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CN105451735A - 氮杂环丁烷雌激素受体调节剂和其用途 - Google Patents

氮杂环丁烷雌激素受体调节剂和其用途 Download PDF

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CN105451735A CN201480035020.0A CN201480035020A CN105451735A CN 105451735 A CN105451735 A CN 105451735A CN 201480035020 A CN201480035020 A CN 201480035020A CN 105451735 A CN105451735 A CN 105451735A
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Abstract

本文所述的是作为雌激素受体调节剂的化合物。还描述的是包含本文所述的化合物的药物组合物和药物，以及单独或与其它化合物联合使用这样的雌激素受体调节剂，用于治疗由雌激素受体介导或依赖于雌激素受体的疾病或病症的方法。

Description

氮杂环丁烷雌激素受体调节剂和其用途
相关申请
本申请要求2013年6月19日提交的标题为“氮杂环丁烷雌激素受体调节剂和其用途”的美国临时专利申请号61/837,091；和2014年3月13日提交的标题为“氮杂环丁烷雌激素受体调节剂和其用途”的美国临时专利申请号61/952,651的权益；其全部通过参考以其整体并入。
技术领域
本文所述的是化合物，包括其药用盐，溶剂化物，代谢产物，前药，制备这种化合物的方法，包含这种化合物的药物组合物，和使用这样的化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感的，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症的方法。
背景技术
雌激素受体(“ER”)是通过其与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导的配体-激活的转录调控蛋白。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已经发现ER具有两种亚型，ER-α和ER-β。
雌激素和雌激素受体与很多疾病或病症相关，比如乳腺癌，肺癌，卵巢癌，结肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌，子宫癌，以及其他疾病或病症。
发明内容
在一个方面，本文提供的是式(I)，(II)和(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，其减少雌激素与雌激素受体的作用和/或降低雌激素受体的浓度，并且因此，可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂，在所述疾病或病症中雌激素和/或雌激素受体的作用参与疾病或病症的病因学或病理学或导致疾病或病症的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素受体的这种作用是不希望的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂化合物。
在一个方面，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药可用于治疗ER-相关疾病或病症，包括，但不限于，与以下各项相关的ER-α功能障碍：癌症(骨癌，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，子宫内膜癌，前列腺癌，卵巢和子宫癌)，中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒(alcoholism)，偏头痛(migraine))，心血管系统缺陷(主动脉瘤(aorticaneurysm)，心肌梗死(myocardialinfarction)易感，主动脉瓣硬化(aorticvalvesclerosis)，心血管疾病，冠心病，高血压)，血液系统缺陷(深静脉血栓(deepveinthrombosis))，免疫和炎症疾病(格雷夫斯病(Graves′Disease)，关节炎(arthritis)，多发性硬化(mulitplesclerosis)，肝硬化(cirrhosis))，对感染易感(乙型肝炎(hepatitisB)，慢性肝病)，代谢缺陷(骨密度，胆汁郁积(cholestasis)，尿道下裂(hypospadias)，肥胖，骨关节炎(osteoarthritis)，骨质减少(osteopenia)，骨质疏松(osteoporosis))，神经学缺陷(阿尔茨海默病，帕金森病，偏头痛，眩晕(vertigo))，精神病学缺陷(神经性厌食(anorexianervosa)，注意涣散多动症(attentiondeficityhyperactivitydisorder，ADHD)，痴呆(dementia)，重度抑郁症(majordepressivedisorder)，精神病(psychosis))，子宫疾病(例如平滑肌瘤(leiomyoma)，子宫平滑肌瘤，子宫内膜增生(endometrialhyperplasia)，子宫内膜异位(endometriosis))，和生殖缺陷(初潮年龄(ageofmenarche)，子宫内膜异位，不育症(infertility))。
在一个方面，本文所述的是式(I)，(II)和(III)的化合物，其药用盐，溶剂化物，代谢产物和前药。本文所述的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物是雌激素受体拮抗剂以及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物显示最小的雌激素受体激动剂活性或不显示雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在治疗癌症的情况下，式(I)，(II)或(III)的化合物可以提供改善的治疗活性，所述改善的治疗活性特征在于完全的或持续更长的肿瘤消退，对治疗的抗性的更低的发生率或形成率，和/或肿瘤侵入的减少。
在一些实施方案中，本文公开的化合物对雌激素受体具有高特异性并且具有所需的、组织选择性药理活性。所需的、组织选择性药理活性包括，但不限于，在乳腺细胞中的ER拮抗剂活性和在子宫细胞中无ER激动剂活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂，其显示完全的雌激素受体拮抗剂活性，具有可忽略的或最小的雌激素受体激动剂活性。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有最小的或可忽略的雌激素受体激动剂活性。
在一些实施方案中，本文提供的是选自以下各项的化合物：式(I)，(II)或(III)的化合物的活性代谢产物，互变异构体，药用溶剂化物，药用盐或前药。
在一个方面，本文所述的是式(I)的化合物：
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基组成的组；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2R2，-OR2，-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3；各个R2独立地选自由以下各项组成的组：-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CF3，-OCH3，和-OCF3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R1是F。在一些实施方案中，R1是CN。
在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在另一方面中，本文所述的是式(I)的化合物的药用盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是酸加成盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，偏磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，己酸盐，环戊烷丙酸盐，乙醇酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，L-苹果酸盐，马来酸盐，草酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，酒石酸盐，L-酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，1，2-乙烷二磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸盐，葡庚糖酸盐，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)盐，3-苯基丙酸盐，三甲基乙酸盐，叔丁基乙酸盐，月桂基硫酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，粘康酸盐，丁酸盐，苯基乙酸盐，苯基丁酸盐，或丙戊酸盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与无机酸反应形成。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与无机酸反应形成，其中所述无机酸是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，或偏磷酸。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与有机酸反应形成。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与有机酸反应形成，其中所述有机酸是乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，L-苹果酸，马来酸，草酸，富马酸，三氟乙酸，酒石酸，L-酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸盐，乙磺酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸，葡庚糖酸，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，丁酸，苯基乙酸，苯基丁酸，或丙戊酸。在一些实施方案中，本文所述的是具有式(I)的结构的化合物的盐酸盐。
在另一方面中，本文所述的是式(I)的化合物的前药。在另一个方面中，本文所述的是式(I)的化合物的前药的药用盐。在一些实施方案中，式(I)的化合物的前药的药用盐是盐酸盐。
在另一个方面中，本文所述的是药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药用盐或前药。在一些实施方案中，配制所述药物组合物用于静脉内注射，皮下注射，口服施用，或局部施用。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂，丸剂，胶囊，液体，悬浮液，凝胶，分散体，溶液，乳状液，软膏，或洗剂。
在另一方面中，本文所述的是具有以下式(II)的结构的化合物：
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基组成的组；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2R2，-OR2，-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3；各个R2独立地选自由以下各项组成的组：-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CF3，-OCH3，和-OCF3。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R1是F。在一些实施方案中，R1是CN。
在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
本文还描述的是式(II)的化合物的药用盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是酸加成盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，偏磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，己酸盐，环戊烷丙酸盐，乙醇酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，L-苹果酸盐，马来酸盐，草酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，酒石酸盐，L-酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，1，2-乙烷二磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸盐，葡庚糖酸盐，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)盐，3-苯基丙酸盐，三甲基乙酸盐，叔丁基乙酸盐，月桂基硫酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，粘康酸盐，丁酸盐，苯基乙酸盐，苯基丁酸盐，或丙戊酸盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与无机酸反应形成。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与无机酸反应形成，其中所述无机酸是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，或偏磷酸。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与有机酸反应形成。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与有机酸反应形成，其中所述有机酸是乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，L-苹果酸，马来酸，草酸，富马酸，三氟乙酸，酒石酸，L-酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸盐，乙磺酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸，葡庚糖酸，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，丁酸，苯基乙酸，苯基丁酸，或丙戊酸。在一些实施方案中，本文所述的是具有式(II)的结构的化合物的盐酸盐。
本文还描述的是式(II)的化合物的前药。本文还描述的是式(II)的化合物的前药的药用盐。在一些实施方案中，式(II)的化合物的前药的药用盐是盐酸盐。
在另一方面中，本文所述的是药物组合物，其包含式(II)的化合物或其药用盐或前药。在一些实施方案中，配制药物组合物用于静脉内注射，皮下注射，口服施用，或局部施用。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂，丸剂，胶囊，液体，悬浮液，凝胶，分散体，溶液，乳状液，软膏，或洗剂。在一些实施方案中，式(II)的化合物，或其药用盐或前药的对映异构体比例大于90∶10。在一些实施方案中，式(II)的化合物，或其药用盐或前药的对映异构体比例大于95∶5。在一些实施方案中，式(II)的化合物，或其药用盐或前药的对映异构体比例大于99∶1。
在另一方面中，本文所述的是具有以下式(III)的结构的化合物：
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2R2，-OR2，-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3；各个R2独立地选自由以下各项组成的组：-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CF3，-OCH3，和-OCF3。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R1是F。在一些实施方案中，R1是CN。
在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
本文还描述的是式(III)的化合物的药用盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是酸加成盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，偏磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，己酸盐，环戊烷丙酸盐，乙醇酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，L-苹果酸盐，马来酸盐，草酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，酒石酸盐，L-酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，1，2-乙烷二磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸盐，葡庚糖酸盐，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)盐，3-苯基丙酸盐，三甲基乙酸盐，叔丁基乙酸盐，月桂基硫酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，粘康酸盐，丁酸盐，苯基乙酸盐，苯基丁酸盐，或丙戊酸盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐是盐酸盐。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与无机酸反应形成。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与无机酸反应形成，其中所述无机酸是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，或偏磷酸。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与有机酸反应形成。在一些实施方案中，所述化合物的药用盐通过将化合物与有机酸反应形成，其中所述有机酸是乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，L-苹果酸，马来酸，草酸，富马酸，三氟乙酸，酒石酸，L-酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸盐，乙磺酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸，葡庚糖酸，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸，丁酸，苯基乙酸，苯基丁酸，或丙戊酸。在一些实施方案中，本文所述的是具有式(III)的结构的化合物的盐酸盐。
本文还描述的是式(III)的化合物的前药。本文还描述的是式(III)的化合物的前药的药用盐。在一些实施方案中，式(III)的化合物的前药的药用盐是盐酸盐。
在另一方面中，本文所述的是药物组合物，其包含式(III)的化合物或其药用盐或前药。在一些实施方案中，配制所述药物组合物用于静脉内注射，皮下注射，口服施用，或局部施用。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂，丸剂，胶囊，液体，悬浮液，凝胶，分散体，溶液，乳状液，软膏，或洗剂。在一些实施方案中，式(III)的化合物，或其药用盐或前药的对映异构体比例大于90∶10。在一些实施方案中，式(III)的化合物，或其药用盐或前药的对映异构体比例大于95∶5。在一些实施方案中，式(III)的化合物，或其药用盐或前药的对映异构体比例大于99∶1。
在一些实施方案中，除了式(I)，(II)或(III)的化合物之外，本文所述的药物组合物进一步包含一种以上另外的治疗活性剂，所述治疗活性剂选自：皮质类固醇，止吐剂，镇痛剂，抗癌剂，消炎药，激酶抑制剂，抗体，HSP90抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，和芳香酶抑制剂。
在一些实施方案中，本文提供的是一种方法，所述方法包括向患有雌激素敏感的，雌激素受体介导的或雌激素受体依赖的疾病或病症的人施用式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐或前药。在一些实施方案中，已经向所述人施用了除式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐或前药之外的一种以上其他治疗活性剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用除式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐或前药之外的一种以上其他治疗活性剂。
在一些实施方案中，除了式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐或前药之外的一种以上其他治疗活性剂选自：皮质类固醇，止吐剂，镇痛剂，抗癌剂，消炎药，激酶抑制剂，抗体，HSP90抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，和芳香酶抑制剂。
以多种方式将本文所述的药物制剂施用于哺乳动物，所述方式包括但不限于，口服，肠胃外(例如，静脉内，皮下，肌肉内)，含服，局部施用或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括，但不限于，水性液体分散液，自乳化分散液，固溶体，脂质体分散体，固体剂型，粉末，立即释放制剂，控制释放制剂，快速熔化制剂，片剂，胶囊，丸剂，延迟释放制剂，缓释制剂，脉冲释放制剂，多颗粒制剂，和混合的立即和控制释放制剂。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药口服施用。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药全身施用。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药静脉内施用。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药皮下施用。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药局部施用。在该实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药配制为多种可局部施用的组合物，比如溶液，悬浮液，洗剂，凝胶，糊剂，香波，磨砂(scrubs)，按摩膏(rubs)，涂抹剂(smears)，药棒，药物绷带，药膏(balms)，乳霜或软膏。在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，局部施用于哺乳动物的皮肤。
在另一方面是式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药用于治疗疾病，紊乱或病症的用途，其中雌激素受体的活性导致疾病或病症的病理学和/或症状。在一个方面，所述疾病或病症是本文中指定的任意疾病或病症。
在另一方面是式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疾病、紊乱或病症，其中雌激素受体的活性导致所述疾病或病症的病理学和/或症状。在一个方面，所述疾病或病症是本文指定的任意疾病或病症。
任一之前提到的方面是进一步实施方案，其中将有效量的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，其溶剂化物或前药：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身或局部施用于哺乳动物。
任一之前提到的方面是进一步实施方案，其包括单次施用有效量的化合物，其包括进一步的实施方案，其中(i)施用所述化合物一次；(ii)在一天的时间内将所述化合物多次施用于哺乳动物；(iii)持续地；或(iv)连续地。
任一之前提到的方面是进一步实施方案，包括多次施用有效量的化合物，其包括进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用化合物：如以单个剂量；(ii)多次施用之间的时间是每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用化合物。在进一步的或替代的实施方案中，所述方法包括药物假期，其中化合物的施用暂时停止或施用的化合物的剂量暂时减少；在药物假期的最后，再开始剂量给药所述化合物。在一个实施方案中，药物假期的长度从2天至1年不等。
还提供的是减少哺乳动物中ER激活的方法，所述方法包括向哺乳动物施用至少一种具有式(I)，(II)或(III)的结构的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，所述方法包括减少哺乳动物中乳腺细胞，肺细胞，卵巢细胞，结肠细胞，前列腺细胞，子宫内膜细胞，或子宫细胞中的ER激活。在一些实施方案中，所述方法包括减少哺乳动物中乳腺细胞，卵巢细胞，结肠细胞，前列腺细胞，子宫内膜细胞，或子宫细胞中的ER激活。在一些实施方案中，减少哺乳动物中ER激活的方法包括减少哺乳动物中雌激素对雌激素受体的结合。在一些实施方案中，减少哺乳动物中ER激活的方法包括减少哺乳动物中的ER浓度。
在一个方面是式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药在治疗或预防哺乳动物中子宫的疾病或病症中的用途。在一些实施方案中，子宫的疾病或病症是平滑肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫内膜增生，或子宫内膜异位。在一些实施方案中，子宫的疾病或病症是子宫的癌症疾病或病症。在一些其它实施方案中，子宫的疾病或病症是子宫的非癌症疾病或病症。
在一个方面是式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗雌激素敏感的，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症是乳腺癌，肺癌，卵巢癌，结肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌，或子宫癌。在一些实施方案中，所述疾病或病症是本文所述的。
在本文公开的一些情况中，是式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药在治疗或预防雌激素敏感的，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症中的用途。在一些实施方案中，所述疾病或病症是本文所述的。
本文公开的任意实施方案中，所述哺乳动物是人。
在一些实施方案中，使用本文提供的化合物以减少，降低，或消除雌激素受体的活性。
提供制造的物品，其包括：包装材料；包装材料内的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，活性代谢产物，前药，或药用溶剂化物，或其组合物；和说明所述化合物或其药用盐，活性代谢产物，前药，或药用溶剂化物，或其组合物，或其组合物用于降低，减少，或消除雌激素受体的效应，或用于治疗，预防或改善将从减少或消除雌激素受体活性获益的疾病或病症的一种以上症状的标签。
从以下详细说明，本文所述的化合物，方法和组合物的其它目的，特征和优势将变得显而易见。然而，应该理解，在说明具体实施方案的同时，仅通过说明的方式给出详细说明和具体实施例，因为从该详细说明，本公开内容的精神和范围内的各种改变和修饰对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
具体实施方式
雌激素受体α(ER-α；NR3A1)和雌激素受体β(ER-β；NR3A2)是甾类激素受体，其是大的核受体超家族的成员。核受体具有共有的模块化结构，其最少包括DNA结合结构域(DBD)和配体结合结构域(LBD)。甾类激素受体是可溶的，细胞内蛋白，其充当配体-调节的转录因子。脊椎动物含有五种密切相关的甾类激素受体(雌激素受体，雄激素受体，孕酮受体，糖皮质激素受体，盐皮质激素受体)，其调节广谱的生殖，代谢和发育活性。ER的活性由内源性雌激素，包括17β-雌二醇和雌酮的结合控制。
ER-α基因位于6q25.1上并且编码595个氨基酸的蛋白。ER-β基因位于染色体14q23.3上并且产生530个氨基酸的蛋白。然而，由于替代的剪接和翻译起始位点，这些基因中的每个可以产生多种同种型。除了DNA结合结构域(称为C结构域)和配体结合结构域(E结构域)之外，这些受体含有N-末端(A/B)结构域，连接C和E结构域的铰链(D)结构域，和C-末端延伸(F结构域)(Gronemeyer和Laudet；ProteinProfile2：1173-1308，1995)。虽然ER-α和ER-β的C和E结构域相当保守(分别为95％和55％的氨基酸同一性)，A/B，D和F结构域的保守性差(低于30％的氨基酸同一性)。两种受体都参与雌性生殖道的调节和发育，而且在中枢神经系统，心血管系统和骨代谢中发挥各种作用。
甾类激素受体的配体结合口袋深埋在配体结合结构域内。在结合时，配体成为该结构域的疏水核心的部分。因此，大多数甾类激素受体在缺少激素时不稳定并且需要分子伴侣，比如Hsp90的辅助，从而维持结合激素的能力。与Hsp90的相互作用还控制这些受体的核迁移。配体-结合稳定受体并且起始相继的构象改变，其释放分子伴侣，改变各种受体结构域之间的相互作用并且重建蛋白相互作用表面，其使得这些受体转移至核，结合DNA并参与与染色质重塑复合体和转录系统的相互作用。尽管ER可以与Hsp90相互作用，但该相互作用对于激素结合是不需要的，并且，取决于细胞环境，apo-ER既可以是细胞质的，也可以是核的。生物物理研究表明，DNA结合而不是配体结合促进受体的稳定性(Greenfield等人，Biochemistry40：6646-6652，2001)。
ER可以直接通过结合称为雌激素响应元件(ERE)的特定DNA序列基序(经典途径)或间接通过蛋白-蛋白相互作用(非经典途径)与DNA相互作用(Welboren等人，Endocrine-RelatedCancer16：1073-1089，2009)。在该非经典途径中，已经表明ER束缚(tether)于其他转录因子，包括SP-1，AP-1和NF-κB。这些相互作用似乎在ER调节细胞增殖和分化的能力方面发挥重要作用。
两种类型的ERDNA相互作用可以导致基因激活或抑制，这取决于各个ER-ERE复合体招募的转录共调节剂(Klinge，Steroid65：227-251，2000)。共调节剂的招募主要由两个蛋白相互作用表面，AF2和AF1介导。AF2位于ERE-结构域内并且其构象直接由配体调节(Brzozowski等人，Nature389：753-758，1997)。完全激动剂似乎促进辅激活剂的招募，然而弱的激动剂和拮抗剂促进辅抑制物的结合。利用AF1调节蛋白没有被很好地了解，但可以由丝氨酸磷酸化控制(Ward和Weigel，Biofactors35：528-536，2009)。在拮抗剂比如他莫昔芬(tamoxifen)的存在下，涉及的磷酸化位点之一(S118)似乎控制ER的转录活性，所述他莫昔芬在乳腺癌的治疗中发挥重要作用。完全激动剂似乎将ER停止在特定构象，而弱的激动剂倾向于将ER维持在不同构象之间的平衡中，允许共调节剂组库(repertoire)中细胞依赖性差异从而以细胞依赖性方式调节ER的活性(Tamrazi等人，Mol.Endocrinol.17：2593-2602，2003)。ER与DNA的相互作用是动态的并且包括，但不限于，由蛋白酶体对ER的降解(Reid等人，MolCell11：695-707，2003)。利用配体降解ER提供引人注目的用于雌激素敏感的和/或对可获得的抗激素治疗有抗性的疾病或病症的治疗策略。
ER信号转导对于雌性生殖器官包括乳房的发育和维持，排卵和子宫内膜的增厚至关重要。ER信号转导还在骨量，脂质代谢，癌症等方面具有作用。大约70％的乳腺癌表达ER-α(ER-α阳性)并且依赖于雌激素用于生长和存活。其它癌症也被认为依赖于ER-α信号转导用于生长和存活，比如例如卵巢和子宫内膜癌。已经使用ER-α拮抗剂他莫西芬治疗绝经前后的女性中的早期和晚期ER-α阳性乳腺癌。氟维司群(Fulvestrant)(FaslodexTM)，一种基于类固醇的ER拮抗剂用于治疗尽管用他莫西芬进行治疗但还进行的女性中的乳腺癌。甾族和非甾族芳香酶抑制剂也用于治疗人中的癌症。在一些实施方案中，甾族和非甾族芳香酶抑制剂阻断绝经后女性中雌激素自雄烯二酮和睾酮的产生，从而阻断癌症中ER依赖性生长。除了这些抗激素剂，在一些情况下，利用多种其它化疗剂治疗进行性ER阳性乳腺癌，比如例如，蒽环霉素(anthracylines)，铂类(platins)，紫杉烷类(taxanes)。在一些情况下，利用单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)或小分子pan-ERB-B抑制剂拉帕替尼(lapatinib)治疗携带有ERB-B/HER2酪氨酸激酶受体的基因扩增的ER阳性乳腺癌。尽管有这一组基于抗激素、化疗和小分子和抗体的靶向治疗，很多ER-α阳性乳腺的女性发展出进行性转移性疾病并且需要新的治疗。重要的是，大多数在存在抗激素，以及和其它治疗时进展的ER阳性肿瘤，被认为仍然依赖于ER-α用于生长和存活。因此，需要新的ER-α靶向剂，所述靶向剂在转移性疾病环境和获得的抗性方面具有活性。在一个方面，本文所述的是作为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的化合物。在具体实施方案中，本文所述的SERMs是选择性雌激素受体降解剂(SERDs)。在一些实施方案中，在基于细胞的测定中，本文所述的化合物导致稳态ER-α水平的减少(即ER降解)并且可用于治疗雌激素敏感的疾病或病症和/或已经对抗激素治疗发展出抗性的疾病或病症。
