对象在第一次给药之前终止，导致416位对象为双盲安全性群体。在全分析群体中包括406位对象并且在符合方案群体中有319位对象。
总体约80％的对象完成了研究。在所有不同的治疗组中完成率差不多，在1∶0比例中数目最高(75位对象(88.2％))，在2∶1比例中数目最低(70位对象(78.7％))。从研究中提前终止的对象的数目普遍较低。在所有治疗组中提前终止的最常见的原因是经历AE(参见表8)。
表8
处置的总结-双盲安全性群体
3.效力参数
3.1镇痛效力参数
3.1.1平均24小时疼痛
在所有治疗组中，在基线处(随机化)的平均疼痛评分(平均24小时疼痛)差不多。在主要分析群体(符合方案)中，在5周双盲阶段期间在任何治疗组之间没有观察到平均疼痛强度有明显差异(参见表9)。在整个双盲阶段平均疼痛评分仍然低且稳定，这表明与单独的实体氢吗啡酮相比，氢吗啡酮和纳洛酮的组合具有类似的镇痛效力并且纳洛酮组分对镇痛效力没有任何影响。
通过从基线到第5周变化的主要统计分析表明所有氢吗啡酮/纳洛酮治疗组相对于氢吗啡酮/安慰剂治疗的非劣性，如对于所有纳洛酮组由统计上显著的p值(非劣性的测试)所确认的(2∶1的比例：p＝0.005，1∶1的比例：p＜0.001，1∶2比例：p＝0.002以及1∶3的比例：p＜0.001)。统计分析的结果示于表10。
当患者接受单独的氢吗啡酮时，在任何治疗组中，从双盲阶段的结束至转回阶段的结束，平均疼痛强度没有发生重大变化。
表9
通过氢吗啡酮/纳洛酮比例从基线至第5周的平均疼痛(LOCF)的变化的初步统计分析(PP群体)
N：群体中对象的数目，n：数据可用的对象的数目。
使用协方差(ANCOVA)模型分析使用末次观察推进法(Last Observation CarriedForward，LOCF)获得的疼痛评分的变化，其中以治疗(固定)和中心(随机)作为系数以及基线疼痛评分(固定)作为协变量。
通过将对数标度估计值转换回线性标度来计算的自然对数参数估计值，其为比例的估计。
通过将对数标度的置信区间转换为比例标度来获得置信区间。
对于参照比例1∶0使用0.8调整计算的p值。
表10
通过氢吗啡酮/纳洛酮比例从基线至第5周的平均疼痛的变化的统计分析(PP群体)
3.1.2镇痛援救药物
在所有的治疗组中，总的镇痛援救药物摄入量较低且相当，这表明纳洛酮组分对于氢吗啡酮的镇痛效力没有任何影响(参见表11)。
表11
援救药物使用-全分析群体的总结
3.2肠功能参数
3.2.1肠功能指数(BFI)
描述性统计学以及验证性统计学示出了BFI的结果。从对有关排便的容易度、不完全排便感和对象对于便秘的个人判断三个问题的应答编制了BFI评分。
在所有治疗组中，在基线处(随机化)平均BFI值高且相当。在双盲阶段结束时，接受纳洛酮的所有治疗组的平均BFI值具有临床相关的改善，而在氢吗啡酮/纳洛酮安慰剂治疗组中没有观察到平均BFI评分的临床相关改善。在图2中描述了对于全分析群体所观察到的BFI值。
在转回阶段期间从治疗方案中除去纳洛酮导致平均BFI值提高，表明肠功能的恶化。在转回阶段结束时，平均BFI值几乎回到基线值(参见图2)。
在所有的氢吗啡酮/纳洛酮治疗组中可见BFI值的临床相关改善(与1∶0比例的安慰剂治疗组的-14.15相比，2∶1的比例：-20.33；1∶1的比例：-26.71；1∶2的比例：-28.94和1∶3的比例：-23.61)(表12)。当考虑安慰剂结果时，可以看出BFI改善的临床相关性在1∶1和1∶2的比例中保持不变，但是为1∶3的比例的边界(分别为-15.02、17.25和-11.92)。
表13所示的结果证实对于所有的氢吗啡酮/纳洛酮比例，从基线到第5周的BFI评分的变化是统计学相关的并且对于1∶1和1∶2的比例是临床相关的。表12和表13中LS平均差异(SE)是基于ANCOVA模型，通过纳洛酮安慰剂治疗组(1∶0比例组)中平均BFI值的变化进行调整。
表12
通过氢吗啡酮/纳洛酮比例从基线到第5周的BFI-LOCF变化的初步统计学分析：FA群体
N：群体中对象的数目，n：数据可用的对象数目。
使用ANOVA模型分析使用LOCF得到的BFI评分变化，其中以治疗(固定)和中心(随机)作为系数并且基线BFI评分(固定)作为协变量。
表13
通过氢吗啡酮/纳洛酮比例从基线BFI到第5周的变化的统计学分析：FA群体
N：群体中对象的数目，n：数据可用的对象的数目。
使用协方差分析(ANCOVA)模型分析得到的肠功能指数评分变化，其中以治疗(固定)和中心(随机)作为系数和基线BFI评分(固定)作为协变量。
3.2.2援救轻泻剂
因为初步分析中轻泻剂并发症的可能性，应用了限制性轻泻剂方案，如在研究方案中所定义的。
总体上，与接受纳洛酮的所有其他治疗组相比，在1∶0比例治疗组(纳洛酮安慰剂组)中服用的援救轻泻剂的平均数较低且每日具有稍高的摄入量。这一发现与BFI的结果一致，表明肠功能的改善没有受到轻泻剂摄入量的影响并且益处仅归因于氢吗啡酮和纳洛酮的组合(见表14)。
表14
通过氢吗啡酮/纳洛酮比例之轻泻剂使用-每天平均数目摄入的总结-全分析群体
3.3在双盲和转回阶段期间平均BFI和平均疼痛的亚组评价
为了获得最佳比例的确凿证据，通过相对于肠功能方面的改善之绝对的氢吗啡酮日剂量对1∶1和1∶2比例进行了更详细的分析，由对镇痛效力相应的分析来支持。
进行亚组评价，分析在整个双盲和转回阶段平均BFI(参见表15)和平均疼痛值(参见表16)，应用初步分析的描述性统计学。
表15
通过氢吗啡酮/纳洛酮比例和氢吗啡酮剂量的肠功能指数-LOCF-FA群体
表16
通过氢吗啡酮/纳洛酮比例和氢吗啡酮剂量的平均疼痛评分-LOCF-PP群体
在基线(随机化)处，在所有氢吗啡酮剂量组和所有的比例(1∶0、1∶1、1∶2)中，平均BFI值较高且相当。在8mg氢吗啡酮剂量组以及24mg和48mg剂量组中，1∶1和1∶2比例两者的平均BFI值在双盲阶段结束时具有临床相关的改善(参见表15)。通过在纳洛酮安慰剂治疗组中的平均BFI值的变化进行调整的BFI的评估表明在8mg和24mg氢吗啡酮剂量组中1∶1和1∶2比例两者都具有肠功能的临床相关改善。
然而，在48mg氢吗啡酮剂量组中，1∶2比例显示出肠功能的明显临床相关改善。1∶1比例的结果显示边界的临床相关改善。在这两个比例中的所有氢吗啡酮剂量表现出高且持续的镇痛效力，这与氢吗啡酮单一实体等同。
3.4在转回阶段的肠功能和疼痛参数
在转回阶段期间，肠功能开始恶化到以前的水平，而镇痛控制水平仍保持不变。这些发现表明纳洛酮的添加降低了氢吗啡酮对肠功能的不利影响，并且纳洛酮的添加对氢吗啡酮的中枢性镇痛作用也没有影响。
3.5效力讨论和结论
不论氢吗啡酮和纳洛酮的比例如何，在所有治疗组中在治疗期期间疼痛评分没有显著恶化，而是仍保持不变。通过统计分析表明与氢吗啡酮/安慰剂治疗相比，所有的氢吗啡酮/纳洛酮比例具有非劣性，并且疼痛的值保持稳定直到转回阶段结束。在所有治疗组中以非常少量的援救药物摄取来实现这点。基于这些结果，所有的氢吗啡酮/纳洛酮比例表现出高且持续的镇痛效力，相当于氢吗啡酮单一实体。
描述性统计学表明，除氢吗啡酮/安慰剂组外，所有的氢吗啡酮/纳洛酮比例与基线相比在肠功能中具有临床相关的改善，如通过BFI值确定的。这进一步得到使用ANCOVA模型进行LS平均值的统计学分析的支持。由于LS平均值差异分析通过氢吗啡酮/安慰剂的结果进行调整，所有的氢吗啡酮/纳洛酮比例组表现出肠功能统计学上显著的改善，然而在1∶1和1∶2的比例组中证明了显著且临床相关的改善，其中在1∶2的比例组中具有最高的改善。在1∶3的比例组中观察到不太显著的改善，其中与安慰剂组相比改善是统计学上显著的，但平均差为11.92，因而恰好低于由1∶1和1∶2比例组获得的12点的预置临床目标。
