CN105175397B

CN105175397B - 一种氢溴酸依立曲坦合成方法

Info

Publication number: CN105175397B
Application number: CN201510584195.3A
Authority: CN
Inventors: 王英利; 陈洪; 刁文瑞; 江正祥; 秦芳青; 刘念; 付冬丽
Original assignee: HARSON SHANGHAI MODERN PHARMACEUTICAL (SHANGQIU) CO Ltd
Current assignee: HARSON SHANGHAI MODERN PHARMACEUTICAL (SHANGQIU) CO Ltd
Priority date: 2015-09-15
Filing date: 2015-09-15
Publication date: 2017-10-10
Anticipated expiration: 2035-09-15
Also published as: CN105175397A

Abstract

本发明公开了一种氢溴酸依立曲坦合成方法，其中包括以下步骤：在有机溶剂中，(R)‑1‑乙酰基‑3‑(N‑甲基吡咯烷‑2‑甲基)‑5‑溴‑1H‑吲哚与金属形成金属络合物，金属络合物在有机溶剂中与硼试剂反应形成芳基硼烷或芳基硼酸酯，酸催化水解后得芳基硼酸，芳基硼酸与2‑氯乙基苯基砜在催化剂、碱作用下偶联并水解成依立曲坦，或金属络合物直接与2‑氯乙基苯基砜偶联并水解成依立曲坦，依立曲坦在有机溶剂中与氢溴酸成盐最终得到氢溴酸依立曲坦。该方法操作简单、安全稳定、成本低且收率较高，适合工业化生产。

Description

一种氢溴酸依立曲坦合成方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸依立曲坦合成方法。

背景技术

氢溴酸依立曲坦(Eletriptan Hydrobromide，商品名：Relpax)，其化学名为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，分子式为C₂₂H2₆N₂O₂S*HBr，α晶型氢溴酸依立曲坦已作为治疗偏头痛的药物上市。结构式如下：

。

作为第二代曲坦类药物，依立曲坦选择性地激动5HT_1B/1D受体，引起颅内血管收缩，有效治疗偏头痛，和其它曲坦类药物相比，依立曲坦具有以下特点：依立曲坦有效率达84%，24小时缓解率高于其他曲坦类。副作用发生率比舒马曲坦略高，但均较轻，无严重副反应。美国纽约头痛研究所的研究人员检查了在女性月经期和泌乳期依立曲坦的药物代谢动力学。结果发现，月经周期没有显著改变药物的效力。在哺乳期，乳汁中的药物非常少，只占母亲服用80mg的0.02%。而且乳母对依立曲坦耐受性很好，未出现血压、脉搏或心电图的异常，也没发生严重副反应。对使用避孕药或激素替代治疗的女性，该药也耐受很好。

美国专利US5545644公开了依立曲坦制备方法，合成路线如下：

；

美国专利US5545644，US5607951中依立曲坦合成都是以(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚作为关键中间体，与苯基乙烯基砜在乙腈中在三(邻甲基苯基)磷和三乙胺存在的条件下，用乙酸钯(Ⅱ)催化缩合得到(R)-3-[(1-甲基-2- 吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚，再氢还原得到(R)-3-[(1-甲基-2- 吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚（依立曲坦），该过程具在以下不足：1）(R)-3-[(1-甲基-2- 吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙烯基]-1H-吲哚易发生聚合反应生成二聚体，从而影响最终产品纯度和收率；2）反应步骤长，从关键中间体(R)-3-(N-苄氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚共有三步反应，操作复杂，收率较低；3）氢化反应中要用到氢气，氢气是易燃易爆气体，给合成工艺带来安全隐患。

为了减少二聚体的产生，美国专利US5607951和国际专利WO0250063 公开了依立曲坦的改良制备方法，该方法先将吲哚环上的氮原子进行乙酰化保护，再与苯基乙烯基砜进行缩合反应，氢化还原后再水解脱保护得依立曲坦，这样避免了二聚体产生，但也延长了反应步聚，降低了收率，提高了成本；合成过程仍存在氢化还原过程，存在安全隐患，不利于工业化生产。改良后的合成路线如下：

。

为更好的满足全球制药需要，开发安全稳定、低成本、选择性好的方法具有较高的商业实用价值。因此有必要寻求安全、操作简便、工艺稳定、成本低、选择性好和收率高的依立曲坦制备方法，以克服现有技术上的缺陷。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种依立曲坦合成方法，该方法操作简单、安全稳定、成本低且收率较高，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种氢溴酸依立曲坦合成方法，其包括以下步骤：

a）在有机溶剂一中，(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚与金属反应形成金属络合物；

b）金属络合物在有机溶剂一中与硼试剂反应形成芳基硼烷或芳基硼酸酯，然后酸催化水解得到芳基硼酸；芳基硼酸再与2-氯乙基苯基砜在有机溶剂二、主催化剂、助催化剂及碱作用下偶联并水解成依立曲坦；