考虑到ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物用于单独或与其他可以调节乳腺癌中的其他关键通路的药剂联合治疗乳腺癌，所述药剂包括但不限于靶向IGF1R，EGFR，erB-B2和3，PI3K/AKT/mTOR轴，HSP90，PARP或组蛋白去乙酰化酶的那些。
考虑到ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可用于单独或与其他用于治疗乳腺癌的药剂联合治疗乳腺癌，所述药剂包括但不限于芳香酶抑制剂，蒽环霉素，铂类，氮芥烷基化剂，紫杉烷类。用于治疗乳腺癌的说明性药剂包括，但不限于，紫杉醇(paclitaxel)，阿纳司托唑(anastrozole)，依西美坦(exemestane)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，表柔比星(epirubicin)，氟维司群(fulvestrant)，来曲唑(letrozole)，吉西他滨(gemcitabine)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)，非格司亭(filgrastim)，他莫西芬(tamoxifen)，多西他赛(docetaxel)，托瑞米芬(toremifene)，长春瑞滨(vinorelbine)，卡培他滨(capecitabine)，依沙比酮(ixabepilone)，以及本文所述的其他药剂。
ER-相关疾病或病症包括与以下疾病相关的ER-α功能障碍：癌症(骨癌，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，子宫内膜癌，前列腺癌，卵巢和子宫癌)，中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒，偏头痛)，心血管系统缺陷(主动脉瘤，对心肌梗死易感，主动脉瓣硬化，心血管疾病，冠心病，高血压)，血液系统缺陷(深静脉血栓)，免疫和炎性疾病(格雷夫斯病，关节炎，多发性硬化，肝硬化)，对感染易感(乙型肝炎，慢性肝疾病)，代谢缺陷(骨密度，胆汁郁积，尿道下裂，肥胖，骨关节炎，骨质减少，骨质疏松)，神经学缺陷(阿尔茨海默病，帕金森病，偏头痛，眩晕)，精神病学缺陷(神经性厌食，注意涣散多动症(ADHD)，痴呆，重度抑郁症，精神病)和生殖缺陷(初潮年龄，子宫内膜异位，不育症。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症。
在一些实施方案中，所述雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症选自癌症，中枢神经系统(CNS)缺陷，心血管系统缺陷，血液系统缺陷，免疫和炎性疾病，对感染易感，代谢缺陷，神经学缺陷，精神病学缺陷和生殖缺陷。
在一些实施方案中，所述雌激素受体依赖性或雌激素受体介导的疾病或病症选自骨癌，乳腺癌，肺癌，结直肠癌，子宫内膜癌，前列腺癌，卵巢癌，子宫癌，酒精中毒，偏头痛，主动脉瘤，对心肌梗死易感，主动脉瓣硬化，心血管疾病，冠心病，高血压，深静脉血栓，格雷夫斯病，关节炎，多发性硬化，肝硬化，乙型肝炎，慢性肝疾病，骨密度，胆汁郁积，尿道下裂，肥胖，骨关节炎，骨质减少，骨质疏松，阿尔茨海默病，帕金森病，偏头痛，眩晕，神经性厌食，注意涣散多动症(ADHD)，痴呆，重度抑郁症，精神病，初潮年龄，子宫内膜异位，和不育症。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌，肺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，前列腺癌，或子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，前列腺癌，或子宫癌。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是雌激素-敏感性癌症。在一些实施方案中，所述癌症对抗激素治疗具有抗性。在一些实施方案中，所述癌症是对抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感性癌症或雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是对抗激素治疗具有抗性的激素-敏感性癌症或激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括利用至少一种选自他莫西芬，氟维司群，甾族芳香酶抑制剂，和非甾族芳香酶抑制剂的药剂治疗。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗在抗雌激素治疗后具有疾病进展的绝经后女性中的激素受体阳性转移性乳腺癌。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中乳腺或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方案中，所述良性或恶性疾病是乳腺癌。
在一些实施方案中，用于本文所述的任意方法中的化合物是雌激素受体降解剂；是雌激素受体拮抗剂；具有最小的或可忽略的雌激素受体激动剂活性；或其组合。
在一些实施方案中，利用本文所述的化合物治疗的方法包括这样的治疗方案，其包括向哺乳动物施用放射治疗。
在一些实施方案中，利用本文所述的化合物治疗的方法包括在手术之前或之后施用所述化合物。
在一些实施方案中，利用本文所述的化合物治疗的方法包括向哺乳动物施用至少一种其他抗癌剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的癌症，其中所述哺乳动物是化疗初治的
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的癌症。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的癌症，其中所述哺乳动物正在用至少一种抗癌剂治疗癌症。在一个实施方案中，所述癌症是激素抗性癌症。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗或预防哺乳动物中子宫的疾病或病症。在一些实施方案中，子宫的疾病或病症是平滑肌瘤，子宫平滑肌瘤，子宫内膜增生，或子宫内膜异位。在一些实施方案中，子宫的疾病或病症是子宫的癌症疾病或病症。在一些其它实施方案中，子宫的疾病或病症是子宫的非癌症疾病或病症。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中子宫内膜异位。
在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中平滑肌瘤。在一些实施方案中，所述平滑肌瘤是子宫平滑肌瘤，食管平滑肌瘤，皮肤平滑肌瘤，或小肠平滑肌瘤。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的纤维瘤。在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的子宫纤维瘤。
化合物
式(I)，(II)和(III)的化合物，包括其药用盐，前药，活性代谢产物和药用溶剂化物，是雌激素受体调节剂。在特定实施方案中，所述化合物是雌激素受体降解剂。在特定实施方案中，所述化合物是雌激素受体拮抗剂。在特定实施方案中，所述化合物是具有最小的雌激素受体激动剂活性或没有雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是呈现以下各项的雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂：无雌激素受体激动作用；和/或对乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，子宫颈癌细胞系的抗增殖活性；和/或体外对乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，子宫颈细胞系的最大抗增殖功效；和/或在人子宫内膜(Ishikawa)细胞系中的最小激动作用；和/或在人子宫内膜(Ishikawa)细胞系中无激动作用；和/或在未成熟大鼠子宫体内测定中无激动作用；和/或在未成熟大鼠子宫体内测定中的反向激动作用；和/或体内异种移植物测定中乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，子宫颈癌细胞系中的或这些癌症的其他啮齿类模型中的抗肿瘤活性。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有减少的或最小的与hERG(人Ether-à-go-go-相关基因)通道的相互作用和/或显示减少的QT延伸的潜能和/或减少的室性心律失常样扭转型室性心动过速(torsadesdepointes)的风险。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，具有减少的或最小的接近下丘脑的潜能和/或具有减少的或最小的调节下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的潜能和/或显示减少的引起卵巢的过度刺激的潜能和/或显示减少的卵巢毒性的潜能。
在一些实施方案中，用于治疗绝经前女性中的疾病或病症的式(I)，(II)或(III)的化合物，具有减少的或最小的接近下丘脑的潜能和/或具有减少的或最小的调节下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴的潜能和/或显示减少的引起卵巢的过度刺激的潜能和/或显示减少的卵巢毒性的潜能。在一些实施方案中，绝经前女性中的疾病或病症是子宫内膜异位。在一些实施方案中，绝经前女性中的疾病或病症是子宫疾病或病症。
在一个方面，本文所述的是式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药：
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2R2，-OR2，-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3；各个R2独立地选自由以下各项组成的组：-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CH3，和-CF3。在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2CH3，-OCF3和-CF3。在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，-CN，和-SO2CH3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R1是F。在一些实施方案中，R1是CN。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
涉及式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，或包括式(I)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的组合物的使用的，是指所述化合物或其药用盐、溶剂化物或前药的外消旋混合物。
在另一方面中，本文所述的是式(I)的化合物的(R)-对映异构体，其中式(I)的化合物的(R)-对映异构体具有式(II)的结构：
式(II)
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2R2，-OR2，-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3；各个R2独立地选自由以下各项组成的组：-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CH3，和-CF3。在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2CH3，-OCF3和-CF3。在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，-CN，和-SO2CH3。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R1是F。在一些实施方案中，R1是CN。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
涉及式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，或包括式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的组合物的使用的，是指组合物中式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的任意光学纯度，包括但不限于光学纯的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于90∶10。在一些实施方案中，式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于95∶5。在一些实施方案中，式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于99∶1。在一些实施方案中，式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药是光学纯的。
在另一个方面中，本文所述的是式(I)的化合物的(S)-对映异构体，其中，式(I)的化合物的(S)-对映异构体具有式(III)的结构：
式(III)
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由以下各项组成的组：C1-C4烷基，和C1-C4氟代烷基；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2R2，-OR2，-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3；各个R2独立地选自由以下各项组成的组：-CH3，-CH2CH3，-CF3，和-CH2CF3。在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-SO2CH3，-OCF3和-CF3。在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，-CN，和-SO2CH3。
在一些实施方案中，各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CH3，和-CF3。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，R1是F。在一些实施方案中，R1是CN。
在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
涉及式(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，或包括式(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的组合物的使用的，是指组合物中式(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的任意光学纯度，包括但不限于光学纯的化合物或其药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，式(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于90∶10。在一些实施方案中，式(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于95∶5。在一些实施方案中，式(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于99∶1。在一些实施方案中，式(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药是光学纯的。
用于任一种本文所述的方法，用途，制剂或组合物中的其他化合物是3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-6-醇，或其药用盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，将3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-6-醇，或其药用盐、溶剂化物或前药的(R)对映异构体，用于本文所述的方法，用途，制剂或组合物中的任一种。涉及(R)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药，或包括(R)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的组合物的使用的，是指组合物中化合物的(R)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的任意光学纯度，包括但不限于光学纯的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，化合物的(R)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于90∶10。在一些实施方案中，化合物的(R)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于95∶5。在一些实施方案中，化合物的(R)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于99∶1。在一些实施方案中，化合物的(R)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药是光学纯的。在一些实施方案中，将3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-6-醇的(S)对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药，用于本文所述的方法，用途，制剂或组合物中的任一种。涉及(S)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药，或包括(S)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的组合物的使用的，是指组合物中化合物的(S)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的任意光学纯度，包括但不限于光学纯的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，化合物的(S)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于90∶10。在一些实施方案中，化合物的(S)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于95∶5。在一些实施方案中，化合物的(S)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于99∶1。在一些实施方案中，化合物的(S)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药的对映异构体比例大于99∶1。在一些实施方案中，化合物的(S)-对映异构体，或其药用盐、溶剂化物或前药是光学纯的。
合成
使用标准合成技术或使用本领域已知的方法，联合本文所述的方法合成本文所述的化合物。此外，本文提供的溶剂，温度和反应条件可以改变。
用于合成本文所述的化合物的起始物料是合成的或获自商业来源，比如，但不限于，Sigma-Aldrich，Fluka，AcrosOrganics，AlfaAesar，等。本文所述的化合物，和具有不同取代基的其他相关化合物使用本文所述的或另外已知的技术和材料合成，所述技术和材料包括在March，ADVANCEDORGANICCHEMISTRY第4版，(Wiley1992)；Carey和Sundberg，ADVANCEDORGANICCHEMISTRY第4版，Vols.A和B(Plenum2000，2001)，以及Green和Wuts，PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS第3版，(Wiley1999)中找到的那些。用于制备化合物的一般方法可以通过使用用于引入在本文所提供的结构式中找到的各种部分的适当的试剂和条件来改进。
在一些实施方案中，本文所述的化合物如以下方案中概述的制备。
方案1：
在合适的路易斯酸的存在下，在合适的溶剂中，将结构I的苯酚用结构II的苯基乙酸处理，提供结构III的酮。PG表示任何合适的苯酚保护基团。在一些实施方案中，PG是甲基，苄基，对甲氧基苄基或四氢吡喃。在一些实施方案中，所述合适的路易斯酸是BF3-Et2O。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲苯，二氯甲烷，或二氯乙烷。在一些实施方案中，将反应加热。在一些实施方案中，将反应加热至90℃-100℃。在合适的碱的存在下，并且在合适的溶剂中，将结构III的酮与结构IV的苯甲醛反应，提供结构V的化合物。在一些实施方案中，合适的碱是哌啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。在一些实施方案中，合适的溶剂是仲丁醇，正丁醇，和/或异丙醇。在一些实施方案中，在哌啶，DBU的存在下，在仲丁醇中，在回流下将结构III的酮与结构IV的苯甲醛反应3小时并且随后将异丙醇加入并将反应物在室温搅拌1-3天。在合适的溶剂中将结构V的化合物用合适的有机金属试剂处理，提供叔醇，随后将其脱水，提供结构VI的色烯。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂是甲基锂，甲基氯化镁，甲基溴化镁或甲基碘化镁。在一些实施方案中，合适的用于形成叔醇的溶剂是非质子溶剂。在一些实施方案中，所述非质子溶剂是四氢呋喃。随后将产生的叔醇用乙酸/水处理以消除至色烯。在一些实施方案中，在大约90℃将叔醇用乙酸/水处理以消除至色烯。然后在标准反应条件下将保护基团去除。例如，当PG是苄基时，则将苄基在甲醇或乙酸乙酯或乙酸中用Pd/C，氢气去除。备选地，当PG是苄基时，则将苄基用路易斯酸，比如三氯化铝去除。在一些实施方案中，当PG是对甲氧基苄基时，将对甲氧基苄基用酸，比如三氟乙酸或盐酸去除。在一些其它实施方案中，当PG是四氢吡喃基团时，则将四氢吡喃基团在水中用80％乙酸去除。在一些实施方案中，当PG是甲基时，则将甲基在二氯甲烷中用三氟硼烷-二甲基硫醚去除。
在一些实施方案中，如方案2中所概括的制备结构IV的苯甲醛。
方案2.
在一些实施方案中，在合适的偶联条件下，将结构VIIa的4-羟基苯甲醛与结构VIII的化合物偶联。在一些实施方案中，合适的偶联条件包括使用三苯基膦，偶氮二羧酸二异丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，偶联在室温进行。
在一些实施方案中，在合适的偶联条件，将结构VIIb的4-卤代苯甲醛(例如其中X1是F，Cl，Br或I)与结构VIII的化合物偶联。在一些实施方案中，当X1是I时，则使用合适的Ullman反应条件将结构VIIb和VIII的化合物偶联，提供结构IV的化合物。在一些实施方案中，当X1是I时，则合适的反应条件包括使用CuI，碳酸钾，丁腈，加热至约125℃。在备选实施方案中，当X1是I时，则合适的反应条件包括使用CuI，1，10-菲咯啉，碳酸铯，间二甲苯，并加热至约125℃。在一些其它实施方案中，当X1是Cl，Br或I时，则将合适的钯介导的反应条件用于偶联结构VIIb和VIII的化合物，提供结构IV的化合物。在一些实施方案中，当X1是Br时，则合适的反应条件包括使用Pd2(dba)3，Xantphos，碳酸铯，和二烷，并加热至约100℃。
在一些实施方案中，当X1是F或Cl时，则合适的SNAr反应条件用于偶联结构VIIb和VIII的化合物，提供结构IV的化合物。在一些实施方案中，用于SNAr反应条件的合适条件包括使用碱比如氢化钠或碳酸铯和溶剂比如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，或任何其他的合适的非质子溶剂。在一些实施方案中，当X1是F时，则合适的反应条件包括使用氢化钠和二甲基甲酰胺或碳酸铯和二甲亚砜，并加热。在一些实施方案中，当X1是Cl时，则合适的反应条件包括使用氢化钠和二甲基甲酰胺，并加热。
在一些实施方案中，如方案3中所概述的制备化合物。
方案3：
在一些实施方案中，以方案1中所概述的制备结构III的酮并且随后在合适的碱的存在下并在合适的溶剂中与结构的4-碘苯甲醛反应，提供结构IX的化合物。在一些实施方案中，合适的碱是哌啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。在一些实施方案中，合适的溶剂是仲丁醇和异丙醇。在其他实施方案中，如方案3中概述的，通过以1，4-二甲氧基苯(Ia)和结构IIa的化合物(其中R110是卤素，-OH，或-O烷基)起始，制备结构III的酮。在其中R110是氯的一些实施方案中，将结构IIa的化合物和1，4-二甲氧基苯用合适的路易斯酸和合适的溶剂处理，提供结构IIIa的酮。在一些实施方案中，合适的路易斯酸是三氯化铝并且合适的溶剂是二氯甲烷。在其中R110是-OH的一些实施方案中，将结构IIa的化合物和1，4-二甲氧基苯用多磷酸处理并加热。从结构IIIa的酮去除甲基，提供结构IIIb的酮。在一些实施方案中，甲基的去除使用合适的路易斯酸来完成。在一些实施方案中，用于去除甲基的合适的路易斯酸是三溴化硼(brorontribromide)。结构IIIb的酮的较少空间位阻的羟基的保护提供结构III的酮。在一些实施方案中，结构III的酮的PG是四氢吡喃。考虑了其他合适的保护基团。
随后将结构IX的化合物用合适的有机金属试剂处理，提供结构IXa的叔醇，接着将叔醇脱水以提供结构Xa的色烯。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂是甲基锂，甲基氯化镁，甲基溴化镁，或甲基碘化镁。在一些实施方案中，脱水在约90℃的温度使用水中80％乙酸完成。将结构Xa的自由羟基色烯用保护基团保护。在一些实施方案中，合适的保护基团是四氢吡喃。
在一些实施方案中，在Ullmann反应条件下将结构VIII的化合物与结构X的色烯反应，产生结构XI的化合物，接着去除保护基团PG，提供结构VI的色烯。Ullmann反应条件包括使用铜盐。在一些实施方案中，Ullmann反应条件包括使用CuI，K2CO3，和丁腈，并加热至约125℃。在一些实施方案中，Ullmann反应条件包括使用CuI，Cs2CO3，1，10-菲咯啉和间二甲苯，并加热至约125℃。
在备选的实施方案中，将结构X的色烯与乙烷-1，2-二醇在Ullmann反应条件下反应，提供结构XII的色烯，接着将-OH转变为合适的离去基团(LG1)，提供结构XIIa的色烯。在一些实施方案中，Ullmann反应条件包括使用CuI，1，10-菲咯啉，碳酸钾，和间二甲苯，并加热至约125℃。合适的离去基团(LG1)的实例包括-Cl，-Br，-I，-OTf，-OMs，和-OTs。在一些实施方案中，通过在约0℃用甲磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中处理-OH将-OH转变为-OMs。随后将结构XIIa的色烯的离去基团用结构XIII的氮杂环丁烷替代，提供结构XI的色烯。去除结构XI的色烯的保护基团PG，提供结构VI的色烯。
在一些实施方案中，如在方案4中概述的制备结构III的酮：
方案4：
将结构XIV的苯甲酸化合物转变为结构XV的Weinreb酰胺。在一些实施方案中，将结构XIV的苯甲酸化合物用草酰氯，二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，在室温处理约2小时，接着用三乙胺(Et3N)，N，O-二甲基羟胺-HCl，DCM，在0℃至室温处理1小时，提供结构XV的Weinreb酰胺。随后将结构XV的Weinreb酰胺用合适的结构XVI的有机金属试剂处理，提供结构IIIa的酮。在一些实施方案中，将结构IIIa的酮用BBr3，DCM，在-78℃至0℃处理约30分钟，提供结构IIIb的酮。备选地，将结构IIIa的酮用AlCl3，DCM，在0℃至室温处理约30分钟，提供结构IIIb的酮。在一些实施方案中，结构IIIb的酮的较少空间位阻的羟基被合适的保护基团，比如四氢吡喃保护。
在一些实施方案中，如方案5中概述的制备结构III的酮：
方案5：
在一些实施方案中，将适当保护的结构XVIII的苯酚用多磷酸和结构II的苯基乙酸处理，提供结构XVII的酮。在一些实施方案中，R100是苯酚保护基团。在一些实施方案中，R100是甲基。然后如方案4中所概述的将结构XVII的酮转变为结构III的酮。
在一些实施方案中，如方案6中所概述的制备结构III的酮：
方案6：
将苯基乙酸的烷基酯，比如结构XIX的化合物，用合适的碱处理并随后与结构XX的酰氯反应，提供酮酯，将其脱羧，提供结构XVII的酮。在一些实施方案中，R100是烷基。在一些实施方案中，R100是甲基。在一些实施方案中，合适的碱是氢化钠。在一些实施方案中，将结构XIX的化合物与结构XX的酰氯在氢化钠的存在下在四氢呋喃中在0℃至室温反应。在其他实施方案中，合适的碱是二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LiHMDS)。在一些实施方案中，将结构XIX的化合物用LiHMDS在四氢呋喃中在-78℃处理并随后与结构XX的酰氯反应并将反应混合物加温至室温。在一些实施方案中，酮酯的脱羧使用Krapcho脱羧条件完成。在一些实施方案中，Krapcho脱羧条件包括二甲亚砜，盐水或氯化锂，并加热至约150℃。其他脱羧条件包括使用在水或乙醇中的浓盐酸，并加热。随后如方案4中所述将R100从结构XVII的酮去除，提供结构III的酮。
在一些实施方案中，如方案7中所概述的，制备结构III的酮。
方案7.
在一些实施方案中，钯介导的在合适的苯乙酮和苯基卤之间的偶联反应提供结构XVII的酮。在一些实施方案中，钯介导的偶联条件包括在70℃使用Pd2(dba)3，BINAP，叔丁醇钠，四氢呋喃。然后如上所述将结构XVII的酮转化为结构III的酮。
在一些实施方案中，如在方案8中概述的制备取代的氮杂环丁烷。
方案8：
在一些实施方案中，首先将结构XXI的氮杂环丁烷(其中R300是保护基团比如t-BOC或Cbz)去保护并随后在合适的反应条件下与结构XXII的化合物(其中LG1是离去基团)反应，提供结构XXIII的化合物。在一些实施方案中，当R300是t-BOC时，则脱保护在室温使用盐酸在甲醇或二烷中或在室温使用三氟乙酸在二氯甲烷中进行。在一些其它实施方案中，当R300是Cbz时，则脱保护使用Pd/C，氢气，甲醇或盐酸，二烷进行并加热。在一些实施方案中，当LG1是-OMs时，则合适的反应条件包括使用碳酸钾(或碳酸铯或氢氧化钠或二异丙基乙胺)和乙腈(或甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃或二烷)，并任选地加热。在一些实施方案中，当LG1是-OMs时，则合适的反应条件包括进行纯的(neat)反应(即胺作为溶剂)，并加热。在一些实施方案中，当LG1是-OTf时，则合适的反应条件包括使用二异丙基乙胺和二氯甲烷，在-78℃进行反应起始，然后加温至室温。在一些实施方案中，当LG1是Br并且R200是H时，则合适的反应条件包括在室温使用四氢呋喃/水中的氢氧化钠。在一些其它实施方案中，当LG1是Br且R200是H时，则合适的反应条件包括在室温使用四氢呋喃中的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。在一些其它实施方案中，当LG1是Br且R200是H时，则反应条件包括在纯的三乙胺或二异丙基乙胺中在室温进行反应。
在一些实施方案中，R200是合适的保护基团并且包括，但不限于，四氢吡喃(THP)，苄基，三烷基甲硅烷基，或三苯甲基。在一些实施方案中，将R200从结构XXIII的化合物去除，提供VIII。在一些实施方案中，当R200是苄基时，则苄基使用Pd/C，氢气，在甲醇或乙酸乙酯或乙酸中去除。在一些其它实施方案中，当R200是苄基时，则苄基用路易斯酸比如AlCl3去除。在一些实施方案中，当R200是THP时，则使用水中80％乙酸去除THP。在一些实施方案中，当R200是三苯甲基时，则将三苯甲基用盐酸在四氢呋喃/水中去除。
在另一实施方案中，首先去除结构XXI的氮杂环丁烷的保护基团R300并将得到的胺与乙烷-1，2-二醇在过渡金属介导的反应条件下反应，提供结构VIII的化合物。在一些实施方案中，过渡金属介导的反应条件包括使用钌或铱催化剂。
备选地，结构XXIV的胺与活化的结构XXV的烷烃(其中LG2是合适的离去基团)在合适的反应条件下反应，提供结构XXIII的化合物。合适的离去基团包括氯，溴，碘，甲苯磺酸基(-OTs)，甲磺酸基(-OMs)，和三氟甲磺酸基(-OTf)。在一些实施方案中，当LG2是OMs时，则合适的反应条件包括使用碳酸钾和乙腈，且反应在室温至80℃进行。在一些实施方案中，当LG2是OTf时，则合适的反应条件包括在-78℃使用二氯甲烷和二异丙基乙胺，接着加热。在一些实施方案中，当LG2是卤素时，则合适的反应条件包括在室温使用碳酸钾和乙腈，接着加热。在其他实施方案中，合适的反应条件包括在不添加溶剂或碱的情况下(即纯的条件)进行反应。
备选地，结构XXVI(R＝H)的二酸与乙酸酐在约85℃反应约30分钟，提供酐，随后将其用结构XXIV的胺接着用乙酸酐处理，提供结构XXVII的酰亚胺。在一些其它实施方案中，将结构XXVI的二酰氯与结构XXIV的胺在二异丙基乙胺的存在下在二氯甲烷中在0℃反应，提供结构XXVII的酰亚胺。在其他实施方案中，将结构XXVI的烷基二酯与结构XXIV的胺在乙醇或异丙醇的存在下反应并加热或与甲苯中三氯化铝或三甲基铝反应。随后将结构XXVII的酰亚胺还原，提供结构XXIII的胺。在一些实施方案中，还原用四氢呋喃中的氢化铝锂或四氢呋喃中的DIBAL进行。其他合适的还原条件包括使用BH3-SMe2，二氯甲烷，并加热。
在一些实施方案中，将结构XXIV的胺与结构XXVIII的化合物在合适的反应条件下反应，提供结构XXIX的酰胺化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的碳酸钾。在一些实施方案中，当LG2是OMs时，则合适的反应条件包括在室温至约80℃使用碳酸钾和乙腈。在一些实施方案中，当LG2是OTf时，则合适的反应条件包括在-78℃至加热下使用二氯甲烷和二异丙基乙胺。在一些实施方案中，当LG2是卤素时，则合适的反应条件包括在室温至加热下使用碳酸钾和乙腈。在一些实施方案中，随后如上文所述将结构XXIX的酰胺还原，提供结构XXIII的胺。
在一些实施方案中，如方案9中概述的制备氟化的氮杂环丁烷。
方案9.