进行了亚组评价，分析了整个双盲和转回阶段的平均BFI和平均疼痛值并应用用于初级分析的描述性统计学。得出结论，1∶2比例基于其BFI和镇痛效力在整个氢吗啡酮剂量范围内是非常适合的(表15；表16)。
总之，基于如在方案中定义的限制的轻泻剂方案，援救轻泻剂摄入的平均数目较低，这表明肠功能的改善不受轻泻剂摄入量的影响，并且可以归因于纳洛酮组分。通过在转回阶段期间(在该过程中对象没有接受纳洛酮)的平均BFI值的提高进一步证明了这点。
6.安全性分析
6.1不良事件
一般而言，在所有治疗组中AE和相关AE的发生率相当。在双盲安全性群体中，170位(40.9％)对象经历了相关AE，这正如对于该类药物所预期的一样，并且与其他阿片样物质研究中观察到的相当。具有至少一个相关AE的对象的百分比在各组中也相当接近。具有严重相关AE的对象数目较低(总体5.5％)，具有相关的SAE(0.5％)和总体SAE(1.0％)的对象数目也是这样。
恶心(总计32位对象(7.7％))、腹泻(总计22位对象(5.3％))和腹痛(总计20位对象(4.8％))是最常报道的AE，并与本研究中使用的药物所预期的AE谱一致(见表17)。
表17
在任何治疗组中对象的最常见不良事件≥5％：双盲安全性群体
6.2与安全性相关的其他观察值-主观阿片样物质戒断量表(SOWS)
在基线处，在双盲安全性群体中平均SOWS评分为7.7(SD 7.19)并且在各治疗组中相对较低。这些值在双盲阶段的第一周保持稳定，其中将对象转到完全纳洛酮剂量并保持不变，直到双盲阶段结束。这证实添加纳洛酮不引起任何不期望的阿片样物质戒断效应。
表18
通过氢吗啡酮/纳洛酮比例的总SOWS评分：双盲安全性群体
N：群体中对象的数目，n：数据可用的对象的数目。
将基线访视定义为第3次访视。
6.3安全性讨论和结论
●总计277位对象(66.6％)在双盲阶段期间经历了至少一个AE。有623个个体AE。170位对象(40.9％)经历了由研究者认为与研究用药相关的324个AE。
●最常见的AE为：恶心(总计32位对象(7.7％)、腹泻(总计22位对象(5.3％)、腹痛(总计20位对象(4.8％)和呕吐(总计15位对象(3.6％)。这些与在本研究中使用的药物类别所预期的AE谱一致。相关GIAE的发生率在组之间平均分布。
●腹泻的发生率并不受组合中纳洛酮比例的影响。
●17位对象(4.1％)报告了与研究用药具有因果关系之“药物戒断综合征”的AE。在比例和剂量组内的发生率在0至11.8％之间变化，总发生率为4.1％。在更高的纳洛酮剂量或比例的亚组中没有更高药物戒断综合征比例的倾向。
●多数AE为轻度或中度。
●由研究者认为的与研究药物相关的AE的发生率在剂量比之间类似。
●血液学、血液化学、尿分析和实验室值显示在治疗组之间无显著差异。
7.结论
这是为了基于疼痛和肠功能评估以及安全性参数建立与氢吗啡酮相比，具有相当的镇痛效力和改善的肠功能的最佳氢吗啡酮/纳洛酮比例而进行的验证性研究。根据患者的疼痛评估和镇痛援救药物的摄入，所有的治疗组显示出相同的镇痛效力。因此，关于氢吗啡酮/纳洛酮的镇痛效力，认为所有比例都适于固定的组合产品。最常报道的AE与阿片样物质镇痛剂类药物的预期AE谱一致。
还没有观察到由于施用氢吗啡酮/安慰剂或氢吗啡酮/纳洛酮治疗组而引起的新的或非预期的AE。因此，安全性谱与其他强效阿片样物质的那些相一致。SOWS总评分低且稳定，表明虽然偶有单个易感患者在添加纳洛酮后可能受到戒断综合征的影响，但是看来不会普遍出现。基于较少数目的对象经历与观察的AE的性质、频率和强度有因果关系的SAE，与氢吗啡酮/安慰剂治疗组相比，氢吗啡酮/纳洛酮组没有显示出另外的或意外的风险。因此，氢吗啡酮/纳洛酮比例组都不引起特定的安全性问题。
所有的比例(2∶1、1∶1、1∶2和1∶3比例)证明在肠功能(BFI评分)上具有统计学上显著的改善。关于在肠功能中预先设定的临床相关的改善，在1∶2和1∶1比例组中观察到显著的改善，在1∶3的比例组中显示较低的改善。因此，关于肠功能参数，可认为1∶1和1∶2的比例特别适于固定的组合产品。
为了获得关于BFI优化比例的进一步证据，通过与肠功能的改善相关的绝对的氢吗啡酮日剂量对1∶1和1∶2比例进行了更详细的分析，由对镇痛效力的相应分析来支持。为此，进行了亚组评价，分析了在整个双盲和转回阶段的平均BFI和平均疼痛值并且还应用用于初级分析的描述性统计学。
通过肠功能、镇痛效力和安全性参数的初步分析得出的结果清楚地证实，向阿片样物质激动剂氢吗啡酮添加纳洛酮的确会导致阿片样物质诱导的便秘之临床相关的改善而不损害氢吗啡酮的镇痛效力或低安全性风险，因此证明了对于疼痛患者的临床益处。当对于纳洛酮安慰剂效果进行调整时，在1∶2的比例中观察到最显著的临床相关改善。在1∶1的比例中也显示出肠功能的临床相关改善。1∶3的比例导致肠功能临床相关改善较低。这表明了具有平台效应，其中添加更高量的纳洛酮不会导致阿片样物质诱导的便秘的更明显改善。
关于BFI值的进一步分析包括另外的评估，集中于比较1∶1和1∶2比例并解释氢吗啡酮的剂量。在8mg以及24mg和48mg氢吗啡酮组中，1∶2显示出BFI显著的临床相关改善而不牺牲镇痛效力。
本发明尤其涉及：
1.固体经口延长释放药物组合物，其包含重量比相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，所述药物组合物用于在患者中治疗疼痛。
2.固体经口延长释放药物组合物，其包含重量比相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，所述药物组合物用于在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
3.固体经口延长释放药物组合物，其包含重量比相当于约1∶1至约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，所述药物组合物用于在患者中治疗疼痛，其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
4. 1、2或3中任一项所述应用的固体经口延长释放药物组合物，其中所施用的药物组合物包含相当于约2mg且包括约2mg至约32mg且包括约32mg量的盐酸氢吗啡酮的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg量的盐酸纳洛酮的纳洛酮或其可药用盐，其中所述延长释放药物组合物适于每12小时施用。
5. 1、2、3或4中任一项所述应用的固体经口延长释放药物组合物，其中所施用的药物组合物包含相当于约4mg且包括约4mg至约12mg且包括约12mg盐酸氢吗啡酮量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约12mg且包括约12mg量的盐酸纳洛酮的纳洛酮或其可药用盐，其中所述药物组合物包含重量比相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，并且其中所述延长释放药物组合物适于每12小时施用。
