CN105254582A - 生产3，4-二氯-n-（2-氰基-苯基）-5-异噻唑羧酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的方法，通过a)将3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯与邻氨基苯甲酰胺在存在酸受体的情况下进行反应，和b)将所得的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺和作为脱水剂的由二烷基甲酰胺和亚硫酰氯或光气组成的混合物进行反应。该反应至少部分地在醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物作为稀释剂的情况下进行。在后处理和分离时可以加入醇。
Description
本申请是专利申请号为201310033804.7的专利申请的分案申请。201310033804.7申请是申请号200680027786.X的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明设计涉及生产和分离3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的新方法，其可作为带有杀微生物特性的有效成分使用。
背景技术
公知的是，用3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯和2-氰基-苯胺反应，可得通式(I)
的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(参见WO99/24413)。该方法的缺点是，作为原料所需的2-氰基-苯胺只有通过高成本的合成才可得：比如要求，首先用邻氨基苯甲酰胺在存在二甲基甲酰胺条件下和光气进行反应，接着，用其生成的N-2-氰基-苯基-N’,N’-二甲基-甲脒(formamidinium)-氢氯化物在第二步时用在水介质中的乙酸钠进行处理(参见DE-A2115624和DE-A2115625)。
在WO99/24413中描述的生产方法的缺点还在于，其产物还必须通过高成本的后处理方法来分离(参见WO99/24413中的实施例1)。
还公知的是，可通过如下方法得到3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺，其中
a)式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯
和式(III)的邻氨基苯甲酰胺
在存在酸受体和非质子稀释剂的情况下反应，和
b)然后，将所得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
和脱水剂在视需要存在另外的非质子稀释剂的情况下反应(参见WO2004/002968)。
在实施由WO2004/002968所知的方法的两个步骤时，作为合适的稀释剂，优选提及视需要卤代芳香烃，如甲苯或氯苯，还有氯代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷，以及酰胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。特别优选的是二甲基甲酰胺。
通过上述稀释剂的使用当然也会带来不同的缺陷。氯代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷，由于其潜伏的毒性，只有在高技术投入下才能作为可操作的溶剂。如果反应在视需要卤代的芳香烃，如甲苯或氯苯中进行，会形成更多的式(V)的N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
作为不理想的副产物，它会污染产物。另外，在这些稀释剂中进行的反应还需要更大量的脱水剂。
使用二甲基甲酰胺作为稀释剂所产生的副产物明显要少，但也不能完全避免。另外，二烷基酰胺类化合物，如二甲基甲酰胺或二丁基甲酰胺的使用由于这类溶剂相对高的价格因而是不利的。对经济型方法来说，就要求至少部分回收二烷基酰胺类溶剂，但由于二烷基酰胺的特性(如完全或部分地和水混合；高沸点)，这十分困难并要求提高的成本密集中的额外技术投入。
由此需要一种改良的方法，通过它可以高收率地生产3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺，并大大减少式(V)的杂质N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺，且无需使用大量过量的二烷基酰胺作为稀释剂。
发明内容
根据本发明发现，如果用醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物作为稀释剂，可得到非常高收率且明显更高纯度的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺。
据此，本发明在第一实施方案中涉及生产式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的方法，
其中
a)式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯
和式(III)的邻氨基苯甲酰胺
在视需要存在酸受体的条件下反应
b)然后，所得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
和脱水剂反应，
其中至少方法步骤b)在存在作为稀释剂的醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物的条件下进行。
特别优选的是，用醋酸甲酯作为稀释剂。
根据本发明的方法可作为一锅反应法进行，也就是说，方法步骤a)和b)可以不用分离中间产物(IV)而直接先后进行。在此方法中特别优选的是，在方法步骤a)的实施过程中也使用根据本发明构思的选自醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物的稀释剂。
根据本发明的方法也可以作为两步式方法进行，也就是说，中间产物(IV)在方法步骤a)后先分离然后再进行方法步骤b)。在此方法中，至少方法步骤b)在存在根据本发明构思的选自醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物的稀释剂的条件下进行。备选地，在此两步式方法中，两个方法步骤a)和b)中都使用根据本发明构思的稀释剂，也是可以的。
根据本发明方法的方法步骤a)也在视需要存在酸受体的情况下进行。