R300是氮杂环丁烷的氮原子的合适的保护基团。在一些实施方案中，R300是-BOC或Cbz。在一些实施方案中，当R300是t-BOC时，则将结构XXX的化合物用甲磺酰氯，三乙胺，和二氯甲烷在0℃处理，提供结构XXXI的化合物，其中LG3是OMs。在一些实施方案中，当R300是Cbz时，则将结构XXX的化合物用三氟甲磺酸酐，二异丙基乙胺，和二氯甲烷在-78℃处理，提供结构XXXI的化合物，其中LG3是OTf。在一些实施方案中，当R300是t-BOC且LG3是OMs时，则将结构XXXI的化合物用四丁基氟化铵在四氢呋喃中在回流下处理，提供结构XXI的化合物。备选地，结构XXI的化合物可以通过使用二乙基氨基三氟化硫在二氯甲烷中在-78℃至室温直接从结构XXX的化合物制备。
在一些实施方案中，如方案10中概述的制备结构VIII的氮杂环丁烷。
方案10.
将结构XXI的氮杂环丁烷(其中R300是保护基团比如t-BOC或Cbz)脱保护，提供结构XIII的氮杂环丁烷。在一些实施方案中，当R300是t-BOC时，则脱保护使用甲醇或二烷中的盐酸在室温或使用二氯甲烷中的三氟乙酸在室温进行。在一些其它实施方案中，当R300是Cbz时，则脱保护使用Pd/C，氢气，甲醇或盐酸，二烷并加热进行。
在一些实施方案中，将结构XIII的氮杂环丁烷与结构XXXIII的环氧化物在合适的反应条件下反应，提供结构VIII的氮杂环丁烷。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在室温使用二异丙基乙胺和二氯甲烷或合适的反应条件包括在室温使用氢氧化钠和四氢呋喃/水，或备选地，合适的反应条件包括在0℃至室温使用三乙胺，LiClO4，和乙腈或二氯甲烷。
在其他实施方案中，将结构XIII的氮杂环丁烷与结构XXXIV的化合物在合适的反应条件下反应，提供结构VIII的氮杂环丁烷。LG1是合适的离去基团。合适的离去基团包括氯，溴，碘，甲苯磺酸基(-OTs)，甲磺酸基(-OMs)，和三氟甲磺酸基(-OTf)。在一些实施方案中，当LG1是Br或I时，则合适的反应条件包括使用以下各项中的任一项：(i)氢氧化钠，四氢呋喃/水；或(ii)氢氧化钠，碘化钾，四氢呋喃/水；或(iii)氢氧化钠，四丁基碘化铵，四氢呋喃/水，室温至50℃；或(iv)二异丙基乙胺，乙腈，室温至80℃；(v)三乙胺，四氢呋喃，室温至回流；或(vi)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)于四氢呋喃中，在室温；vii)纯的胺(例如三乙胺或二异丙基乙胺)。
在一些其它实施方案中，如方案11中所概述的制备结构VIII的氮杂环丁烷。
方案11
在一些实施方案中，将结构XIII的氮杂环丁烷与结构XXXV的醛在合适的还原条件下反应，提供结构XXIII的化合物。合适的还原条件包括使用：(i)NaBH(OAc)3，乙酸，和四氢呋喃；或(ii)NaCNBH4，NaOAc，和乙醇，在0℃至室温。结构XXIII的化合物的R200基团的去除如方案8中概述的进行，提供结构VIII的氮杂环丁烷化合物。
在一些其它实施方案中，将结构XIII的氮杂环丁烷与结构XXXVII的化合物(其中R200是合适的醇保护基团且R是烷基)偶联，提供结构XXXVIII的化合物。在一些实施方案中，偶联条件包括在0℃至室温使用三乙胺和四氢呋喃或在室温使用二异丙基乙胺和二氯甲烷或在0℃使用吡啶和二氯甲烷。酰胺的还原和结构XXXVIII的化合物的R200保护基团的脱保护提供结构VIII的化合物。在一些实施方案中，R200是乙酰基并且结构XXXVIII的化合物的酰胺的还原利用氢化锂铝在四氢呋喃中在0℃进行，提供结构VIII的化合物。
在备选实施方案中，将结构XIII的氮杂环丁烷与以下各项偶联：(i)在还原胺化条件下与结构XXXIX的醛；或(ii)结构XL的化合物(其中X1是离去基团，比如Cl，Br或I)；提供结构XLI的化合物。将结构XLI的化合物的烷基酯还原为醇，提供VIII。在一些实施方案中，将结构XIII的氮杂环丁烷与结构XXXIX的醛在还原胺化条件下偶联，所述条件包括使用NaBH(OAc)3，NaOAc，和二氯甲烷。在一些实施方案中，在室温使用碳酸钾和乙腈或在0℃至室温使用三乙胺和四氢呋喃或在室温使用二异丙基乙胺和二氯甲烷，将结构XIII的氮杂环丁烷与结构XL的烷基酯偶联。将烷基酯还原为醇的合适的反应条件包括在合适的溶剂中使用氢化锂铝，硼氢化锂，硼氢化钠或二异丁基氢化铝。
在一些实施方案中，如方案12中概述的制备结构VIII的氮杂环丁烷。
方案12.
将结构XLIII的三(羟基甲基)甲烷用苯甲醛，甲苯磺酸，二氯甲烷处理并加热，提供结构XLIV的化合物。随后通过两步骤过程将结构XLIV的化合物的羟基转变为氟化物基团，所述两步骤过程首先包括将羟基活化为合适的离去基团并随后用合适的氟离子源处理。在一些实施方案中，将结构XLIV的化合物用甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷在0℃处理并随后用四丁基氟化铵，四氢呋喃在回流下处理，提供结构XLV的化合物。然后将结构XLV的化合物用酸处理，提供结构XLVI的二醇。在一个实施方案中，将结构XLV的化合物用以下各项处理：(i)盐酸，甲醇，在室温；或(ii)盐酸，水，在室温，提供结构XLVI的二醇。
在一些实施方案中，将结构XLVI的二醇用甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷在0℃至室温处理，提供结构XXV的化合物，其中LG2是OMs。备选地，将结构XLVI的二醇用三氟甲磺酸酐，二异丙基乙胺，二氯甲烷，在-78℃至室温处理，提供结构XXV的化合物，其中LG2是OTf。在一些实施方案中，将结构XXV的化合物用2-氨基乙醇，乙腈，碳酸钾处理，并加热，提供结构VIII的氮杂环丁烷。如方案8中概述的，将其他氨基醇(例如2-(苄基氧基)乙胺或结构XXIV的化合物)与结构XXV的化合物反应，提供结构VIII的氮杂环丁烷。在一些实施方案中，当LG2是OMs时，则将结构XXV的化合物用合适的氨基醇在纯的条件下处理。
在一些实施方案中，如方案13中所述制备结构VI的化合物。
方案13.
在一些实施方案中，将结构XLVII的化合物用结构VIII的化合物在合适的偶联条件下处理，提供结构XI的化合物。在一些实施方案中，合适的偶联条件包括使用三苯基膦，偶氮二羧酸二异丙酯和四氢呋喃。在一些实施方案中，偶联在室温进行。在一些实施方案中，PG是甲基或四氢吡喃。
备选地，结构XLVII的苯酚与活化的结构VIIIa的烷烃(其中LG是合适的离去基团)在合适的反应条件反应，提供结构XI的化合物。合适的离去基团包括氯，溴，碘，甲苯磺酸基(-OTs)，甲磺酸基(-OMs)，和三氟甲磺酸基(-OTf)。在一些实施方案中，当LG是Cl或Br时，则合适的反应条件包括使用碳酸钾和乙腈(或丙酮)，反应在室温至回流下进行。
从结构XI的化合物将保护基团脱保护提供结构VI的化合物。在一些实施方案中，当PG是四氢吡喃时，则脱保护反应在室温使用水中80％乙酸进行。在一些实施方案中，当PG是甲基时，则脱保护反应使用三氟化硼-二甲基硫醚在二氯甲烷中在室温进行
在一些实施方案中，如方案14中概述的制备结构XLVII的酚。
方案14.
在一些实施方案中，将结构XLVIII的化合物用合适的有机金属试剂在合适的溶剂中处理，提供结构XLIX的叔醇。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂是甲基锂，甲基氯化镁，甲基溴化镁或甲基碘化镁。在一些实施方案中，用于叔醇的形成的合适的溶剂是非质子溶剂。在一些实施方案中，非质子溶剂是四氢呋喃。
在一些实施方案中，当PG是四氢吡喃且PG1是烯丙基或苄基时，则将结构XLIX的叔醇用水中80％乙酸在约90℃处理，提供结构L的化合物。在一些实施方案中，将结构L的化合物用二氢吡喃，对甲苯磺酸吡啶(PPTS)在二氯甲烷中在室温处理，提供结构LI的化合物，其中PG是四氢吡喃。
在一些实施方案中，从结构LI的化合物选择性去除PG1保护基团，提供结构XLVII的化合物。在一些实施方案中，当PG1是烯丙基且PG是四氢吡喃时，则将结构LI的化合物用四(三苯基膦)钯(0)，吡咯烷在四氢呋喃中在室温处理，提供结构XLVII的化合物。在一些实施方案中，当PG1是苄基且PG是四氢吡喃时，则将结构LI的化合物用碳载钯，氢气在甲醇中在室温处理，提供结构XLVII的化合物。
在一些实施方案中，结构XLIX的化合物的保护基团在酸性条件下是稳定的并且在叔醇的脱水步骤期间保持完整。在一些实施方案中，在酸性条件下稳定的合适的保护基团包括其中PG是甲基或苄基的实例和其中PG1是烯丙基的实例。
得到结构LI的化合物的备选方法包括将结构X的化合物与合适的醇在铜催化的反应条件下反应。在一些实施方案中，将结构X的化合物与烯丙基醇或苄基醇在碘化铜，碳酸钾，1，10-菲咯啉，甲苯(或二甲苯)的存在下，在约110-120℃的温度反应，提供结构LI的化合物。
在一些实施方案中，如方案15中概述的制备结构XLVIII的化合物。
方案15.
在一些实施方案中，将结构LII的苯甲酰氯与结构III的化合物反应，提供结构LIV的化合物。在一些实施方案中，制备结构LIV的化合物的反应条件包括在0℃至室温使用四氢呋喃中的三乙胺。将结构LIV的化合物用二异丙基氨基化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在四氢呋喃中在-78℃至室温处理，提供结构LV的化合物。将结构LV的化合物用三氟乙酸和三乙基硅烷在二氯甲烷中在0℃至室温处理，提供结构XLVIII的化合物。
备选地，将结构III的化合物与结构LIII的苯甲醛在合适的反应条件下反应，提供结构XLVIII的化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在约120℃的温度使用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，哌啶，和仲丁醇。
在一个方面，如实施例中概述的合成本文所述的化合物。
贯穿整个说明书，由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
可用于形成保护基团和其去除的技术的详细描述在Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork，NY，1999，和Kocienski，ProtectiveGroups，ThiemeVerlag，NewYork，NY，1994中描述，其通过参考这样的公开并入本文。
化合物的其他形式
在一个方面，本文所述的化合物作为外消旋混合物或以富对映异构或对映异构纯的形式存在。在某些实施方案中，通过将化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构的化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，将本文所述的化合物制备为其各自的立体异构体。在一些实施方案中，对映异构体的拆分使用本文所述的化合物的共价非对映异构衍生物进行。在另一个实施方案中，通过基于溶解度的差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在某些实施方案中，通过酶拆分将本文所述的化合物制备为其各自的立体异构体。在一些实施方案中，个体立体异构体的拆分使用脂酶或酯酶进行。在一些实施方案中，个体立体异构体的拆分通过脂酶或酯酶催化的不对称脱酰作用进行。在其他实施方案中，立体异构体的分离通过色谱或通过形成非对映异构的盐并通过重结晶，或色谱，或其任意组合分离来进行。JeanJacques，AndreCollet，SamuelH.Wilen，“Enantiomers，RacematesandResolutions”，JohnWileyandSons，Inc.，1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择合成来获得。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及晶体形式(也称为多晶型物)。在一个方面，本文所述的化合物是药用盐的形式。此外，这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢产物包括在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化的以及具有药用溶剂比如水，乙醇等的溶剂化的形式存在。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转变为母体药物的药剂。前药常常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用生物利用，而母体药物不可以。相对母体药物，前药也可以具有改善的在药物组合物中的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效水溶解度。不受限制，前药的实例是本文所述的化合物，其以酯(“前药”)施用，但随后代谢水解，提供活性实体。在一些实施方案中，活性实体是本文所述的酚化合物。前药的进一步实例可以是结合于酸性基团的短肽(多聚氨基酸)，其中所述肽代谢，得到活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，将前药化学转变为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，通过一个以上步骤或过程将前药酶代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述的化合物的前药包括，但不限于，酯、醚、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如DesignofProdrugs，Bundgaard，A.编辑，Elseview，1985和MethodinEnzymology，Widder，K.等人，编辑；Academic，1985，第42卷，p.309-396；Bundgaard，H.“DesignandApplicationofProdrugs”在ATextbookofDrugDesignandDevelopment，Krosgaard-LarsenandH.Bundgaard，编辑，1991，第5章，p.113-191中；和Bundgaard，H.，AdvancedDrugDeliveryReview，1992，8，1-38，其各自通过参考并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中羟基并入酰氧基烷基酯，烷氧基羰基氧基烷基酯，烷基酯，芳基酯，磷酸酯，糖酯，醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的一个或多个羟基用于形成前药，其中所述一个或多个羟基并入烷基酯中。在一些实施方案中，烷基酯是异丙酯或叔丁酯。在一些实施方案中，烷基酯是异丙酯。
本文所述的化合物的前药形式(其中前药在体内代谢，产生式(I)，(II)或(III)的化合物，如本文所述的)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的芳香环部分上的位点对各种代谢反应易感。芳香环结构上结合适当的取代基将减少，最小化或消除该代谢通路。在特定实施方案中，仅通过实例的方式，减小或消除芳香环对代谢反应的易感性的适当的取代基是卤素，氘或烷基。
在另一个实施方案中，(例如利用放射性同位素)同位素标记或通过另一种其他方法将本文所述的化合物标记，所述其他方法包括，但不限于，使用发色团或荧光部分，生物发光标记，或化学发光标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文提供的各种结构式和结构中列举的那些相同，但事实上一个以上原子被具有与通常在天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以结合入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，比如，例如，2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，35S，18F，36Cl。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中结合了放射活性的同位素比如3H和14C的那些，在药物和/或底物组织分散测定中是有用的。在一个方面，用同位素比如氘取代提供某些治疗益处，所述治疗益处由更好的代谢稳定性，比如，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需要导致。在一些实施方案中，本文所述的化合物中存在的一个以上氢原子被一个以上氘原子替代。
在其他或进一步实施方案中，在施用于有需要的生物时，本文所述的化合物代谢产生代谢产物，随后将其用于产生所需效果，包括所需的治疗效果。
本文使用的“药用的”，是指不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒的材料，比如载体或稀释剂，即，所述材料可以施用于个体而不引起不希望的生物效应或不与其中含有所述材料的组合物中的任意组分以有害的方式相互作用。
术语“药用盐”是指不引起对施用的生物的显著刺激并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。在一些实施方案中，通过将本文所述的化合物与酸反应获得药用盐。也通过本文所述的化合物与碱反应形成盐来获得药用盐。
可以将本文所述的化合物形成为，和/或用作药用盐。药用盐的类型包括，但不限于：(1)酸加成盐，其通过将化合物的游离碱形式与药用的无机酸反应形成盐来形成，比如，例如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，偏磷酸盐等；或与有机酸反应形成盐来形成，比如，例如，乙酸盐，丙酸盐，己酸盐，环戊烷丙酸盐，乙醇酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，L-苹果酸盐，马来酸盐，草酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，酒石酸盐，L-酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，1，2-乙烷二磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸盐，葡庚糖酸盐，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)盐，3-苯基丙酸盐，三甲基乙酸盐，叔丁基乙酸盐，月桂基硫酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，粘康酸盐，丁酸盐，苯基乙酸盐，苯基丁酸盐，丙戊酸盐，等；(2)当本化合物中存在的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如，碱金属离子(例如锂盐，钠盐，或钾盐)，碱土金属离子(例如镁盐，或钙盐)，或铝离子(例如铝盐)。在一些情况下，本文所述的化合物可以与有机碱配合形成盐，比如，但不限于，乙醇胺盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，氨丁三醇盐，N-甲基葡糖胺盐，二环己基胺盐，或三(羟基甲基)甲基胺盐。在其他情况下，本文所述的化合物可以与氨基酸形成盐，比如，但不限于，精氨酸盐，赖氨酸盐等。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括，但不限于，氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠，氢氧化钠，等。
应该理解，对药用盐的涉及包括溶剂加成形式。溶剂化物包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且可以在用药用溶剂比如水，乙醇等结晶过程中形成。溶剂是水时，形成水合物，或溶剂是醇时形成醇合物。本文所述的化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的方法中制备或形成。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。
某些术语
除非另有说明，用于本申请(包括说明书和权利要求)的以下术语，具有下文给出的定义。必需注意，如说明书和后附权利要求中使用的，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”和“所述(the)”包括复数的指示物，除非上下文明确另外指出。除非另有说明，使用质谱，NMR，HPLC，蛋白化学，生物化学，重组DNA技术和药理学的常规方法。在该申请中，“或”或“和”的使用意为“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括(including)”以及其他形式，比如“包括(include)”，“包括(includes)”和“包括(included)，”的使用不是限制性的。本文使用的区段标题仅用于组织用途，并且不被认为限制所述的主题。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分可以是支链或直链。“烷基”可以具有1至6个碳原子(不论其在本文中何时出现，数值范围比如“1至6”是指给定范围中的各个整数；例如，“1至6个碳原子”意为烷基可以由1个碳原子，2个碳原子，3个碳原子等，多至并且包括6个碳原子组成，尽管本定义还覆盖了未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。通常的烷基包括，但绝不限制于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，等。在一些实施方案中，烷基的1个以上氢原子被一个以上氘原子替代。
术语“卤代”或，备选地，“卤素”或“卤化物”意为氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
术语“键”或“单键”是指在通过键连接的原子被认为是更大亚结构的部分时，两个原子或两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，涉及的基团不存在，从而允许在剩余的显示出的基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分常被识别为嵌入分子或附着于分子的化学实体。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)，(II)或(III)的结构的化合物的N-氧化物(如果合适)，晶体形式(也称为多晶型物)，或药用盐，以及这些具有相同类型活性的化合物的活性代谢产物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体包括在本文提供的化合物的范围内。在特定实施方案中，本文所述的化合物以具有药用溶剂比如水，乙醇等的溶剂化的形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化的形式存在。
术语“对映异构体比例”是指混合物中一种对映异构体与另一种对映异构体的百分数比例。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包括式(III)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，具有至少80％-(S)：20％-(R)，至少85％-(S)：15％-(R)，至少90％-(S)：10％-(R)，至少95％-(S)：5％-(R)，至少99％-(S)：1％-(R)，或大于99％-(S)：1％-(R)的对映异构体比例。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括对映异构纯的式(III)的化合物或其药用盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，本文中公开的组合物包括式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药，具有至少80％-(R)：20％-(S)，至少85％-(R)：15％-(S)，至少90％-(R)：10％-(S)，至少95％-(R)：5％-(S)，至少99％-(R)：1％-(S)，或大于99％-(R)：1％-(S)的对映异构体比例。在一些实施方案中，本文所述的组合物包括对映异构体纯的式(II)的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药。
本文使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”，意为对治疗的受试者的一般健康不具有持续的有害影响。
本文使用的术语“调节”，意为直接或间接与靶相互作用，从而改变靶的活性，其包括，仅通过实例的方式，增强靶的活性，抑制靶的活性，限制靶的活性，或延伸靶的活性。
本文使用的术语“调节剂”，是指直接或间接与靶相互作用的分子。所述相互作用包括，但不限于，激动剂，部分激动剂，反向激动剂，拮抗剂，降解剂，或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是降解剂。
本文使用的“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”，是指在不同组织中区别地调节雌激素受体活性的分子。例如，在一些实施方案中，SERM在一些组织中显示ER拮抗剂活性并且在其他组织中显示ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在一些组织中显示ER拮抗剂活性并且在其他组织中显示最小的ER激动剂活性或不显示ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在乳腺组织，卵巢组织，子宫内膜组织，和/或子宫颈组织中显示ER拮抗剂活性，但在子宫组织中显示最小的ER激动剂活性或不显示ER激动剂活性。
本文使用的术语“拮抗剂”，是指结合核激素受体并随后减少激动剂引起的核激素受体的转录活性的小分子药剂。
本文使用的术语“激动剂”，是指结合核激素受体并随后在缺少已知激动剂的情况下增加核激素受体转录活性的小分子药剂。
本文使用的术语“反向激动剂”，是指结合核激素受体并随后减少在缺少已知激动剂的情况下存在的核激素受体转录活性的基础水平的小分子药剂。
本文使用的术语“降解剂”，是指结合核激素受体并随后降低所述受体的稳态蛋白水平的小分子药剂。在一些实施方案中，本文所述的降解剂以至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％或至少95％降低稳态雌激素受体水平。在一些实施方案中，本文所述的降解剂以至少65％降低稳态雌激素受体水平。在一些实施方案中，本文所述的降解剂以至少85％降低稳态雌激素受体水平。
本文使用的术语“选择性雌激素受体降解剂”或“SERD”，是指相对于其他受体优先结合雌激素受体并随后降低稳态雌激素受体水平的小分子药剂。
本文使用的术语“ER依赖的”，是指在缺少雌激素受体的情况下将不发生，或将不以相同程度发生的疾病或病症。
本文使用的术语“ER介导的”，是指在缺少雌激素受体的情况下将不发生，但在雌激素受体的存在下可以发生的疾病或病症。
本文使用的术语“ER敏感的”，是指在缺少雌激素的情况下将不发生或将不以相同程度发生的疾病或病症。
本文使用的术语“癌症”是指倾向于以不可控的方式增殖，并且在一些情况下，转移(扩散)的细胞异常生长。癌症的类型包括，但不限于，在疾病的任何阶段的、转移或未转移的实体瘤(比如膀胱，肠，脑，乳腺，子宫内膜，心脏，肾，肺，子宫，淋巴组织(淋巴瘤)，卵巢，胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)，前列腺，皮肤(黑素瘤或基底细胞癌)的那些)或血液肿瘤(比如白血病和淋巴瘤)。
癌症的其他非限制性实例包括，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞样白血病，肾上腺皮质癌，直肠癌，阑尾癌，星形细胞瘤(astrocytomas)，非典型畸胎瘤(atypicalteratoid)/横纹肌样瘤(rhabdoidtumor)，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，脑干胶质瘤，脑肿瘤，脑和脊髓肿瘤，乳腺癌，支气管肿瘤，伯基特淋巴瘤，子宫颈癌，慢性淋巴细胞白血病，慢性髓细胞性白血病，结肠癌，结直肠癌，颅咽管瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，胚胎性瘤，子宫内膜癌，室管膜母细胞瘤(ependymoblastoma)，室管膜瘤(ependymoma)，食管癌，尤因肉瘤家族肿瘤，眼癌，视网膜母细胞瘤，胆囊癌，胃部(胃)癌，胃肠道类癌瘤，胃肠道间质瘤(GIST)，胃肠道间质细胞瘤，生殖细胞瘤，神经胶质瘤，多毛细胞白血病，头颈癌，肝细胞(肝)癌，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，眼内黑素瘤，胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)，卡波西肉瘤，肾癌，朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhanscellhistiocytosis)，喉癌，白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞样白血病，慢性淋巴细胞白血病，慢性骨髓性白血病，多毛细胞白血病，肝癌，肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，伯基特淋巴瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)，髓母细胞瘤(medulloblastoma)，髓上皮瘤(medulloepithelioma)，黑素瘤，间皮瘤(mesothelioma)，口腔癌，慢性骨髓性白血病，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，口腔癌，口咽癌(oropharyngealcancer)，骨肉瘤，骨的恶性纤维组织细胞瘤，卵巢癌，卵巢上皮癌，卵巢生殖细胞瘤，卵巢低恶性潜能肿瘤，胰腺癌，乳头状瘤病(papillomatosis)，甲状腺旁癌，阴茎癌，咽癌，中间分化的松果体实质肿瘤(pinealparenchymaltumorsofintermediatedifferentiation)，成松果体细胞瘤(pineoblastoma)和幕上原发性神经外胚层肿瘤，垂体瘤，浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤，胸膜肺母细胞瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤，前列腺癌，直肠癌，肾细胞(肾)癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤，尤因肉瘤家族肿瘤，肉瘤，卡波西，赛塞利综合征(Sézarysyndrome)，皮肤癌，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，鳞状细胞癌，胃(胃部)癌，幕上原发性神经外胚层肿瘤，T-细胞淋巴瘤，睾丸癌，喉癌，胸腺瘤和胸腺癌，甲状腺癌，尿道癌，子宫癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，肾母细胞瘤(Wilmstumor)。
本文使用的术语“共同施用”等，意为包括将选择的治疗剂施用给单个患者，并且意在包括通过相同或不同施用途径或同时或不同时施用药剂的治疗方案。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量，”是指将一定程度上缓解治疗的疾病或病症的一个以上症状的施用的药剂或化合物的足够的量。该结果可以是疾病的征兆，症状，或原因的减少和/或减轻，或生物体系的任何所需改变。例如，治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减少所需的包含本文中公开的化合物的组合物的量。在任何个别情况下，适当的“有效”量可以使用技术，比如剂量递增研究来确定。
本文使用的术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”，意为增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长体系上其他治疗剂的效果的能力。本文使用的“增强的有效量”，是指足以增强所需系统中另一种治疗剂的效果的量。
本文使用的术语“药物组合”，意为将多于一种活性成分混合或组合而得到的产物，并且包括活性成分的固定组合和不固定组合。术语“固定组合”意为，将活性成分，例如式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，和辅剂，以单个实体或剂量的形式都同时施用于患者。术语“非固定组合”意为，将活性成分，例如式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，和辅剂，作为分开的实体同步、同时或顺序施用给患者，无具体的干预时间限制，其中这样的施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如三种以上活性成分的施用。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
本文公开的化合物的“代谢产物”是当化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢产物”是指当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢的”，是指特定物质被生物体改变的过程(包括，但不限于，水解反应和由酶催化的反应)的总和。因此，酶可以产生化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，同时鸟苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳族醇，脂肪族醇，羧酸，胺和游离巯基的转移。本文公开的化合物的代谢产物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析得到的化合物来鉴定。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于，哺乳动物纲的任意成员：人、非人灵长类比如黑猩猩，和其他猿和猴物种；农用动物比如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜比如兔、狗、猫；实验动物，包括啮齿类，比如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物是人。
本文使用的术语“治疗(treat)”，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”，包括减轻、减弱或改善疾病或病症的至少一个症状，预防其他症状，抑制疾病或病症，例如，阻滞疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，引起疾病或病症的消退，减轻由疾病或病症引起的病状，或预防性和/或治疗性停止疾病或病症的症状。
施用途径
合适的施用途径包括，但不限于，口服，静脉内，直肠，气溶胶，肠胃外，眼，肺部，经粘膜，经皮，阴道，耳，鼻，和局部施用。此外，仅通过实例的方式，肠胃外递送包括肌肉内，皮下，静脉内，髓内注射，以及鞘内，直接脑室内，腹膜内，淋巴管内，和鼻内注射。
在某些实施方案中，将本文所述的化合物以局部而不是全身的方式施用，例如，通过通常以储存(depot)制剂或持续释放制剂将化合物直接注射入器官。在特定实施方案中，通过输注(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其他实施方案中，将药物以靶向药物递送系统，例如，以包被有器官特异抗体的脂质体递送。在该实施方案中，将脂质体靶向器官并由器官选择性摄取。在其他实施方案中，以快速释放制剂的形式，延长释放制剂的形式，或中间释放制剂的形式提供本文所述的化合物。在其他实施方案中，局部施用本文所述的化合物。
