CN105693764A - 一种氨溴索衍生物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氨溴索衍生物及其制备方法，其在祛痰药物中的应用，所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物或立体异构体，具体结构如图1，其中，R1为H或碱金属离子或有机胺；R2为H或碱金属离子或有机胺。本发明中氨溴索衍生物具有好的溶解性，溶液pH大于7无沉淀析出，并能与头孢哌酮钠配伍使用，有更宽的pH溶解范围，且口服生物利用度提高，药效大幅增强。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氨溴索衍生物及其制备方法，其在祛痰药物中的应用。
背景技术
氨溴索又称溴环己胺醇，为2-氨基-3,5-二溴-N-(4-羟基环己基)苄胺，它是一种有机原料，其分子式为C13H18Br2N2O，分子量为378.1028，结构式为：
氨溴索(Ambroxol)为溴己新体内代谢产物，能促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，使痰中的黏多糖蛋白纤维断裂，促进黏痰溶解，显著降低痰粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出。改善通气功能和呼吸困难状况。其祛痰作用显著超过溴己新，且毒性小，耐受性好，是目前常用的祛痰药物。该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗，手术后肺部并发症的预防性治疗和早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。
国内已经有盐酸氨溴索的冻干粉针上市，但盐酸氨溴索制成的注射用粉末，存在着不容易复溶，在溶液pH高于7时，会有固体析出的技术问题。市售的盐酸氨溴索注射液的说明书中明确规定：不得与pH值大于6.3的其他溶液混合。
盐酸氨溴索还经常与其他药物配伍使用，尤其是抗生素，盐酸氨溴索与头孢哌酮钠配伍后马上有沉淀析出，且不能复溶。与氨溴索存在配伍禁忌的药物有：碳酸氢钠、氨丁三醇、氨苄西林钠、氨苄西林钠-舒巴坦钠、羧苄西林钠、头孢拉啶钠、磺胺嘧啶钠、复方磺胺甲噁唑、阿昔洛韦、谷氨酸钠、肌苷、氨茶碱、苯妥英钠、苯巴比妥钠、硫喷妥钠。与盐酸氨溴索存在配伍禁忌的药物还有：呋塞米、头孢匹胺钠、头孢哌酮舒巴坦钠、头孢曲松钠、美洛西林钠、夫西地酸钠、五水头孢唑林钠、喜炎平、奥美拉唑钠、香丹注射液、头孢哌酮他唑巴坦钠、清开灵注射液、泮托拉唑钠、克林霉素磷酸酯、甲泼尼龙、头孢呋辛钠、头孢噻肟钠、替硝唑、鱼腥草、青霉素钠等。
其原因主要为：盐酸氨溴索用无菌注射用水溶解后的pH值为5.0，pH值的升高会导致产生氨溴索游离碱的生成而沉淀，因此，不能与pH＞6.3的其他溶液混合。而大部分的弱酸强碱盐类药物，如：青霉素类、头孢类、磺胺类、巴比妥类等的钠盐基本都为偏碱性，与盐酸氨溴索存在配伍禁忌。其他碱性药物也与盐酸氨溴索存在配伍禁忌，如呋塞米、奥美拉唑钠、泮托拉唑钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、谷氨酸钠等。
因此，解决盐酸氨溴索存在的上述问题是十分迫切的。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供一种氨溴索衍生物及应用，具有好的溶解性，溶液pH大于7无沉淀析出，并能与头孢哌酮钠配伍使用，有更宽的pH溶解范围，且口服生物利用度提高，药效大幅增强。
解决以上技术问题的本发明中的一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物或立体异构体，具体结构如下：
其中，R1为H或碱金属离子或有机胺；R2为H或碱金属离子或有机胺。
所述R1和R2为碱金属离子时，R1＝R2；
所述碱金属离子为钠离子、钾离子、锂离子；
优化方案中所述碱金属离子为钠离子、钾离子；
所述化合物为：
所述当R1和R2为有机胺时，R1＝R2。
所述有机胺为氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、乙二胺、乙二醇胺或萘二胺。
优化方案中所述有机胺为氨丁三醇、N-甲基-D-葡萄糖胺。
本发明中所述氨溴索衍生物在制备呼吸系统药物中的用途。
更进一步所述氨溴索衍生物在制备祛痰药中的用途。
本发明中的制备方法，其特征是包括如下步骤，即磷酰化，水解成盐；磷酰化试剂采用三氯氧磷、三溴氧磷；水解成盐试剂采用但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾、药学上可接受的有机胺，具体步骤见下：
(1)在室温条件下，将起始原料a与三氯化磷反应生成产物b；
(2)化合物b与R(ROH或者有机胺)反应，生成目标产物e或者d，所述原料ROH中的R选自钾离子、钠离子、锂离子；
(3)再加入丙酮，析出固体。
具体反应式如下：
另外，本发明也公开了其中所述原料R包括锶离子、钙离子、铵离子等碱金属离子，可以为立体异构体和消旋体。
本发明中的氨溴索衍生物具有好的溶解性，溶液pH大于7无沉淀析出，并能与头孢哌酮钠配伍使用，有更宽的pH溶解范围，且口服生物利用度提高，药效大幅增强。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
