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CN105412975B - 一种生物相容性止血制品及其制备方法 - Google Patents

一种生物相容性止血制品及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种生物相容性止血制品及组织封闭剂，其包含聚氧乙烯颗粒，所述聚氧乙烯的粘均分子量为100,000道尔顿至7,000,000道尔顿，所述聚氧乙烯颗粒的粒径为0.5μm至2000μm，所述聚氧乙烯颗粒的吸水倍率为1～500，其中，所述止血制品在吸水之后形成可封闭有血创面的凝胶；所述组织封闭剂在施用于有组织液渗出的创面之后形成可封闭所述有组织液渗出的创面的凝胶。本发明还提供用于制备所述生物相容性止血制品及组织封闭剂的方法以及该生物相容性止血制品及组织封闭剂在动物体表、组织器官及体腔内组织或器官的有血创面的止血、防粘连、防感染、促进组织愈合和/或封闭伤口中的应用。

Description

一种生物相容性止血制品及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物相容性止血制品和组织封闭剂及其制备方法，具体而言，本发明涉及一种可以直接施用于由于外科手术(含微创手术)以及外伤等原因造成的人及其它哺乳动物的组织器官的破损创面，用于止血、封闭伤口、减少组织渗出、促进组织修复以及保护创面组织、防止感染等目的的具有高吸水性的生物相容性止血制品和组织封闭剂及其制备方法。
背景技术
外科手术及外伤通常都会造成伤口出血，造成大量血液流失，需要及时采取止血措施。而且，外科医生根据手术情况需要对某些原因造成的伤口进行封闭，防止再出血，同时保护伤口防止其受到感染。
常用的处理伤口的止血制品通常分为如下几类：
1.止血敷料，包括绷带、止血海绵及止血纱布等；
2.止血膜或止血胶；
3.止血粉剂。
施用于体内组织器官的止血制品(如外科手术时使用的止血材料)通常是那些能够被人体内的酶降解或者可被人体内的吞噬细胞吞噬的材料，从而可在施用后一段时间内使这种止血制品被人体降解或代谢掉。
施用于人体体表或体内腔体(上呼吸道、消化道、生殖道等)表面的止血制品通常是那些不需要被人体内的酶降解或不被吞噬细胞吞噬的材料，这种止血制品在施用之后可被除去或随着结痂脱落，而被排出体外。
聚氧化乙烯(PEO)又称为聚环氧乙烷，它是一种常用的医用高分子材料，通常用作药物的辅形剂或增塑剂，用于制备医用粘合剂或药物片剂。PEO的结构单元为-[CH2CH2O]-，分子量可以在很大的范围内变动，相对分子量为200～20,000的PEO是粘性液体或蜡状固体；相对分子量为1x105～1x106的PEO是白色可流动粉末。
合成的高分子聚合物的分子量通常具有多分散性，人们通常意义上所说的高分子聚合物的分子量实质上都是指平均分子量。根据统计平均分子量的方式可将高分子聚合物的平均分子量进一步定义为数均分子量、重均分子量、Z均分子量和粘均分子量，其中，粘均分子量是指用粘度法测定的聚合物的摩尔质量。在各种不同的聚合物中，线型聚合物由于其溶液的粘度较大且粘度值与分子量有关，因此，通常采用粘度法来测量线型聚合物的分子量，而且，粘度法所使用的仪器设备简单，操作方便，分子量适用范围大，并且具有相当好的实验精确度。通过粘度法来测量高分子聚合物的粘均分子量是聚合物领域的普通技术人员最常用的实验技术(参见，例如，李劲松等人，《氧化聚乙烯蜡粘均分子量的测定》，山东化工，2006年第35卷；袁金颖等人，《聚乙二醇粘均分子量的测定》，高分子材料科学与工程，1999年第15卷第4期)。
目前常用的止血绷带及止血纱布通常采用包扎压迫的原理进行止血或保护伤口，防止再出血及防止感染等。目前已有报道将具有止血功效的天然多聚糖(例如壳聚糖，纤维素等)以及人工合成的高分子材料经过在液体中的溶解或溶胀后涂覆在织物敷料的表面制成止血胶粘绷带，用于包扎止血等用途。例如，中国专利申请CN86103931公开了一种胶粘绷带，其由涂有压敏胶的衬底、固定于其上的吸收垫、覆盖于所述吸收垫上的多孔塑料膜伤口防粘盖组成，其中，所述伤口防粘盖上具有分子量至少为60万的聚氧乙烯涂层。该中国专利申请公开的绷带中含有低分子量的聚氧乙烯，但是使用这种绷带形式的止血制品有一定的局限性,如无法将之施用于人体内及体腔内部(例如，消化道内膜表面)的出血创面。
另外，还有使用多聚糖或人工合成的高分子材料制成的止血胶(例如水凝胶和封闭胶等)直接涂抹在手术缝合的皮肤伤口或外伤造成的体表伤口用于保护伤口，防止组织液渗出以及防止细菌感染伤口。这类止血胶仅便于在体表处的伤口上使用，但是这类止血胶无法方便地施用于人体内部的腔道内(例如，消化道内膜表面)的出血创面上。
