CN105534935B - 泮托拉唑微片、其制备方法、多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种泮托拉唑微片，包括含药片芯，所述含药片芯由12.5wt％～25wt％的泮托拉唑、1wt％～10wt％的润滑剂和65wt％～86.5wt％的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由45wt％～95wt％的填充剂、2wt％～25wt％的粘合剂、2wt％～25wt％的崩解剂和1wt％～5wt％的pH调节剂经喷雾干燥制得。本发明还提供了一种泮托拉唑微片的制备方法。本发明还提供了一种多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂。本发明采用喷雾干燥法制备复合辅料，再与药物和润滑剂进行混合，干法直接压片所得的微片压片混合物均匀度佳，不易出现辅料分层，静电减少，流动性及可压性佳，粉末弹出力亦符合要求。

Description

泮托拉唑微片、其制备方法、多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制 剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种泮托拉唑微片、其制备方法、多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂及其制备方法。

背景技术

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)用于治疗胃酸异常相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。第一代PPIs奥美拉唑于1989年在美国上市，泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑后的第三代质子泵抑制剂，由德国Byk Gulden药厂研发，最早于1994年在德国上市。泮托拉唑是第一个水溶性的质子泵抑制剂，临床上用于治疗各种胃酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病等，单用或与其他药物联用时对幽门螺旋杆菌感染的疾病也十分有效。

已上市的泮托拉唑制剂中，主要使用其钠盐作为原料。泮托拉唑钠为苯并咪唑磺酰基衍生物，化学结构为5-(二氟甲氧基)-2-{[3,4-二甲氧基-2-吡啶]-甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑，化学结构式为：C₁₆H₁₄F₂N₃NaO₄S，结构式如下：

泮托拉唑钠为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，极微溶于pH 7.4的磷酸盐缓冲液，几乎不溶于正己烷。泮托拉唑在酸性环境中不稳定，其在水溶液中稳定性与pH相关，随pH的降低而降低，在pH＜6的条件下不稳定，易降解。在室温条件下，泮托拉唑在pH 1.25、pH 5及pH 7.8条件下降解50％时间分别为：5分钟、2.8小时、220小时。可见，泮托拉唑在酸性介质中敏感，易被酸性化合物催化快速降解，但在碱性条件下是稳定的。因此，为了避免泮托拉唑在胃酸环境中降解，就必须采取有效的措施，使活性物质能够完整地传送到pH值接近中性及药物可被迅速吸收的肠道部位。目前，国内外上市的泮托拉唑钠口服制剂主要为肠溶微丸或颗粒填充的胶囊及肠溶片。

根据药物剂量的存在方式，口服制剂可分为多单元型给药制剂和单单元型给药制剂。尽管两者整体的药物释放行为相似，但与多单元型制剂相比，单单元型制剂具有一定的局限性，如不能掰开服用，药物释放受体内环境影响大，存在药物突释的风险等。目前，国内外已上市的泮托拉唑钠肠溶片即是采用单层肠溶衣包裹的单单元型片剂，见例如美国专利5997903，该专利描述由核、中间层和外层组成的口服形式泮托拉唑。

多单元型给药系统(Multiple Unit Particulates systems,MUPs)是指将具有特定释放规律的微型隔室系统分散单元组合起来达到理想释药行为的系统。这些分散单元主要包括微丸、微片、晶体、离子交换树脂微粒、颗粒和粉末等，而释放规律可通过采用薄膜包衣、骨架及离子交换树脂等制剂技术进行调节。MUPs可以是将分散单元填充至空心胶囊得到胶囊剂，也可以是将微丸压制成片剂，已上市的MUPs大多属于胶囊剂，如泮托拉唑钠肠溶微丸或颗粒填充的胶囊，如但是，泮立苏的含量均匀度较差，而且在超加速实验后并不稳定，其单杂和总杂质的增长幅度较大。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种泮托拉唑微片、其制备方法、泮托拉唑肠溶缓控释制剂及其制备方法，本发明提供的泮托拉唑肠溶缓控释制剂具有较高的耐酸力、较高的含量均匀度，且超加速实验后，其稳定性较好，最大单杂和总杂质的增加量远远低于现有泮托拉唑制剂。

微片(mini-tablets)是指经特制的压片机模冲压制而成的直径介于2-3mm的微型片剂，在临床效果上类似于微丸，属于MUPs的分散单元。患者在口服微片后，能在胃肠道均匀分散，个体差异性小，不易出现突释。与微丸相比，微片除具有分散单元制剂的共同优点外，还具有其独特优点。由于微片是经固定模具压制而成，其微单元片重和尺寸都精确可控，生产重现性好，药物含量精确，均一性良好且工业化生产效率更高。微片工艺可以规避微丸上药或制备含药丸芯的湿热步骤，有助于产品的稳定性。