其中化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)设备来确定的：
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQadvantageMAX)进行。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
在本发明未给出特殊说明的情况本发明反应中提及的溶液是水溶液，术语“室温”是指10℃-25℃之间。
实施例1化合物1的制备
制备方案如下反应式所示：
将起始原料a(105mg，0.28mmol)溶于吡啶(5ml)中，滴入三氯氧磷(46.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，冰水淬灭，滴入稀氢氧化钠溶液(0.56mmol)，减压浓缩，加入丙酮析出固体，得到化合物1(105mg，类白色固体)，收率：80.1％。
MSm/z(ES):502.9[M+1]
1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.33(1H,m),6.99(1H,m),3.60(3H,brs),2.50(1H,brs),1.77(4H,brs),1.02(4H,brs)；
ElementalAnalysis:C,31.1；H,3.4；Br,31.8；N,5.6；Na,9.1；O,12.8；P,6.2
实施例2化合物2的制备
制备方案如下反应式所示：
将起始原料a(105mg，0.28mmol)溶于吡啶(5ml)中，滴入三氯氧磷(46.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，冰水淬灭，滴入稀氢氧化钠溶液(0.28mmol)，减压浓缩，加入丙酮析出固体，得到化合物2(100mg，类白色固体)，收率：74.1％。
MSm/z(ES):480.9[M+1]
1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.34(1H,m),6.95(1H,m),3.54(3H,brs),2.30(1H,brs),1.87(4H,brs),1.12(4H,brs),4.10-4.20(2H,m)；
ElementalAnalysis:C,32.53；H,3.78；Br,33.29；N,5.84；Na,4.79；O,13.33；P,6.45
实施例3化合物3的制备
制备方法如下反应式所示：
将起始原料a(105mg，0.28mmol)溶于吡啶(5ml)中，滴入三氯氧磷(46.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，冰水淬灭，滴入稀氢氧化钾溶液(0.56mmol)，减压浓缩，加入丙酮析出固体，得到化合物3(105mg，类白色固体)，收率：76.8％。
MSm/z(ES):534.8[M+1]
1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.31(1H,m),6.93(1H,m),3.65(3H,brs),2.53(1H,brs),1.79(4H,brs),1.22(4H,brs)；
ElementalAnalysis:C,29.23；H,3.21；Br,29.91；K,14.64；N,5.24；O,11.98；P,5.80
实施例4化合物4的制备
制备方法如下反应式所示:
将起始原料a(105mg，0.28mmol)溶于吡啶(5ml)中，滴入三氯氧磷(46.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，冰水淬灭，滴入稀氢氧化钾溶液(0.28mmol)，减压浓缩，加入丙酮析出固体，得到化合物4(105mg，类白色固体)，收率：77.8％。
MSm/z(ES):496.9[M+1]
1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.23(1H,m),6.79(1H,m),3.60(3H,brs),2.55(1H,brs),1.67(4H,brs),1.05(4H,brs)，4.10-4.25((2H,m)；
ElementalAnalysis:C,31.47；H,3.66；Br,32.21；K,7.88；N,5.65；O,12.90；P,6.24
实施例5化合物5的制备
制备方法如下反应式所示:
将起始原料a(105mg，0.28mmol)溶于吡啶(5ml)中，滴入三氯氧磷(46.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，冰水淬灭，减压浓缩，加入(0.56mmol)氨丁三醇，丙酮析出固体，得到化合物5(104mg，类白色固体)，收率：85.1％。
MSm/z(ES):731.1[M+1]
1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.13(1H,m),8.31(1H,s),6.97(1H,m),3.64(3H,brs),2.53(1H,brs),1.79(4H,brs),1.08(4H,brs)，4.10-4.25((2H,m)，4.20-4.24(3H，m).
ElementalAnalysis:C,37.82；H,6.49；Br,21.88；N,7.67；O,21.90；P,4.24.