当在方法步骤a)中使用酸受体时，优选地考虑叔胺。例如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N,N–二甲基-苄胺，吡啶，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N,N-二甲氨基吡啶，二氮杂双环辛烷(DABCO)，二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
如果在根据本发明的方法的实施过程中使用了酸受体，每摩尔3,4-二氯-异噻唑-5-碳酰氯所用酸受体的量一般为0.5至1.5摩尔。此外，在根据本发明的方法的第一阶段的实施过程中，在1摩尔式(II)的3,4-二氯-异噻唑-5-碳酰氯中一般加入1至1.5摩尔式(III)的邻氨基苯甲酰胺。
在根据本发明的方法的实施过程中，温度可以在很大的范围内变动。在根据本发明的方法的实施过程中温度一般在-20至160℃范围之间。优选地在-10至40℃之间，特别优选地在0至25℃之间，最特别优选地在室温。
优选的是，根据本发明方法的方法步骤a)和b)都在相同的温度下实施。另外也可行的是，根据本发明方法的方法步骤a)和b)在不同的温度下进行。其中方法步骤a)可在温度为-20至160℃之间进行，方法步骤b)优选在温度为-10至30℃之间进行。
方法步骤b)在存在脱水剂的条件下进行。
作为脱水剂优选地考虑选自由下列组成的组的试剂，二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺和二丁基甲酰胺，及亚硫酰氯，三氯氧磷，光气和/或氯亚甲基-二甲基-氯化铵的混合物。最特别优选的是使用二甲基甲酰胺或二丁基甲酰胺和亚硫酰氯或光气的混合物作为脱水剂。
在实施根据本发明的方法时，一般每1摩尔3,4-二氯-异噻唑-5-碳酰氯加入1至6摩尔光气或亚硫酰氯，优选每1摩尔3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯使用2至4摩尔。
在实施根据本发明的方法时，每1摩尔3,4-二氯-异噻唑-5-碳酰氯加入1至4摩尔二烷基甲酰胺，优选每1摩尔3,4-二氯-异噻唑-5-碳酰氯用2至3摩尔。
另外在根据本发明的方法中，反应可以按照第一和/或第二方法步骤在存在另一种稀释剂的条件下进行。在实施根据本发明的方法过程中，可以使用所有常见的非质子有机溶剂作为另一种稀释剂。优选使用视需要卤化的芳香烃，如甲苯或氯苯，还有氯代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷或三氯乙烷，以及酰胺，如二烷基甲酰胺和二烷基乙酰胺。作为二烷基甲酰胺可以使用比如二甲基甲酰胺，二乙基甲酰胺，二丙基甲酰胺，二丁基甲酰胺或N-甲酸基-吗啉。优选的是二甲基甲酰胺和二丁基甲酰胺，特别优选的是二甲基甲酰胺。作为二烷基乙酰胺优选使用二甲基乙酰胺。
在实施根据本发明的方法时，不论第一阶段还是第二阶段的反应一般都在大气压下进行。当然也可以在更高的压力下进行。
在实施根据本发明的方法时，反应时间一般为1至24小时之间，并且主要取决于反应温度以及所使用的酸受体和脱水剂的选择和数量。优选的反应时间为2至8小时。
根据本发明还发现，若在后处理和分离产物时使用醇，可以明显得到很高收率和明显更高纯度的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺。
由此，本发明在第二实施方案中涉及生产式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的方法，
其中，
a)式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯
和式(III)的邻氨基苯甲酰胺
在视需要存在酸受体的条件下反应，和
b)然后，所得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
和脱水剂反应，
其中在方法步骤b)中得到的产物在存在醇的条件下进行后处理和分离。
在此不是意图给出式(V)的N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺的产生方式的最终或唯一确定的解释，但似乎可能的是，此副产物在对来自相应的前体的反应混合物进行水后处理时才生成。(参见：J.Liebscher和A.Rumler,J.prakt.Chem.326(1984)311-319)。因此，在水后处理之前，将粗制3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺和醇混合，使N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺的前体转化为醇溶性的产物，经证明是有利的。
作为根据本发明的方法的实施方案所使用的醇，原则上可以考虑一元醇和二元醇。出于可获得性和价格的原因，优选的C1-至C6-一元醇。特别优选的是甲醇和乙醇。
借助醇进行的后处理方法可以通过不同的形式完成。例如可以，将反应混合物过滤，将所得的固体首先用醇洗涤，再用水洗涤。也可以，在转化为反应混合物后加入醇，接着混入水，然后抽干。
因为原则上反应混合物在酸性条件下也可能和醇生成产物的不理想副产物，比如Pinner反应(参见例如：R.Roger和D.G.Neilson,Chem.Rev.61(1961)179-211)，根据本发明的方法的第二实施方案的后处理方法在-10至30℃，优选0至20℃进行。
出于同样的原因，根据本发明的方法的后处理方法在短时间内进行。通常将反应混合物与醇接触10分钟至4小时，优选地为30分钟至2小时。
根据本发明的方法的第二实施方案的其他详情，如关于温度，压力，化学计量和方法步骤a)和b)的持续时间，参照第一实施方案的上面描述。
根据本发明还发现，若在此方法中用醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物作为稀释剂并在产物后处理和分离中使用醇，可得到很高收率且明显更高纯度的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺。
由此，本发明在第三实施方案中涉及生产式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的方法，
其中，
a)式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯
和式(III)的邻氨基苯甲酰胺
在视需要存在酸受体的条件下反应，和
b)然后，所得的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
和脱水剂反应，
其中至少方法步骤b)在存在作为稀释剂的醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物的条件下进行，且在方法步骤b)中得到的产物在存在醇的条件下进行后处理和分离。
针对第三实施方案同样适用的是关于第一及第二实施方案的相应描述。