目前尚未有报道将PEO粉末颗粒直接施用于创伤或其它患处进行止血或者封闭伤口。
因此，临床上需要更方便使用，止血效能好，同时兼备封闭功能的止血制品，其可以直接施用于组织创面或者通过特制的给药器等辅助器械并借助内窥镜等设备施用于人体内部的腔道内出血创面，从而达到迅速止血、形成多聚物-血凝胶、封闭伤口及防止再次出血的功效。
发明内容
一方面，本发明的目的在于提供一种生物相容性止血制品，其包含聚氧乙烯(PEO)颗粒，所述聚氧乙烯的粘均分子量为100,000道尔顿至7,000,000道尔顿，所述聚氧乙烯颗粒的粒径为0.5μm至2000μm，所述聚氧乙烯颗粒的吸水倍率为1～500，其中，所述止血制品在吸水之后形成可封闭所述有血创面的凝胶。
另一方面，本发明的目的在于提供一种生物相容性组织封闭剂，其包含聚氧乙烯(PEO)颗粒，所述聚氧乙烯的粘均分子量为100,000道尔顿至7,000,000道尔顿，所述聚氧乙烯颗粒的粒径为0.5μm至2000μm，所述聚氧乙烯颗粒的吸水倍率为1～500，其中，所述组织封闭剂在施用于有组织液渗出的创面之后形成可封闭所述有组织液渗出的创面的凝胶。
本发明中的聚氧乙烯的粘均分子量优选500,000道尔顿至7,000,000道尔顿，更优选600,000道尔顿至4,000,000道尔顿，甚至更优选800,000道尔顿至4,000,000道尔顿。
本发明中的聚氧乙烯颗粒的粒径优选10μm至500μm，更优选10μm至300μm，最优选30μm至250μm。
本发明中的聚氧乙烯颗粒的吸水倍率优选为2-100。
本发明中的聚氧乙烯颗粒的粘度优选在37℃下、浓度为6.67％的水溶液粘度不低于30豪帕·秒。
本发明中的聚氧乙烯颗粒的粘度进一步优选为在37℃下、浓度为1％的水溶液粘度不低于30豪帕·秒。
在本发明的一种实施方式中，所述的生物相容性止血制品及组织封闭剂包含PEO以及生物相容性变性淀粉和聚维酮(PVP)中的至少一种；其中，所述生物相容性变性淀粉的平均分子量为15,000～2,000,000道尔顿，吸水倍率为1-1000倍，其选自：预糊化淀粉、酸变性淀粉、酯化淀粉、醚化淀粉、接枝淀粉、交联淀粉、复合变性淀粉中的至少一种；在优选实施方式中，所述醚化淀粉包括羧甲基淀粉及羟乙基淀粉；所述交联淀粉包括交联羧甲基淀粉；所述复合变性淀粉包括预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯；所述酯化淀粉包括羟丙基二淀粉磷酸酯；所述接枝淀粉包括丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物；更为优选地，所述生物相容性变性淀粉为羧甲基淀粉及其钠盐。在该生物相容性止血制品中，聚氧乙烯颗粒与生物相容性变性淀粉和/或聚维酮之间的质量比可由本领域技术人员可根据实际需要来调节，举例而言，聚氧乙烯颗粒与生物相容性变性淀粉的质量比可为9:1至1:9；优选9:1至6:1；聚维酮与聚氧乙烯颗粒的质量比为1:9至9:1，聚氧乙烯颗粒与聚维酮的质量比为6:1至3:1。在包含聚氧乙烯颗粒和生物相容性变性淀粉以及聚维酮这三者的生物相容性止血制品中，聚氧乙烯颗粒的质量百分含量为99％至5％；生物相容性变性淀粉的质量百分含量为90％至5％；聚维酮的质量百分含量为90％至1％。
在本发明的另一实施方式中，所述的生物相容性止血制品及组织封闭剂除PEO颗粒外还包含药学上可接受的赋形剂、凝血剂、抗感染药物和消炎药物中的一种或几种；其中：所述药学上可接受的赋形剂包括，但不限于：溶剂、分散介质、包被剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、延迟吸收剂、粘合剂、润滑剂、颜料，以及它们的组合或类似物，上述药学上可接受的赋形剂是本领域普通技术人员所熟知的(参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版，Mack Printing Company，1990，第1289-1329页，该参考文献通过引用并入本文)；所述凝血剂包括，但不限于：明胶、胶原蛋白、氧化纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠、高岭土、凝血酶、纤维蛋白、钙剂、鱼精蛋白、多肽、缩氨酸、氨基酸中的一种或其组合；所述抗感染药物包括但不限于：抗生素、抗菌制剂、抗病毒制剂、抗真菌药物、抗溃疡药物、中药制剂、蜂胶的一种或其组合；所述消炎药物包括但不限于：非甾体类和甾体类药物、抗溃疡药物、中药制剂、蜂胶的一种或其组合。