药物组合物/制剂
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制为药物组合物。使用一种以上药用钝性成分以常规方式配制药物组合物，所述药用钝性成分有利于将活性化合物加工为可以药用的制剂。合适的制剂取决于选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可以例如，在Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第19版(Easton，Pa.：MackPublishingCompany，1995)；Hoover，JohnE.，Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编辑，PharmaceuticalDosageForms，MarcelDecker，NewYork，N.Y.，1980；和PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，第7版(LippincottWilliams&Wilkins1999)中找到，对于这样的公开内容通过参考并入本文。
本文提供的是药物组合物，所述药物组合物包括式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，和至少一种药用钝性成分。在一些实施方案中，将本文所述的化合物以药物组合物施用，其中作为联合治疗，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与其他活性成分混合。在其他实施方案中，药物组合物包括其他药物或药剂，载体，辅药，防腐剂，稳定剂，湿润剂或乳化剂，溶液促进剂，调节渗透压的盐，和/或缓冲剂。在其他实施方案中，药物组合物包括其他治疗上有价值的物质。
本文使用的药物组合物，是指式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与其他化学组分(即药用钝性成分)的混合物，所述其他化学组分比如载体，赋形剂，粘合剂，填充剂，悬浮剂，芳香剂，甜味剂，崩解剂，分散剂，表面活性剂，润滑剂，着色剂，稀释剂，增溶剂，湿润剂，塑化剂，稳定剂，渗透促进剂，湿润剂，消泡剂，抗氧化剂，防腐剂，或其一种以上组合。药物组合物有利于向哺乳动物施用化合物。
治疗有效量可以根据疾病的严重度、受试者的年龄和相对健康状况，使用的化合物的效力和其他因素广泛地改变。化合物可以单独或与作为混合物的组分的一种以上治疗剂联合使用。
本文所述的药物制剂通过适当的施用途径施用给受试者，所述施用途径包括但不限于，口服，肠胃外(例如，静脉内，皮下，肌肉内)，鼻内，含服，外用，直肠，或经皮施用途径。本文所述的药物制剂包括，但不限于，水性液体分散液，自乳化分散液，固溶体，脂质体分散体，气溶胶，固体剂型，粉末，立即释放制剂，控制释放制剂，快速熔化制剂，片剂，胶囊，丸剂，延迟释放制剂，缓释制剂，脉冲释放制剂，多颗粒制剂，以及混合的立即和控制释放制剂。
以常规方式，比如，仅通过实例的方式，通过常规混合、溶解、制粒、制备糖衣丸、磨细、乳化、装入胶囊、截留(entrapping)或压制过程制造包括式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的药物组合物。
药物组合物将包括式(I)，(II)或(III)的化合物中的至少一种，作为游离酸或游离碱形式，或药用盐形式的活性成分。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的、具有相同类型活性的N-氧化物(如果合适)，晶体形式，非晶相，以及活性代谢产物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化的形式或具有药用溶剂比如水，乙醇等的溶剂化的形式存在。本文提供的化合物的溶剂化的形式也被认为在本文中公开。
将本文所述的药物组合物(其包括式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐)配制为任意合适的剂型，包括但不限于，水性口服分散液，液体，凝胶，糖浆，酏剂，浆，悬浮液，固体口服剂型，控制释放制剂，快速熔化制剂，泡腾制剂，冻干制剂，片剂，粉末，丸剂，糖衣丸，胶囊，延迟释放制剂，缓释制剂，脉冲释放制剂，多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)的胶囊，以及由明胶和增塑剂，比如甘油或山梨糖醇制成的软的密封的胶囊。推入配合胶囊含有活性成分，所述活性成分与填充剂比如乳糖，粘合剂比如淀粉，和/或润滑剂比如滑石或硬脂酸镁和任选地稳定剂混合。在一些实施方案中，推入配合胶囊不包括除了胶囊壳和活性成分之外的任何其他成分。在软胶囊中，将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体，比如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
所有用于口服施用制剂为适于这样施用的剂量。
在一个方面，固体口服剂型通过将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与以下各项中的一种或多种混合来制备：抗氧化剂，芳香剂，和载体材料比如粘合剂，悬浮剂，崩解剂，填充剂，表面活性剂，增溶剂，稳定剂，润滑剂，湿润剂，和稀释剂。
在一些实施方案中，本文中公开的固体剂型为片剂，(包括悬浮片剂，速熔片剂，咬碎崩解(bite-disintegration)片剂，快速崩解片剂，泡腾片剂，或囊片)，丸剂，粉末，胶囊，固体分散体，固体溶液，生物蚀解剂型，控制释放制剂，脉冲式释放剂型，多颗粒剂型，珠子，小球(pellets)，颗粒形式。在其他实施方案中，药物制剂是粉末形式。在其他实施方案中，药物制剂是片剂形式。在其他实施方案中，药物制剂是胶囊形式。
在一些实施方案中，固体剂型，例如，片剂，泡腾片剂，和胶囊，通过式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的颗粒，与一种以上药物赋形剂混合，形成松散(bulk)共混组合物来制备。该松散共混物容易再分为等效单位剂型，比如片剂，丸剂，和胶囊。在一些实施方案中，单个单位剂量包括膜包衣。这些制剂通过常规制剂技术制备。
常规制剂技术包括，例如，以下方法的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)研磨，(4)干法或无水制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其他方法包括，例如，喷雾干燥，锅包衣，熔融制粒，制粒，流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣法)，切向包衣，顶部喷雾，压片，挤出等。
在一些实施方案中，片剂将包括围绕最终压制的片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可以提供式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐从制剂的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣帮助患者顺从(例如，包衣或糖包衣)。包括的膜包衣通常为片剂重量的约1％至约3％。
胶囊可以，例如，通过将上文所述化合物的制剂的松散共混物置于胶囊内来制备。在一些实施方案中，将制剂(无水悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊比如包含HPMC的胶囊。在其他实施方案中，将制剂置于喷洒(sprinkle)胶囊中，其中胶囊被整体吞咽或在食用之前将胶囊打开并将内容物喷洒在食物上。
在各种实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的颗粒，和一种以上赋形剂干混并且压制为团块，比如片剂，所述团块具有足以提供在口服施用后小于约30分钟，小于约35分钟，小于约40分钟，小于约45分钟，小于约50分钟，小于约55分钟，或小于约60分钟内基本上崩解，从而将制剂释放入胃肠液的药物组合物的硬度。.
在其他实施方案中，还制备泡腾粉末。已经使用泡腾盐将药物分散在水中，用于口服施用。
在一些实施方案中，配制药物固体口服剂型以提供控制释放的活性化合物。控制释放是指根据所需特性(profile)将活性化合物经延长的时期从结合有活性化合物的剂型释放。控制释放特性包括，例如，持续释放，延长释放，脉冲释放，和延迟释放特性。与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的特性将药剂经延长的时期递送至受试者。与常规快速释放剂型相比，这样的释放速率可以提供治疗有效水平的药剂达延长的时期，并且从而提供更长的药物反应期，同时将副作用最小化。这样的更长的反应期提供很多固有的益处，利用相应短期作用、立即释放制剂不能获得该益处。
在一些实施方案中，将本文所述的固体剂型配制为包有肠溶衣的延迟释放口服剂型，即，作为本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣来在小肠或大肠进行释放。在一个方面，包有肠溶衣的剂型是压制的或模制的或挤出的片剂/模具(包衣或未包衣的)，含有活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、小球、珠子或粒子，其自身是包衣或未包衣的。在一个方面，包有肠溶衣的口服剂型是含有小球、珠子或颗粒的胶囊形式。
常规包衣技术比如喷雾或锅包衣用于涂覆包衣。包衣厚度必须足以保证口服剂型在到达肠道中希望的局部递送位点之前保持完整。
在其他实施方案中，本文所述的制剂使用脉冲式剂型递送。脉冲式剂型能够在控制的时间滞后之后在预定时间点或在特定位点提供一次以上立即释放脉冲。示例性的脉冲式剂型和其制备方法在美国专利号5,011,692，5,017,381，5,229,135，5,840,329和5,837,284中公开。在一个实施方案中，脉冲式剂型包括至少两组颗粒，(即多颗粒)，其各自含有本文所述的制剂。第一组颗粒在被哺乳动物消化时提供基本上立即的活性化合物的剂量给药。第一组颗粒可以未包衣或包括包衣和/或密封剂。在一个方面，第二组颗粒包含包衣的颗粒。第二组颗粒上的包衣在消化后，在第二剂量释放之前提供约2小时至约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣是本文或本领域中所述的。
在一些实施方案中，提供包括式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的颗粒，和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，用于口服施用于受试者。制剂可以是用于悬浮液的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时，获得基本上均匀的悬浮液。
在一个方面，用于口服施用的液体制剂剂型是选自包括，但不限于以下各项的组的水性悬浮液的形式：药用水性口服分散液，乳状液，溶液，酏剂，凝胶和糖浆。参见，例如，Singh等人，EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，第2版，pp.754-757(2002)。除了式(I)的化合物的颗粒之外，液体剂型包括添加剂，比如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂，(e)增粘剂，(f)至少一种甜味剂，和(g)至少一种芳香剂。在一些实施方案中，水性分散液可以进一步包括结晶抑制剂。
使用本领域中已知的多种制剂施用包括式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的含服制剂。例如，这样的制剂包括，但不限于，美国专利号4,229,447，4,596,795，4,755,386，和5,739,136。此外，本文所述的含服剂型可以进一步包括也用于将剂型附着于颊粘膜的生物蚀解的(可水解的)聚合载体。对于含服或舌下施用，组合物可以采用常规方式配制的片剂，糖锭，或凝胶形式。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐制备为经皮剂型。在一个实施方案中，本文所述的经皮制剂包括至少三种组分：(1)式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性辅剂。在一些实施方案中，经皮制剂包括其他组分比如，但不限于，胶凝剂，乳霜和软膏基，等。在一些实施方案中，经皮制剂进一步包括编织或非编织的衬底材料，以增强吸收和防止经皮制剂从皮肤移除。在其他实施方案中，本文所述的经皮制剂可以保持饱和或超饱和状态，以促进向皮肤中扩散。
在一个方面，适于经皮施用本文所述的化合物的制剂使用经皮递送装置和经皮递送贴片并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳状液或缓冲的水溶液。在一个方面，构成这样的贴片，用于连续，脉冲式，或根据需要递送药剂。此外，本文所述的化合物的经皮递送可以通过离子电渗入疗法贴片等完成。在一个方面，经皮贴片提供活性化合物的控制递送。在一个方面，经皮装置是绷带的形式，所述绷带包含支持部件，含有任选地与载体一起的化合物的储器，任选地以控制的和预定的速率将化合物经延长的时期递送至宿主的皮肤的速率控制屏障，和将装置固定于皮肤的工具。
在一个方面，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐配制为适于肌肉内，皮下，或静脉内注射的药物组合物。在一个方面，适于肌肉内，皮下，或静脉内注射的制剂包括生理学可接受的无菌水或非水溶液，分散液，悬浮液或乳状液，和用于重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体，稀释剂，溶剂，或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油，乳浮等)，植物油和有机酯，比如油酸乙酯。在一些实施方案中，适于皮下注射的制剂含有添加剂比如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可注射药物形式的延长的吸收可以通过使用延迟吸收的药剂比如单硬脂酸铝和明胶带来。
对于静脉内注射，将本文所述的化合物配制在水溶液中，优选配制在生理学相容的缓冲液比如Hank’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲液中。
对于经粘膜施用，将适于要渗透过的屏障的渗透剂用于制剂。这样的渗透剂通常是本领域中已知的。对于其他肠胃外注射，适当的制剂包括水或非水溶液，优选与生理学相容的缓冲液或赋形剂一起。这样的赋形剂是已知的。
肠胃外注射可以包括快速浓注(bolusinjection)或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，存在于安瓿瓶中或多剂量容器中，并添加有防腐剂。本文所述的药物组合物可以是适于肠胃外注射的形式，如油性或水性赋形剂中的无菌悬浮液，溶液或乳状液，并且可以含有配制剂(formulatoryagent)比如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。在一个方面，活性成分是粉末形式，用于在使用前用合适的赋形剂，例如，无菌无热原水构成。
在某些实施方案中，可以使用用于药物化合物的递送系统，比如，例如，脂质体和乳状液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包括粘膜粘着性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素，卡波姆(丙烯酸聚合物)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚丙烯酰胺，聚卡波非，丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物，海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以外部施用并且可以配制为多种可外部施用的组合物，比如溶液，悬浮液，洗剂，凝胶，糊剂，药棒，药膏，乳霜或软膏。这样的药物化合物可以含有增溶剂，稳定剂，张力增强剂，缓冲剂和防腐剂。
剂量给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，用于制备用于将从减少雌激素受体活性受益的哺乳动物中的疾病或病症的治疗的药物。用于在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任意疾病或病症的方法，包括以治疗有效量将包括式(I)，(II)或(III)中的至少一种化合物，或其药用盐，或其药用盐，活性代谢产物，前药，或药用溶剂化物的药物组合物施用给所述哺乳动物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻滞疾病或病症的至少一种症状的量施用给已经患有该疾病或病症的患者。对于该用途有效的量取决于疾病或病症的严重度和进程，之前的治疗，患者的健康状况，重量，和对药物的反应，以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地由这样的方法确定，所述方法包括，但不限于，剂量递增临床试验。
在预防应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于对特定疾病、紊乱或病症易感或另外有特定疾病、紊乱或病症的风险的患者。这样的量被定义为″预防有效量或剂量″。在该用途中，准确量还取决于患者的健康状况，体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、紊乱或病症的严重度和进程，之前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括将包含式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的药物组合物施用给之前经历所治疗的疾病的至少一个症状且目前减轻的哺乳动物，从而预防疾病或病症的症状的复发。
在患者的病症未改善的某些实施方案中，在医生自由裁量时，长期施用化合物的给药，即，达延长的时期，包括贯穿患者的整个生命，从而减轻或此外控制或限制患者的疾病或病症的症状。
在患者的状态未改善的某些实施方案中，施用的药物的剂量可以暂时减少或暂时暂停一定时长(即，“药物假期”)。在特定实施方案中，药物假期的长度是2天至1年，包括仅通过实例的方式，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天，或多于28天。药物假期期间的剂量减少为10％-100％(仅通过实例的方式)，包括仅通过实例的方式10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，和100％。
一旦发生患者的病症的改善，如果需要，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，将施用剂量或频率，或二者，作为症状的函数减少至保持改善的疾病、紊乱或病症的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状再现时，患者在长期基础上需要间歇的治疗。
对应于这样的量的给定药剂的量根据以下因素改变，所述因素比如特定化合物，疾病状况和其严重度，需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，重量、性别)，然而可以根据病例周围特定的情形来确定，包括，例如，施用的具体药剂，施用途径，治疗的病症，和治疗的受试者或宿主。
然而，通常，典型用于成人治疗的剂量在0.01mg-5000mg/天的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量为约1mg至约1000mg/天。在一些实施方案中，适于本文所述的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的每日剂量为从约1mg/天至约1000mg/天。在一些实施方案中，适于本文所述的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的每日剂量为从约10mg/天至约1000mg/天，从约10mg/天至约900mg/天，从约10mg/天至约800mg/天，从约10mg/天至约700mg/天，从约10mg/天至约600mg/天，从约10mg/天至约500mg/天，从约10mg/天至约400mg/天，从约50mg/天至约500mg/天，或从约100mg/天至约400mg/天。在一些实施方案中，适于本文所述的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的每日剂量为从约50mg/天至约300mg/天。在一些实施方案中，适于本文所述的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的每日剂量为约1mg/天，5mg/天，10mg/天，20mg/天，30mg/天，40mg/天，50mg/天，60mg/天，70mg/天，80mg/天，90mg/天，100mg/天，110mg/天，120mg/天，130mg/天，140mg/天，150mg/天，160mg/天，170mg/天，180mg/天，190mg/天，200mg/天，210mg/天，220mg/天，230mg/天，240mg/天，250mg/天，260mg/天，270mg/天，280mg/天，290mg/天，300mg/天，310mg/天，320mg/天，330mg/天，340mg/天，350mg/天，360mg/天，370mg/天，380mg/天，390mg/天，400mg/天，410mg/天，420mg/天，430mg/天，440mg/天，450mg/天，460mg/天，470mg/天，480mg/天，490mg/天，500mg/天，510mg/天，520mg/天，530mg/天，540mg/天，550mg/天，560mg/天，570mg/天，580mg/天，590mg/天，600mg/天，610mg/天，620mg/天，630mg/天，640mg/天，650mg/天，660mg/天，670mg/天，680mg/天，690mg/天，700mg/天，710mg/天，720mg/天，730mg/天，740mg/天，750mg/天，760mg/天，770mg/天，780mg/天，790mg/天，800mg/天，810mg/天，820mg/天，830mg/天，840mg/天，850mg/天，860mg/天，870mg/天，880mg/天，890mg/天，900mg/天，910mg/天，920mg/天，930mg/天，940mg/天，950mg/天，960mg/天，970mg/天，980mg/天，990mg/天，或1000mg/天。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单个剂量或同时施用或以适当间隔，例如以二、三、四或更多个亚剂量/天施用的分开的剂量存在。
在一些实施方案中，适于本文所述的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的每日剂量一天施用一次，一天施用两次或一天施用三次。在一些实施方案中，适于本文所述的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的每日剂量每天施用一次。在一些实施方案中，适于本文所述的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的每日剂量每天施用两次。
在一个实施方案中，适于本文所述的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的每日剂量为从约0.01至约10mg/kg体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的很多变量，每日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本文指出的范围。在各种实施方案中，根据很多变量改变每日和单位剂量，所述变量包括，但不限于，使用化合物的活性，要治疗疾病或病症，施用的方式，个体受试者的需求，治疗的疾病或病症的严重度，和执业医师的判断。
这种治疗方案的毒性和治疗功效由细胞培养物或实验动物中的标准制药过程确定，所述过程包括，但不限于，确定LD50和ED50。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数并且其表达为LD50和ED50之间的比例。在某些实施方案中，获自细胞培养和动物研究的数据用于配制治疗有效的每日剂量范围和/或用于哺乳动物，包括人的治疗有效单位剂量量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量量随使用的剂型和采用的施用途径在该范围内改变。
在一些实施方案中，在施用了式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐(或被认为是用式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐治疗的候选人)的人中监测CA-125血液水平。CA-125(也称为粘蛋白-16)是人中的糖蛋白。在一些实施方案中，CA-125水平在某些类型的癌症的患者的血液中升高。在一些实施方案中，使用CA-125作为患有某些类型的癌症的患者的血清生物标志物。在一些实施方案中，所述某些类型的癌症包括，但不限于，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜(子宫)癌，前列腺癌，和肺癌。在一些实施方案中，监测血液中CA-125水平用于确定人中的肿瘤负担。在一些实施方案中，监测血液中CA-125水平用于确定何时给予人抗癌治疗(例如式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐)。在一些实施方案中，监测血液中CA-125水平用于确定人对抗癌治疗(例如式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐)如何响应。在一些实施方案中，CA-125用作生物标志物，用于诊断和处理卵巢癌。放疗或手术后CA-125水平升高但没有可检测的转移，可以表示卵巢癌的复发和需要开始抗癌治疗。
在某些实施方案中，CA-125水平用于选择患有癌症的患者用式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐治疗。在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，施用于诊断患有癌症的人，其中来自人的血样中的CA-125水平升高。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌或卵巢癌或子宫内膜癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，患有卵巢癌的人之前经历了子宫切除术和/或双侧输卵管卵巢切除术。在一些实施方案中，卵巢癌患者之前用化疗治疗。在一些实施方案中，卵巢癌是复发卵巢癌。在一些实施方案中，在转移发展并且需要利用化疗的治疗之前，复发卵巢癌用内分泌疗法(例如式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐)治疗。在一些实施方案中，用式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的治疗延迟了远端转移的发展。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，施用于诊断患有癌症并且CA-125血清浓度倍增时间小于10天，小于20天，小于30天，小于40天，小于50天，小于60天，小于70天，小于80天，小于90天或小于100天的人。在一些实施方案中，CA-125倍增时间小于40天。在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜(子宫)癌，前列腺癌，或肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是卵巢癌。
联合治疗
在某些情况下，将的至少一种式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与一种以上其他治疗剂联合施用是适合的。
在一个实施方案中，本文所述的化合物中的一种的治疗有效性通过施用辅剂而增强(即，辅剂自身可能具有最小的治疗效益，但与另一种治疗剂联合，对患者的整体治疗效益增强)。或，在一些实施方案中，患者体验的效益通过施用本文所述的化合物中的一种与也具有治疗效益的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)而增加。
在一个特定实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与第二治疗剂共同施用，其中式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，和第二治疗剂调节所治疗的疾病、紊乱或病症的不同方面，从而提供比单独施用任一治疗剂更好的整体效益。
在任何情况下，不考虑治疗的疾病、紊乱或病症，患者体验的整体效益可以简单地是两种治疗剂的加和或患者可以体验协同效益
在某些实施方案中，当将本文公开的化合物与一种以上其他药剂，比如其他治疗有效药物，辅剂等联合施用时，本文公开的化合物的不同的治疗有效剂量将被用于配制药物组合物和/或用于治疗方案。用于联合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量可以通过类似于上文对于其自身活性物质陈述的那些的方式确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括使用节拍的(metronomic)剂量给药，即，提供更高频率的，更低剂量，从而最小化毒性副作用。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中在利用本文所述的第二药剂治疗之前、期间、或之后开始式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐的施用，并继续，直到利用第二药剂治疗期间的或在终止用第二药剂治疗之后的任意时间。其还包括这样的治疗，其中将联合使用的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，和第二药剂同时或不同时和/或以治疗期间减少或增加的间隔施用。联合治疗进一步包括在不同时间开始和终止定期治疗以帮助患者的临床管理。
要理解，根据多种因素(例如受试者患有的疾病、紊乱或病症；受试者的年龄、重量、性别、膳食和医疗条件)改进治疗、预防或改善要缓解的病状的剂量方案。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案改变，并且，在一些实施方案中，与本文所述的剂量方案偏离。
对于本文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量根据使用的共用药物(co-drug)的类型，施用的具体药物，治疗的疾病或病症等改变。在其他实施方案中，当与一种其他治疗剂共同施用时，将本文提供的化合物与一种以上其他治疗剂同时，或顺序施用。
在联合治疗，以任意顺序或甚至同时施用多种治疗剂(其中一种是本文所述的化合物中的一种)。如果施用是同时的，仅通过实例的方式，以单个、统一的形式或多重形式(例如，单个丸剂或两种分开的丸剂)提供该多种治疗剂。
在疾病或病症发生之前、期间或之后施用式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，以及联合治疗，并且施用含有化合物的组合物的时间安排是变化的。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防并且连续施用给倾向于发展出病症或疾病的受试者，从而预防疾病或病症的出现。在另一实施方案中，将化合物和组合物在症状出现期间或之后尽快施用给受试者。在特定实施方案中，在疾病或病症的开始被检出或被怀疑之后，只要是可行的，立即施用本文所述的化合物，并且达治疗该疾病所需要的时长。在一些实施方案中，治疗所需的长度是变化的，并且调节治疗长度以适合于各个受试者的具体需要。例如，在特定实施方案中，将本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周，约1个月至约5年。
用于联合治疗的示例性药剂
在一些实施方案中，用于治疗雌激素受体-依赖的或雌激素受体-介导的病症或疾病，比如增殖性疾病(包括癌症)的方法，包括与至少一种其他治疗剂联合向哺乳动物施用式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与一种以上其他治疗活性剂联合使用，所述其他治疗活性剂选自：皮质类固醇，止吐剂，镇痛剂，抗癌剂，消炎药，激酶抑制剂，抗体，HSP90抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，免疫系统调节剂，PD-1抑制剂，聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，和芳香酶抑制剂。
在特性情况下，与一种以上其他治疗剂联合施用至少一种式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐是合适的。在某些实施方案中，一种以上其他治疗剂是抗癌剂。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与芳香酶抑制剂，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制剂，CDK4/6抑制剂，HER-2抑制剂，EGFR抑制剂，PD-1抑制剂，聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，HSP90抑制剂，VEGFR抑制剂，AKT抑制剂，化疗，或其任意组合联合使用。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与激素阻断治疗，化疗，放疗，单克隆抗体，或其组合联合使用。
激素阻断治疗包括使用阻断雌激素的产生或阻断雌激素受体的药剂。在一些实施方案中，激素阻断治疗包括使用雌激素受体调节剂和/芳香酶抑制剂。雌激素受体调节剂包括三苯基亚乙基衍生物(例如他莫西芬，托瑞米芬，屈洛昔芬(droloxifene)，3-羟基他莫西芬，碘昔芬(idoxifene)，TAT-59(4-羟基他莫西芬的磷酸化衍生物)和GW5638(他莫西芬的羧酸衍生物))；非甾族雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬(raloxifene)，LY353381(SERM3)和LY357489)；甾族雌激素受体调节剂(例如ICI-182，780)。芳香酶抑制剂包括甾族芳香酶抑制剂和非甾族芳香酶抑制剂。甾族芳香酶抑制剂包括，但不限于，例如依西美坦。非-甾族芳香酶抑制剂包括，但不限于，如阿纳司托唑，和来曲唑。
化疗包括使用抗癌剂。