微片由于重量和尺寸小，对均一性要求高，要实现微片的连续工业化大生产，模具的耐用性和压片混合物的流动性是关键的影响因素。压片用颗粒或粉末的要具有很好的流动性及可压性，同时为保护压片设备，增加微片模具耐用性，也要求压片用颗粒或粉末有较小的弹出力。微片可以采用湿法制粒或干法直压的方式制备，对于湿热稳定性差的药物，如泮托拉唑，干法直接压片则是一种更简单、经济和适宜的制备方法。但干法直压要求辅料必须具有良好的流动性和可压性，其粉体学性质应能符合干粉直压的要求，这成为制约干粉直接压片的重要因素。因此，如何使粉末具有良好的流动性和可压性是制得的微片是否具有良好性能的关键。

本发明提供了一种泮托拉唑微片，包括含药片芯，所述含药片芯由12.5wt％～25wt％的泮托拉唑、1wt％～10wt％的润滑剂和65wt％～86.5wt％的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由45wt％～95wt％的填充剂、2wt％～25wt％的粘合剂、2wt％～25wt％的崩解剂和1wt％～5wt％的pH调节剂经喷雾干燥制得。

本发明采用喷雾干燥法制备复合辅料，将45wt％～95wt％的填充剂、2wt％～25wt％的粘合剂、2wt％～25wt％的崩解剂和1wt％～5wt％的pH调节剂混合，经喷雾干燥处理后，再与药物和润滑剂进行混合，干法直接压片所得的微片压片混合物均匀度佳，不易出现辅料分层，静电减少，流动性及可压性佳，粉末弹出力亦符合要求。本发明提供的方法直压成微片，所得微片表面光滑，片形完整，均一性好。

本发明提供的泮托拉唑微片中，所述含药片芯的活性成分为泮托拉唑，包括泮托拉唑或其在生理上可耐受的盐，优选为泮托拉唑钠倍半水合物。所述泮托拉唑的含量为12.5wt％～25wt％，优选为18wt％～22wt％。在本发明中，所述泮托拉唑或其盐的粒径优选小于450μm。

所述含药片芯中，润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、十八烷基富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的一种或两种。所述润滑剂的含量为1wt％～10wt％，优选为3wt％～6wt％。在本发明中，所述润滑剂的粒径优选小于450μm。

所述含药片芯中，所述复合辅料由45wt％～95wt％的填充剂、2wt％～25wt％的粘合剂、2wt％～25wt％的崩解剂和1wt％～5wt％的pH调节剂经喷雾干燥制得。在所述含药片芯中，所述复合辅料的含量为65wt％～86.5wt％，优选为72wt％～80wt％。

所述填充剂包括但不限于微晶纤维素、乳糖、淀粉、改性淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糊精、蔗糖中的一种或多种，优选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种。所述填充剂的含量为45wt％～95wt％，优选为70wt％～80wt％。

所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、淀粉、变性淀粉、糊精、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选淀粉、乙基纤维素的一种或两种。所述粘合剂的含量为2wt％～25wt％，优选为8wt％～15wt％。

所述崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸、预胶化淀粉的一种或多种，优选交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种。所述崩解剂的含量为2wt％～25wt％，优选为10wt％～15wt％。

所述pH调节剂包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙，优选碳酸钠、碳酸钙中的一种或多种，优选碳酸钙、碳酸钠中的一种或两种。所述pH调节剂的含量为1wt％～5wt％，更优选为5wt％。

所述复合辅料经过喷雾干燥制成，包括以下步骤：

将填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂与水混合后进行喷雾干燥，得到复合辅料。

具体而言，首先将填充剂、粘合剂、崩解剂和pH调节剂混合均匀，然后与水混合，得到混悬液。所述混悬液的固含量为10％～30％。优选为10％～20％。

然后将所述混悬液进行喷雾干燥，工艺参数为：进样量为10mL/min～30mL/min，优选为10mL/min～20mL/min；喷雾干燥器离心喷头转速为250r/min～500r/min，优选为300r/min～400r/min；进风温度为150℃～190℃，优选为170℃～190℃；出风温度为30℃～60℃，优选为50℃～60℃。

在本发明的一个实施例中，所述含药片芯由12.5wt％～25wt％的泮托拉唑、1wt％～10wt％的硬脂酸镁和65wt％～86.5wt％的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由45wt％～95wt％的微晶纤维素、2wt％～25wt％的乙基纤维素、2wt％～25wt％的交联聚乙烯吡咯烷酮和1wt％～5wt％的碳酸钠经喷雾干燥制得。

在本发明的一个实施例中，所述含药片芯由12.5wt％～25wt％的泮托拉唑、1wt％～10wt％的硬脂酸镁和65wt％～86.5wt％的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由45wt％～95wt％的乳糖、2wt％～25wt％的乙基纤维素、2wt％～25wt％的低取代羟丙基纤维素和1wt％～5wt％的碳酸钙经喷雾干燥制得。