或者金属络合物直接与2-氯乙基苯基砜在有机溶剂三、主催化剂、助催化剂及碱作用下偶联并水解成依立曲坦；

c）依立曲坦在有机溶剂四中与氢溴酸成盐得到氢溴酸依立曲坦。

本发明合成路线如下所示：

，或

。

具体的，步骤a）中，所用的金属为镁、锌或锂，金属用量为(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚摩尔量的1－1.2倍；最佳为1.08倍；

所用的有机溶液一为四氢呋喃、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷，有机溶剂一与(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚的体积质量比为3－10ml/g，最佳为6 ml/g；

反应温度为室温至回流温度，格氏化反应过程用碘引发。

具体的，在步骤b）合成芳基硼酸过程中，所用硼试剂为硼烷或硼酸三丁酯，硼试剂用量为金属络合物摩尔量的1.1－3.0倍；所述硼烷由硼氢化钠与三氟化硼或三氯化硼反应新制而得；反应时间为10－30h；

所用的有机溶液一为四氢呋喃、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷，有机溶剂一与金属络合物的体积质量比为3－10ml/g，最佳为6 ml/g；

酸催化水解具体为：芳基硼烷或芳基硼酸酯在pH为0－3的稀盐酸中水解，水解温度为0－10℃，水解时间为0.5－2小时。

具体的，在步骤b）芳基硼酸或金属络合物与2-氯乙基苯基砜偶联并水解成依立曲坦过程中，2-氯乙基苯基砜用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的1.2－2.5倍，最佳为1.5倍；

所用的主催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(0)、四(三苯基膦) 钯(0)或双（三苯基膦）氯化镍等钯或镍的配合物，主催化剂用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的0.01－0.1倍，最佳为0.02倍；

所用的助催化剂为三苯基膦和氟化四丁基胺，其中，三苯基膦用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的0.02－0.2倍，最佳为0.04倍；氟化四丁基胺用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的0.04－0.4倍，最佳为0.1倍；

所用的碱为碳酸钾或碳酸钠，碱用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的1.5－3.0倍，最佳为2.0倍；

偶联并水解反应的温度为40℃至回流温度，最佳为65℃，反应时间为5－24小时。

具体的，在步骤b）芳基硼酸与2-氯乙基苯基砜偶联并水解成依立曲坦过程中，所用的有机溶剂二为二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇和水中的一种或两种以上的混合物，有机溶剂二与芳基硼酸的体积质量比为3－15ml/g，最佳为5 ml/g。

具体的，在步骤b）金属络合物与2-氯乙基苯基砜偶联并水解成依立曲坦过程中，所用的有机溶剂三为四氢呋喃、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷等，有机溶剂三与金属络合物的体积质量比为3－15ml/g，最佳为5 ml/g。

进一步，步骤c）中，氢溴酸用量为依立曲坦摩尔量的0.95－1.2倍；最佳为1.0倍；所用的有机溶剂四为丙酮、乙醇或2-丙醇等，有机溶剂四用量与依立曲坦的体积质量比为15－30ml/g，最佳为20 ml/g。

和现有技术相比，本发明的有益效果：

本发明克服了现有依立曲坦制备方法成本高、操作复杂、工艺不稳定及易生成二聚体等缺陷，提供了一种新的依立曲坦合成方法。该合成方法操作简单、安全稳定、成本低且收率较高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之中。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照本领域的常规方法和条件，或按照商品说明书选择即可。

下述实施例1和2中，在合成(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸时，生成的金属络合物直接与硼试剂（即硼烷，其由预先加入的硼氢化钠与三氟化硼反应得到）酸催化水解制备芳基硼酸，此步适用“一锅煮”法，可以大大减化操作。