单克隆抗体包括，但不限于，曲妥珠单抗(Herceptin)。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与选自以下各项的至少一种其他治疗剂联合使用：阿比特龙(abiraterone)；阿巴瑞克(abarelix)；阿霉素(adriamycin)；放线菌素(aactinomycin)；阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地流津(aldesleukin)；阿仑单抗(alemtuzumab)；别嘌呤醇(allopurinol)；阿利维A酸(alitretinoin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantroneacetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；5-氨基酮戊酸(aminolevulinicacid)；氨磷汀(amifostine)；安吖啶(amsacrine)；阿纳司托唑；蒽霉素(anthramycin)；阿瑞吡坦(aprepitant)；三氧化二砷；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；AZD6244；阿扎替派(azetepa)；含氮霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；盐酸苯达莫司汀(bendamustine)；苯佐替派(benzodepa)；贝伐单抗(bevacizumab)；贝沙罗汀(bexarotene)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；二甲磺酸双萘法德(bisnafidedimesylate)；比折来新(bizelesin)；博来霉素(bleomycin)；硫酸博莱霉素(bleomycinsulfate)；硼替佐米(bortezomib)；波舒替尼(bosutinib)；布喹那钠(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；卡博替尼(cabozantinib)；放线菌素C(cactinomycin)；卡鲁睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡波铂(carboplatin)；卡氮芥(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；卡培他滨；西地芬戈(cedefingol)；西妥昔单抗(cetuximab)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；顺铂(cisplatin)；克拉屈滨(cladribine)；氯法拉滨(clofarabine)；甲磺酸克立那托(crisnatolmesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷(cytarabine)；氮烯唑胺(dacarbazine)；达沙替尼(dasatinib)；盐酸正定霉素(daunorubicinhydrochloride)；放线菌素D(dactinomycin)；达贝泊汀α(darbepoetinalfa)；地西台宾(decitabine)；地加瑞克(degarelix)；地尼白介素(denileukindiftitox)；dinaciclib；右奥马铂(dexormaplatin)；盐酸右丙亚胺(dexrazoxanehydrochloride)；地扎呱宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎呱宁(dezaguaninemesylate)；地吖醌(diaziquone)；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithinehydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；艾曲波帕乙醇胺(eltrombopagolamine)；恩洛铂(enloplatin)；ENMD-2076；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；依泊艾汀α(epoetinalfa)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸厄洛替尼(erlotinibhydrochloride)；盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌氮芥(estramustine)；雌氮芥磷酸钠(estramustinephosphatesodium)；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)；氯苯乙嘧胺(etoprine)；依维莫司(everolimus)；依西美坦；盐酸法倔唑(fadrozolehydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；foretinib；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecinsodium)；氟维司群；吉非替尼(gefitinib)；吉西他滨；盐酸吉西他滨；吉西他滨-顺铂；吉姆单抗(gemtuzumab)奥佐米星(ozogamicin)；乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)；GSK1120212；乙酸组氨瑞林(histrelinacetate)；羟基脲；盐酸依达比星(idarubicinhydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；iimofosine；替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)；依达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫特(imiquimod)；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II，或rlL2)，干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂(iproplatin)；盐酸依立替康(irinotecanhydrochloride)；依沙比酮；乙酸兰乐肽(lanreotideacetate)；拉帕替尼；雷利度胺(lenalidomide)；来曲唑；乙酸亮脯利特(leuprolideacetate)；甲酰四氢叶酸钙(leucovorincalcium)；乙酸亮脯利特；左旋咪唑(levamisole)；脂质体阿糖胞苷；盐酸利阿唑(liarozolehydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexolsodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantronehydrochloride)；马索丙考(masoprocol)；美登素I(maytansine)；盐酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)；乙酸美仑孕酮(melengestrolacetate)；美法仑(melphalan)；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氨蝶呤钠(methotrexatesodium)；甲氧沙林(methoxsalen)；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替派(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素C(mitomycinC)；丝裂帕菌素(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)；MM-121；霉酚酸(mycophenoicacid)；苯丙酸南诺龙(nandrolonephenpropionate)；奈拉滨(nelarabine)；尼罗替尼(nilotinib)；诺考达唑(nocodazoie)；诺非单抗(nofetumomab)；诺加霉素(nogalamycin)；奥法木单抗(ofatumumab)；onartuzumab；奥普瑞白介素(oprelvekin)；奥马铂(ormaplatin)；奥沙利铂(oxaliplatin)；亚磺酰吡啶(oxisuran)；紫杉醇；帕泊昔步(palbociclib，PD-0332991)；帕利夫明(palifermin)；盐酸帕洛诺司琼(palonosetronhydrochloride)；帕米膦酸盐(pamidronate)；聚乙二醇非格司亭；培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)；喷司他丁(pentostatin)；帕尼单抗(panitumumab)；盐酸帕唑帕尼(pazopanibhydrochloride)；培美曲塞二钠；普乐沙福(plerixafor)；普拉曲沙(pralatrexate)；培加帕酶(pegaspargase)；佩里霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培来霉素(peplomycinsulfate)；过磷酰胺(perfosfamide)；溴丙哌嗪(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantronehydrochloride)；光辉霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimersodium)；紫菜霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸甲基苄肼(procarbazinehydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；奎纳克林(quinacrine)；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶(rasburicase)；重组HPV双价疫苗；重组HPV四价疫苗；利波腺苷(riboprine)；洛太米特(rogletimide)；利妥昔单抗(rituximab)；罗米地辛(romidepsin)；罗米司亭(romiplostim)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；塞卡替尼(saracatinib)；沙莫司亭(sargramostim)；seliciclib；赛氮芥(semustine)；双曲秦(simtrazene)；sipuleucel-T；索拉非尼(sorafenib)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosatesodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)；他利霉索(talisomycin)；柠檬酸他莫西芬；替可加兰钠(tecogalansodium)；TAK-733；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantronehydrochloride)；替莫唑胺(temozolomide)；替莫泊芬(temoporfin)；坦罗莫司(temsirolimus)；替尼泊甙(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睾内脂(testolactone)；沙立度胺(thalidomide)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；盐酸托泊替康(topotecanhydrochloride)；托瑞米芬；托西莫单抗(tositumomab)和I131碘托西莫单抗；曲妥珠单抗；乙酸曲托龙(trestoloneacetate)；全反视黄酸(tretinoin)；磷酸曲西立滨(triciribinephosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；U3-1287；尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；乌瑞替派(uredepa)；戊柔比星(valrubicin)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；长春碱(vinblastine)；硫酸长春碱；硫酸长春新碱(vincristinesulfate)；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidinesulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinatesulfate)；硫酸长春罗辛(vinleurosinesulfate)；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定(vinrosidinesulfate)；硫酸长春利定(vinzolidinesulfate)；伏立诺他(vorinostat)；伏氯唑(vorozole)；折尼拉汀(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；唑来膦酸(zoledronicacid)；或盐酸佐柔比星(zorubicinhydrochloride)。
在一些实施方案中，仅通过实例的方式，至少一种其他化学治疗剂选自：阿仑单抗(alemtuzumab)，三氧化二砷，天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)，贝伐单抗(bevacizumab)，西妥昔单抗(cetuximab)，基于铂的化合物比如顺铂，克拉屈滨(cladribine)，正定霉素/阿霉素/依达比星，依立替康(irinotecan)，氟达拉滨(fludarabine)，5-氟尿嘧啶，吉姆单抗(gemtuzumab)，甲氨蝶呤，红豆杉醇(taxol)，替莫唑胺(temozolomide)，硫鸟嘌呤(thioguanine)，或包括以下各项的药物类型：激素(抗雌激素物质，抗雄激素物质，或释放促性腺激素的激素类似物，干扰素比如α干扰素，氮芥比如白消安(busulfan)或美法仑或氮芥，类视黄醇类(retinoids)比如全反视黄酸，拓扑异构酶抑制剂比如依立替康或托泊替康(topotecan)，酪氨酸激酶抑制剂比如gefinitinib或伊马替尼(imatinib)，或治疗由这样的治疗引起的症兆或症状的药剂，包括别嘌呤醇(allopurinol)，非格司亭，格拉司琼(granisetron)/奥坦西隆(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)，屈大麻酚(dronabinol)。
在一个方面，与一种以上抗癌剂联合施用或配制式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐。在一些实施方案中，一种以上抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括，但不限于，以下各项中的任一种：棉子酚(gossypol)，根纳三思(genasense)，多酚E，Chlorofusin，全反式视黄酸(ATRA)，苔藓虫素(bryostatin)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)，5-氮杂-2’-脱氧胞苷，全反式视黄酸，多柔比星(doxorubicin)，长春新碱，依托泊甙，吉西他滨，伊马替尼，格尔德霉素(geldanamycin)，17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)，黄酮吡醇(flavopiridol)，LY294002，硼替佐米(bortezomib)，曲妥珠单抗，BAY11-7082，PKC412，或PD184352，紫杉醇，和紫杉醇的类似物。也已经显示，由于稳定的微管，具有基本的紫杉烷骨架作为共有结构特征的化合物具有将细胞停滞在G2-M阶段的能力，并且可以用于与本文所述的化合物联合治疗癌症。
用于与式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐联合使用的抗癌剂的进一步实施例，包括有丝分裂原-激活的蛋白激酶信号转导的抑制剂，例如，U0126，PD98059，PD184352，PD0325901，ARRY-142886，SB239063，SP600125，BAY43-9006，渥曼青霉素(wortmannin)，或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如，美罗华(rituxan))。
与式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐联合使用的抗癌剂的进一步实例，包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂包括甾族芳香酶抑制剂和非-甾族芳香酶抑制剂。甾族芳香酶抑制剂包括，但不限于，依西美坦。非-甾族芳香酶抑制剂包括，但不限于，阿纳司托唑，和来曲唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂是阿纳司托唑，来曲唑或依西美坦。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与CDK4/6抑制剂联合施用。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂是帕泊昔步(PD-0332991)，LEE011或LY283519。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂是LEE011。在一些实施方案中，LEE011以约10mg/天至约1000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，LEE011以约400mg/天，约500mg/天或约600mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，口服施用LEE011的每日剂量。在一些实施方案中，每日一次口服施用LEE011的每日剂量三周，接着一周的不施用LEE011的药物假期。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制剂联合施用。在一些实施方案中，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制剂是依维莫司(everolimus)，坦罗莫司，BEZ235，BYL719，GDC0032，BKM120，BGT226，GDC0068，GDC-0980，GDC0941，INK128(MLN0128)，INK1117，OSI-027，CC-223，AZD8055，SAR245408，SAR245409，PF04691502，WYE125132，GSK2126458，GSK-2636771，BAY806946，PF-05212384，SF1126，PX866，AMG319，ZSTK474，Cal101，PWT33597，CU-906，AZD-2014或CUDC-907。在一些实施方案中，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制剂是依维莫司。在一些实施方案中，依维莫司以约1mg/天至约20mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，依维莫司以约2.5mg/天，约5mg/天，或约10mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，依维莫司的每日剂量是一天施用一次。在一些实施方案中，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制剂是BKM120。在一些实施方案中，BKM120以约5mg/天至约500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，BKM120以约50mg/天至约100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，BKM120以约100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，BKM120的每日剂量是每天施用一次。在一些实施方案中，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制剂是BYL719。在一些实施方案中，BYL719以约25mg/天至约1000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，BYL719以约250mg/天或约350mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，BYL719的每日剂量是每天施用一次。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)联合施用。在一些实施方案中，HDAC抑制剂是恩替诺特(entinostat)，伏立诺他(SAHA)，帕比司他(panobinostat)或mocetinostat。在一些实施方案中，HDAC抑制剂是恩替诺特。在一些实施方案中，恩替诺特以约0.1mg/天至约100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，恩替诺特以约4mg/天至约15mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，恩替诺特在28天的循环的第1和15天口服施用。在一些实施方案中，恩替诺特在4周的循环中的3周每周施用，接着1周间断。在一些实施方案中，恩替诺特在28天循环的第3和10天口服施用。在一些实施方案中，恩替诺特在第1，8，15，22和29天每天施用一次。在一些实施方案中，每隔一周施用10mg或15mg的恩替诺特或在每28天的第1，8，和15天施用15mg。在一些实施方案中，恩替诺特仅在第1天和第8天以4mg至8mg的剂量口服施用。在一些实施方案中，每周一次口服施用5mg的恩替诺特。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与HER-2抑制剂联合施用。在一些实施方案中，HER-2抑制剂是曲妥珠单抗，帕妥珠单抗(pertuzumab)或TDM-1。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合施用。在一些实施方案中，EGFR抑制剂是拉帕替尼，吉非替尼，厄洛替尼，西妥昔单抗，卡奈替尼(canertinib)，帕尼单抗，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，OSI-632，凡德他尼(vandetanib)，阿法替尼(afatinib)，MP-412，AEE-788，来那替尼(neratinib)，XL-647，埃克替尼(dacomitinib)，AZD-8931，CUDC-101，AP-26113，MEHD7945A或CO-1686。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与抗血管生成剂联合施用。在一些实施方案中，抗血管生成剂是VEGFR抑制剂。在一些实施方案中，抗血管生成剂是多-激酶靶向剂。在一些实施方案中，抗血管生成剂是贝伐单抗，ABR-215050(塔喹莫德(tasquinimod))，CHIR-258(多韦替尼(dovitinib))，EXEL-7647，OSI-930，BIBF-1120，BAY-73-4506，BMS-582664(布立替尼(brivanib))，RO-4929097，JNJ-26483327，AZD-2171(西地尼布(cediranib))，索拉非尼(sorafenib)，阿柏西普(aflibercept)，enzastaurin，AG-013736(阿西替尼(axitinib))，GSK-786034(帕唑帕尼(pazopanib))，AP-23573，或舒尼替尼(sunitinib)。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与抗-PD-1剂联合施用。在一些实施方案中，抗-PD-1剂是MK-3475，纳武单抗(Nivolumab)，MPDL3280A，或MEDI4736。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与AKT抑制剂联合施用。在一些实施方案中，AKT抑制剂是GDC0068，MK-2206，AT7867，GSK2110183，GSK2141795，AZD5363或GSK690693。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与IGFR抑制剂联合施用。在一些实施方案中，IGFR抑制剂是cixutumumab，dalotuzumab，BMS-754807，或MEDI-573。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与FGFR抑制剂联合施用。在一些实施方案中，FGFR抑制剂是CHIR-258(多韦替尼)，E-3810，或AZD4547。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与多柔比星，环磷酰胺，卡培他滨，长春瑞滨，紫杉醇，多西紫杉醇，或顺铂联合施用。
用于与式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐联合使用的其他抗癌剂，包括烷基化剂，抗代谢物，天然产物，或激素，例如，氮芥(例如，氯乙基甲胺(mechloroethamine)，环磷酰胺，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，等)，磺酸烷基酯(例如，白消安)，亚硝基脲(nitrosoureas)(例如，卡氮芥(carmustine)，洛莫司汀(lomusitne)，等)，或三氮烯(triazenes)(氨烯咪胺(decarbazine)，等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)，或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷司他丁(pentostatin))。
用于与式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐联合使用的天然产物的实例，包括但不限于长春花生物碱(vincaalkaloids)(例如，长春灭瘟碱(vinblastin)，长春新碱)，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(例如，依托泊甙)，抗生素(例如，正定霉素，多柔比星，博来霉素)，酶(例如，L-天冬酰胺酶)，或生物反应修饰剂(例如，干扰素α)。
用于与式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐联合使用的烷基化剂的实例，包括，但不限于，氮芥(例如，氯乙基甲胺，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，马法兰(meiphalan)，等)，乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺，噻替派(thiotepa))，磺酸烷基酯(例如，白消安)，亚硝基脲(例如，卡氯芥，洛莫司汀，赛氮芥，链佐星(streptozocin)，等)，或三氮烯(氨烯咪胺(decarbazine)，等)。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，用于与以下各项联合治疗癌症：第二抗雌激素物质(例如，他莫西芬)，和抗雄激素物质(例如，比卡鲁胺(bicalutamide)，氟他胺(flutamide)，恩杂鲁胺(enzalutamide))，释放促性腺激素的激素类似物(例如，亮脯利特(leuprolide))。
可以在本文所述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中使用的其他药剂包括铂配合物(例如，顺铂，卡波铂(carboblatin))，蒽二酮(例如，米托蒽醌(mitoxantrone))，取代的脲(例如，羟基脲)，甲基肼衍生物(例如，甲基苄肼(procarbazine))，肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦，氨鲁米特(aminoglutethimide))。
由于稳定化的微管将细胞阻滞在G2-M期来作用的抗癌剂的实例包括但不限于以下上市药物和开发中的药物：厄布洛唑(Erbulozole)，多拉司他汀10(Dolastatin10)，羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulinisethionate)，长春新碱，NSC-639829，淅皮海绵内酯(Discodermolide)，ABT-751，阿托海汀(Altorhyrtin)(比如阿托海汀A和阿托海汀C)，海绵素(Spongistatins)(比如海绵素1，海绵素2，海绵素3，海绵素4，海绵素5，海绵素6，海绵素7，海绵素8，和海绵素9)，盐酸西马多丁(Cemadotinhydrochloride)，埃博霉素(Epothilones)(比如埃博霉素A，埃博霉素B，埃博霉素C，埃博霉素D，埃博霉素E，埃博霉素F，埃博霉素BN-氧化物，埃博霉素AN-氧化物，16-氮杂-埃博霉素B，21-氨基埃博霉素B，21-羟基埃博霉素D，26-氟埃博霉素，阿里他汀PE(AuristatinPE)，索利多汀(Soblidotin)，硫酸长春新碱，念珠藻环肽52(Cryptophycin52)，维替乐福酰胺(Vitilevuamide)，吐卜溶素A(TubulysinA)，加纳单索(Canadensol)，矢车菊黄素(Centaureidin)，杀肿瘤素A1(OncocidinA1)，非将诺来B(FijianolideB)，劳力马来(Laulimalide)，纳可辛(Narcosine)，纳司卡滨(Nascapine)，丰星素(Hemiasterlin)，乙酰丙酮化凡纳多新(Vanadocene)，引纳诺新(Indanocine)，艾榴素类(Eleutherobins)(比如去甲基艾榴素、去乙酰基艾榴素、异艾榴素-A和Z-艾榴素)，卡利贝苷(Caribaeoside)、卡利贝林(Caribaeolin)、海利软骨胶(Halichondrin)B，重氮酰胺(Diazonamide)A，他卡诺洛来(Taccalonolide)A，二奥唑司达汀(Diozostatin)，(-)-苯基阿西司汀(Phenylahistin)，肌割蛋白(Myoseverin)B，力司弗拉司达汀(Resverastatin)磷酸钠。
在一个方面，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与血栓溶解剂(例如，阿替普酶(alteplase)阿尼链酶(anistreplase)，链激酶(streptokinase)，尿激酶(urokinase)，或组织纤维蛋白溶酶原激活剂)，肝素，亭扎肝素(tinzaparin)，杀鼠灵(warfarin)，达比加群(dabigatran)(例如，达比加群酯(dabigatranetexilate)，因子Xa抑制剂(例如，磺达肝素(fondaparinux)，艾卓肝素(draparinux)，利伐沙班(rivaroxaban)，DX-9065a，奥米沙班(otamixaban)，LY517717，或YM150)，噻氯匹定(ticlopidine)，氯吡格雷(clopidogrel)，CS-747(普拉格雷(prasugrel)，LY640315)，西米拉坦(ximelagatran)，或BIBR1048共同施用。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与止吐剂联合使用，治疗可能由于使用式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，抗癌剂和/或放疗造成的恶心或呕吐。
止吐剂包括，但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂，5HT3受体拮抗剂(比如奥坦司琼(ondansetron)，格兰司琼(granisetron)，托烷司琼(tropisetron)，帕洛诺司琼(palonosetron)，和zatisetron)，GABAB受体激动剂(比如巴氯芬(baclofen))，皮质类固醇(比如地塞米松，泼尼松(prednisone)，氢化泼尼松(prednisolone)，等)，多巴胺拮抗剂(比如，但不限于，多潘立酮(domperidone)，氟哌利多(droperidol)，氟哌丁苯(haloperidol)，氯丙嗪(chlorpromazine)，异丙嗪(promethazine)，普鲁氯嗪(prochlorperazine)，灭吐灵(metoclopramide))，抗组胺药(H1组胺受体拮抗剂，比如但不限于，赛克利嗪(cyclizine)，苯海拉明(diphenhydramine)，乘晕宁(dimenhydrinate)，美其敏(meclizine)，普鲁米近(promethazine)，羟嗪(hydroxyzine))，大麻素类(cannabinoids)(比如但不限于，大麻(cannabis)，屈大麻酚(marinol)，屈大麻酚(dronabinol))，及其他的(比如，但不限于，三甲氧苯酰胺；姜，愈吐宁锭(emetrol)，异丙酚(propofol))。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与用于治疗贫血的药剂联合使用。这样的贫血治疗药剂是，例如，连续eythropoiesis受体激活剂(比如依泊艾汀-α(epoetin-α))。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与用于治疗嗜中性白血球减少症的药剂联合使用。用于治疗嗜中性白血球减少症的药剂的实例包括，但不限于，调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子比如人粒细胞集落刺激因子，(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与皮质类固醇联合施用。皮质类固醇，包括，但不限于：倍他米松(betamethasone)，泼尼松，阿氯米松(alclometasone)，醛甾酮(aldosterone)，安西缩松(amcinonide)，倍氯米松(beclometasone)，倍他米松(betamethasone)，布地奈德(budesonide)，环索奈德(ciclesonide)，氯倍他索(clobetasol)，氯倍他松(clobetasone)，氯可托龙(clocortolone)，氯泼尼醇(cloprednol)，可的松(cortisone)，可的发唑(cortivazol)，地夫可特(deflazacort)，去氧皮质酮(deoxycorticosterone)，地奈德(desonide)，去氧米松(desoximetasone)，去氧皮质酮(desoxycortone)，地塞米松，二氟拉松(diflorasone)，二氟可龙(diflucortolone)，二氟泼尼酯(difluprednate)，氟氯缩松(fluclorolone)，氟氢可的松(fludrocortisones)，氟氢缩松(fludroxycortide)，氟米松(flumetasone)，氟尼缩松(flunisolide)，氟轻松(fluocinoloneacetonide)，醋酸肤轻松(fluocinonide)，氟可丁(fluocortin)，氟可龙(fluocortolone)，氟米龙(fluorometholone)，氟培龙(fluperolone)，氟泼尼定(fluprednidene)，氟替卡松(fluticasone)，氟甲酰龙(formocortal)，哈西奈德(halcinonide)，卤米松(halometasone)，氢化可的松(hydrocortisone)/皮质醇(cortisol)，醋丙氢可的松(hydrocortisoneaceponate)，氢化可的松丁丙酸酯(hydrocortisonebuteprate)，氢化可的松丁酸酯(hydrocortisonebutyrate)，氯替泼诺(loteprednol)，甲羟松(medrysone)，甲基强的松(meprednisone)，甲基强的松龙(methylprednisolone)，甲基强的松龙醋丙酯(methylprednisoloneaceponate)，莫米松糠酸酯(mometasonefuroate)，帕拉米松(paramethasone)，泼尼卡酯(prednicarbate)，泼尼松/泼尼松龙(prednisolone)，双甲丙酰龙(rimexolone)，巯氢可的松(tixocortol)，去炎松(triamcinolone)，和乌倍他索(ulobetasol)。