在本发明的一个实施例中，所述含药片芯由12.5wt％～25wt％的泮托拉唑、1wt％～10wt％的硬脂酸镁和65wt％～86.5wt％的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由45wt％～95wt％的乳糖、2wt％～25wt％的淀粉、2wt％～25wt％的低取代羟丙基纤维素和1wt％～5wt％的碳酸钙经喷雾干燥制得。

在本发明的一个实施例中，所述含药片芯由12.5wt％～25wt％的泮托拉唑、1wt％～10wt％的硬脂酸镁和65wt％～86.5wt％的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由45wt％～95wt％的乳糖、2wt％～25wt％的乙基纤维素、2wt％～25wt％的交联聚乙烯吡咯烷酮和1wt％～5wt％的碳酸钠经喷雾干燥制得。

在本发明的一个实施例中，所述含药片芯由12.5wt％～25wt％的泮托拉唑、1wt％～10wt％的硬脂酸镁和65wt％～86.5wt％的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由45wt％～95wt％的微晶纤维素、2wt％～25wt％的淀粉、2wt％～25wt％的低取代羟丙基纤维素和1wt％～5wt％的碳酸钙经喷雾干燥制得。

本发明提供的泮托拉唑微片还包括包裹所述含药片芯的隔离层，包裹所述隔离层的肠溶缓控释层和包裹所述肠溶缓控释层的包衣层。

其中，所述隔离层由隔离层包衣液制备而成。所述隔离层包衣液由粘合剂、抗粘剂和碱性材料与溶剂配制而成。

隔离层包衣液中，所述粘合剂可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或两种。所述粘合剂的含量为1.5wt％～4wt％，优选为2.8wt％。

隔离层包衣液中，所述的抗粘剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或两种，优选滑石粉。所述抗粘剂的含量为2wt％～5wt％，优选为4wt％。

隔离层包衣液中，所述的碱性材料可以是氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氧化镁、氧化铝中的一种或多种，优选碳酸钙。所述碱性材料的含量为0.5wt％～2.0wt％，优选为0.8wt％。

隔离层包衣液中，所述的溶剂可以是水、乙醇、异丙醇中的一种或多种。所述溶剂的含量为89wt％～95wt％，优选为92wt％。

所述隔离层包衣增重以含药片芯重量计为20％～40％，优选为20％～30％。

所述肠溶缓控释层层由肠溶缓控释层包衣液制备而成。所述肠溶缓控释层包衣液由肠溶缓控释材料、增塑剂、抗粘剂、乳化剂和溶剂配制而成。

所述肠溶缓控释层包衣液中，所述的肠溶缓控释材料可以是甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素中的一种或多种，优选甲基丙烯酸共聚物。所述肠溶缓控释材料的含量为17wt％～28wt％，优选为22wt％。

所述肠溶缓控释层包衣液中，所述的增塑剂可以是柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇中的一种或多种，优选柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯的一种或两种。所述增塑剂的含量为3.5wt％～5wt％，优选为4.5wt％。

所述肠溶缓控释层包衣液中，所述的抗粘剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或两种，优选单硬脂酸甘油酯。所述抗粘剂的含量为，优选为1.5wt％～3wt％，优选为2wt％。

所述肠溶缓控释层包衣液中，所述的乳化剂是泊洛沙姆188、吐温-80中的一种或两种，优选吐温-80。所述乳化剂的含量为0.1wt％～1wt％，优选为0.2wt％。

所述肠溶缓控释层包衣液中，所述的溶剂可以是水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为水。所述溶剂的含量为65wt％～75wt％，优选为70wt％。

所述肠溶缓控释层包衣增重以包含隔离层的含药片芯重量计为35％～50％，优选为35％～45％。

所述包衣层由包衣液制备而成。所述包衣液由粘合剂、抗粘剂与溶剂配制而成。

所述包衣液中，所述粘合剂可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或两种。所述粘合剂的含量为1wt％～5.5wt％，优选为3.5wt％。

所述包衣液中，所述的抗粘剂可以是滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或多种，优选硬脂酸镁。所述抗粘剂的含量为0.1wt％～0.5wt％，优选为0.2wt％。

所述包衣液中，所述的溶剂可以是水、乙醇、异丙醇中的一种或多种，优选为水。所述溶剂的含量为94wt％～98.9wt％，优选为96wt％。

所述包衣层增重以包含肠溶缓控释层和隔离层的含药片芯重量计为1％～8％，优选3％～5％。

上述技术方案所述的泮托拉唑微片按照以下方法制备方法：

将填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂与水混合后进行喷雾干燥，得到复合辅料；

将所述复合辅料、泮托拉唑或其盐和润滑剂混合后直接压片。

具体而言，首先将填充剂、粘合剂、崩解剂和pH调节剂混合均匀，然后与水混合，得到混悬液。所述混悬液的固含量为10％～30％。优选为10％～20％。

然后将所述混悬液进行喷雾干燥，工艺参数为：进样量为10mL/min～30mL/min，优选为10mL/min～20mL/min；喷雾干燥器离心喷头转速为250r/min～500r/min，优选为300r/min～400r/min；进风温度为150℃～190℃，优选为170℃～190℃；出风温度为30℃～60℃，优选为50℃～60℃。