另一方面，本发明的目的在于提供一种用于制备生物相容性止血制品及组织封闭剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将作为原料的粘均分子量为100,000道尔顿至7,000,000道尔顿、颗粒的粒径为0.5μm至2000μm、吸水倍率为1～500的聚氧乙烯颗粒置于造粒机内，
(b)向步骤(a)的置于造粒机内的原料中加入造粒工艺领域常用的溶剂，例如净化水或蒸馏水；
(c)在40℃～50℃下进行造粒，筛分后得到颗粒粒径为30μm至500μm的生物相容性止血制品。
在一种优选的实施方式中，所述方法还包括：在步骤(a)中，向原料中加入生物相容性变性淀粉和聚维酮中的至少一种和/或药学上可接受的赋形剂、凝血剂、抗感染药物和消炎药物中的至少一种；优选地，可对步骤(c)得到的止血制品进行再次筛分以使颗粒粒径为50μm至250μm的止血制品占总止血制品的70％以上。
在另一优选的实施方式中，所述方法还包括在步骤(b)之后，步骤(c)之前向原料中加入生物相容性变性淀粉和聚维酮型聚合物中的至少一种和/或药学上可接受的赋形剂、凝血剂、抗感染药物和消炎药物中的至少一种；优选地，可对步骤(c)得到的止血制品进行再次筛分以使颗粒粒径为50μm至250μm的止血制品占总止血制品的70％以上。
在可选的实施方式中，本发明的生物相容性止血制品及组织封闭剂还可使用本领域常用的接枝法制备，其包括以下步骤：
(a)采用甲硅烷之类的常用接枝化合物对作为原料的聚氧乙烯颗粒表面进行改性，使其表面适于进行共价键合或离子键合；
(b)将步骤(a)得到的表面改性的聚氧乙烯颗粒在水中溶胀或溶解；
(c)向步骤(b)得到的溶胀或溶解的聚氧乙烯颗粒溶液中加入生物相容性变性淀粉和PVP中的至少一种，从而通过共价键合或离子键合将生物相容性变性淀粉和PVP中的至少一种连接至聚氧乙烯颗粒的表面，得到复配颗粒；
(d)将步骤(c)得到的复配颗粒干燥、筛分，得到颗粒粒径为30μm至500μm的生物相容性止血制品。
此外，本领域技术人员还可采用本领域的常用制备方法，将本发明的生物相容性止血制品制成止血粉剂、止血球、止血颗粒、止血气雾剂、止血海绵、止血膜、止血胶或止血贴的形式。本领域技术人员还可采用本领域的常用制备方法，将本发明的生物相容性组织封闭剂制成气雾剂、封闭膜、封闭海绵、封闭胶或封闭贴的形式。
而且，本领域技术人员还可采用本领域的常用制备方法，将本发明的生物相容性止血制品涂在其它止血材料及织物上制成带有PEO涂层的止血材料，例如带有PEO涂层的变性淀粉止血海绵，带有PEO涂层的明胶海绵，带有PEO涂层的氧化纤维素止血纱布/膜，带有PEO涂层的壳聚糖止血纱布/纤维，带有PEO涂层的壳聚糖止血海绵/膜，带有PEO涂层的海藻酸钠止血海绵以及带有PEO涂层的止血绷带，带有PEO涂层的止血棉等，但不限于以上材料。
制备上述带有PEO涂层的止血制品的方法优选为下述方法，但不仅限于这些方法：
方法1：将PEO颗粒溶于常用溶剂(如水等)，将具有一定浓度的PEO溶液涂抹或喷涂在其它止血材料的表面干燥后获得。
方法2：将其它止血材料浸泡在一定浓度PEO颗粒的水(或其它溶剂)溶液里，取出后干燥后获得。
方法3：将PEO颗粒用溶剂(如水等)解后通过共价键,氢键等结合的形式将PEO分子结合在其它止血材料的分子上,然后使用本领域其它常用的方法(含冻干,制膜,编织等)制备而获得。
又一方面，本发明的目的在于提供生物相容性止血制品及组织封闭剂在动物体表、组织器官及体腔内组织或器官的有血创面的止血、防粘连、促进组织愈合和/或封闭伤口中的应用。所述动物，包括，但不限于：灵长类动物、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟，等等。优选地，所述动物为哺乳动物，更优选人类。
在一种实施方式中，本发明的生物相容性止血制品可在临床外科手术及创伤急救过程中直接施用于有血创面。
在另一实施方式中，可借助内窥镜将本发明的用于止血和/或封闭组织的生物相容性止血制品施用于人体腔内的组织或器官的有血创面，以止血和封闭伤口。所述内窥镜包括鼻镜、喉镜、胃镜、肠镜、腹腔镜、泌尿镜、宫腔镜及胸腔镜等。在本发明的一种示例性的实施方式中，通过EndoClotTM止血粉喷洒系统(由美国EndoClot Plus,Inc.