三氟化硼常温为气体，不便于保存和使用，一般做成三氟化硼乙醚复合物液体以便于使用，直接购买普通市售产品即可。

实施例1 (R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸

在氮气保护下，将镁屑1.4g（58mmol）、四氢呋喃10ml和硼氢化钠2.3g（60mmol）置于250ml反应瓶中，降温到0℃以下，缓缓滴加三氟化硼乙醚复合物11.3g（79.5mmol）的四氢呋喃溶液（15ml），滴加完毕后室温搅拌12小时，降温到0℃以下，加入1小粒碘，缓缓滴加(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚18.1g（54mmol）的四氢呋喃（90ml）约10ml，反应引发后再继续滴加，滴加完毕后室温搅拌24小时，反应物倾入冰水混合物 100ml中，加入稀盐酸调pH到2，搅拌1小时，用碳酸钠调pH到7，乙醚（30ml*3）提，饱和盐水（50ml）洗，减压蒸干乙醚得(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸15.3g，收率95%，产品不经纯化直接用于下步反应。合成路线如下所示：

。

实施例2 (R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸

在氮气保护下，将镁屑1.4g（58mmol）、四氢呋喃10ml和硼氢化钠2.3g（60mmol）置于250ml反应瓶中，降温到0℃以下，缓缓滴加三氯化硼乙醚复合物16.5g（86.3mmol）的四氢呋喃溶液（15ml），滴加完毕后室温搅拌12小时，降温到0℃以下，加入1小粒碘，缓缓滴加(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚18.1g（54mmol）的四氢呋喃（90ml）约10ml，反应引发后再继续滴加，滴加完毕后室温搅拌24小时，反应物倾入冰水混合物 100ml中，加入10%稀盐酸调pH到2，搅拌1小时，用碳酸钠调pH到7，乙醚（30ml*3）提，饱和盐水（50ml）洗，减压蒸干乙醚得(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸15.2 g，收率94%，产品不经纯化直接用于下步反应。

实施例3 (R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸

在氮气保护下，将镁屑1.4g（58mmol）和1粒碘加入反应瓶中，加入 (R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚18.1g（54mmol）的干燥的四氢呋喃（50ml），先滴加少量溶液，反应引发后，保持滴加温度约40℃，滴加完毕后回流反应10小时，冷到室温，得金属络合液（即格氏液），冷到-15℃以下备用。

另取硼酸三丁酯31g（135mmol）加四氢呋喃20ml，降温到-15℃以下，在强烈搅拌下，将格氏液滴加到硼酸三丁酯溶液中，-15℃以下搅拌4小时，缓缓升温到室温搅拌2小时，加入10%稀盐酸溶液调pH到2，搅拌2小时，用碳酸钠溶液调pH到7，乙醚（30ml*3）提，饱和盐水（50ml）洗，减压蒸干乙醚得(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸14.4 g，收率89%，产品不经纯化直接用于下步反应。

实施例4 催化剂制备

双(二亚苄基丙酮)钯(0)

在搅拌下将氯化亚钯酸钠5.0g（Na₂PdCl₄，17.0mmol）、二亚苄基丙酮12g（51mmol）和甲醇50ml的混合物加热到约60℃，溶解后继续搅拌30分钟，加入乙酸钠1.6g（20mmol），搅拌15分钟后冷到室温，析出浅棕色固体，过滤，用水、丙酮洗涤，干燥后得固体9.3g，收率95%，mp 134-135℃。

双（三苯基膦）氯化镍

将三苯基膦10g（38mmol）溶于乙醇40ml中，滴加由氯化镍4.5g（NiCl₂ 6H₂O，19mmol）加入乙醇120ml溶解后的溶液，滴加完成后回流0.5小时，冷到室温，析出色固体，过滤，乙醚洗涤，真空干燥后得暗蓝色固体9.7g，收率78%，mp 250℃。

四（三苯基膦）钯（0）

取氯化钯1.77g（10mmol）、三苯基膦 13.1g（0.05mmol）和二甲亚砜120ml投入反应瓶中，在氮气保护下加热到130℃，搅拌30分钟，溶液呈黄色，加入水合肼1ml，有黄色固体析出，降到室温，快速过滤，分别用乙醇、乙醚洗滤饼，真空干燥得黄色固体10.4g，收率90%。

实施例5 (R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚（依立曲坦）

在反应瓶中加入(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸10g（33mmol）、四氢呋喃40ml、水1ml、双(二亚苄基丙酮)钯(0)0.38g（0.66mmol）、三苯基膦0.35g（1.32mmol）、氟化四丁基胺0.85g（3.3mmol）、碳酸钾9.6g（70mmol）和2-氯乙基苯基砜10.1g（49mmol），氮气置换除氧后65℃反应10小时，反应完成后减压蒸除四氢呋喃，残留物加入2M碳酸钠溶液30ml和乙酸乙酯30ml，搅拌30分钟，分出有机层，水层再用乙酸乙酯（10*2）提取，合并乙酸乙酯层，加入水30ml，用稀盐酸调pH到2，搅拌10分钟，分出水层，有机层用1M盐酸（10ml*2）提取后合并水层，40%氢氧化钠溶液调pH到11，析出沉淀，过滤，真空干燥，得黄色固体依立曲坦9.8g，收率77%。