得到复合辅料后，将复合辅料、泮托拉唑或其盐和润滑剂混合均匀，得到混合粉末，将所述混合粉末直接压片即可得到泮托拉唑微片。

本发明采用喷雾干燥法制备复合辅料，将45wt％～95wt％的填充剂、2wt％～25wt％的粘合剂、2wt％～25wt％的崩解剂和1wt％～5wt％的pH调节剂混合，经喷雾干燥处理后，再与药物和润滑剂进行混合，干法直接压片所得的微片压片混合物均匀度佳，不易出现辅料分层，静电减少，流动性及可压性佳，粉末弹出力亦符合要求，尤其是以微晶纤维素和乳糖中的一种或两种作为填充剂、淀粉和乙基纤维素中的一种或两种作为粘合剂、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种作为崩解剂、碳酸钠和碳酸钙中的一种或两种作为pH调节剂时，得到的泮托拉唑微片的流动性和可压性远远高于其他复合辅料得到的泮托拉唑微片的流动性和可压性。

本发明还提供了一种多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂，包括多个上述技术方案所述的泮托拉唑微片。

所述多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂可以是胶囊，也可以是片剂。将多个上述技术方案所述的泮托拉唑微片填充于胶囊中，即可获得胶囊。将多个上述技术方案所述的泮托拉唑微片与辅料混合再压制即可制得泮托拉唑肠溶缓控释片。

具体而言，所述多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片由上述技术方案所述的泮托拉唑微片外加辅料压制而成。相对于胶囊剂，片剂的工业化生产效率更高。采用泮托拉唑肠溶微片制备的多单元型片剂，应在服用后在胃肠道崩解成独立微片，而泮托拉唑在胃肠道酸性条件下不稳定，因此，在制备多单元型泮托拉唑肠溶片时，压片过程中，微片的肠溶衣膜不能发生破裂或融合，压片后的微片应仍能保持其释药特性。当上述技术方案所述的泮托拉唑微片与外加辅料的重量比优选为1:3～1:7时，制备得到的多单元型泮托拉唑片含量均匀度合格，耐酸力好，泮托拉唑微片与外加辅料的重量比更优选为1:3～1:4。

所述多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片中，所述外加辅料包括75wt％～90wt％的填充剂、8wt％～21wt％的崩解剂和2wt％～5wt％的润滑剂。

所述外加辅料中，所述填充剂选自微晶纤维素Vivapur200与微晶纤维素AvicelPH102任意比例的混合物，优选50:50比例的混合物。

所述外加辅料中，所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、十八烷基富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或多种，优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，胶态二氧化硅中的一种或多种。

所述外加辅料中，所述崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸、预胶化淀粉的一种或多种，优选交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素中的一种或多种。

本发明将上述技术方案所述的泮托拉唑微片和外加辅料混合，干法直接压片即可得到多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片。

本发明首先将酸不稳定的泮托拉唑与经喷雾干燥处理的复合辅料干法直压制成微片；再采用适宜的衣膜材料，对微片进行包衣后制得泮托拉唑肠溶微片；所制得的泮托拉唑肠溶微片可用于填充胶囊也可外加辅料压制成多单元型片剂。本发明提供的泮托拉唑肠溶缓控释制剂，与已上市的泮托拉唑制剂相比，具有耐酸性合格，制剂稳定，均一性好且可灵活调整给药剂量的优点，且该多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂制备工艺简便易行，生产效率高，工艺稳定，适合工业化生产。实验结果表明，本发明提供的泮托拉唑肠溶缓控释制剂耐酸力均大于90％，含量均匀度可达97％以上，超加速实验后，其稳定性较好，最大单杂和总杂质的增加量远远低于现有泮托拉唑制剂。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的泮托拉唑微片、其制备方法、多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂及其制备方法进行详细描述。

实施例1～3含药片芯的制备

按照表1所示的配方制备复合辅料：

表1本发明实施例1～3提供的含药片芯中复合辅料的配方

分别称取上述比例的微晶纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙混合均匀，加水配制成固含量为20％的混悬液，使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，得到复合辅料，喷雾干燥的工艺参数为：进样量20mL/min，喷雾干燥器离心喷头转速300r/min，进风温度170℃，出风温度50℃。

分别取650g复合辅料，与过40目筛的泮托拉唑钠倍半水合物原料250g和过40目筛的硬脂酸镁100g混合，得到含药片芯混合物，使用2.5mm圆形单冲头压片机将含药片芯混合物压成每片含泮托拉唑约2mg的含药片芯。

实施例4含药片芯的制备

按照实施例1的配方和方法制备复合辅料，区别在于，将微晶纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙混合均匀，加水配制成固含量为30％的混悬液，喷雾干燥的工艺参数为：进样量10mL/min，喷雾干燥器离心喷头转速250r/min，进风温度190℃，出风温度60℃。