6. 1、2、3或4中任一项所述应用的固体经口延长释放药物组合物，其中所施用的药物组合物包含相当于约4mg且包括约4mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸纳洛酮量的纳洛酮或其可药用盐，其中所述药物组合物包含重量比相当于约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，并且其中所述延长释放药物组合物适于每12小时施用。
7. 1、2、3、4、5或6中任一项所述应用的固体经口延长释放药物组合物，其中所述药物组合物以多颗粒剂的形式提供。
8. 1、2、3、4、5、6或7中任一项所述应用的固体经口延长释放药物组合物，其中所述药物组合物以小片剂的多颗粒剂形式提供。
9. 1、2、3、4、5、6、7或8中任一项所述应用的固体经口延长释放药物组合物，其中所述药物组合物以小片剂的多颗粒剂形式提供，并且其中氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐二者均被嵌入到延长释放包衣置于其上的相同基质颗粒中。
10. 9所述应用的固体经口延长释放药物组合物，其中含有与可药用赋形剂混合的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的所述基质颗粒在不存在所述延长释放包衣时提供氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的立即释放。
11.重量比相当于约1∶1盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。
12.重量比相当于约1∶1盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
13.重量比相当于约1∶1盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，并且其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
14. 11、12或13中任一项所述应用的重量比相当于约1∶1盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中氢吗啡酮或其可药用盐以相当于约8mg且包括约8mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮的日用量施用，并且纳洛酮或其可药用盐以相当于约8mg且包括约8mg至约24mg且包括约24mg盐酸纳洛酮的日用量施用。
15. 11、12、13或14中任一项所述应用的重量比相当于约1∶1盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以适于每12或24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
16. 11、12、13或14中任一项所述应用的重量比相当于约1∶1盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中氢吗啡酮或其可药用盐以相当于约4mg且包括约4mg至约12mg且包括约12mg盐酸氢吗啡酮的量每12小时施用，并且纳洛酮或其可药用以相当于约4mg且包括约4mg至约12mg且包括约12mg盐酸纳洛酮的量每12小时伴随施用。
17.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。
18.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
19.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，并且其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
20. 17、18或19中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中氢吗啡酮或其可药用盐以相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸氢吗啡酮的日用量施用，并且纳洛酮或其可药用盐以相当于约16mg且包括约16mg至约96mg且包括约96mg盐酸纳洛酮的日用量施用。
21. 17、18、19或20中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以适用于每12或24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
22. 17、18、19或20中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中氢吗啡酮或其可药用盐以相当于约4mg且包括约4mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮的量每12小时施用，并且纳洛酮或其可药用盐以相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸纳洛酮的量每12小时伴随施用。
23.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。
24.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
25.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
26. 23、24或25中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以适于每24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
27. 23、24或25中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以适于每12小时施用并且包含24mg盐酸氢吗啡酮和48mg盐酸纳洛酮的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
28.重量比相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。
29.重量比相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
30.重量比相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约2mg且包括约2mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，并且其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
31. 28、29或30中任一项所述应用的重量比相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中氢吗啡酮或其可药用盐以相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸氢吗啡酮的日用量施用，并且纳洛酮或其可药用盐以相当于约8mg且包括约8mg至约96mg且包括约96mg盐酸纳洛酮的日用量施用。