公司提供，参见JPatel et al.,PTU-029The Use Of EndoclotTM Therapy In The Endoscopic ManagementOf Gastrointestinal Bleeding,Gut,2014 63:A50-51,和K Halkerston et al.,PWE-046Early Clinical Experience of EndoclotTM in the Treatment of Acute Gastro-Intestinal Bleeding,Gut,2013 62:A149)，借助内窥镜，将本发明的生物相容性止血制品直接施用于人体体腔内的组织或器官的有血创面，例如，由于通过内窥镜进行的微创手术或活检探查而形成有血创面。本领域技术人员会根据EndoClotTM止血粉喷洒系统的生产厂商提供的使用说明，将该系统与消化道内窥镜联合使用，从而将本发明的生物相容性止血制品直接施用于在进行诸如微创手术或活检探查而形成的体腔内的有血创面上，以止血并封闭伤口。
本发明的生物相容性止血制品在与血液接触后，能够立即吸取血液中的水分，形成凝胶及胶样凝血块，该凝胶及胶样凝血块有很好的粘性，可以粘附在伤口创面上，封闭伤口，阻止血管出血。并且该凝胶不易被机体中的酶降解，能够附着在伤口创面上较长时间，随后与结痂一起脱落。
此外，将生物相容性止血制品及组织封闭剂直接喷洒在消化道内时，除了和创面的血液发生作用外，生物相容性止血制品及组织封闭剂还可以与胃液及肠液或者医生施用的生理盐水等发生作用形成水凝胶。形成的水凝胶及胶样凝血块还可以保护创面，封闭伤口，防止胃液及肠液对伤口的刺激，防止伤口感染并有利于伤口的愈合。由于本发明的生物相容性止血制品及组织封闭剂不易被体内的消化酶分解，所以，上述形成的凝胶可以在消化道表面停留数小时及数天，因此，可以对消化道内壁溃疡面及炎症性的病变，或因微创手术、外科手术、以及外伤等原因形成的伤口，或因食物、化学品及药品等引起的烫伤/灼伤/腐蚀伤等创面的封闭及保护有非常重要的临床意义，包含但不仅限于止血、局部封闭组织、防止感染、促进组织愈合。此外，如果在上述制品中加入一些药用成分可以达到消化道的药物局部缓释及局部治疗的作用及目的。
此外，将生物相容性止血制品及组织封闭剂直接喷洒在体表和体内的创面、伤口及病变上时，除了和创面的血液发生作用外，本发明的生物相容性止血制品及组织封闭剂还可以与包括淋巴液和渗出液在内的体液以及医生施用的生理盐水等发生作用形成水凝胶。形成的水凝胶及胶样凝血块还可以保护创面、封闭伤口、防止伤口受到局部胆汁及肠液的刺激、防止伤口感染并有利于伤口的愈合。由于本发明的生物相容性止血制品及组织封闭剂不会被体内的消化酶分解，所以，上述形成的凝胶可以在伤口或病变表面停留数小时及数天，因此，可以形成机械性的隔离作用，防止术后引起的组织粘连，有助与组织修复。此外，如果在上述制品中加入一些药用成分可以达到药物局部缓释及局部治疗的作用，可用于局部抗感染，抗肿瘤等目的。
此外，将生物相容性止血制品及组织封闭剂直接喷洒在体表和体内的创面，伤口及病变上时，除了和创面的血液发生作用外，本发明的生物相容性止血制品及组织封闭剂还可以与包括淋巴液、肠液、胸液、伤口渗出液在内的体液以及医生施用的生理盐水等发生作用形成水凝胶。形成的水凝胶或胶样凝血块还可以保护创面，封闭伤口，防止肠瘘、胆瘘、胸瘘、脑积液瘘、淋巴瘘以及减少伤口的组织液渗出等。
为便于临床使用上述生物相容性止血制品及组织封闭剂，可将本发明所述的生物相容性制品采用本行业的常规方法进行包装以及消毒灭菌后使用。灭菌的方法可使用射线、环氧乙烷以及臭氧等方式，其中优选为环氧乙烷法灭菌。
附图说明
图1A至图1D显示在本发明的实施例中通过喷洒工具施用本发明的生物相容性止血制品及组织封闭剂的操作步骤。
图2是EndoClotTM止血粉喷洒系统的结构示意图。
图3A至图3D显示在本发明的实施例中，通过图2所示的EndoClotTM止血粉喷洒系统并借助胃镜或肠镜将本发明的生物相容性止血制品及组织封闭剂施用于胃肠道微创手术过程中在体腔内形成的有血创面的操作步骤。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明涉及的各个方面进行详细说明，这些具体实施例仅用于举例说明本发明，并不对本发明的保护范围和实质内容构成限定。
实施例
实施例1.PEO颗粒的生物相容性止血制品
本实施例提供一系列包含不同粘均分子量的聚氧化乙烯(PEO)颗粒的生物相容性止血制品#1至#4，这些生物相容性止血制品中所包含的PEO颗粒的理化参数以及该生物相容性止血制品的粒径在下表1中列出：
表1
上述生物相容性止血制品#1至#4通过如下步骤制备：
(a)将作为原料的具有不同粘均分子量的聚氧乙烯颗粒置于造粒机内，
(b)向步骤(a)的置于造粒机内的原料中加入蒸馏水；
(c)在40℃～50℃下进行造粒，随后筛分，得到颗粒粒径为50μm至250μm的生物相容性止血制品。