取865g复合辅料，与过40目筛的泮托拉唑钠倍半水合物原料125g和过40目筛的硬脂酸镁10g混合，得到含药片芯混合物，使用2.5mm圆形单冲头压片机将含药片芯混合物压成每片含泮托拉唑约1mg的含药片芯。

实施例5含药片芯的制备

按照实施例1的配方和方法制备复合辅料，区别在于，将微晶纤维素、乙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙混合均匀，加水配制成固含量为10％的混悬液，喷雾干燥的工艺参数为：进样量30mL/min，喷雾干燥器离心喷头转速500r/min，进风温度150℃，出风温度30℃。

取760g喷雾干燥后的复合辅料，与过40目筛的泮托拉唑钠倍半水合物原料200g和过40目筛的硬脂酸镁40g混合，得到含药片芯混合物，使用2.5mm圆形单冲头压片机将含药片芯混合物压成每片含泮托拉唑约2mg的含药片芯。

实施例6～8含药片芯的制备

按照实施例1～3的方法，按照表2所示的复合辅料配方制备含药片芯：

表2本发明实施例6～8提供的含药片芯中复合辅料的配方

实施例9～11

按照实施例1～3的方法，按照表3所示的复合辅料配方制备含药片芯：

表3本发明实施例9～11提供的含药片芯中复合辅料的配方

实施例12～14

按照实施例1～3的方法，按照表4所示的复合辅料配方制备含药片芯：

表4本发明实施例12～14提供的含药片芯中复合辅料的配方

实施例15～17

按照实施例1～3的方法，按照表5所示的复合辅料配方制备含药片芯：

表5本发明实施例15～17提供的含药片芯中复合辅料的配方

实施例18～20

按照实施例1～3的方法，按照表6所示的复合辅料配方制备含药片芯：

表6本发明实施例18～20提供的含药片芯中复合辅料的配方

实施例21～23

按照实施例1～3的方法，按照表7所示的复合辅料配方制备含药片芯：

表7本发明实施例21～23提供的含药片芯中复合辅料的配方

实施例24～26

按照实施例1～3的方法，按照表8所示的复合辅料配方制备含药片芯：

表8本发明实施例24～26提供的含药片芯中复合辅料的配方

实施例27微片压片辅料喷雾干燥后粉体性质的考察

按照实施例1～6的原辅料比例和组分，仅进行物理混合的方式，不进行喷雾干燥处理辅料，其它方法同实施例1～6，分别制备含药片芯混合物对照样品1-6。通过对粉体流动性、可压性等粉体性质进行考察，研究将片芯辅料进行喷雾干燥处理后，对含药片芯混合物粉体性质的影响。

1、粉体流动性能

1.1休止角测定

采用固定圆锥底法，取一定量待测粉末，一定振动频率(约100Hz)下使粉末通过漏斗均匀流到固定直径的圆形器皿上，直到获得最高的圆形锥体为止，测圆锥体的高，按tanθ＝h/r，求休止角θ，重复3次取平均值。休止角反映粉体离子见动态摩擦系数大小，休止角越大，摩擦系数越大，粉体的流动性越差。休止角评价指标如下表：

休止角(°)	＜30	30-35	36-40	＞40
					流动性等级	极好	优秀	良好	差

1.2流速测定

采用漏斗法，取直径12cm、管状部分内径1cm，管长15cm的漏斗，称取相同质量的样品，给予一定频率的敲击，用秒表记录样品全部流出漏斗的时候，计算流速。

2、粉体可压性能

2.1卡氏指数

以一定强度震动使粉末均匀填充一个100mL的杯子中，用刮片刮掉杯子上面多余的粉末，称重，以重量除以100即得松密度。另，在粉末均匀流入100mL杯子的同时，以一定强度对杯子进行撞击(60次/分钟)，用刮片刮掉杯子上面多余粉末，称重，重量除以100即得轻敲密度。

卡氏指数＝(1-松密度/轻敲密度)*100％

卡氏指数评价指标见下表：

卡氏指数	≤15％	15-25％	20-25％	≥26％
					可压性等级	较差	可用	良好	优秀

2.2川北方程

将粉末用漏斗匀速、缓慢注入100mL量筒中，至松体积为70-100mL。将装有粉末的量筒离水平桌面1cm高度向桌面自由落下，记录落下的次数n及相应的体积数Vn，以如下的川北方程进行数据处理：

N/C＝N/a+1/ab

式中，C为粉末的相对体积减小分数；N为轻敲次数；以N/C为纵坐标，以N为横坐标，得到直线斜率为1/a，截距为1/ab。A与b值反映了粉末的流动性与填充性。a值越大，可压性越好；1/b值越小，粉末充填性越好。