32. 28、29、30或31中任一项所述应用的重量比相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以固体经口延长释放药物组合物的形式提供，其适用于每12或24小时施用。
33. 28、29、30或31中任一项所述应用的重量比相当于约1∶1至约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中氢吗啡酮或其可药用盐以相当于约4mg且包括约4mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮的量每12小时施用，并且纳洛酮或其可药用盐以约4mg且包括约4mg至约48mg且包括约48mg盐酸纳洛酮的量每12小时伴随施用。
34. 11、12、13、14、15、16、27、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32或33中任一项所述应用的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以多颗粒剂形式的延长释放药物组合物提供。
35. 11、12、13、14、15、16、27、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一项所述应用的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以小片剂形式的延长释放药物组合物提供。
36. 11、12、13、14、15、16、27、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中任一项所述应用的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以小片剂的多颗粒剂形式的延长释放药物组合物提供，并且其中氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐两者均被嵌入到延长释放包衣置于其上的相同的基质颗粒中。
37. 36所述应用的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中含有与可药用赋形剂混合的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的所述基质颗粒在不存在所述延长释放包衣时提供氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的立即释放。
38.经口固体延长释放药物组合物，其包含重量比相当于约1∶1的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，氢吗啡酮或其可药用盐的量相当于约12mg盐酸氢吗啡酮，并且纳洛酮或其可药用盐的量相当于约12mg盐酸纳洛酮。
39.经口固体延长释放药物组合物，其包含重量比相当于约1∶2的盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，氢吗啡酮或其可药用盐的量相当于约24mg盐酸氢吗啡酮，并且纳洛酮或其可药用盐的量相当于约48mg盐酸纳洛酮。
40. 38或39中任一项所述的经口固体延长释放药物组合物，其中所述药物组合物以多颗粒剂的形式提供。
41. 38、39或40中任一项所述的经口固体延长释放药物组合物，其中所述药物组合物以小片剂的多颗粒剂形式提供。
42. 38、39、40或41中任一项所述的经口固体延长释放药物组合物，其中所述药物组合物以小片剂的多颗粒剂形式提供，并且其中氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐两者均被嵌入到延长释放包衣置于其上的相同的基质颗粒中。
43. 42所述的经口固体延长释放药物组合物，其中含有与有可药用赋形剂混合的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的所述基质颗粒在不存在所述延长释放包衣时提供氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的立即释放。
44. 38、39、40、41、42或43中任一项所述的经口固体延长释放药物组合物，其中所述药物组合物适于每12小时施用。
45. 38、39、40、41、42、43或44中任一项所述的经口固体延长释放药物组合物，其用于治疗疼痛。
46. 38、39、40、41、42、43或44中任一项所述的经口固体延长释放药物组合物，其用于治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
47. 38、39、40、41、42、43或44中任一项所述的经口固体延长释放药物组合物，其用于在患者中治疗疼痛，由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。

Claims (11)

1.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。
2.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛以及预防和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
3.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约2mg且包括约2mg至约64mg且包括约64mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约4mg且包括约4mg至约128mg且包括约128mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，并且其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
4.权利要求1、2或3中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中氢吗啡酮或其可药用盐以相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸氢吗啡酮的日用量施用，并且纳洛酮或其可药用盐以相当于约16mg且包括约16mg至约96mg且包括约96mg盐酸纳洛酮的日用量施用。
5.权利要求1、2、3或4中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以适于每12或24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
6.权利要求1、2、3或4中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中氢吗啡酮或其可药用盐以相当于约4mg且包括约4mg至约24mg且包括约24mg盐酸氢吗啡酮的量每12小时施用，并且纳洛酮或其可药用盐以相当于约8mg且包括约8mg至约48mg且包括约48mg盐酸纳洛酮的量每12小时伴随施用。