实施例6
制备方法如下反应式所示:
将起始原料a(105mg，0.28mmol)溶于吡啶(5ml)中，滴入三氯氧磷(46.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，冰水淬灭，减压浓缩，丙酮析出固体，得到化合物6(100mg，类白色固体)，收率：84.1％。
MSm/z(ES):458.9[M+1]
1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.53(1H,m),6.91(1H,m),4.23(2H,brs),2.40(1H,brs),1.90(4H,brs),1.03(4H,brs)
ElementalAnalysis:C,34.09；H,4.18；Br,34.89；N,6.12；O,13.97；P,6.76
实施例7
制备方法如下反应式所示:
将起始原料a(105mg，0.28mmol)溶于吡啶(5ml)中，滴入三氯氧磷(46.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，冰水淬灭，减压浓缩，加入(0.56mmol)N-甲基-D-葡萄糖胺，丙酮析出固体，得到化合物7(101mg，类白色固体)，收率：84.9％。
MSm/z(ES):849.5[M+1]
ElementalAnalysis:C,38.22；H,6.30；Br,18.83；N,6.60；O,26.40；P,3.65
实施例8
制备方法如下反应式所示:
将起始原料a(105mg，0.28mmol)溶于吡啶(5ml)中，滴入三氯氧磷(46.5mg，0.31mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，冰水淬灭，减压浓缩，加入(0.28mmol)N-甲基-D-葡萄糖胺，丙酮析出固体，得到化合物8(100mg，类白色固体)，收率：84.3％。
MSm/z(ES):653.2[M+1]
ElementalAnalysis:C,36.83；H,5.41；Br,24.50；N,6.44；O,22.07；P,4.75
试验例1：溶解度实验
准确称量实施例1、2、3、4、5化合物以及L-丙胺酸[反式-4[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环乙醇]丁酯二甲磺酸盐(按照专利公开号CN101544527A制备方法合成)和盐酸氨溴索，于25-30℃条件下，分别加入pH9.0的定量蒸馏水中直至固体全部溶解并得到澄清溶液，测得溶解度数据见下表：
表1：各化合物的溶解度数据
从表1可以看出:与盐酸氨溴索比较，实施例1、2、3、4、5化合物溶解性显著增加；与L-丙胺酸[反式-4[(2-氨基-3,5-二溴苯甲基)氨基]环乙醇]丁酯二甲磺酸盐比较，实施例1、2、3、4、5化合物均可显著增加溶解性。
试验例2：小鼠酚红祛痰试验
实验方法：取84只小鼠，♀♂兼用，随机均分为对照(生理盐水)组、实施例1组(15mg.kg-1)、实施例2组(15mg.kg-1)、实施例3组(15mg.kg-1)、实施例4组(15mg.kg-1)、盐酸氨溴索组(15mg.kg-1)，所有给药组剂量均以氨溴索计，每组14只；灌胃给予相应药物或生理盐水，连续2次，末次给药小鼠后15min，皮下注射5％酚红生理盐水溶液(0.5g.kg-1)，30min后处死小鼠，剪下自甲状软骨下至气管分支处的一段气管，置盛有1mL生理盐水的试管中，震摇浸泡30min后离心10min(3000r.min-1)，上清液移至另一试管中，加入0.1mL1mol.L-1NaOH溶液，实验结果：
表2：对小鼠气管酚红排泌量的影响(`x±s)
注：与对照组比较：*P<0.05：与氨溴索组比较，▲P<0.05
从表2可以看出:与对照组的小鼠比较，实施例1、2、3、4组化合物均可显著增加小鼠气管酚红排泌量(*P<0.05)；
与盐酸氨溴索组比较，实施例1、2、3、4组化合物均可显著增加小鼠气管酚红排泌量(▲P<0.05)，优于盐酸氨溴索。
通过溶解性试验、小鼠酚红祛痰试验显示发现，本发明实施例制备的产品显示出很好的溶解性，具有优异的祛痰效果，与阳性对照组盐酸氨溴索相比，具有显著的进步。
根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出一定优于盐酸氨溴索的作用，对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明包含对本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。
Claims (10)
1.一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物或立体异构体，具体结构如下：
（Ⅰ）
其中，R1为H或碱金属离子或有机胺；R2为H或碱金属离子或有机胺。
2.根据权利要求1所述的一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述R1和R2为碱金属离子时，R1=R2。
3.根据权利要求1或2所述的一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述碱金属离子为钠离子、钾离子、锂离子。
4.根据权利要求3所述的一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述碱金属离子为钠离子、钾离子。
5.根据权利要求1~4所述的一种氨溴索衍生物，其特征在于，所述化合物为：
。
6.根据权利要求1所述的一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述当R1和R2为有机胺时，R1=R2。
7.根据权利要求1或6所述的一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述有机胺为氨丁三醇、赖氨酸、精氨酸、乙醇胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、乙二胺、乙二醇胺或萘二胺。
8.根据权利要求7所述的一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述有机胺为氨丁三醇、N-甲基-D-葡萄糖胺。
9.根据权利要求1~8所述的一种氨溴索衍生物，其特征在于：所述氨溴索衍生物在制备呼吸系统药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的一种氨溴索衍生物的应用，其特征在于：所述氨溴索衍生物在制备祛痰药中的用途。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021012698A1 (zh) * | 2019-07-24 | 2021-01-28 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用 |