2.3粉末弹性复原率

将粉末在某一压力下直接压片，分别测量受压时片厚H₀及片剂解除压力放置24h后的片重H_t，代入下式计算弹性复原率(ER)。

ER(％)＝[(H_t-H₀)/H₀]*100％

3、粉体性质考察结果

3.1实施例1～6及对照样品1～6的考察结果

实施1～6的制备的含药片芯混合物与对应的对照样品1～6的考察结果见表9。

表9片芯辅料进行喷雾干燥处理后，对含药片芯混合物粉体性质的影响

休止角及流速可以表征粉末的流动性。根据休止角及流速测定，实施例1～6的含药片芯混合物粉末流动性极好，对照样品1-6的含药片芯混合物成分完全相同，所不同的是部分辅料未经喷雾干燥后处理，而直接与泮托拉唑钠被半水合物原料混合，其休止角检测结果仅为良好，且流速要低于实施例1～6的样品。

卡氏指数反映粉末的可压性，卡氏指数大的粉末可压性好；川北方程反映的是粉末的可压性及可充填性，a值越大，可压性越好；1/b越小，粉末充填性越好；弹性复原率是片剂从模孔中移出后，由于内应力的作用而发生的弹性膨胀，粉体弹性复原率高对压片设备造成的损坏较大，且易发生裂片等现象。这三个指标均可用于表征粉末的可压性。测试结果显示，实施例1～6含药片芯混合物的卡氏指数均大于对照样品1～6，且弹性复原率小，川北方程的结果亦显示，实施例1～6的含药片芯混合物可行性及可填充性均优于对照样品1～6。

由表9可知，从休止角、流速、卡氏指数、川北方程及弹性复原率五个角度进行对比研究。本发明先将特定配比的赋形剂，粘合剂，崩解剂和pH调节剂混合后，配置成固含量10-30％的混悬液，再在一定工艺参数下进行喷雾干燥处理后得到复合辅料，该复合辅料再与泮托拉唑钠倍半水合物和润滑剂进行混合压片，本发明出人意料的发现，采用上述方式制备所得的含药片芯混合物的粉体流动性的性能显著提高，所制备的泮托拉唑钠倍半水合物含药片芯混合物适用于进行微片压片。

3.2实施例7～26的考察结果

实施7～26的制备的含药片芯混合物的考察结果见表10。

表10片芯辅料进行喷雾干燥处理后，对含药片芯混合物粉体性质的影响

由表10可知，采用上述方式制备所得的含药片芯混合物的粉体流动性的性能显著提高，所制备的泮托拉唑钠倍半水合物含药片芯混合物适用于进行微片压片。

实施例28泮托拉唑肠溶微片的制备

隔离层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入纯化水，启动电动搅拌仪，缓慢加入处方量的粘合剂，搅拌至完全溶解，然后向粘合剂溶液中依次加入处方量的抗粘剂和碱性材料，搅拌至分散均匀，得到隔离层包衣液。采用实验室多功能流化床对含药片芯进行隔离层包衣，以含药片芯重量计，包衣增重至30％。

肠溶层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入处方量50％的纯化水，加热至70～80℃，称取处方量的增塑剂、抗粘剂和乳化剂到热水中，用高速剪切分散剂剪切分散，加入剩余处方量的纯化水，搅拌冷却至室温，得乳化液备用。另称取含处方量的Eudragit L 30D水分散体，在搅拌状态下，将乳化液加入其中，搅拌分散均匀，得到肠溶包衣液。采用实验室多功能流化床对隔离层片芯进行肠溶层包衣，以隔离层片芯重量计，包衣增重至45％。

外包衣层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入处方量的纯化水，启动电动搅拌仪，加入处方量的粘合剂，搅拌至溶解，然后加入处方量的抗粘剂，得到外包衣层包衣液。采用实验室多功能流化床对肠溶层片芯进行外包衣，以肠溶层片芯重量计，包衣增重至3％。

实施例29泮托拉唑肠溶微片的制备

隔离层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入纯化水，启动电动搅拌仪，缓慢加入处方量的粘合剂，搅拌至完全溶解，然后向粘合剂溶液中依次加入处方量的抗粘剂和碱性材料，搅拌至分散均匀，得到隔离层包衣液。采用实验室多功能流化床对含药片芯进行隔离层包衣，以含药片芯重量计，包衣增重至40％。

肠溶层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入处方量50％的纯化水，加热至70-80℃，称取处方量的增塑剂、抗粘剂和乳化剂到热水中，用高速剪切分散剂剪切分散，加入剩余处方量的纯化水，搅拌冷却至室温，得乳化液备用。另称取含处方量的Eudragit L 30D水分散体，在搅拌状态下，将乳化液加入其中，搅拌分散均匀，得到肠溶包衣液。采用实验室多功能流化床对隔离层片芯进行肠溶层包衣，以隔离层片芯重量计，包衣增重至35％。

外包衣层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入处方量的纯化水，启动电动搅拌仪，加入处方量的粘合剂，搅拌至溶解，然后加入处方量的抗粘剂，得到外包衣层包衣液。采用实验室多功能流化床对肠溶层片芯进行外包衣，以肠溶层片芯重量计，包衣增重至5％。