7.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛。
8.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛和/或降低阿片样物质诱导的便秘。
9.重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其用于通过经口施用相当于约48mg盐酸氢吗啡酮日用量的氢吗啡酮或其可药用盐和相当于约96mg盐酸纳洛酮日用量的纳洛酮或其可药用盐在患者中治疗疼痛，其中由于在阿片样物质拮抗剂不存在下用阿片样物质治疗，所述患者经历阿片样物质诱导的便秘。
10.权利要求8、9或10中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以适于每24小时施用的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
11.权利要求8、9或10中任一项所述应用的重量比相当于约1∶2盐酸氢吗啡酮∶盐酸纳洛酮的氢吗啡酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的组合，其中所述组合以适于每12小时施用并且包含24mg盐酸氢吗啡酮和48mg盐酸纳洛酮的固体经口延长释放药物组合物的形式提供。
CN201480061719.4A 2013-11-13 2014-11-13 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮 Pending CN105916505A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011135556.3A CN112716955A (zh) 2013-11-13 2014-11-13 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13192793 2013-11-13
EP13192793.1 2013-11-13
PCT/EP2014/074537 WO2015071380A1 (en) 2013-11-13 2014-11-13 Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011135556.3A Division CN112716955A (zh) 2013-11-13 2014-11-13 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105916505A true CN105916505A (zh) 2016-08-31

Family

ID=49578189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011135556.3A Pending CN112716955A (zh) 2013-11-13 2014-11-13 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮
CN201480061719.4A Pending CN105916505A (zh) 2013-11-13 2014-11-13 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011135556.3A Pending CN112716955A (zh) 2013-11-13 2014-11-13 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮

Country Status (17)

Country Link
US (2) US9814710B2 (zh)
EP (1) EP3068397A1 (zh)
JP (1) JP6232135B2 (zh)
KR (2) KR102194174B1 (zh)
CN (2) CN112716955A (zh)
AU (1) AU2014350135B2 (zh)
BR (1) BR112016009749A8 (zh)
CA (1) CA2929909C (zh)
DE (1) DE112014005175T5 (zh)
EA (1) EA030310B1 (zh)
IL (1) IL245027A0 (zh)
MX (1) MX2016006279A (zh)
NZ (1) NZ719087A (zh)
PH (1) PH12016500666A1 (zh)
SG (1) SG11201602884WA (zh)
UA (1) UA116405C2 (zh)
WO (1) WO2015071380A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011141489A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
JP5840201B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
AU2014350135B2 (en) 2013-11-13 2017-08-31 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
CA2847781C (en) * 2014-03-28 2019-03-12 Purdue Pharma Reducing drug liking in a subject
US20160256451A1 (en) * 2015-03-06 2016-09-08 Develco Pharma Schweiz Ag Dosage of naloxone
WO2016193456A2 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Develco Pharma Schweiz Ag Opioid receptor antagonist for use in treating patients with severe constipation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102946870A (zh) * 2010-05-10 2013-02-27 欧洲凯尔特公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
HU190619B (en) 1983-11-11 1986-09-29 Bezzegh,Denes,Hu Process for producing tablets with controlled dissolution of active ingredients
DE3581428D1 (de) 1984-06-13 1991-02-28 Roehm Gmbh Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen.