根据本发明的方法有一系列优点。它使得以很高收率和明显更高纯度生产3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺成为可能。根据本发明的方法可以毫无问题地转入工业规模。
具体实施方式
根据接下来描述的实施例将进一步阐述本发明，但不限制本发明。收率数据应理解为两个方法步骤的总收率。
实施例和比较例
实施例1
在1280ml醋酸甲酯中加入119.8g[0.88mol]邻氨基苯甲酰胺，89.1g[0.88mol]三乙胺和175.4g[2.4mol]N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。于10-20℃，滴入163.7g[0.756mol]3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在320ml醋酸甲酯中的溶液。在10-20℃下搅拌1小时并在相同温度下30分钟内滴入380.7g[3.2mol]的亚硫酰氯。在20℃2小时后过滤反应混合物并将固体放在吸滤器上，先后用200ml的醋酸甲酯，2次每次为200ml的甲醇，3次每次为400ml的水和再次200ml的甲醇洗涤。干燥后得到198.8g下列组成的米黄色固体：
97.4％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的85.9％)
0.43％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.42％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
实施例2
在80ml醋酸甲酯中加入7.49g[55mmol]邻氨基苯甲酰胺，5.57g[55mmol]三乙胺和11g[150mmol]DMF。于10-20℃滴入10.2g[47.2mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在20ml醋酸甲酯中的溶液。在10-20℃下搅拌1小时并随后在相同温度下15分钟内滴入23.8g[200mmol]的亚硫酰氯。在20℃2小时后，在冷却条件下向反应混合物加入50ml甲醇，搅拌30分钟，吸干固体并将其放在吸滤器上，先后用2次每次为20ml的水和1次20ml的甲醇洗涤。干燥后得到12.34g下列组成的米黄色固体：
97.5％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的85.5％)
0.46％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.37％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
实施例3
在320ml醋酸甲酯中加入29.95g[220mmol]邻氨基苯甲酰胺，22.26g[220mmol]三乙胺和43.86g[600mmol]DMF。于10-20℃滴入43.3g[200mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在80ml醋酸甲酯中的溶液。在10-20℃下搅拌1小时并在相同温度下2小时内滴入95.2g[800mmol]的亚硫酰氯。然后在20℃再搅拌30分钟，然后在冷却条件下向反应混合物加入200ml甲醇。搅拌30分钟后于冷却条件下加入200ml水并继续搅拌该混合物2小时。然后吸干固体并将其放在吸滤器上，先后用50ml的水和2次50ml的甲醇洗涤。干燥后得到54.8g下列组成的米黄色固体：
96.75％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的88.9％)
0.45％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.44％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
实施例4
在320ml醋酸甲酯中加入29.95g[220mmol]邻氨基苯甲酰胺，22.26g[220mmol]三乙胺和43.86g[600mmol]DMF。于10-20℃滴入43.3g[200mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在80ml醋酸甲酯中的溶液。在10-20℃下搅拌1小时并在相同温度下2小时内滴入95.2g[800mmol]的亚硫酰氯。然后在20℃再搅拌2小时，于冷却条件下向反应混合物加入200ml甲醇。搅拌30分钟后在冷却条件下混入200ml水并继续搅拌混合物2小时。然后吸干固体并将其放在吸滤器上，先后用50ml的水和2次50ml的甲醇洗涤。干燥后得到54.4g下列组成的米黄色固体：
96.6％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的88.1％)
0.54％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.35％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
实施例5
在80ml醋酸甲酯中加入7.49g[55mmol]邻氨基苯甲酰胺，5.57g[55mmol]三乙胺和11g[150mmol]DMF。于10-20℃滴入10.83g[50mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在20ml醋酸甲酯中的溶液。在10-20℃下搅拌1小时并在相同温度下15分钟内滴入23.8g[200mmol]的亚硫酰氯。在20℃4小时后，于0-5℃的冷却条件下向反应混合物加入100ml水，搅拌15分钟，吸干固体并将其放在吸滤器上，用每次为20ml的异丙醇洗涤2次。干燥后得到13.39g下列组成的米黄色固体：
98.1％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的88.1％)
0.2％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.4％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
实施例6
在80ml醋酸甲酯中加入7.49g[55mmol]邻氨基苯甲酰胺，5.57g[55mmol]三乙胺和7.31g[100mmol]DMF。于10-20℃滴入10.83g[50mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在20ml醋酸甲酯中的溶液。在10-20℃下搅拌1小时并在相同温度下15分钟内滴入11.9g[100mmol]的亚硫酰氯。在20℃4小时后，在冷却条件下向反应混合物加入100ml水，搅拌15分钟，吸干固体并将其放在吸滤器上，用50ml的水和2次每次为20ml的异丙醇洗涤。干燥后得到13.35g下列组成的米黄色固体：