实施例30泮托拉唑肠溶微片的制备

隔离层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入纯化水，启动电动搅拌仪，缓慢加入处方量的粘合剂，搅拌至完全溶解，然后向粘合剂溶液中依次加入处方量的抗粘剂和碱性材料，搅拌至分散均匀，得到隔离层包衣液。采用实验室多功能流化床对含药片芯进行隔离层包衣，以含药片芯重量计，包衣增重至20％。

肠溶层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入处方量50％的纯化水，加热至70-80℃，称取处方量的增塑剂、抗粘剂和乳化剂到热水中，用高速剪切分散剂剪切分散，加入剩余处方量的纯化水，搅拌冷却至室温，得乳化液备用。另称取含处方量的Eudragit L 30D水分散体，在搅拌状态下，将乳化液加入其中，搅拌分散均匀，得到肠溶包衣液。采用实验室多功能流化床对隔离层片芯进行肠溶层包衣，以隔离层片芯重量计，包衣增重至50％。

外包衣层的配方如下表所示：

其中，带*的物质在工艺过程中干燥除去。

按上述配方，在配液灌中称入处方量的纯化水，启动电动搅拌仪，加入处方量的粘合剂，搅拌至溶解，然后加入处方量的抗粘剂，得到外包衣层包衣液。采用实验室多功能流化床对肠溶层片芯进行外包衣，以肠溶层片芯重量计，包衣增重至1％。

实施例31～33多单元型泮托拉唑肠溶缓控释胶囊的制备

分别测定实施例8、实施例9和实施例10泮托拉唑肠溶微片中泮托拉唑的含量，根据含量确定每粒胶囊中微片灌装量。按每粒胶囊含20mg泮托拉唑钠规格的量，将实施例8、实施例9和实施例10的泮托拉唑肠溶微片肠溶微片分别灌入普通硬质胶囊壳中，得多单元型泮托拉唑肠溶缓控释胶囊。

实施例34多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片的制备

多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片(20mg)(微片：辅料＝1:7)配方如下：

按处方量将外包衣层包衣的微丸，微晶纤维素Vivapur200、微晶纤维素AvicelPH102、硬脂酸镁、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，压制多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片。

实施例35多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片的制备

多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片(20mg)(微片：辅料＝1:3)配方如下：

按处方量将外包衣层包衣的微丸，微晶纤维素vivapur200、微晶纤维素AvicelPH102、低取代羟丙基纤维素、胶态二氧化硅按处方量混合均匀，压制泮托拉唑多单元型肠溶微片片(每片约含泮托拉唑20mg)。

实施例36多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片的制备

多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片(20mg)(微片：辅料＝1:4)的配方如下：

按处方量将外包衣层包衣的微丸，微晶纤维素vivapur200、微晶纤维素AvicelPH102、预胶化淀粉、硬脂富马酸钠混合均匀，压制泮托拉唑多单元型肠溶微片片。

实施例37制备样品主要指标检测结果

分别对实施例28、实施例29和实施例30中制得的泮托拉唑肠溶微片耐酸力、含量均匀度进行考察，其结果见表11和表12，表11为本发明实施例28～30制备的样品的耐酸力考察结果，表12为本发明实施例28～30制备的样品的含量均匀度考察结果。

表11本发明实施例28～30制备的样品的耐酸力考察结果(n＝6)

	实施例28	实施例29	实施例30
				耐酸力结果	98.7％±1.2％	98.2％±0.8％	97.5％±1.1％

表12本发明实施例28～30制备的样品的含量均匀度考察结果(n＝10)

由表11和表12可知，采用本发明的方法，选用的包衣材料和增重比例，所制备的泮托拉唑肠溶微片耐酸力均大于90％，符合中国药典(2015年版)要求；且按中国药典(2015年版)含量均匀度方法测定，实施例28～30的样品的含量均匀度均符合中国药典要求，片剂均一性好。

分别对实施例34～36制得的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片从外观、含量、耐酸力、释放度、含量均匀度项目进行质量检测。检测结果显示，实施例34～36制备的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片外观光滑、片形规则，且且按中国药典(2015年版)含量均匀度方法测定，含量均匀度均符合药典要求。

采用上市多单元型泮托拉唑钠胶囊(商品名：)进行对比，分别测定实施例31～33制得的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释胶囊，实施例34～36制得的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片的耐酸力和含量均匀度，其结果见表13和表14，表13为本发明实施例31～36提供的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂的耐酸力考察结果，表14为本发明实施例31～36提供的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂的含量均匀度考察结果。

表13多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂耐酸力考察结果(n＝6)

表14多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂含量均匀度考察结果(n＝10)

由表13和表14可知，本发明提供的多单元型泮托拉唑肠溶片耐酸力均大于90％，符合中国药典(2015年版)要求。结果表明，微片在压制成片剂的过程中，包衣膜未受影响，且按中国药典(2015年版)含量均匀度方法测定，含量均匀度均符合药典要求。