在一个实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与非甾族抗炎药(NSAID)联合施用于哺乳动物。NSAID包括，但不限于：阿司匹林(aspirin)，水杨酸，龙胆酸，三水杨酸胆碱镁，胆碱水杨酸盐，胆碱水杨酸镁，胆碱水杨酸盐，水杨酸镁，水杨酸钠，二氟尼柳(diflunisal)，卡洛芬(carprofen)，非诺洛芬(fenoprofen)，非诺洛芬钙，氟比洛芬(flurobiprofen)，布洛芬(ibuprofen)，酮洛芬(ketoprofen)，nabutone，酮咯胺(ketolorac)，氨丁三醇酮咯胺，萘普生(naproxen)，丙嗪(oxaprozin)，双氯芬酸(diclofenac)，依托度酸(etodolac)，吲哚美辛(indomethacin)，舒林酸(sulindac)，托麦汀(tolmetin)，甲氯灭酸(meclofenamate)，甲氯灭酸钠(meclofenamatesodium)，甲芬那酸(mefenamicacid)，吡罗昔康(piroxicam)，美洛昔康(meloxicam)，COX-2特异抑制剂(比如，但不限于，塞来考昔(celecoxib)，罗非考昔(rofecoxib)，伐地考昔(valdecoxib)，帕瑞考昔(parecoxib)，艾托考昔(etoricoxib)，罗美昔布(lumiracoxib)，CS-502，JTE-522，L-745，337和NS398)。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与止痛剂共同施用。
在一些实施方案中，式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与放疗(或放射治疗)联合使用。放疗是利用电离辐射治疗癌症和其他疾病。放疗可以用于治疗局部化的实体瘤，比如皮肤癌，舌癌，喉癌，脑癌，乳腺癌，前列腺癌，结肠癌，子宫癌和/或宫颈癌。其还可以用于治疗白血病和淋巴瘤(分别是血液-形成细胞和淋巴系统的癌症)。
用于将放射线递送至癌细胞的技术是将放射性植入物直接置于肿瘤或体腔中。这称为内部放射治疗(近距治疗，间质内照射，和腔内照射是内部放射治疗的类型)。使用内部放射治疗，放射剂量集中在小的区域，并且患者待在医院数天。内部放射治疗常常用于舌癌，子宫癌，前列腺癌，结肠癌，和宫颈癌。
术语“放射治疗”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α，β，和γ射线和紫外光。
在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐与至少一种对于乳腺癌的其他治疗选择联合治疗乳腺癌。在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，单独使用或与用于治疗乳腺癌的其他药剂联合使用，所述其他药剂包括但不限于芳香酶抑制剂，蒽环霉素，铂类，氮芥，烷基化剂，紫杉烷，核苷酸类似物，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通路抑制剂，CDK4/6抑制剂，HER-2抑制剂，EGFR抑制剂，PD-1抑制剂，聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，和HSP90抑制剂。用于治疗乳腺癌的说明性药剂包括，但不限于，氟维司群，他莫西芬，阿纳司托唑，来曲唑，依西美坦，GDC0032，戈舍瑞林(goserelin)，亮脯利特，雷洛昔芬，托瑞米芬，醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)，巴多昔芬(bazedoxifene)，顺铂，卡波铂，卡培他滨，环磷酰胺，多西他赛，多柔比星，表柔比星，艾日布林(eribulin)，非格司亭，氟尿嘧啶，吉西他滨，依沙比酮，LEE011，LY2835219，米托蒽醌(mitoxantrone)，甲氨蝶呤，紫杉醇，帕米膦酸(pamidronate)，长春瑞滨，聚乙二醇非格司亭，帕妥珠单抗，曲妥珠单抗，拉帕替尼，依维莫司，贝伐单抗，坦罗莫司(temsirolimus)和其组合，以及本文所述的其他药剂。其他用于治疗乳腺癌的非限制性示例性药剂在本文其他地方提供。在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，单独使用或与乳腺癌外科手术联合使用。在一些实施方案中，乳腺癌外科手术包括乳房肿块切除术，乳房切除术，前哨淋巴结活检，或腋淋巴结解剖。在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐单独使用或与放疗联合使用。在一些实施方案中，放射线包括外束照射或近距治疗。在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐单独使用或与激素治疗(即激素阻断治疗)联合使用。在一些实施方案中，激素治疗包括使用选择性雌激素受体调节剂(例如他莫西芬)，芳香酶抑制剂，或氟维司群。在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐单独使用或与去除卵巢的外科手术或阻止卵巢制造雌激素的用药联合使用。在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐单独使用或与曲妥珠单抗，拉帕替尼，或贝伐单抗联合使用。在一些实施方案中，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐单独使用或与预防乳腺癌复发的构骨药物(bone-buildingdrugs)(例如唑来膦酸(zoledronicacid)(Reclast，Zometa))联合使用。
试剂盒/制品
为了用于本文所述的治疗应用，在本文中还描述试剂盒和制品。这样的试剂盒可以包括载体，包装，或分隔开以容纳一种或多种容器比如小瓶，管等的容器，各个所述一种或多种容器包含要用于本文所述的方法的分开的要素。合适的容器包括，例如，瓶，小瓶，注射器，和测试管。所述容器由任何可接受的材料形成，所述材料包括，例如，玻璃或塑料。
例如，所述容器可以包含一种以上本文所述的化合物，其任选地在组合物中或与本文中公开的另一种药剂组合。所述容器任选地具有无菌入口(例如所述容器可以是静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。这样的试剂盒任选地包含化合物和与其在本文所述的方法中的使用相关的识别描述或标签或使用说明。
试剂盒将通常包含一个以上其他容器，各自具有一种以上从商业和用户的角度对于本文所述的化合物的使用所需的各种材料(比如试剂，任选地为浓缩形式，和/或装置)。这种材料的非限制性实例包括，但不限于，缓冲剂，稀释剂，滤器，针头，注射器；载体，包装，容器，小瓶和/或列出内容物和/或使用说明的管标签，和具有使用说明的药品说明书。通常还将包括一套说明。
标签可以在容器上或与容器相关联。当形成标签的字母、数字或其他特征附着、模制或蚀刻到容器自身内时，标签可以在容器上；标签存在于另外容纳所述容器的容器或载体内时，标签可以与容器相关联，例如，如药品说明书。标签可以用于表明内容物将用于特定治疗应用。标签还可以表明比如在本文所述的方法中使用内容物的用法说明。
实施例
提供这些实施例仅用于说明的目的并且不限制本提供的权利要求的范围。
中间体1
2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇
步骤1：3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃将甲磺酰氯(32mL，401mmol)经30min加入至3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50g，267mmol)，三乙胺(74mL，534mmol)，和二氯甲烷(500mL)的溶液中。将得到的混浊橙色混合物在0℃搅拌1h并且随后用10％柠檬酸水溶液(200mL)稀释。分层，并将有机相用10％柠檬酸水溶液(200mL)，饱和碳酸氢钠(200mL×2)，并随后用水(100mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为深橙色油状物。该材料无进一步纯化即使用。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.33(d，2H)，3.91(m，2H)，3.61(m，2H)，3.21(s，3H)，2.89(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤2：3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(70g，267mmol)溶解在TBAF的溶液(1M于THF中，500mL，500mmol)中。将得到的橙色溶液回流1h并随后冷却至室温。在旋转蒸发仪上去除一半溶剂。将得到的稠油状物用乙酸乙酯(300mL)稀释并随后用盐水(200mL×2)洗涤。将合并的盐水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机物合并并用水(200mL)洗涤。将该水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到42g的3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.52(dd，2H)，3.90(m，2H)，3.61(m，2H)，2.83(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤3：3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐
在0℃将HCl水溶液(6M，111mL，666mmol)缓慢加至3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(42g，222mmol)和甲醇(450mL)的溶液中。将反应物搅拌过夜(随着温浴期满，升温至室温)并随后浓缩。利用甲醇(400mL×3)在旋转蒸发仪上共沸去除残留的水，直到获得稠油状物。在高真空下将该油状物固化，得到27g的3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐，为吸湿的白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(bs，2H)，4.56(dd，2H)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)，3.11(m，1H)。
步骤4：2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇
在室温将NaOH水溶液(5M，102mL，510mmol)加入至3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(20.0g，159mmol)和THF(640mL)的混合物中。搅拌10min后，将2-溴乙醇(12.4mL，175mmol)逐滴加入。将得到的混合物搅拌过夜，并随后分层。将有机层用饱和K2CO3水溶液(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到浅黄色油状物。在减压下蒸馏(在2托下bp：68-71℃)，得到2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇，为澄清油状物。1HNMR(DMSO-d6)：δ4.49(dd，2H)，4.37(br，1H)，3.31(t，2H)，3.23(t，2H)，2.91(t，2H)，2.76-2.61(m，1H)，2.41(t，2H)。
注意：还可以通过硅胶色谱[乙酸乙酯/己烷(10∶7)→乙酸乙酯/己烷/甲醇/三乙胺(10∶7∶2∶1)]纯化2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇。
中间体2
2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙醇
将3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(2.5g，23.2mmol)，2-溴乙醇(5.80g，46.4mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(10.61g，69.7mmol)在无水THF(46mL)中的混合物在室温搅拌40小时。将得到的固体过滤出并且将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到残留物，将残留物在硅胶柱上纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶TEA＝10∶7∶2∶1洗脱，获得浅黄色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.32(br，1H)，3.33-3.26(m，4H)，2.62(t，2H)，2.42-2.34(m，1H)，2.37(t，2H)，1.07(d，3H)。
实施例1
2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
步骤1：1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮
将多磷酸(330g)在75℃加热4.5h，并随后加入1，4-二甲氧基苯(48.0g，347mmol)和4-氟苯基乙酸(30.1g，195mmol)。将反应物用刮刀剧烈混合，直到均匀，在75℃加热17h，将其冷却至50℃，并随后通过在用刮刀搅拌的同时分部分加入水(160mL)猝灭。用冰/水浴将混合物冷却至室温，用冰水(160mL)稀释，并随后用乙酸乙酯(400mL×1，200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(己烷中0-10％乙酸乙酯)纯化，得到18.9g的1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮，为粉色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.27-7.20(m，2H)，7.15-7.07(m，5H)，4.26(s，2H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)。
步骤2：1-(2，5-二羟基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮
将1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮(18.9g，68.9mmol)和二氯甲烷(275mL)的溶液在-78℃用三个真空/N2循环脱气。将三溴化硼(20.0mL，208mmol)经40min逐滴加入。将反应物在-78℃搅拌20min，在0℃搅拌40min，再冷却至-78℃，并随后通过经55min逐滴加入甲醇(35mL)来猝灭。将混合物用冰水(400mL)，乙酸乙酯(150mL)稀释，并随后用另外的水(200mL)稀释。分层，并将有机萃取物用NaHCO3(400mL)洗涤，用盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。不纯化即使用粗制材料(17.1g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.12(s，1H)，9.22(s，1H)，7.33-7.26(m，3H)，7.19-7.11(m，2H)，7.03-6.93(m，1H)，6.82(d，1H)，4.23(s，2H)。
步骤3：2-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮
将对甲苯磺酸吡啶(3.50g，13.9mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(19.0mL，208mmol)加至1-(2，5-二羟基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮(17.2g，69.6mmol)和二氯甲烷(345mL)的混合物中。搅拌2.5h后，将溶液用NaHCO3(400mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(100mL)反萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(己烷中0-10％EtOAc)纯化，得到18.8g的2-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮，为黄色/粉色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(s，1H)，7.58(d，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.15(t，2H)，6.92(d，1H)，5.44-5.38(m，1H)，4.49-4.38(m，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.58-3.50(m，1H)，1.94-1.68(m，3H)，1.68-1.48(m，3H)；LCMS：329(M-H)-。
步骤4：3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-酮
将哌啶(4.0mL，0.33mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(6.0mL，0.33mmol)加至2-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮(40.5g，123mmol)，4-碘苯甲醛(28.5g，123mmol)，和仲丁醇(130mL)的混合物中。将反应物在135℃加热，并且通过Dean-Stark阱经2h去除溶剂(～42mL)[注意：去除～30mL溶剂后，产物开始沉淀]。将反应冷却至80℃，加入异丙醇(130mL)，并随后将反应物冷却至室温。搅拌3天后，通过过滤收集沉淀，得到63.8g的3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-酮，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.64(d，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.21-7.10(m，4H)，7.07(d，1H)，7.02(t，2H)，5.89(dd，1H)，5.50-5.43(m，1H)，4.71(d，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.59-3.50(m，1H)，1.93-1.69(m，3H)，1.69-1.48(m，3H)；LCMS：545(M+H)+。
步骤5：3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
在0℃经2h将甲基氯化镁(3M于THF中，120mL，360mmol)逐滴加至3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-酮(63.8g，117mmol)和THF(330mL)的混合物中。将反应在0℃搅拌40min并随后将其加温至室温。搅拌另外1.75h后，将反应冷却至0℃，通过逐滴添加饱和氯化铵(100mL)猝灭，并随后用乙酸乙酯(600mL)和水(700mL)稀释。分层，并将有机层用盐水(500mL)洗涤，用水(500mL)洗涤，再次用第一盐水洗液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并随后在高真空下干燥。将粗制材料用二氯甲烷研磨，得到白色固体。将该固体在乙酸/水(4∶1；400mL)中的溶液在100℃加热4d，冷却至室温，浓缩，并随后用乙酸乙酯(400mL)稀释。将该溶液用NaHCO3(300mL×2)，水(200mL)和随后的盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并随后通过硅胶色谱(己烷中0-15％EtOAc)纯化，得到41.1g的3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇，为粉色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，7.60(d，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.18(t，2H)，7.08(d，2H)，6.76(s，1H)，6.55-6.50(m，2H)，5.98(s，1H)，2.01(s，3H)；LCMS：459(M+H)+。
步骤6：3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯
将对甲苯磺酸吡啶(4.50g，17.9mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(16.0mL，175mmol)添加至1-(2，5-二羟基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮(41.1g，89.7mmol)和二氯甲烷(400mL)的混合物中。搅拌2.5h后，将反应物用二氯甲烷(200mL)稀释，用NaHCO3(300mL)洗涤，用盐水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(己烷中0-6％EtOAc)纯化，得到37.1g的3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯，为粉色泡沫。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.62(d，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.19(t，2H)，7.09(dd，2H)，7.02-6.98(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.06(s，1H)，5.36(s，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.59-3.50(m，1H)，2.04(s，3H)，1.92-1.65(m，3H)，1.65-1.45(m，3H)；LCMS：543(M+H)+。
步骤7：3-(氟甲基)-1-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷
将3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯(22.1g，40.8mmol)，中间体1(8.23g，61.8mmol)，CuI(1.56g，8.19mmol)，K2CO3(11.3g，81.6mmol)，和丁腈(82mL)的混合物用三个真空/N2循环脱气，在回流下加热22h，并随后将其冷却至室温。加入另外的CuI(775mg，4.07mmol)。将反应用三个真空/N2循环脱气，在回流下加热15h，让其冷却至室温，用乙酸乙酯(300mL)稀释，并随后用另外乙酸乙酯(500mL)通过Celite过滤。将滤液用水(250mL×3)洗涤，用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(己烷中40-100％EtOAc)纯化，得到17.9g的3-(氟甲基)-1-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷，为橙色泡沫。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.37-7.30(m，2H)，7.22-7.14(m，4H)，7.02-6.98(m，1H)，6.82-6.74(m，3H)，6.60(dd，1H)，5.98(s，1H)，5.37-5.33(m，1H)，4.47(dd，2H)，3.86-3.75(m，3H)，3.58-3.50(m，1H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.75-2.61(m，3H)，2.04(s，3H)，1.92-1.66(m，3H)，1.66-1.48(m，3H)；LCMS：548(M+H)+。
步骤8：2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
将3-(氟甲基)-1-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷(12.7g，23.1mmol)在乙酸/水(4∶1，230mL)中的溶液在室温搅拌15h，浓缩，并随后用乙酸乙酯(300mL)稀释。将该溶液用NaHCO3(150mL×3)洗涤，用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(二氯甲烷中0-7％CH3OH)纯化，得到6.9g的2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇，为棕黄色泡沫。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，7.20-7.14(m，4H)，6.77-6.73(m，3H)，6.51-6.46(m，2H)，5.91(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.81(t，2H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.74-2.62(m，3H)，2.01(s，3H)；LCMS：464(M+H)+。
实施例2
(R)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
标题化合物是在将实施例1在RegisCell柱[CO2/甲醇+0.5％二乙胺(80/20)]上分离时的首先洗脱的对映异构体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.21-7.14(m，4H)，6.78-6.73(m，3H)，6.52-6.46(m，2H)，5.91(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.81(t，2H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.74-2.61(m，3H)，2.01(s，3H)；LCMS：464(M+H)+；对映异构体比例：99∶1。
实施例3
(S)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
标题化合物是将实施例1在RegisCell柱[CO2/甲醇+0.5％二乙胺(80/20)]上分离时第二个洗脱的对映异构体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.21-7.13(m，4H)，6.78-6.73(m，3H)，6.52-6.46(m，2H)，5.91(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.81(t，2H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.75-2.62(m，3H)，2.01(s，3H)；LCMS：464(M+H)+；对映异构体比例：99∶1。
实施例4
3-(4-氯苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
按照对于实施例1概述的步骤从4-氯苯基乙酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，7.39(d，2H)，7.30(d，2H)，7.17(d，2H)，6.75(m，3H)，6.5(m，2H)，5.91(s，1H)，4.46(dd，2H)，3.81(t，2H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.68(m，1H)，2.66(t，2H)，2.01(s，3H)；LCMS：480(M+H)+。
实施例5
(R)-3-(4-氯苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
从实施例4的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例6
(S)-3-(4-氯苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
从实施例4的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例7
4-(2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-羟基-4-甲基-2H-色烯-3-基)苯甲腈
步骤1：4-(2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-3-基)苯甲腈
将1-(2-(4-(3-(4-氯苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)-3-(氟甲基)氮杂环丁烷(240mg，0.43mmol，实施例4的中间体)，外消旋-2-二叔丁基膦基-1，1′-联萘(170mg，0.43mmol)，锌粉(20mg，0.31mmol)，氰化锌(105mg，0.89mmol)，和DMA(2.9mL)的混合物用三次真空/N2循环脱气，并随后加入乙酸钯(II)(141mg，0.43mmol)。将反应物用三次另外的真空/N2循环脱气，在95℃加热过夜，让其冷却至室温，并随后用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水(×2)洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(己烷中0-100％EtOAc)纯化，得到158mg的4-(2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-3-基)苯甲腈，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-)δ7.81(d，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，7.03-7.02(m，1H)，6.83-6.75(m，3H)，6.62(dd，1H)，6.05(s，1H)，5.35(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.82-3.77(m，3H)，3.55-3.51(m，1H)，3.25(t，2H)，2.93(m，2H)，2.69-2.63(m，3H)，2.05(s，3H)，1.95-1.66(m，3H)，1.65-1.47(m，3H)；LCMS：555(M+H)+。
步骤2：4-(2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-羟基-4-甲基-2H-色烯-3-基)苯甲腈
按照来自实施例1，步骤8的步骤从4-(2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-3-基)苯甲腈制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-)δ9.01(s，1H)，7.81(d，2H)，7.49(d，2H)，7.18(d，2H)，6.77-6.74(m，3H)，6.54-6.49(m，2H)，5.98(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.81(t，2H)，3.27(t，2H)，2.96(t，2H)，2.74-2.66(m，3H)，2.03(s，3H)；LCMS：471(M+H)+。
实施例8
(R)-4-(2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-羟基-4-甲基-2H-色烯-3-基)苯甲腈
从实施例7的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例9
(S)-4-(2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-羟基-4-甲基-2H-色烯-3-基)苯甲腈
从实施例7的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例10
3-(3，4-二氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
按照对于实施例1中概述的步骤从3，4-二氟苯基乙酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.18(d，2H)，7.15-7.10(m，1H)，6.78-6.73(m，3H)，6.54-6.47(m，2H)，5.95(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.82(t，2H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.76-2.62(m，3H)，2.03(s，3H)；LCMS：482(M+H)+。
实施例11
(R)-3-(3，4-二氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
从实施例10的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例12
(S)-3-(3，4-二氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
从实施例10的外消旋混合物分离对映异构体。提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例13
3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
步骤1：2-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮
将2，5-二甲氧基苯乙酮(8.1g，45.1mmol)和1-溴-3-氯-4-氟苯(9.4g，45.1mmol)加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(620mg，0.68mmol)，2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(1012mg，1.63mmol)，叔丁醇钠(5.9g，61.7mmol)，和THF(110mL)的混合物中。用三次真空/N2循环脱气后，将混合物在70℃搅拌过夜，让其冷却至室温，用水稀释，并用乙醚(×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱(己烷中0-15％EtOAc)纯化，得到4.7g的2-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.44(dd，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.14-7.11(m，3H)，4.29(s，2H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)。
步骤2：3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
按照实施例1，步骤2-8概述的步骤从2-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-)：δ8.98(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.18(d，2H)，6.76-6.74(m，3H)，6.52-6.47(m，2H)，5.94(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.81(t，2H)，3.26(t，2H)，2.94(t，2H)，2.71-2.63(m，3H)，2.01(s，3H)；LCMS：498(M+H)+。
实施例14
(R)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
从实施例13的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例15
(S)-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
从实施例13的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例16
3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
按照对于实施例13概述的步骤从4-溴-1-氯-2-氟苯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，7.54(t，1H)，7.41(dd，1H)，7.19-7.13(m，3H)，6.76-6.74(m，3H)，6.53-6.48(m，2H)，5.96(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.82(t，2H)，3.29-3.28(m，2H)，2.98(m，2H)，2.73-2.67(m，3H)，2.04(s，3H)；LCMS：498(M+H)+。
实施例17
(R)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
从实施例16的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例18
(S)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
从实施例16的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例19
2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-2H-色烯-6-醇
按照对于实施例13概述的步骤从5-溴-1，2，3-三氟苯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.19(d，2H)，6.79-6.73(m，3H)，6.55-6.48(m，2H)，5.99(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.82(t，2H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.74-2.62(m，3H)，2.05(s，3H)；LCMS：500(M+H)+。
实施例20
(R)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-2H-色烯-6-醇
从实施例19的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例21
(S)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-2H-色烯-6-醇
从实施例19的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例22
2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-6-醇
按照对于实施例13概述的步骤，从1-溴-4-(三氟甲基)苯制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.01(s，1H)，7.71(d，2H)，7.52(d，2H)，7.20(d，2H)，6.80-6.74(m，3H)，6.56-6.49(m，2H)，5.98(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.81(t，2H)，3.26(t，2H)，2.95(t，2H)，2.75-2.62(m，3H)，2.04(s，3H)；LCMS：514(M+H)+。
实施例23
(R)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-6-醇
从实施例22的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例24
(S)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2H-色烯-6-醇
从实施例22的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例25
2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇
步骤1：1-(2，4-二羟基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮
将BF3.Et2O(355mL，3.0mol)中的无水间苯二酚(110g，1.0mol)和(4-氟苯基)乙酸(130.0g，0.9mol)在回流下，在N2下搅拌1.5h。然后将反应瓶在冰浴中冷却并且将反应混合物倒入过量冰水中。将得到的混合物用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机相用水，饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物(230g，粗制的，产率100％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.45(s，1H)，10.66(s，1H)，7.94(d，1H)，7.32(m，2H)，7.14(t，2H)，6.40(dd，1H)，6.27(d，1H)，4.08(d，2H)。
步骤2：2-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮
将3，4-二氢-2H-吡喃(265g，3.15mol)加入1-(2，4-二羟基苯基)-2-(4-氟苯基)乙酮(230g，0.9mol)在DCM(500mL)中的溶液中，接着在5～8℃经30min缓慢加入PPTS(37.7g，0.151mol)。将得到的混合物在室温搅拌24h。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩并且将残留物通过柱色谱(PE/EA＝20/1)纯化，提供标题化合物，为白色固体(110g，产率37％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.30(s，1H)，8.02(d，1H)，7.32(dd，2H)，7.14(t，2H)，6.62(dd，1H)，6.56(d，1H)，5.62(d，1H)，4.37(s，2H)，3.75-3.58(m，2H)，1.90-1.49(m，6H)。
步骤3：3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-酮
向2-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮(64g，0.194mol)在n-BuOH(600mL)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(8.96g，0.06mol)，4-碘苯甲醛(49.5g，0.21mol)和哌啶(5.2g，0.06mol)。将混合物在120℃加热7h并随后冷却至室温。将反应混合物在室温搅拌72h，提供沉淀。将沉淀过滤，得到标题化合物，为白色固体(64.0g，产率60.7％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.77(d，1H)，7.64(d，2H)，7.19(d，2H)，7.16-7.09(m，2H)，7.02(t，2H)，6.78(dt，1H)，6.69(d，1H)，5.95-5.87(m，1H)，5.65-5.60(m，1H)，4.65(d，1H)，3.74-3.55(m，2H)，1.92-1.48(m，6H)。
步骤4：3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-醇
在0℃在N2下将甲基氯化镁溶液(3M于THF中，154mL，460mmol)加入3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-酮(72g，132mmol)在无水THF(600mL)中的溶液中，同时将内部温度保持在约0℃(放热反应)。将混合物在0℃搅拌30分钟并随后在室温搅拌4h。将反应混合物冷却至0℃并经30min加入饱和的NH4Cl(200mL)。将混合物用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(PE/EA＝10/1)纯化，提供标题化合物，为黄色固体(58g，产率78.2％)。
步骤5：3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇
向3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)色满-4-醇(26g，46mmol)在H2O(50mL)中的悬浮液中一次性加入AcOH(200mL)并将反应混合物在室温搅拌60h。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3x250mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(3x100mL)，盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物通过柱色谱(PE/EA＝15/1)纯化，提供标题化合物，为橙色固体(15.5g，产率72.8％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.56(s，1H)，7.62(d，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.19-7.14(m，3H)，7.08(d，2H)，6.36(dd，1H)，6.12(d，1H)，6.01(s，1H)，1.24(s，3H)。
步骤6：3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯
向3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇(15.5g，34mmol)在DCM(180mL)中的悬浮液中加入纯3，4-二氢-2H-吡喃(8.5g，101mmol)，接着在冰浴中在5～8℃经10min缓慢加入PPTS(2.54g，10mmol)。将得到的混合物在室温搅拌12h。然后，将混合物在真空中浓缩并将残留物通过柱色谱(PE/EA＝40/1)纯化，提供标题化合物，为白色固体(10.8g，产率59％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.55(dd，2H)，7.19(d，1H)，7.12-7.07(m，2H)，7.04-6.96(m，4H)，6.67-6.61(m，1H)，6.50(dd，1H)，5.81(m，1H)，5.38-5.33(m，1H)，3.93-3.83(m，1H)，3.62-3.55(m，1H)，2.03(s，3H)，2.00-1.57(m，6H)
步骤7：3-(氟甲基)-1-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷
将3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯(550mg，1.01mmol)，2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙醇(266mg，2.00mmol；中间体1)，CuI(40mg，0.21mmol)，K2CO3(300mg，2.17mmol)，和丁腈(2mL)的混合物用三个真空/N2循环脱气并随后在130℃加热65h。冷却后，将反应混合物直接浓缩在硅胶上并通过硅胶色谱(1∶0→0∶1；己烷：含4％三乙胺的乙酸乙酯)纯化，得到508mg的3-(氟甲基)-1-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.32-7.24(m，3H)，7.21(d，2H)，7.16(appt，2H)，6.77(d，2H)，6.59(appdt，1H)，6.34(appdd，1H)，6.00(s，1H)，5.42-5.34(m，1H)，4.47(dd，2H)，3.82(t，2H)，3.75-3.65(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.76-2.62(m，1H)，2.64(t，2H)，2.03(s，3H)，1.88-1.69(m，2H)，1.69-1.42(m，4H)；LCMS：548.1[M+H]+。
步骤8：2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇
按照对于实施例1，步骤8概述的步骤从3-(氟甲基)-1-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷制备标题化合物，除了使用反相HPLC进行纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.19(d，2H)，7.18-7.12(m，3H)，6.77(d，2H)，6.34(dd，1H)，6.08(d，1H)，5.93(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.82(t，2H)，3.28(t，2H)，2.96(t，2H)，2.76-2.62(m，1H)，2.67(t，2H)，2.00(s，3H)；LCMS：464.1[M+H]+。
实施例26
(S)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇
从实施例25的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例27
(R)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇
从实施例25的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例28
3-(4-氯苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇
按照对于实施例25概述的步骤从间苯二酚和4-氯苯基乙酸制备标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，2H)，7.19-7.14(m，3H)，6.77(m，2H)，6.34(dd，1H)，6.08(d，1H)，5.95(s，1H)，4.47(dd，2H)，3.82(t，2H)，3.27(t，2H)，2.95(t，2H)，2.77-2.64(m，3H)，2.01(s，3H)；LCMS：480.0[M+H]+。
实施例29
(S)-3-(4-氯苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇
从实施例28的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例30
(R)-3-(4-氯苯基)-2-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-色烯-7-醇
从实施例28的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例31
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-6-醇
步骤1：2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯
在冰浴中将亚硫酰氯(1L)经30min加入2-(3-甲氧基苯基)乙酸(530g，3.19mol)和无水二氯甲烷(3L)的悬浮液中。经10min逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，保持内部温度低于20℃。去除冰浴，并搅拌反应混合物，直到停止气体放出。将混合物在回流(～50℃)下加热3h，在室温搅拌过夜，并随后浓缩，得到黄色油状物，将其直接用于下一步骤。
步骤2：1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮
在冰/干冰浴中将1，4-二甲氧基苯(400g，3.19mol)加入AlCl3(400g，3.5mol)和无水二氯甲烷(10L)的悬浮液中。经3h逐滴加入2-(3-甲氧基苯基)乙酰氯(606g，3.19mol)在二氯甲烷(1L)中的溶液，保持内部温度低于0℃。将得到的混合物在0℃搅拌1h，经30min倒入冰水(5L)中并搅拌(放热)，并随后用二氯甲烷(5L×2)萃取。将合并的有机层用1NHCl水溶液(2L)，饱和NaHCO3水溶液(2L)，和随后的盐水(2L)洗涤。将得到的溶液干燥(MgSO4)，浓缩，并通过硅胶色谱[石油醚(bp：60-90℃)/EtOAc-5∶1]纯化，得到1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮(500g)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.19(dd，1H)，7.05-7.10(m，3H)，6.74-6.79(m，3H)，4.22(s，2H)，3.85(s，3H)，3.71(s，6H)。
步骤3：1-(2，5-二羟基苯基)-2-(3-羟基苯基)乙酮
在-78℃将三溴化硼(332mL，3.5mol)逐滴加至(内部温度＜-60℃)1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮(264g，0.92mol)在无水二氯甲烷(1L)中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌30min，经30min加温至0℃，并随后在0℃搅拌另外一小时。将甲醇(100mL)和随后的水(100mL)逐滴加入，保持内部温度低于20℃，并将混合物在室温搅拌1h。通过过滤收集得到的沉淀，用水(500mL)洗涤，并干燥，提供1-(2，5-二羟基苯基)-2-(3-羟基苯基)乙酮(125g)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.50(br，1H)，9.29(br，2H)，7.27(d，1H)，7.10(t，1H)，6.99(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.70-6.62(m，3H)，4.24(s，2H)。LCMS：243.0[M-H]-。
步骤4：1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮
在5-8℃经1h将对甲苯磺酸吡啶(53.6g，0.2mol)加至1-(2，5-二羟基苯基)-2-(3-羟基苯基)乙酮(280g，1.06mol)，3，4-二氢-2H-吡喃(628g，7.48mol)，和二氯甲烷(2.5L)的溶液中。将混合物在室温搅拌4h，浓缩，并随后通过硅胶色谱[石油醚(bp：60-90℃)/EtOAc-10∶1]纯化，得到1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮(305g)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.37(s，1H)，7.58(d，1H)，7.19-7.27(m，2H)，6.87-6.94(m，4H)，5.39-5.42(m，2H)，4.37(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.51-3.56(m，2H)，1.46-1.85(m，12H)；LCMS：413.2[M+H]+。
步骤5：2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-酮
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(54.3g，0.32mol)，4-碘苯甲醛(264g，1.09mol)，和哌啶(30.3g，0.32mol)加至1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮(446g，1.08mol)在n-BuOH(600mL)中的溶液中。将混合物在120℃加热6h，在室温搅拌2d，并随后浓缩。将石油醚(2L)加至残留物中，将混合物搅拌30min，并通过过滤收集得到的沉淀，得到2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-酮(400g)。将滤液浓缩并通过硅胶色谱[石油醚(bp：60-90℃)/EtOAc-20∶1]纯化，得到另外110g。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.62(d，2H)，7.41-7.43(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.05-7.30(m，4H)，6.71-6.81(m，3H)，5.83-5.87(m，1H)，5.46-5.48(m，1H)，5.30-5.32(m，1H)，4.58(d，1H)，3.51-3.75(m，4H)，1.51-1.85(m，12H)。
步骤6：2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-醇
在冰/干冰浴中，在N2下将甲基氯化镁(3M于THF中，485mL，1.42mol)经1h(内部温度＜0℃)加入至2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-酮(230g，0.367mol)和无水四氢呋喃(1L)的溶液中。将混合物在0℃搅拌30min，在室温搅拌4h，并随后在冰浴中重新冷却。经30min加入饱和NH4Cl水溶液(300mL)，并且将混合物用EtOAc萃取(300mL×3)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩，并随后通过硅胶色谱[石油醚(bp：60-90℃)/EtOAc-20∶1]纯化，得到2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-醇(230g)。LCMS：643.0[M+H]+。
步骤7：3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇
将乙酸(3.2L)加入至2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)色满-4-醇(200g，0.31mol)在水(0.8L)中的悬浮液中。在90℃将反应混合物加热48h并随后浓缩以去除大多数AcOH。将水性残留物用EtOAc(1L×2)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤，用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过硅胶色谱[石油醚(bp：60-90℃)/EtOAc-4∶1]纯化，提供3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇(95g)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.46(s，1H)，8.99(s，1H)，7.61(d，2H)，7.14(t，1H)，7.08(d，2H)，6.75-6.62(m，4H)，6.51(s，2H)，5.90(s，1H)，2.03(s，3H)。LCMS：455.0[M-H]-。
步骤8：2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-色烯
在冰浴中将对甲苯磺酸吡啶(32g，0.13mol)经10min(5-8℃)加入至3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-色烯-6-醇(150g，0.42mol)，3，4-二氢-2H-吡喃(218g，2.53mol)，和二氯甲烷(3.5L)的溶液中。将得到的混合物在室温搅拌2h，浓缩，并通过硅胶色谱[石油醚(bp：60-90℃)/EtOAc-40∶1→20∶1]纯化，得到2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-色烯(145g)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.62(dd，2H)，7.27(t，1H)，7.10(d，2H)，7.00(t，1H)，6.90-6.94(m，3H)，6.80(dd，1H)，6.64(dd，1H)，6.04(d，1H)，5.39-5.45(m，1H)，5.35(t，1H)，3.70-3.81(m，2H)，3.50-3.58(m，2H)，2.06(s，3H)，1.52-1.87(m，12H)。
步骤9：3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-6-醇
将来自2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-色烯(620mg，1.0mmol)，2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙醇(0.17g，1.5mmol，中间体2)，CuI(38mg，0.2mmol)，K2CO3(280mg，2.0mmol)，和丁腈(2mL)的混合物用三个真空/N2循环脱气并随后在130℃加热2天。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并经Celite过滤。将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水，盐水洗涤并经硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液浓缩，得到粗制3-甲基-1-(2-(4-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-色烯-2-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷，为浓的胶质。将该粗制材料悬浮在水(10mL)中的80％乙酸中并在室温搅拌16h。在旋转蒸发仪上去除过量溶剂，得到残留物，将其再溶解在乙酸乙酯中，用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料在硅胶上纯化，用二氯甲烷中0-10％甲醇洗脱，提供3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-6-醇：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.43(s，1H)，8.94(s，1H)，7.18(m，2H)，7.12(t，1H)，6.80-6.73(m，3H)，6.69-6.60(m，3H)，6.52-6.45(m，2H)，5.76(s，1H)，3.81(t，2H)，3.37(t，2H)，2.72(t，2H)，2.66(t，2H)，2.44-2.36(m，1H)，2.02(s，3H)，1.06(d，3H)；LCMS：444.0[M+H]+。
实施例32
(S)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-6-醇
从实施例31的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例33
(R)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-色烯-6-醇
从实施例31的外消旋混合物分离对映异构体，提供标题化合物。合适的分离技术包括手性色谱(例如RegisCell柱[CO2/甲醇w/二乙胺]或CHIRALPAKIA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃w/二乙胺])。
实施例34：3xEREMCF-7报告子(Reporter)测定
将MCF7细胞维持在补充以10％FCS的RPMI1640中。通过将100μL细胞以250,000细胞/mL的密度接种于96-孔细胞培养板中的补充以10％脱碳血清的RPMI1640中并将其附着过夜，进行转录测定。使用Lipofectin(LifeTechnologies)根据制造商的方案将细胞瞬时转染。使用300ng3XERE-TK-Luc(报告载体)，50ngCMVpRL(标准化载体)，和130ngpCMX(填充剂DNA)进行一式三份转染。将转染的细胞孵育过夜，然后用配体处理。对于ER激动剂测定，将化合物系列稀释并且将50μL的化合物加上补充以脱碳血清的RPMI1640加入至细胞。对于ER拮抗剂测定，将化合物系列稀释并且将50μL的化合物与补充以脱碳血清的RPMI加上17β-雌二醇加入至细胞。用于拮抗剂测定的最终的17β-雌二醇浓度是0.1nM。24小时孵育后，将培养基去除并且将细胞在40μL裂解缓冲液(25mMTris磷酸盐，2mMCDTA，10％甘油，0.5％TritonX-100，2mMDTT)中裂解。在加入40μL荧光素酶缓冲液(20mM曲辛，0.1mMEDTA，1.07mM(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O，2.67mMMgSO4，33.3mMDTT，270μM辅酶A，470μM荧光素，530μMATP)之后，立即测量萤火虫荧光素酶活性。在加入40μL腔肠荧光素(colelenterazine)缓冲液(1.1MNaCl，2.2mMNa2EDTA，0.22MKxPO4(pH5.1)，0.44mg/mLBSA，1.3mMNaN3，1.43μM腔肠荧光素，将最终pH调节至5.0)之后，测量Renilla荧光素酶。
实施例35：乳腺癌细胞存活力测定
将MCF-7细胞调节至在含有10％FBS和20mMHEPES的RPMI中40,000细胞/mL的浓度。将16微升的细胞悬浮液(640细胞)加入至384孔板的各个孔中，并将细胞孵育过夜，使得细胞粘附。次日，将各个化合物的10个点，系列1∶5稀释液以10-0.000005μM的终浓度，以16μL加入至细胞。5天的化合物暴露后，将16μL的CellTiter-GLo(Promega，MadisonWI)加入至细胞，并且确定各个孔的相对发光单位(RLUs)。使用加至32μL没有细胞的培养基的CellTiter-Glo获得背景值。如下确定各个样品的百分存活力：(RLU样品-RLU背景/RLU未处理细胞-RLU背景)x100＝％存活力。
如下计算“相对于氟维司群的％存活力”：100-{100*[(100-实施例的％存活力)/(100-氟维司群的％存活力)]}。
其他ER+乳腺癌细胞系，包括BT474，CAMA1，MDA-MB-361，ZR-75-1，T47D中的存活力效应，可以以与实施例35类似的测定来表征(profile)。
本文公开的代表性化合物的说明性生物数据在下表中提供：
表1.
实施例36：乳腺癌细胞ER-α细胞内(InCell)免疫印迹测定(SP1)
MCF7细胞用胰蛋白酶处理并且在含5％脱右旋糖酐碳的血清，具有20mMHEPES和NEAA的无酚红RPMI中洗涤两次，然后用相同培养基调节至200,000细胞/mL的浓度。接着，将16μL的细胞悬浮液(3200细胞)加入至多聚-D-赖氨酸包被的384孔板的各个孔中，并且将细胞在37℃孵育历时4天，让细胞粘附和生长。在第4天，将各个化合物的十个点，系列1∶5稀释液以对于氟维司群10-5M至5.12x10-12M或10-6M至5.12x10-13M范围内的终浓度以16μL加至细胞。在加入化合物后4小时，通过将16μL的30％福尔马林加至32μL的细胞和化合物(10％福尔马林终浓度)将细胞固定20分钟。然后将细胞用PBSTween0.1％洗涤两次并随后在PBS0.1％Triton(50μl/孔)中渗透另外15分钟。滗析PBS0.1％triton，并且将细胞洗涤：加入LI-COR封闭缓冲液(50μL/孔)，将板以3000rpm旋转，并且随后滗析封闭缓冲液。加入另外的LI-COR封闭缓冲液(50μL/孔)，并将细胞在4℃孵育过夜。滗析封闭缓冲液，并将细胞在4℃与在LI-COR封闭缓冲液/0.1％Tween-20中1∶1000稀释的SP1(ThermoScientific)抗-ER兔单克隆抗体孵育过夜。用具有Tween但没有抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。将孔用PBSTween0.1％洗涤两次以去除游离SP1抗体，并且将细胞于在含有0.1％Tween-20和0.01％SDS的LI-COR封闭缓冲液中稀释的LI-COR山羊抗-兔IRDyeTM800CW(1∶1000)和DRAQ5DNA染料(1∶10000的5mM储液)中室温孵育60-90分钟。然后将细胞用0.1％Tween-20/PBS洗涤三次。将板在LI-COROdyssey红外成像系统上扫描。测量800nm通道和700nm通道中的整体强度以分别确定ER-α和DNA的水平。如下确定百分比ER水平：
(累积强度800nm样品/累积强度700nm样品)/(累积强度800nm未处理的细胞/累积强度700nm未处理的细胞)x100＝％ER-α水平。
如下计算“相对于氟维司群的％ER-α剩余”：100-{100*[(100-实施例的％ER水平)/(100-氟维司群的％ER水平)]}。
对其他ER+乳腺癌细胞系，包括BT474，CAMA1，MDA-MB-361，ZR-75-1，T47D中的ER-α的稳态水平的效果，可以以与实施例36类似的测定表征。
本文公开的代表性化合物的说明性生物数据提供在下表中：
表2.