98.1％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的87.9％)
0.4％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
<0.05％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
实施例7
在8ml醋酸乙酯中加入0.749g[5.5mmol]邻氨基苯甲酰胺，0.557g[5.5mmol]三乙胺和1.1g[15mmol]DMF。于0℃滴入1.08g[5mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在2ml醋酸乙酯中的溶液。在0℃搅拌1小时并随后在相同温度下15分钟内滴入2.38g[20mmol]的亚硫酰氯。在0℃2小时和在20℃2小时后在0℃冷却条件下向反应混合物加入10ml水，搅拌15分钟，吸干固体并将其放在吸滤器上用20ml的水洗涤。干燥后得到1.34g下列组成的米黄色固体：
97.2％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的87.2％)
0.2％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.4％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
实施例8
所实施内容如实施例4，不同的是，用醋酸乙酯作为稀释剂。得到50.9g下列组成的米黄色固体：
97.0％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的82.8％)
0.30％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.51％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
实施例9
在80ml醋酸甲酯中加入7.49g[55mmol]邻氨基苯甲酰胺，5.57g[55mmol]三乙胺和11g[150mmol]DMF。于10-20℃滴入10.22g[47.2mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在20ml醋酸乙酯中的溶液。在20℃搅拌1小时并在10-20℃下15分钟内滴入23.8g[200mmol]的亚硫酰氯。在20℃搅拌16小时。然后通过过滤分离固体并将其分成两半。一半固体在过滤器上用2次每次为10ml的乙醇，然后3次每次为15ml的水和再次10ml的乙醇洗涤。干燥后得到4.8g下列组成的米黄色固体：
97.2％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺
0.34％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.31％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
另一半固体相应地用正丁醇处理。得到4g下列组成的固体：
97.4％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺
0.35％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.36％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
比较例1
如实施例5中所述实施，不同之处在于，用醋酸异丙酯代替醋酸甲酯。得到15g下列组成的米黄色固体：
81.5％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的82％)
0.3％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
13.2％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
比较例2
如实施例5中所述实施，不同之处在于，反应在丙酸乙酯中进行。
得到14.5g下列组成的米黄色固体：
83.5％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的81.2％)
0.3％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
13.4％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
比较例3
如实施例4中所述实施，不同之处在于，反应在甲酸甲酯中进行。
得到7.6g根据NMR具有下列组成的米黄色固体：
98％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的50％)
2％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
比较例4
在30g二甲基甲酰胺中加入7.49g[50mmol]邻氨基苯甲酰胺，5.57g[55mmol]三乙胺。于0-5℃滴入10.83g[50mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在25g二甲基甲酰胺中的溶液。在0-5℃下搅拌1小时，然后在相同温度下15分钟内滴入8.63g[72.5mmol]亚硫酰氯。0-5℃4小时后，向反应混合物加入100ml水并继续搅拌4小时。然后吸干固体，用1次20ml的水和2次每次为20ml的异丙醇洗涤和干燥。
得到14.05g下列组成的米黄色固体：
96.2％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的90.7％)
0.5％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
2.1％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
比较例5
在80ml氯苯中加入7.49g[50mmol]邻氨基苯甲酰胺，5.57g[55mmol]三乙胺和14.62g[200mmol]DMF。于20℃滴入10.83g[50mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在20ml氯苯中的溶液。在20℃下搅拌1小时，然后将反应混合物冷却至0℃并在相同温度下20分钟内滴入23.79g[200mmol]的亚硫酰氯。6小时后在0-5℃向反应混合物加入100ml水，搅拌15分钟。吸干固体，用每次为20ml的异丙醇洗涤2次并干燥。