在超加速(60±2℃,RH 75％±5％)条件下，将实施例34～36制得的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片和上市多单元型泮托拉唑钠微丸胶囊去包装后，均采用双铝包装，平行研究并检查性状、检测含量和有关物质的变化，其结果见表15，表15为本发明实施例34～36提供的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片超加速稳定性考察结果。

表15超加速稳定性考察结果(n＝2)

上述结果显示，在超加速条件下，实施例34～36制得的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释片杂质增加较上市制剂小，制剂更加稳定。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (15)

1.一种泮托拉唑微片，包括含药片芯，所述含药片芯由12.5wt％～25wt％的泮托拉唑或其盐、1wt％～10wt％的润滑剂和65wt％～86.5wt％的复合辅料经干法直压制得，所述复合辅料由45wt％～95wt％的填充剂、2wt％～25wt％的粘合剂、2wt％～25wt％的崩解剂和1wt％～5wt％的pH调节剂经喷雾干燥制得；

所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、改性淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糊精和蔗糖中的一种或多种；

所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、淀粉、变性淀粉、糊精、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；

所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸和预胶化淀粉中的一种或多种；

所述pH调节剂选自氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钙中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的泮托拉唑微片，其特征在于，还包括包裹所述含药片芯的隔离层，包裹所述隔离层的肠溶缓控释层和包裹所述肠溶缓控释层的包衣层。

3.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑微片，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素和乳糖中的一种或两种；

所述粘合剂选自淀粉和乙基纤维素中的一种或两种；

所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种；

所述pH调节剂选自碳酸钠和碳酸钙中的一种或两种。

4.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑微片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、十八烷基富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2所述的泮托拉唑微片，其特征在于，所述泮托拉唑和润滑剂的粒径独立地小于450μm。

6.根据权利要求2所述的泮托拉唑微片，其特征在于，所述隔离层包括：粘合剂、抗粘剂和碱性材料；所述隔离层中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或多种；所述隔离层中，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或多种；所述隔离层中，所述碱性材料选自氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠、氧化镁、氧化铝中的一种或多种；

所述肠溶缓控释层包括：肠溶缓释材料、增塑剂、抗粘剂和乳化剂；所述肠溶缓控释层中，所述肠溶缓控释材料选自甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素中的一种或多种；所述肠溶缓控释层中，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、葵二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇中的一种或多种；所述肠溶缓控释层中，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或多种；所述肠溶缓控释层中，所述乳化剂选自泊洛沙姆188、吐温-80中的一种或两种；

所述包衣层包括：粘合剂和抗粘剂；所述包衣层中，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述包衣层中，所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的泮托拉唑微片，其特征在于，所述隔离层中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的两种；所述抗粘剂为滑石粉；所述碱性材料为碳酸钙；

所述肠溶缓控释层中，所述肠溶缓控释材料为甲基丙烯酸共聚物；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯的一种或两种；所述抗粘剂为单硬脂酸甘油酯；所述乳化剂为吐温-80；

所述包衣层包括中，所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的一种或两种；所述抗粘剂为硬脂酸镁。

8.权利要求1所述的泮托拉唑微片的制备方法，包括：

将填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂与水混合后进行喷雾干燥，得到复合辅料；

将所述复合辅料、泮托拉唑或其盐和润滑剂混合后直接压片。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括：

依次在直接压片获得的含药片芯上包裹隔离层、肠溶缓控释层和包衣层。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的工艺参数为：进样量为10mL/min～30mL/min；喷雾干燥器离心喷头转速为250r/min～500r/min；进风温度为150℃～190℃；出风温度为30℃～60℃。

11.一种多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂，包括多个权利要求1～7任意一项所述的泮托拉唑微片。

12.根据权利要求11所述的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂，其特征在于，其剂型为片剂或胶囊。

13.根据权利要求12所述的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂，其特征在于，其剂型为片剂，还包括外加辅料；所述泮托拉唑微片与外加辅料的质量比为1：3～7。

14.根据权利要求13所述的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂，其特征在于，所述外加辅料包括75wt％～90wt％的填充剂，8wt％～21wt％的崩解剂和2wt％～5wt％的润滑剂；

所述外加辅料中，所述填充剂选自微晶纤维素Vivapur200与微晶纤维素Avicel PH102的混合物；

所述外加辅料中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、十八烷基富马酸钠、胶态二氧化硅中的一种或多种；

所述外加辅料中，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸、预胶化淀粉的一种或多种。

15.根据权利要求14所述的多单元型泮托拉唑肠溶缓控释制剂，其特征在于，所述外加辅料中，所述填充剂中，微晶纤维素Vivapur200与微晶纤维素Avicel PH102的质量比优选为1:1；

所述外加辅料中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，胶态二氧化硅中的一种或多种；

所述外加辅料中，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素中的一种或多种。