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5004613A (en) 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
FR2653337B1 (fr) 1989-10-23 1992-02-07 Dow Corning Sa Element a liberation prolongee et procede pour le fabriquer.
JPH03232814A (ja) 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
DE4325465B4 (de) 1993-07-29 2004-03-04 Zenz, Michael, Prof. Dr.med. Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie
US5662933A (en) 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4443105C2 (de) 1994-12-03 1997-03-13 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten
US6488961B1 (en) 1996-09-20 2002-12-03 Ethypharm, Inc. Effervescent granules and methods for their preparation
DE19651551C2 (de) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung
SK282549B6 (sk) 1997-02-14 2002-10-08 G�decke Aktiengesellschaft Spôsob stabilizácie naloxonhydrochloridu
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
ATE210983T1 (de) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
UA55507C2 (uk) 1997-12-22 2003-04-15 Еро-Селтік, С.А. Лікарська форма для перорального введення та спосіб запобігання зловживанню пероральною опіоїдною композицією
TWI223598B (en) 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
US6071952A (en) 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
ES2226933T3 (es) 1999-11-01 2005-04-01 John Rhodes Composicion para tratar el estreñimiento y el sindrome del intestino irritable.
DE10003757A1 (de) 2000-01-28 2001-08-02 Knoll Ag Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung
PT2277521E (pt) 2000-02-08 2015-07-01 Euro Celtique Sa Formulações orais de agonistas de opióides resistentes a adulteração
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US20040115133A1 (en) 2000-05-10 2004-06-17 Wermeling Daniel P. Intranasal opioid compositions
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
ES2275868T3 (es) 2001-05-11 2007-06-16 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificacion de opioide para impedir el consumo abusivo.
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
CA2449519A1 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
JP2005501067A (ja) 2001-08-06 2005-01-13 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法
RS12104A (en) 2001-08-06 2007-04-10 Euroceltique S.A., Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
MXPA04001647A (es) 2001-08-23 2004-05-31 Akzo Nobel Nv Proceso para la preparacion de un derivado de 14-hidroxinormorfinona.
DE10144726B4 (de) 2001-09-11 2006-10-05 T-Mobile Deutschland Gmbh Verfahren zur Bereitstellung und Zuteilung von Rufnummern in einem Telekommunikationsnetz
DE10146275A1 (de) 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
RU2004130441A (ru) 2002-03-14 2005-05-20 Еуро-Селтик, С.А. (Lu) Композиции налтрексона гидрохлорида
HUE032656T2 (en) 2002-04-05 2017-10-30 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition containing oxicodone and naloxone
DE10215131A1 (de) 2002-04-05 2003-10-16 Euro Celtique Sa Matrix zur verzögerten, gleichbleibenden und unabhängigen Freisetzung von Wirkstoffen
EP1521571A1 (en) 2002-07-04 2005-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid dispersion comprising two different polymer matrixes
PT2368554E (pt) 2003-04-08 2015-02-06 Progenics Pharm Inc Formulações farmacêuticas que contêm metilnaltrexona
RU2373936C2 (ru) 2003-04-08 2009-11-27 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника
AU2004229464A1 (en) 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
PE20081297A1 (es) 2003-04-30 2008-09-17 Purdue Pharma Lp Forma de dosificacion transdermica resistente a la manipulacion
US9114199B2 (en) 2003-07-31 2015-08-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices containing acrylic copolymer for controlled delivery of therapeutic agent
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
EP1677768A4 (en) 2003-10-03 2011-06-29 Elite Lab Inc PROLONGED RELEASE OPIOID FORMULATIONS AND METHOD OF USING THE FORMULATIONS
US20050079221A1 (en) 2003-10-10 2005-04-14 Groenewoud Pieter Jurjen Ibuprofen narcotic composition and method for making same
US20050232987A1 (en) 2004-03-12 2005-10-20 Viswanathan Srinivasan Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US20050165038A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Maxwell Gordon Analgetic dosage forms that are resistant to parenteral and inhalation dosing and have reduced side effects
GEP20084454B (en) 2004-02-06 2008-08-10 Euro Celtique Sa Methods for making 3-o-protected morphinones and 3-o-protected morphinone dienol carboxylates
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US9016221B2 (en) 2004-02-17 2015-04-28 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
TWI483944B (zh) 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