本实施例以及下述实施例中的生物相容性止血制品可使用本领域的常用方法喷洒至出血创面，从而检测其止血效果。优选地，可根据图1A至图1D所示的操作步骤喷洒本发明的生物相容性止血制品。具体而言，先将本发明的生物相容性止血制品装入容器中并去掉容器的盖子(如图1A所示)，随后，将装有本发明的生物相容性止血制品的容器与喷洒头连接(如图1B所示)，接着旋紧容器上的喷洒头(如图1C所示)，将喷洒头的远端对准出血创面，挤压装有本发明的止血制品的容器，从而将本发明的止血制品喷洒于出血创面(如图1D所示)。
通过下述方法检测上述生物相容性止血制品#1至#4以及对照样品的止血效果：
取新西兰大白兔5只(第二军医大学动物实验中心提供)，用戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉；仰位固定后去毛、打开腹腔，充分暴露肝脏。在每只家兔的肝脏表面用手术刀片制做出长宽均约为1cm，深度约为0.3-0.4cm的出血创面。用纱布拭去伤口表面的血液后，立即向创面处分别喷洒上表1中所列出的样品#1至#4以及对照样品，每组喷洒的剂量约为1克，随后观察#1至#4以及对照样品的止血时间及止血效果。
在上述肝脏效果实验中，施用样品#3和样品#4之后15秒至30秒内，出血创面停止出血，施用样品#1和#2之后45秒钟至1分钟内出血创面停止出血，而对照样品3-5分钟出血创面逐渐停止出血。
通过实验观察以及上述止血效果实验可以看出，粘均分子量较大的PEO颗粒(例如，样品#3和样品#4)在与血液接触后，迅速浓缩血液，形成凝血块，而且形成的PEO-血液的凝血块粘性较大，可以立即粘附在出血创面上，封闭伤口，有效地阻止了血管出血；而粘均分子量较小的PEO颗粒与血液接触后，浓缩血液的速度比大粘均分子量组的样品慢，凝血块粘性(比大粘均分子量组的样品)低，因此，需要较长的时间才能止血。而对照样品与上述实验组相比浓缩血液的速度更慢，与血液接触后形成的凝血块粘度更低，封闭效果更差，因此，需要更长的时间才能止血。
另外，本发明的止血制品及其与血液接触后形成的凝血块不会被机体中的淀粉酶降解(而对照组的止血材料可以迅速被淀粉酶降解)，能够附着在伤口创面上较长时间，在体内可以达到非常好的封闭伤口的功效。
实施例2.PEO颗粒和羧甲基淀粉(CMS)的生物相容性止血制品
本实施例提供一系列包含不同质量比的聚氧乙烯(PEO)颗粒和羧甲基淀粉(CMS)颗粒的生物相容性止血制品#5至#8，其中，PEO颗粒的粘均分子量为2,000,000D、粒径为0.5μm至2000μm、吸水倍率为5～15；CMS颗粒的粘均分子量为3,000D至200,000D、粒径为0.5μm至1000μm、吸水倍率为10～30，本实施例中的生物相容性止血制品#5至#8中的PEO颗粒和CMS颗粒的质量比在下表2中列出，本实施例中使用的对照样品为AristaTM止血粉(美国Medafor Inc.生产)；分子量：5,000D至200,000D；粒径：10μm至350μm，平均粒径：100μm，吸水倍率：5～10。
表2
样品编号 PEO颗粒与CMS颗粒的质量比
#5 6:1
#6 3:1
#7 1:3
#8 1:6
上述生物相容性止血制品#5至#8通过如下步骤制备：
(a)将作为原料的聚氧乙烯颗粒和羧甲基淀粉颗粒按照一定重量比例置于造粒机内，
(b)向步骤(a)的置于造粒机内的原料中加入蒸馏水；
(c)在40℃～50℃下进行造粒，随后筛分，得到颗粒粒径为50μm至250μm的生物相容性止血制品。
通过下述方法检测上述生物相容性止血制品#5至#8以及对照样品的止血效果：
取新西兰大白兔5只(第二军医大学动物实验中心提供)，用戊巴比妥钠耳缘静脉麻醉；仰位固定后去毛、打开腹腔，充分暴露肝脏。在每只家兔的肝脏表面用手术刀片制做出长宽均约为1cm，深度约为0.3-0.4cm的出血创面。用纱布拭去伤口表面的血液后，立即向创面处分别喷洒上表2中所列出的样品#5至#8以及对照样品，每组喷洒的剂量约为1克，随后观察#5至#8以及对照样品的止血效果。
在上述肝脏止血效果实验中，施用样品#5至#8之后15秒钟内出血创面停止出血，而对照样品3至5分钟内可以实现止血的效果。通过上述止血效果实验中观察可以看出，包含PEO颗粒和CMS颗粒的止血制品在与血液接触后，迅速浓缩血液，形成凝血块，而且形成的凝血块粘性较大，可以立即粘附在出血创面上，封闭伤口，阻止血管出血，而对照样品与血液接触后浓缩血液的速度较实验组慢，形成的凝血块粘度较实验组低，因此，需要较长的时间才能止血。
实施例3.PEO颗粒和聚维酮(PVP)颗粒的生物相容性止血制品