得到14.45g米黄色固体，用n.NMR测量含有下列组成：
48％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的46％)
52％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
<0.5％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
比较例6
在80ml氯苯中加入7.49g[50mmol]邻氨基苯甲酰胺，5.57g[55mmol]三乙胺和14.62g[200mmol]DMF。于20℃滴入10.83g[50mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在20ml氯苯中的溶液。在20℃下搅拌1小时，将反应混合物冷却至10℃并在相同温度下20分钟内滴入23.79g[200mmol]的亚硫酰氯。在10℃6小时后，向反应混合物加入100ml水，搅拌15分钟。吸干固体，用每次为20ml的异丙醇洗涤2次并干燥。
得到13.56g米黄色固体，用n.NMR测量含有下列组成：
92％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的84％)
2％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
6％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
比较例7
在40ml丁腈中加入7.49g[50mmol]邻氨基苯甲酰胺，5.57g[55mmol]三乙胺和11g[150mmol]DMF。于0-5℃滴入10.83g[50mmol]的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯在10ml丁腈中的溶液。在0-5℃下搅拌1小时并在相同温度下20分钟内滴入23.79g[200mmol]的亚硫酰氯。5小时后在0-5℃和1小时后在20℃向反应混合物加入100ml水，搅拌15分钟。吸干固体，用每次为20ml的异丙醇洗涤2次并干燥。
得到12.25g米黄色固体，用n.NMR测量含有下列组成：
96％3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺(理论值的79％)
1％N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
0.4％N-[2-(N’-甲酰氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺。
Claims (14)
1.生产式（I）的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的方法，
其中，
式（II）的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯
和式（III）的邻氨基苯甲酰胺
在视需要存在酸受体的条件下反应，和
b）然后，所得的式（IV）的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
和脱水剂反应，
其特征在于，
至少方法步骤b）在存在作为稀释剂的醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物的条件下进行，在方法步骤b）中每1摩尔3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯所用二烷基甲酰胺的量为2至4摩尔。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，该方法不用进行中间产物（IV）的分离且在两个方法步骤中都使用醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物作为稀释剂。
3.如权利要求1或2的方法，其特征在于，在实施第二方法步骤时，使用从二烷基甲酰胺和亚硫酰氯，三氯氧磷，光气和/或氯亚甲基-二甲基-氯化铵的混合物中选出的试剂作为脱水剂。
4.如权利要求1至3之一的方法，其特征在于，根据方法步骤a）和b）的反应在-20至60°C的温度进行。
5.如权利要求1至4之一的方法，其特征在于，在方法步骤b）中每摩尔3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯所用光气或亚硫酰氯的量为1至6摩尔。
6.生产式（I）的3,4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑羧酰胺的方法，
其中，
式（II）的3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯
和式（III）的邻氨基苯甲酰胺
在视需要存在酸受体的条件下反应，和
b）然后，所得的式（IV）的N-[2-(氨基羰基)-苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑羧酰胺
和脱水剂反应，
其特征在于，
方法步骤b）中获得的产物在存在醇的情况下进行后处理和分离。
7.权利要求6的方法，
其特征在于，
至少方法步骤b）在存在作为稀释剂的醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物的条件下进行。
8.如权利要求6或7的方法，其特征在于，该方法不用进行中间产物（IV）的分离且在两个方法步骤中都使用醋酸甲酯，醋酸乙酯或它们的混合物作为稀释剂。
9.如权利要求6至8之一的方法，其特征在于，后处理和分离在存在醇，温度为-10至30°C和/或时间范围在10分钟至2小时的条件下进行。
10.如权利要求6至9之一的方法，其特征在于，用C1-至C6-醇进行后处理和分离。
11.如权利要求6至10之一的方法，其特征在于，在实施第二方法步骤时，使用从二烷基甲酰胺和亚硫酰氯，三氯氧磷，光气和/或氯亚甲基-二甲基-氯化铵的混合物中选出的试剂作为脱水剂。
12.如权利要求6至11之一的方法，其特征在于，根据方法步骤a）和b）的反应在-20至60°C的温度进行。
13.如权利要求6至12之一的方法，其特征在于，在方法步骤b）中每摩尔3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯所用光气或亚硫酰氯的量为1至6摩尔。
14.如权利要求6至13之一的方法，其特征在于，在方法步骤b）中每1摩尔3,4-二氯异噻唑-5-碳酰氯所用二烷基甲酰胺的量为2至4摩尔。
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