US7700626B2 (en) 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
JP2006076971A (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Basf Ag 口腔内崩壊錠
US20060088594A1 (en) 2004-10-08 2006-04-27 Pilgaonkar Pratibha S Highly compressible controlled delivery compositions of metformin
GB0423103D0 (en) 2004-10-19 2004-11-17 Boots Healthcare Int Ltd Therapeutic agents
CA2595329A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
CN101132772B (zh) 2005-01-28 2012-05-09 欧洲凯尔特公司 耐醇剂型
EP1695700A1 (en) 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1855647A4 (en) 2005-03-04 2010-11-17 Intelgenx Corp DELAYED RELEASE PHARMACEUTICAL ORAL DOSAGE FORM AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
JP4741865B2 (ja) 2005-03-24 2011-08-10 共和薬品工業株式会社 ペルゴリド錠剤の製造方法
US20070026025A1 (en) 2005-04-12 2007-02-01 Aquegel Cosmetics, Llc Topical ointment and method for making and using same
CN101257889A (zh) 2005-05-25 2008-09-03 詹森药业有限公司 托吡酯的儿科制剂
TWI366460B (en) 2005-06-16 2012-06-21 Euro Celtique Sa Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms
WO2007013047A2 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited Water-dispersible anti-retroviral pharmaceutical compositions
US20070048364A1 (en) 2005-08-04 2007-03-01 Yingxu Peng Free flowing granules containing carbomer
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
PT1962808E (pt) 2005-12-14 2010-10-29 Hoffmann La Roche Formulação de precursor de fármaco para o hcv
US20070141147A1 (en) 2005-12-21 2007-06-21 Auriga Laboratories, Inc. Sequential release pharmaceutical formulations
EP1813276A1 (en) 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US7799790B2 (en) 2006-07-20 2010-09-21 Helm Ag Amorphous aripiprazole and process for the preparation thereof
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102006051020A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Evonik Röhm Gmbh Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einflusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung
GB2447898B (en) 2007-03-24 2011-08-17 Reckitt Benckiser Healthcare A tablet having improved stability with at least two actives
US20110177133A1 (en) 2008-07-07 2011-07-21 Michael Hopp Use of opioid antagonists for treating urinary retention
DK2379066T3 (da) 2008-09-16 2014-06-30 Imunek Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A S Anvendelse af opioidantagonister til fremstilling af et lægemiddel til behandling af retinadegenerationssygdomme
EP2340044A1 (en) 2008-09-16 2011-07-06 Nektar Therapeutics Pegylated opioids with low potential for abuse
US20110165248A1 (en) 2008-09-18 2011-07-07 Meridith Lee Machonis Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone)
ES2537622T3 (es) 2008-09-24 2015-06-10 Evonik Röhm Gmbh Composición farmacéutica de liberación controlada dependiente del pH para compuestos no opioides con resistencia frente a la influencia del etanol
ES2532877T3 (es) 2008-09-24 2015-04-01 Evonik Röhm Gmbh Composición farmacéutica opioide de liberación controlada dependiente del pH con resistencia frente a la influencia del etanol
CN102281876A (zh) 2008-10-30 2011-12-14 格吕伦塔尔有限公司 新型有效的他喷他多剂型
US20100143486A1 (en) 2008-12-10 2010-06-10 Nipun Davar Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same
CA2750144C (en) 2008-12-31 2016-10-25 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
KR20110104097A (ko) 2009-01-09 2011-09-21 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 불소 함유 화합물 및 이의 사용방법
EP2389159A1 (en) 2009-01-22 2011-11-30 Noramco, Inc. Process for preparing particles of opioids and compositions produced thereby
AU2010211376B2 (en) 2009-02-06 2013-08-22 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
AU2010216150B2 (en) 2009-02-17 2015-05-14 Mallinckrodt Llc Process for the reductive alkylation of normorphinans
EP2398805A1 (en) 2009-02-23 2011-12-28 Mallinckrodt LLC (+)-morphinanium quaternary salts and processes for their production
JP2012518651A (ja) 2009-02-23 2012-08-16 マリンクロッド インコーポレイテッド （＋）−モルフィナニウムｎ−オキシドおよびそれらの生成方法
US20100227876A1 (en) 2009-03-06 2010-09-09 Rechfensen Llp Methods of Reducing Side Effects of Analgesics
SG174286A1 (en) 2009-03-10 2011-10-28 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
EP2408437A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Evonik Röhm GmbH Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising a polymer mixture and excipients
PL2408436T3 (pl) 2009-03-18 2017-08-31 Evonik Röhm Gmbh Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu z odpornością na wpływ etanolu, wykorzystująca powłokę zawierającą neutralne polimery winylowe i zaróbki
MX2011010448A (es) 2009-04-02 2011-10-28 Shire Llc Profarmacos de opioides novedosos de amino acidos y peptidos enlazados a acido dicarboxilico y usos de los mismos.