本实施例提供一系列包含不同质量比的聚氧乙烯(PEO)颗粒和聚维酮(PVP)颗粒的生物相容性止血制品#9至#11，其中，PEO颗粒的粘均分子量为2,000,000D、粒径为0.5μm至2000μm、吸水倍率为5～15；PVP颗粒的粘均分子量为90,000D、粒径为0.5μm至1000μm、吸水倍率为5～15，本实施例中的生物相容性止血制品#9至#11中的PEO颗粒和PVP颗粒的质量比在下表3中列出：
表3
样品编号 PEO颗粒与PVP颗粒的质量比
#9 6:1
#10 3:1
#11 1:3
上述生物相容性止血制品#9至#11通过如下步骤制备：
(a)将作为原料的聚氧乙烯颗粒和PVP颗粒以一定重量比例置于造粒机内，
(b)向步骤(a)的置于造粒机内的原料中加入蒸馏水；
(c)在40℃～50℃下进行造粒，随后筛分，得到颗粒粒径为50μm至250μm的生物相容性止血制品。
根据实施例1所述的止血效果检测方法，也测试了本实施例的样品#9至#11的止血效果。在施用了本实施例的样品#9至#10之后，出血创面30秒内停止出血，样品#11则需要3-5分钟才能达到完全止血，样品#9至#10浓缩血液的时间较快，形成血凝块的时间快，而样品#11则速度明显减慢，可能是由于PVP比例过大影响了样品总体的吸水速度从而减慢了实验样品浓缩血液的时间，而影响了止血效果。样品#9至#11形成的凝血块粘性较大，可以粘附在出血创面上，阻止血管出血。
实施例4.PEO颗粒和羧甲基淀粉(CMS)颗粒以及聚维酮(PVP)颗粒的生物相容性止 血制品
本实施例提供一系列包含不同质量比的聚氧乙烯(PEO)颗粒和羧甲基淀粉(CMS)颗粒以及聚维酮(PVP)的生物相容性止血制品#12和#13，其中，PEO颗粒的粘均分子量为2,000,000D、粒径为0.5μm至2000μm、吸水倍率为5～15；CMS颗粒的分子量为3,000D至200,000D、粒径为0.5μm至1000μm、吸水倍率为10～30，PVP颗粒的粘均分子量为90,000D、粒径为0.5μm至1000μm、吸水倍率为5～15。本实施例中的生物相容性止血制品#12和#13中的PEO颗粒和CMS颗粒以及PVP颗粒的质量比在下表4中列出。
表4
样品编号 PEO颗粒与CMS颗粒以及PVP颗粒的质量比
#12 1:3:1
#13 6:3:1
上述生物相容性止血制品#12和#13通过如下步骤制备：
(a)将作为原料的聚氧乙烯颗粒和羧甲基淀粉颗以及PVP颗粒按照一定比例置于造粒机内，
(b)向步骤(a)的置于造粒机内的原料中加入蒸馏水；
(c)在40℃～50℃下进行造粒，随后筛分，得到颗粒粒径为50μm至250μm的生物相容性止血制品。
根据实施例1所述的止血效果检测方法，测试了本实施例的样品#12和#13的止血效果。在施用了本实施例的样品#12和#13之后，出血创面30秒内即停止出血。样品#12和#13与血液接触后,立即浓缩血液,形成血凝块,而且,样品#12和#13及其形成的凝血块粘性较大，可以迅速粘附在出血创面上，封闭伤口，阻止血管出血。
上述实施例1-4中的止血制品还可使用本领域常用的包覆法制备，其包括以下步骤：
(a)将作为原料的聚氧乙烯颗粒置于造粒机内；
(b)向步骤(a)的原料中加入水，使其溶胀；
(c)向步骤(b)得到的溶胀的聚氧乙烯颗粒中加入一定比例的羧甲基淀粉颗和/或PVP颗粒；
(d)在40℃～50℃下进行造粒，随后筛分，得到颗粒粒径为50μm至250μm的生物相容性止血制品。
上述实施例1-4中的止血制品还可使用本领域常用的接枝法制备，其包括以下步骤：
(a)采用甲硅烷之类的常用接枝化合物对作为原料的聚氧乙烯颗粒表面进行改性，使其表面适于进行共价键合或离子键合；
(b)将步骤(a)得到的表面改性的聚氧乙烯颗粒在水中溶胀或溶解；
(c)向步骤(b)得到的溶胀或溶解的聚氧乙烯颗粒溶液中加入生物相容性变性淀粉和PVP中的至少一种，从而通过共价键合或离子键合将生物相容性变性淀粉和PVP中的至少一种连接至聚氧乙烯颗粒的表面，得到复配颗粒；
(d)将步骤(c)得到的复配颗粒洗涤，干燥、筛分，得到颗粒粒径为30μm至500μm的生物相容性止血制品。
结论：
本发明提供一系列生物相容性止血制品，其中包括具有不同理化特性(如吸水特性及粘性)、不同粘均分子量的PEO颗粒并且还包括具有一定理化特性(如吸水特性及粘性等)的其他聚合物，例如，生物相容性变性淀粉和PVP。从上述实施例1至4所制备的一系列生物相容性止血制品及其止血效果可以看出，本发明的生物相容性止血制品可实现施用于出血创面之后迅速止血的效果，其相对于目前已公认的临床使用有效的商售的AristaTM止血粉(美国Medafor Inc.生产)具有更好的止血效果和封闭伤口的效果。
实施例5.体腔内施用本发明的生物相容性止血制品