| CN112745251A (zh) * | 2019-10-31 | 2021-05-04 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种治疗祛痰化合物及其制备方法和用途 |
| WO2022193368A1 (zh) * | 2021-03-17 | 2022-09-22 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 反式金刚烷氨衍生物或其盐、及制备方法、组合物和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101492419A (zh) * | 2008-01-24 | 2009-07-29 | 沈阳华泰药物研究有限公司 | 氨溴索盐 |
| CN101491501A (zh) * | 2008-01-24 | 2009-07-29 | 沈阳华泰药物研究有限公司 | 注射用氨溴索的制备方法 |
| CN101836953A (zh) * | 2010-06-12 | 2010-09-22 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 盐酸氨溴索组合物注射液 |
| CN101836952A (zh) * | 2010-06-09 | 2010-09-22 | 云南龙海天然植物药业有限公司 | 一种氨溴索注射剂及其制备方法 |
-
2015
- 2015-11-30 CN CN201510855653.2A patent/CN105693764B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101492419A (zh) * | 2008-01-24 | 2009-07-29 | 沈阳华泰药物研究有限公司 | 氨溴索盐 |
| CN101491501A (zh) * | 2008-01-24 | 2009-07-29 | 沈阳华泰药物研究有限公司 | 注射用氨溴索的制备方法 |
| CN101836952A (zh) * | 2010-06-09 | 2010-09-22 | 云南龙海天然植物药业有限公司 | 一种氨溴索注射剂及其制备方法 |
| CN101836953A (zh) * | 2010-06-12 | 2010-09-22 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 盐酸氨溴索组合物注射液 |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021012698A1 (zh) * | 2019-07-24 | 2021-01-28 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 二溴苄基衍生物、其立体异构体或其盐及制法和应用 |
| JP2022542675A (ja) * | 2019-07-24 | 2022-10-06 | チォンドウ シーベイカン バイオメディカル テクノロジー カンパニー リミテッド | ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその塩、並びに製造方法及び応用 |
| JP7344607B2 (ja) | 2019-07-24 | 2023-09-14 | チォンドウ シーベイカン バイオメディカル テクノロジー カンパニー リミテッド | ジブロモベンジル基誘導体、その立体異性体又はその塩、ジブロモベンジル基誘導体の製造方法、呼吸器疾患を予防及び治療する薬物、去痰薬及び薬物組成物 |
| US12006276B2 (en) | 2019-07-24 | 2024-06-11 | Chengdu Shibeikang Biomedical Technology Co., Ltd. | Dibromobenzyl derivative, stereoisomer or salt thereof, and preparation method and application of dibromobenzyl derivative |
| CN112745251A (zh) * | 2019-10-31 | 2021-05-04 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种治疗祛痰化合物及其制备方法和用途 |
| WO2021082501A1 (zh) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种祛痰化合物及其制备方法和用途 |
| JP2023500101A (ja) * | 2019-10-31 | 2023-01-04 | 華創合成制薬股▲ふん▼有限公司 | 去痰化合物、その製造方法及び使用 |
| CN112745251B (zh) * | 2019-10-31 | 2023-10-27 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种治疗祛痰化合物及其制备方法和用途 |
| AU2020375675B2 (en) * | 2019-10-31 | 2023-11-09 | HC Synthetic Pharmaceutical Co., Ltd. | Expectorant compound and preparation method and use thereof |
| JP7393052B2 (ja) | 2019-10-31 | 2023-12-06 | 華創合成制薬股▲ふん▼有限公司 | 去痰化合物、その製造方法及び使用 |
| US11993561B2 (en) | 2019-10-31 | 2024-05-28 | HC Synthetic Pharmaceutical Co., Ltd. | Expectorant compound, preparation method thereof and use thereof |
| WO2022193368A1 (zh) * | 2021-03-17 | 2022-09-22 | 成都施贝康生物医药科技有限公司 | 反式金刚烷氨衍生物或其盐、及制备方法、组合物和用途 |
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| Publication number | Publication date |
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