US20120065179A1 (en) 2009-04-14 2012-03-15 YKI, Ytemiska Institutet AB Prodrug comprising beta-keto carboxylic acid, beta-keto carboxylic acid salt or beta-keto carboxylic acid ester for drug delivery
US20100291151A1 (en) 2009-04-21 2010-11-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 1-methylpyrazole modulators of substance p, calcitonin gene-related peptide, adrenergic receptor, and/or 5-ht receptor
AU2010238945B2 (en) 2009-04-24 2013-10-24 Omya International Ag Particulate material for controlled release of active ingredients
WO2010141505A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
ES2598496T3 (es) 2009-06-11 2017-01-27 Mallinckrodt Llc Preparación de 6-alfa-amino morfinanos N-sustituidos por transferencia de hidrógeno catalítico
FR2946533A1 (fr) 2009-06-12 2010-12-17 Ethypharm Sa Reduction des fluctuations plasmatiques d'opioides.
WO2011009020A2 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Mallinckrodt Inc. Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
GB0914338D0 (en) 2009-08-17 2009-09-30 Johnson Matthey Plc Improved process
WO2011031350A1 (en) 2009-09-08 2011-03-17 Pharmacofore, Inc. Compositions comprising enzyme-cleavable ketone-modified opioid prodrugs and optional inhibitors thereof
US20110077222A1 (en) 2009-09-30 2011-03-31 Mallinckrodt Inc. Sustained-Release Opiate and Opiate Derivative Compositions
US8901113B2 (en) 2009-09-30 2014-12-02 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US20110150989A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
CN102111808B (zh) 2009-12-25 2012-04-25 华为技术有限公司 一种报告缓存数据量的方法及装置
WO2011141489A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
JP5840201B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
JP6007176B2 (ja) 2010-08-13 2016-10-12 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 保存に安定な製剤を製造するための結合剤の使用
GB201020895D0 (en) 2010-12-09 2011-01-26 Euro Celtique Sa Dosage form
KR101618929B1 (ko) * 2010-12-28 2016-05-09 유로-셀티큐 에스.에이. 파킨슨병의 치료에 있어서 오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제의 조합물
US20130090349A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Grünenthal GmbH Tamper-resistant oral pharmaceutical dosage form comprising opioid agonist and opioid antagonist
CA2795324C (en) 2012-11-09 2015-07-14 Purdue Pharma Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
AU2014350135B2 (en) 2013-11-13 2017-08-31 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102946870A (zh) * 2010-05-10 2013-02-27 欧洲凯尔特公司 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180016651A (ko) 2018-02-14
JP2016539937A (ja) 2016-12-22
NZ719087A (en) 2017-12-22
IL245027A0 (en) 2016-05-31
EP3068397A1 (en) 2016-09-21
US9814710B2 (en) 2017-11-14
EA201690974A1 (ru) 2016-09-30
BR112016009749A8 (pt) 2018-01-30
MX2016006279A (es) 2016-09-07
UA116405C2 (uk) 2018-03-12
CA2929909A1 (en) 2015-05-21
PH12016500666A1 (en) 2016-06-13
SG11201602884WA (en) 2016-05-30
AU2014350135A1 (en) 2016-05-12
EA030310B1 (ru) 2018-07-31
JP6232135B2 (ja) 2017-11-15
DE112014005175T5 (de) 2016-07-21
CA2929909C (en) 2018-08-21
CN112716955A (zh) 2021-04-30
AU2014350135B2 (en) 2017-08-31
US20160296516A1 (en) 2016-10-13
US10258616B2 (en) 2019-04-16
KR102194174B1 (ko) 2020-12-23
US20180064705A1 (en) 2018-03-08
KR20160060768A (ko) 2016-05-30
WO2015071380A1 (en) 2015-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104958282B (zh) 他喷他多组合物
AU2007301742B2 (en) Pharmaceutical compositions of aripiprazole
US20060228413A1 (en) Controlled release venlafaxine formulations
CN105916505A (zh) 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮
CN104902880B (zh) 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
US20160095853A1 (en) Use of binders for manufacturing storage stable formulations
JP2013501810A (ja) 医薬組成物
CN105832687A (zh) 包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
EP2822542A1 (en) Controlled-release solid dosage forms of mesalamine
MXPA06006677A (es) Formas de dosis de torasemida de liberacion sostenida.
US20090155358A1 (en) Pharmaceutical compositions of short-acting hypnotic agents in modified-release forms and the procedures to prepare the mentioned formulation
CN102342940A (zh) 制备抗结核病的组合的改良方法及由其制得的医药组合物
US20070196482A1 (en) Sustained release torsemide dosage forms
Jaidev et al. Development of alfuzosin gastro resistant prolonged release tablet and evaluate using HPLC
US20080206338A1 (en) Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist
KR20230129433A (ko) 피리도스티그민을 포함하는 연장된 방출 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160831