在胃肠道微创手术过程中，将本发明上述实施例中的生物相容性止血制品通过EndoClotTM止血粉喷洒系统(由美国EndoClot Plus,Inc.公司提供，其使用方法请参见JPatel et al.,PTU-029The Use Of EndoclotTM Therapy In The Endoscopic ManagementOf Gastrointestinal Bleeding,Gut,2014 63:A50-51,和K Halkerston et al.,PWE-046Early Clinical Experience of EndoclotTM in the Treatment of Acute Gastro-Intestinal Bleeding,Gut,2013 62:A149)并借助胃镜及肠镜施用于胃肠道微创手术过程中形成的有血创面，进行止血和伤口封闭。上述EndoClotTM止血粉喷洒系统的结构示意图如图2所示，该止血粉喷洒系统包括可与气源5(或气泵)连接的气体过滤器1，气体递送管2，气体/粉末混合腔室3以及附件4。通过该止血粉喷洒系统并借助诸如胃镜及肠镜之类的内窥镜施用本发明的生物相容性止血制品的操作过程包括如下步骤：
(a)本发明的生物相容性止血制品装入经过消毒的容器(如图3A所示)中，并将该容器去掉盖子，连接至EndoClotTM止血粉喷洒系统(如图3B所示)；
(b)打开与EndoClotTM止血粉喷洒系统中连接的气源5(或气泵)开关，保持该系统中待插入胃(肠)镜的活检钳的导管中的气流压力高于病人消化道内的压力(如图3C所示)；
(c)在操作胃(肠)镜的医生对病人消化道内壁上的病变实施了活检或组织(例如息肉或癌变)切除后，或者医生发现消化道的出血创面(如溃疡及炎症性)后,立即将该系统的导管插入胃(肠)镜的活检钳通道，并将所述导管的远端指向出血部位(如图3D所示)；
(d)将本发明的生物相容性止血制品通过上述导管直接喷洒到消化道内的出血创面(如图3D所示)，迅速浓缩血液,形成凝血块,形成的凝胶及胶样凝血块(gel-clotmatrix)可以封闭伤口，从而防止创面进一步出血；
(e)止血完成后将所述导管从胃(肠)镜的活检钳通道中拔出。
以上结合具体实施例对本发明进行了具体说明，这些具体实施例仅仅是示例性的，不能以此限定本发明的保护范围，本领域技术人员在不背离本发明的实质和范围的前提下可对本发明进行各种修改、变化或替换。因此，依照本发明所作的各种等同变化仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (28)

1.一种生物相容性止血制品，其包含聚氧乙烯颗粒，所述聚氧乙烯的粘均分子量为100,000道尔顿至7,000,000道尔顿，所述聚氧乙烯颗粒的粒径为0.5μm至2000μm，所述聚氧乙烯颗粒的吸水倍率为1～500，其中，所述止血制品在吸水后形成可封闭有血创面的凝胶。
2.如权利要求1所述的生物相容性止血制品，其中，所述聚氧乙烯的粘均分子量为500,000道尔顿至7,000,000道尔顿，或600,000道尔顿至4,000,000道尔顿，或800,000道尔顿至4,000,000道尔顿。
3.如权利要求1所述的生物相容性止血制品，其中，所述聚氧乙烯颗粒的粒径为10μm至500μm，或10μm至300μm，或30μm至250μm。
4.如权利要求1所述的生物相容性止血制品，其中，所述聚氧乙烯颗粒的吸水倍率为2-100。
5.如权利要求1所述的生物相容性止血制品，其中，所述聚氧乙烯颗粒在37℃下，浓度为6.67％的水溶液的粘度不低于30豪帕·秒。
6.如权利要求1所述的生物相容性止血制品，其中，所述止血制品还包含生物相容性变性淀粉和聚维酮中的至少一种。
7.如权利要求6所述的生物相容性止血制品，其中，所述生物相容性变性淀粉的分子量为15,000～2,000,000道尔顿，吸水倍率为1-1000倍，其选自：预糊化淀粉、酸变性淀粉、酯化淀粉、醚化淀粉、接枝淀粉、交联淀粉、复合变性淀粉中的至少一种。
8.如权利要求7所述的生物相容性止血制品，其中：
所述醚化淀粉包括羧甲基淀粉及羟乙基淀粉；
所述交联淀粉包括交联羧甲基淀粉；
所述复合变性淀粉包括预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯；
所述酯化淀粉包括羟丙基二淀粉磷酸酯；
所述接枝淀粉包括丙烯酸-羧甲基淀粉接枝共聚物和丙烯酯-羧甲基淀粉接枝共聚物。
9.如权利要求7所述的生物相容性止血制品，其中，所述生物相容性变性淀粉为羧甲基淀粉及其钠盐。
10.如权利要求6所述的生物相容性止血制品，其中，所述生物相容性变性淀粉与所述聚氧乙烯颗粒的质量比为9:1至1:9。