实施例37：Ishikawa子宫细胞碱性磷酸酶测定
将在T225中亚汇合(Subconfuent)的Ishikawa细胞在由含有5％右旋糖酐碳处理的FBS和20mMHEPES的DMEM：Ham’sF-1250∶50无酚红基础培养基组成的无雌激素基础培养基(EFBM)中孵育24小时。次日将细胞以2.5x105细胞/mL的浓度，16μL/孔(4000细胞/孔)铺板在透明384孔板中的EFBM中。在DMSO中进行各个化合物的12个点的半对数稀释并随后稀释在EFBM中。在细胞铺板后立即将等体积的EFBM中化合物加入，并将细胞孵育3天。将细胞用5％福尔马林固定，并用PBS冲洗。将碱性磷酸酶底物4-硝基苯基磷酸二钠盐六水合物(1mg/mL终浓度)加至含2mMMgCl2，1M二乙醇胺的溶液中，并调节至pH9.0。将底物溶液添加至细胞培养物(16μL/孔)中，并且当用1-30nM的浓度范围内的17β-雌二醇处理的细胞在405nm波长处的光密度达到1.0-1.2吸光度单位时，在多孔板分光光度计中测量OD405。仅用DMSO处理的细胞充当背景对照。如下测量减去背景的样品中的百分比活性：％活性＝OD405样品/17β-雌二醇处理的细胞的OD405最大值x100。
实施例38：卵巢癌细胞存活力测定
将BG-1细胞稀释在含10％FBS和20mMHEPES的RPMI中。将16微升的细胞悬浮液加至384孔板的各个孔中，并且将细胞孵育过夜。次日，将各个化合物的十一个点，系列半对数稀释液以16μL，以范围从0.3至0.000003μM的最终浓度加至细胞。5至7天的化合物暴露后，将16μL的CellTiter-GLo(Promega，MadisonWI)加至细胞，并且确定各个孔的相对发光单位(RLUs)。加至32μL没有细胞的培养基中的CellTiter-Glo用于获得背景值。如下确定各个样品的百分比存活力：(RLU样品-RLU背景/RLU未处理的细胞-RLU背景)x100＝％存活力。
其他ER+卵巢癌细胞系，包括A1847，SKOV3，SW626，A2780中的存活力效应，可以以与实施例38类似的测定表征。
实施例39：卵巢癌细胞ER-α细胞内免疫印迹测定
将BG-1细胞稀释在含10％脱碳的FBS和20mMHEPES的RPMI中。将16微升的细胞悬浮液加至多聚-D-赖氨酸384孔板的各个孔中，并将细胞孵育过夜。次日，将各个化合物的十一个点，系列半对数稀释液以16μL，以范围从0.3至0.000003μM的终浓度加至细胞中。在加入化合物后4或24hr，将细胞固定(PBS中的10％福尔马林)20分钟。固定后，将细胞在PBS0.1％Triton中渗透并且用LICOR封闭缓冲液(50μl/孔，90’)阻断。然后将孔在4℃与在LICOR封闭缓冲液/0.1％Tween-20中1∶1000稀释的SP1兔单克隆Ab(ThermoScientific)孵育过夜。用具有Tween但没有抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。将所有孔用0.1％Tween-20/PBS洗涤并且随后在含0.1％Tween-20和0.01％SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗-小鼠IRDyeTM800CW(LICORInc.；1∶10000)和DRAQ5DNA染料(对于2mM储液1∶2000)中孵育60分钟。然后将细胞在0.1％Tween-20/PBS中洗涤(50μl/孔，5’每次)。在LICOROdyssey红外成像系统上扫描板。测量800nm通道和700nm通道中的累计强度以分别确定ER和DNA水平。如下确定百分比ER水平：
(累计强度800nm样品/累计强度700nm样品)/(累计强度800nm未处理的细胞/累计强度700nm未处理的细胞)x100＝％ER水平。
对其他ER+卵巢癌细胞系，包括A1847，SKOV3，SW626，A2780中的ER-α的稳态水平的影响，可以以与实施例39类似的测定表征。
考虑用于测试本文所述的化合物的其他癌症细胞系包括：ER-阳性子宫内膜细胞系(Ishikawa，ECC1，HEC-1，EnCa-101)和ER-阳性子宫颈细胞系(Caski，HeLa，SiHa)。
实施例40：PEO细胞存活力测定
将PEO-1，PEO-4和PEO-6卵巢癌细胞系调节至在含有10％FBS的RPMI中20,000细胞/mL的浓度。将16微升的细胞悬浮液(320个细胞)加至384孔板的各个孔中，并且将细胞孵育过夜以让细胞粘着。次日，将各个化合物的10个点，系列1∶5稀释以16μL，以范围从1至0.0000005μM的终浓度加至细胞中。7天的化合物暴露后，将16μL的CellTiter-GLo(Promega，MadisonWI)加至细胞，确定各个孔相对发光单位(RLUs)。加至32μL没有细胞的培养基的CellTiter-Glo用于获得背景值。如下确定各个样品的百分比存活力：(RLU样品-RLU背景/RLU未处理的细胞-RLU背景)x100＝％存活力。
实施例41：PEOER免疫印迹分析
将细胞铺板在RPMI5％CSS上48小时，然后用化合物处理4或24小时。将细胞在含有HaltProtease&Phosphatase供一次使用的抑制剂混合物(ThermoScientific，Cat.No.78442)的改进的放射免疫沉淀缓冲液(mRIPA；10mMTris，150mMNaCl，1％(v/v)NP-40，0.5％脱氧胆酸盐，0.1％SDS，5mMEDTA，pH7.4)中裂解。通过Lowry测定(BioradDC蛋白测定)定量澄清的裂解物的总蛋白。将LDS样品缓冲液和样品还原剂加入裂解物中并加热至70℃达10mins。将15ug的总细胞蛋白在NuPAGE4-12％BisTris凝胶中，在MOPSSDS电泳缓冲液中电泳分离，随后使用XCellII印迹模块，在转移缓冲液中转移至硝酸纤维素膜。在室温将膜在封闭缓冲液(LI-COR，Lincoln，NE)中孵育30分钟，接着用针对ERα(SP-1，ThermoFisherScientific，Cat.No.RM-9101)，ERβ(CellSignalingTechnology，Cat.No.5513)的兔抗体，或针对α微管蛋白的小鼠抗体(Sigma，Cat.No.T6199)孵育60分钟。在与缀合的山羊抗小鼠或抗兔IgG(LI-COR)孵育后，使用红外成像系统定量蛋白条带。将数据作图以确定ER水平使用Graphpad软件进行。如下计算％ER水平：
％ER＝(样品的荧光ER条带-背景/样品的荧光微管蛋白条带-背景)/(未处理的细胞的荧光ER条带-背景/未处理的细胞的荧光微管蛋白-背景)
实施例42：乳腺癌模型；异种移植物测定(MCF-7)
将含有0.72mg17-β雌二醇的延时释放小球(pellets)皮下移植入nu/nu小鼠。将MCF-7细胞在含10％FBS的RPMI中，在5％CO2，37℃下生长。离心下细胞并以1X107细胞/mL重悬在50％RPMI(无血清)和50％基质胶中。移植小球后2-3天将MCF-7细胞皮下注射(100μL/动物)在右胁。每两周监测肿瘤体积(长x宽2/2)。当肿瘤达到～200mm3的平均体积时，将动物随机化并开始治疗。将动物每天用载体或化合物治疗达4周。整个研究中每两周监测肿瘤体积和体重。在治疗期的末尾，采集血浆和肿瘤样品分别用于药代动力学和药效分析。
实施例43：乳腺癌模型；异种移植物测定(MCF-7衍生物)
将荷有MCF-7肿瘤(平均肿瘤体积200mm3)的雌性nu/nu小鼠(具有补充的17-β雌二醇小球；0.72mg；60天缓慢释放)通过口服灌胃用他莫西芬(柠檬酸盐)治疗。每周监测两次肿瘤体积(长x宽2/2)和体重。在其中肿瘤体积保持不变的显著的抗-肿瘤反应之后，在治疗的大约100天首先观察到明显的肿瘤生长。在治疗的120天，增加他莫西芬剂量。快速生长的肿瘤被认为是他莫西芬抗性的并选择用于体内传代至新的宿主动物。将来自他莫西芬抗性的肿瘤的肿瘤碎片(～100mm3/动物)皮下移植到雌性nu/nu小鼠(具有17-β雌二醇小球(0.72mg；60天缓慢释放))的右胁。将传代的肿瘤在连续的他莫西芬选择中维持，并每周监测肿瘤体积(长x宽2/2)。当肿瘤体积达到～150-250mm3时，将动物随机分配到治疗组(平均肿瘤体积200mm3)并且终止他莫西芬治疗(除了他莫西芬对照组)。每天将动物用载体或化合物处理达4周。在研究期间每周监测肿瘤体积和体重两次。在治疗期的最后；采集血浆和肿瘤样品分别用于药代动力学和药效分析。
Table3.
*：每天施用给动物的口服剂量
实施例44：卵巢癌模型；异种移植物测定(BG-1)
将延时释放小球(0.72mg17-β雌二醇/60天)皮下移植入雌性nu/nu小鼠。将BG-1细胞在含有10％FBS，10mM丙酮酸钠，10mM非必需氨基酸的DMEMHam’sF-1250/50中，在5％CO2，37℃下生长。注射之前，将细胞用胰酶处理并以5X107细胞/mL悬浮在50％DMEMHam’sF-12(无血清)和50％基质胶中。小球移植后2-3天将BG-1细胞皮下注射(100μL/动物)在右肋。每两周监测肿瘤体积(长x宽2/2)一次。当肿瘤达到～250mm3的平均体积时，将动物随机化并开始治疗。将动物每天用载体或化合物治疗。整个研究期间每两周监测肿瘤体积和体重。在治疗期的末尾；采集血浆和肿瘤样品分别用于药代动力学和药效分析。
实施例45：子宫内膜癌模型；异种移植物测定(ECC-1)
将ECC-1细胞在含有10％FBS，1％非必需氨基酸和100单位青霉素/链霉素的DMEM(酚红，4.5g/L葡萄糖和L-谷氨酰胺)中，在10％CO2，37℃下生长。将细胞离心下并以5X107细胞/mL重悬在50％DMEM(无血清)和50％基质胶(BD，高浓度)中。将延时释放小球(0.72mg17-β雌二醇/60天)皮下移植入雌性nu/nu小鼠。在小球移植后2-3天将ECC-1细胞皮下注射(100μL/动物)在右肋上。监测肿瘤体积并且当肿瘤达到适于移植的尺寸时，将它们切下。将切下的肿瘤切成小块(～100mm3)并顺序移植(10G套针，右肋)入含雌二醇小球(0.72mg17-β雌二醇/60天)的雌性nu/nu达2-3天。监测肿瘤体积(长x宽x宽/2)并且当观察到明显的肿瘤时，将动物随机化并开始治疗。每日将动物用载体或化合物处理达4周或直到肿瘤体积达到2000mm3(无论哪个先到)。整个研究期间每两周监测肿瘤体积和体重。在治疗期的末尾；采集血浆和肿瘤样品分别用于药代动力学和药效分析。
实施例46：未成熟子宫湿重-拮抗剂模式
将雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时21日龄)治疗三天。将动物每日剂量给药三天。通过灌喂接着15分钟后通过0.1mg/kg乙炔基雌二醇的口服剂量来口服施用载体或测试化合物。在剂量给药后第四天24小时，收集血浆用于药代动力学分析。收集血浆后，立即将动物安乐死并且移除子宫并称重。
实施例47：未成熟子宫湿重-激动剂模式
将雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时21日龄)治疗三天。将动物每日剂量给药三天。通过灌喂口服施用载体或测试化合物。在剂量给药后第四天24小时，收集血浆用于药代动力学分析。收集血浆后，立即将动物安乐死并且移除子宫并称重。
实施例48：成体子宫湿重-10天
购买雌性CD-IGS大鼠(69日龄，CharlesRiverLaboratories)并分组。将组1在60日龄在供应商(CharlesRiverLaboratories)处切除卵巢并且术后2周开始研究，同时组2-8是完整的。口服施用载体或测试化合物10天。第10次和最后一次剂量给药后两小时，进行心脏穿刺并且收集血清用于药代动力学和雌二醇分析。收集血清后，立即将动物安乐死并移除子宫和卵巢并称重。将来自2只动物/组的子宫和卵巢在10％中性缓冲的福尔马林中固定并且送去石蜡包埋、切片和H&E染色(SDPath)。将染色的组织内部分析并且随后送去由委员会认证的病理学家研究。将来自4只动物/组的子宫和卵巢在液N2中急速冷冻用于转录分析，检查选择的一组由雌激素受体调节的基因。
实施例49：乳腺癌临床试验
目的：该研究的目的是评估式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐作为雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌的一线或二线治疗的功效，收集关于所述化合物可能引起的任何副作用的信息，和评价所述化合物的药代动力学性质。
干预：每天或每天两次向患者施用1-50mg/kg的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐。
结果测量：初步结果测量：肿瘤反应和/或疾病控制。
次级结果测量：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在限定的时间点具有完全或部分响应或病情稳定的患者的比例；(d)进展和总体存活的时间；和(e)预测临床反应的生物标志物。
详细描述：将给予患者式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，每天口服一次或两次。每次剂量给药循环之前，将进行身体检查，血液工作和任何副作用的评估。每12周将利用CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定治疗是否起作用。参与该研究将持续，直到疾病进展或不可接受的毒性。.
资格：18岁以上的女性受试者。
选择标准：组织学上或细胞学上确诊为侵润性乳腺癌，IV期疾病；之前尚未用局部治疗来治疗的RECIST定义的至少一个可测量的靶损伤；绝经后状态；ER阳性乳腺癌；HER2-阴性乳腺癌；多至一次之前的针对晚期或转移性疾病的激素治疗；ECOG性能状态0-1；预期寿命＞12周；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5xULN；胆红素＜1.5xULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；自之前的放射和从治疗-相关毒性恢复至少2周.
淘汰标准：HER2-阳性乳腺癌；之前的针对转移性疾病的化学方案；脑转移史或存在脑转移；同时的试验药治疗；之前的骨髓或干细胞移植；5年内其他恶性肿瘤史，不包括有效治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；不可控感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏病；严重的医学或精神疾病。
实施例50：子宫内膜癌临床试验
目的：本研究的目的是评估式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，在晚期或转移性子宫内膜癌的治疗中的功效，收集关于所述化合物可能引起的任何副作用的信息，和评价所述化合物的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，每天或一天两次。
结果测量：初步结果测量：肿瘤反应和/或疾病控制
次级结果测量：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在限定的时间点具有完全或部分响应或病情稳定的患者的比例；(d)进展和总体存活的时间；和(e)预测临床反应的生物标志物。
详细描述：将给予患者式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，每天口服一次或两次。每次剂量给药循环之前，将进行身体检查，血液工作和任何副作用的评估。每12周，利用CT扫描或MRI重新评估患者的癌症，以确定治疗是否起作用。参与该研究将持续，直到疾病进展或不可接受的毒性。
资格：18岁以上的女性受试者。
选择标准：组织学上或细胞学上确诊为晚期或转移性子宫内膜癌；之前尚未用局部治疗来治疗的，由RECIST定义的至少一个可测量的靶损伤；激素受体阳性子宫内膜癌；ECOG性能状态0-1；预期寿命＞12周；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5xULN；胆红素＜1.5xULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；自之前的放射和从之前的手术或治疗-相关毒性恢复至少2周。
淘汰标准：脑转移史或存在脑转移；同时的试验药治疗；之前的骨髓或干细胞移植；5年内其他恶性肿瘤史，不包括有效治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；不可控感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏病；严重的医学或精神疾病。
实施例51：卵巢癌临床试验
目的：本研究的目的是评估式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，在晚期卵巢癌的治疗中的功效，收集关于所述化合物可能引起的任何副作用的信息，和评价所述化合物的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，每天或一天两次。
结果测量：初步结果测量：肿瘤反应和/或疾病控制
次级结果测量：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在限定的时间点具有完全或部分响应或病情稳定的患者的比例；(d)进展和总体存活的时间；和(e)预测临床反应的生物标志物。
详细描述：将给予患者式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，每天口服一次或两次。每次剂量给药循环之前，将进行身体检查，血液工作(包括肿瘤标志物，例如，CA-125)和任何副作用的评估。每12周，将利用CT扫描或MRI重新评价患者的癌症以确定治疗是否起作用。参与该研究将持续，直到疾病进展或不可接受的毒性。
资格：18岁以上的女性受试者。
选择标准：组织学上或细胞学上确诊为晚期卵巢癌；之前尚未用局部治疗来治疗的，由RECIST定义的至少一个可测量的靶损伤；ER阳性卵巢癌；ECOG性能状态0-1；预期寿命＞12周；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5xULN；胆红素＜1.5xULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；自之前的放射和从之前的手术或治疗-相关毒性恢复至少2周。
淘汰标准：脑转移史或存在脑转移；同时的试验药治疗；之前的骨髓或干细胞移植；5年内其他恶性肿瘤史，不包括有效治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；不可控感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏病；严重的医学或精神疾病。
实施例52：ER-阳性NSCLC临床试验
目的：本研究的目的是评估式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，在晚期或转移性雌激素受体(ER)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中的功效，收集关于所述化合物作为单一药剂或联合治疗可能引起的任何副作用的信息，和评价所述化合物作为单一药剂或联合治疗的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，每天或一天两次。
结果测量：初步结果测量：肿瘤反应和/或疾病控制。次级结果测量：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在限定的时间点具有完全或部分响应或病情稳定的患者的比例；(d)进展和总体存活的时间；和(e)预测临床反应的生物标志物。
详细描述：将给予患者式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，每天口服一次或两次。每次剂量给药循环之前，将进行身体检查，血液工作和任何副作用的评估。每12周，将利用CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定治疗是否起作用。参与该研究将持续，直到疾病进展或不可接受的毒性。
资格：18岁以上的男性和女性受试者。
选择标准：组织学上或细胞学上确诊为晚期或转移性ER-阳性NSCLC；之前尚未用局部治疗来治疗的，由RECIST定义的至少一个可测量的靶损伤；ECOG性能状态0-1；预期寿命＞12周；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5xULN；胆红素＜1.5xULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；自之前的放射和从之前的手术或治疗-相关毒性恢复至少2周。
淘汰标准：脑转移史或存在脑转移；同时的试验药治疗；之前的骨髓或干细胞移植；5年内其他恶性肿瘤史，不包括有效治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；不可控感染；活动性出血，或需要输血的出血史；活动性心脏病；严重的医学或精神疾病。
实施例53：子宫内膜异位临床试验
目的：本研究的目的是评估式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，在患有有症状的/严重子宫内膜异位的患者的治疗中的功效，收集关于所述化合物作为单一药剂或联合治疗可能引起的任何副作用的信息，和评价所述化合物作为单一药剂或联合治疗的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，每天或一天两次。
结果测量：该研究的结果测量是症状改善和/或疼痛减轻和子宫内膜组织收缩。
详细描述：将给予患者式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，每天口服一次或两次。每次剂量给药循环之前，将进行身体检查，血液工作和任何副作用的评估。
资格：18岁以上的女性受试者。
选择标准：诊断为有症状的子宫内膜异位；绝经前或绝经期前后的状态；ECOG性能状态0-1；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5xULN；胆红素＜1.5xULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；自之前的手术或治疗-相关毒性至少2周。
淘汰标准：妊娠或哺乳；5年内其他恶性肿瘤史，不包括有效治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；同时的试验药治疗；不可控感染；活动性心脏病；严重的医学或精神疾病。
实施例54：子宫平滑肌瘤临床试验
目的：本研究的目的是评估式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，在患有有症状的子宫平滑肌瘤的患者的治疗中的功效，收集关于所述化合物作为单一药剂或联合治疗可能引起的任何副作用的信息，和评价所述化合物作为单一药剂或联合治疗的药代动力学性质。
干预：向患者施用1-50mg/kg的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，每天或一天两次。
结果测量：本研究的结果测量是症状改善和/或疼痛减轻和平滑肌瘤收缩。
详细描述：将给予患者式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，作为单一药剂或联合治疗，每天口服一次或两次。每次剂量给药循环之前，将进行身体检查，血液工作和任何副作用的评估。
资格：18岁以上的女性受试者。
选择标准：诊断为有症状的子宫平滑肌瘤；绝经前或绝经期前后的状态；ECOG性能状态0-1；足够的肝和骨髓功能：AST＜2.5xULN；胆红素＜1.5xULN；ANC＞1,500/ul；血小板计数＞100,000/ul；正常PT和PTT；自之前的手术或治疗-相关毒性至少2周。
淘汰标准：妊娠或哺乳；5年内其他恶性肿瘤史，不包括有效治疗的子宫颈原位癌或非黑素瘤皮肤癌；同时的试验药治疗；不可控感染；活动性心脏病；严重的医学或精神疾病。
实施例55：肠胃外药物组合物
为了制备适于通过注射(皮下，静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将100mg的式(I)，(II)或(III)的水溶性化合物，或其药用盐，溶解在无菌水中并且随后与10mL的0.9％无菌盐水混合。将混合物并入适于通过注射施用的剂量单位。
在另一实施方案中，将以下成分混合以形成可注射制剂：1.2g的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，2.0mL的乙酸钠缓冲液(0.4M)，HCl(1N)或NaOH(1M)(适量至合适的pH)，水(蒸馏的，无菌)(适量至20mL)。将除了水的所有上述成分合并并搅拌(如果需要)，如果需要，则稍微加热。然后加入足量的水。
实施例56：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，制备20％丙二醇水溶液。向其中加入足量的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，提供20mg/mL溶液。
实施例57：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-1500mg的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与淀粉混和。将混合物并入适于口服施用的口服剂量单位比如硬明胶胶囊中。
在另一实施方案中，将10-1500mg的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，置于尺寸4的胶囊，或尺寸1的胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中并且封闭胶囊。
实施例58：口服片剂
通过混合48重量％的式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，45重量％的微晶纤维素，5重量％的低取代羟丙基纤维素，和2重量％的硬脂酸镁制备片剂。通过直接压制制备片剂。将压制的片剂的总重量维持在250-500mg。
实施例59：外用凝胶组合物
为了制备药用外用凝胶组合物，将式(I)，(II)或(III)的化合物，或其药用盐，与羟丙基纤维素，丙二醇，肉豆蔻酸异丙酯和纯化的醇USP混和。然后将得到的凝胶混合物装入适于局部施用的容器，比如管。
本文所述的实施例和实施方案仅是用于说明的目的并且暗示给本领域技术人员的各种改进或改变也将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims (46)

1.具有以下式(III)的结构的化合物：
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基组成的组；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CF3，-OCH3和-OCF3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中式(III)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
4.权利要求3所述的化合物，其中：
n是1；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
5.权利要求4所述的化合物，其中式(III)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
6.权利要求5所述的化合物，其中：
R1是F；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
7.权利要求5所述的化合物，其中：
R1是CN；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
8.权利要求3所述的化合物，其中：
n是2；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
9.权利要求8所述的化合物，其中式(III)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
10.权利要求3所述的化合物，其中：
n是3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
11.权利要求10所述的化合物，其中式(III)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
12.权利要求1所述的化合物，其中式(III)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
13.具有以下式(II)的结构的化合物：
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基组成的组；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
14.权利要求13所述的化合物，其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CF3，-OCH3和-OCF3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
15.权利要求13或权利要求14所述的化合物，其中式(II)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
16.权利要求15所述的化合物，其中：
n是1；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
17.权利要求16所述的化合物，其中式(II)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
18.权利要求17所述的化合物，其中：
R1是F；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
19.权利要求17所述的化合物，其中：
R1是CN；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
20.权利要求15所述的化合物，其中：
n是2；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
21.权利要求20所述的化合物，其中式(II)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
22.权利要求15所述的化合物，其中：
n是3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
23.权利要求22所述的化合物，其中式(II)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
24.权利要求13所述的化合物，其中式(II)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
25.具有以下式(I)的结构的化合物：
其中，
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：卤素，-CN，-SO2R2，-OR2，C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基；
各个R2独立地选自由C1-C4烷基和C1-C4氟代烷基组成的组；
n是0，1，2，或3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
26.权利要求25所述的化合物，其中：
各个R1独立地选自由以下各项组成的组：F，Cl，-CN，-CF3，-OCH3和-OCF3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
27.权利要求25或权利要求26所述的化合物，其中式(I)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
28.权利要求27所述的化合物，其中：
n是1；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
29.权利要求28所述的化合物，其中式(I)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
30.权利要求29所述的化合物，其中：
R1是F；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
31.权利要求29所述的化合物，其中：
R1是CN；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
32.权利要求27所述的化合物，其中：
n是2；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
33.权利要求32所述的化合物，其中式(I)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
34.权利要求27所述的化合物，其中：
n是3；
或其药用盐、溶剂化物或前药。
35.权利要求34所述的化合物，其中式(I)的化合物具有以下结构：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
36.权利要求25所述的化合物，其中式(I)的化合物具有以下结构中的一种：
或其药用盐、溶剂化物或前药。
37.具有权利要求1-36任一项中所定义的结构的化合物的药用盐。
38.权利要求37所述的药用盐，其中所述化合物的药用盐是酸加成盐。
39.权利要求37所述的药用盐，其中所述化合物的药用盐是盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，偏磷酸盐，乙酸盐，丙酸盐，己酸盐，环戊烷丙酸盐，乙醇酸盐，丙酮酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，L-苹果酸盐，马来酸盐，草酸盐，富马酸盐，三氟乙酸盐，酒石酸盐，L-酒石酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，肉桂酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，1，2-乙烷二磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，2-萘磺酸盐，4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸盐，葡庚糖酸盐，4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)盐，3-苯基丙酸盐，三甲基乙酸盐，叔丁基乙酸盐，月桂基硫酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，羟基萘甲酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，粘康酸盐，丁酸盐，苯基乙酸盐，苯基丁酸盐，或丙戊酸盐。
40.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至39中任一项所述的化合物或药用盐、溶剂化物或前药。
41.权利要求40所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于静脉内注射，皮下注射，口服施用，或局部施用。
42.权利要求40所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂，丸剂，胶囊，液体，悬浮液，凝胶，分散体，溶液，乳状液，软膏，或洗剂。
43.权利要求1-39中任一项所述的化合物，或其药用盐、溶剂化物或前药在治疗哺乳动物中的癌症中的用途。
44.权利要求43所述的用途，其中所述癌症适合用雌激素受体调节剂治疗。
45.权利要求43所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，前列腺癌，肺癌或子宫癌。
46.权利要求43-45中任一项所述的用途，其与来自哺乳动物的血样中的CA-125水平的分析联合。
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