11.如权利要求6所述的生物相容性止血制品，其中，所述聚维酮与所述聚氧乙烯颗粒的质量比为1:9至9:1。
12.如权利要求6所述的生物相容性止血制品，其中，所述止血制品还包括生物相容性变性淀粉和聚维酮。
13.如权利要求1至12中任一项所述的生物相容性止血制品，其中，所述止血制品还包含药学上可接受的赋形剂、凝血剂、抗感染药物和消炎药物中的至少一种。
14.如权利要求13所述的生物相容性止血制品，其中：
所述药学上可接受的赋形剂选自：溶剂、分散介质、包被剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、延迟吸收剂、粘合剂、润滑剂、颜料，以及它们的组合；
所述凝血剂选自：明胶、胶原蛋白、氧化纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠、高岭土、凝血酶、纤维蛋白、钙剂、鱼精蛋白、多肽、缩氨酸、氨基酸中的一种或其组合；
所述抗感染药物选自：抗生素、抗溃疡药物、中药制剂的一种或其组合；
所述消炎药物选自：非甾体类和甾体类药物、抗溃疡药物、中药制剂的一种或其组合。
15.如权利要求14所述的生物相容性止血制品，其中，所述抗生素包括：抗菌制剂和/或抗病毒制剂。
16.如权利要求15所述的生物相容性止血制品，其中，所述抗菌制剂包括：抗真菌药物。
17.如权利要求14所述的生物相容性止血制品，其中，所述中药制剂包括：蜂胶。
18.权利要求1至17中任一项所述的生物相容性止血制品在制备用于对动物体表、组织器官及体腔内组织或器官的有血创面的进行止血、防粘连、防感染、促进组织愈合和/或封闭伤口的药物中的应用。
19.如权利要求1所述的生物相容性止血制品，其中，所述止血制品为止血颗粒、止血气雾剂、止血海绵、止血膜、止血胶或止血贴的形式。
20.如权利要求19所述的生物相容性止血制品，其中，所述止血颗粒是止血粉剂或止血球。
21.一种制备生物相容性止血制品的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
(a)将作为原料的粘均分子量为100,000道尔顿至7,000,000道尔顿、颗粒的粒径为0.5μm至2000μm、吸水倍率为1～500的聚氧乙烯颗粒置于造粒机内，
(b)向步骤(a)的置于造粒机内的原料中加入蒸馏水；
(c)在40℃～50℃下进行造粒，得到颗粒粒径为30μm至500μm的生物相容性止血制品。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述方法还包括：
在步骤(a)中，向原料中加入生物相容性变性淀粉和聚维酮中的至少一种和/或药学上可接受的赋形剂、凝血剂、抗感染药物和消炎药物中的至少一种。
23.如权利要求21所述的方法，其中，所述方法还包括在步骤(b)之后，步骤(c)之前向原料中加入生物相容性变性淀粉和聚维酮中的至少一种和/或药学上可接受的赋形剂、凝血剂、抗感染药物和消炎药物中的至少一种。
24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括：对步骤(c)得到的止血制品进行再次筛分以使颗粒粒径为50μm至250μm的生物相容性止血制品占总止血制品的70％以上。
25.一种生物相容性组织封闭剂，其包含聚氧乙烯颗粒，所述聚氧乙烯的粘均分子量为100,000道尔顿至7,000,000道尔顿，所述聚氧乙烯颗粒的粒径为0.5μm至2000μm，所述聚氧乙烯颗粒的吸水倍率为1～500，其中，所述组织封闭剂在施用于有组织液渗出的伤口及病变组织之后形成可封闭所述有组织液渗出的伤口及病变组织的凝胶。
26.如权利要求25所述的生物相容性组织封闭剂，其中，所述组织封闭剂还包含生物相容性变性淀粉和聚维酮中的至少一种。
27.如权利要求25或26所述的生物相容性组织封闭剂，其中，所述组织封闭剂还包含药学上可接受的赋形剂、凝血剂和抗感染药物及消炎药物中的至少一种。
28.一种制备生物相容性组织封闭剂的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
(a)将作为原料的粘均分子量为100,000道尔顿至7,000,000道尔顿、颗粒的粒径为0.5μm至2000μm、吸水倍率为1～500的聚氧乙烯颗粒置于造粒机内，
(b)向步骤(a)的置于造粒机内的原料中加入蒸馏水；
(c)在40℃～50℃下进行造粒，得到颗粒粒径为30μm至500μm的生物相容性组织封闭剂。
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