实施例6 (R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚（依立曲坦）

在反应瓶中加入(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-1H-吲哚-5硼酸10g（33mmol）、二甲基甲酰胺30ml、水1ml、双（三苯基膦）氯化镍0.43g（0.66mmol）、三苯基膦0.35g（1.32mmol）、氟化四丁基胺0.85g（3.3mmol）、碳酸钾9.6g（70mmol）和2-氯乙基苯基砜10.1g（49mmol），氮气置换除氧后65℃反应10小时，反应完成后降到室温，加入2M碳酸钾溶液30ml和乙酸乙酯30ml，搅拌30分钟，分出有机层，水层再用乙酸乙酯（10*2）提取，合并乙酸乙酯层，加入水30ml，用稀盐酸调pH到2，搅拌10分钟，分出水层，有机层用1M盐酸（10ml*2）提取后合并水层，40%氢氧化钠溶液调pH到11，析出沉淀，过滤，真空干燥，得黄色固体依立曲坦10.3g，收率81%。

实施例7 (R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚（依立曲坦）

在氮气保护下，将锌粉屑3.8g（58mmol）、1粒碘、四氢呋喃10ml置于250ml反应瓶中，缓缓滴加(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚18.1g（54mmol）的四氢呋喃（50ml）约10ml，反应引发后再继续滴加，滴加完毕后升温回流6小时后降到室温得锌络合物。

向锌络合物（约54mmol）中加入四（三苯基膦）钯（0）0.76g（0.66mmol）、三苯基膦0.35g（1.32mmol）、碳酸钾9.6g（70mmol），搅拌0.5小时，升温至60℃，滴加2-氯乙基苯基砜11.2g（55mmol）的四氢呋喃（10ml）溶液，滴加完成后继续反应12小时，降到室温，加入2M碳酸钠溶液30ml和乙酸乙酯30ml，搅拌30分钟，分出有机层，水层再用乙酸乙酯（10*2）提取，合并乙酸乙酯层，加入水30ml，用稀盐酸调pH到2，搅拌10分钟，分出水层，有机层用1N盐酸（10ml*2）提取后合并水层，40%氢氧化钠溶液调pH到11，析出沉淀，过滤，真空干燥，得依立曲坦13.4g，收率65%。

实施例8氢溴酸依立曲坦

将依立曲坦10.0g（26.2mmol）和异丙醇140ml投入三颈瓶中，降温到0-5℃，滴加62%氢溴酸2.4g（26.2mmol），滴加完成后搅拌1小时，升温回流1小时，然后降温到0-5℃搅拌24小时，析出固体，过滤，丙酮洗滤饼，真空干燥得微黄色固体10.1g，收率83%。

元素分析：C：56.91%；H：5.79%；N：6.15%（理论值：C₂₂H₂₆N₂O₂S HBr：C：57.02%；H：5.87%；N：6.04%）。

实施例9氢溴酸依立曲坦

将依立曲坦10.0g（26.2mmol）和丙酮220ml投入三颈瓶中，降温到0-5℃，滴加62%氢溴酸2.4g（26.2mmol），滴加完成后搅拌1小时，升温回流1小时，然后降温到0-5℃搅拌24小时，析出固体，过滤，丙酮洗滤饼，真空干燥得微黄色固体11g，收率91%。

元素分析：C：56.85%；H：5.73%；N：6.12%（理论值：C₂₂H₂₆N₂O₂S HBr：C：57.02%；H：5.87%；N：6.04%）。

Claims

1.一种氢溴酸依立曲坦合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

c）依立曲坦在有机溶剂四中与氢溴酸成盐得到氢溴酸依立曲坦；

所用的金属为镁或锌，金属用量为(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚摩尔量的1－1.2倍；

所用硼试剂为硼烷或硼酸三丁酯，硼试剂用量为金属络合物摩尔量的1.1－3.0倍。

2.如权利要求1所述的氢溴酸依立曲坦合成方法，其特征在于，步骤a）中，

所用的有机溶液一为四氢呋喃、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷，有机溶剂一与(R)-1-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基)-5-溴-1H-吲哚的体积质量比为3－10ml/g。

3.如权利要求1所述的氢溴酸依立曲坦合成方法，其特征在于，在步骤b）合成芳基硼酸过程中，所用的有机溶液一为四氢呋喃、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷，有机溶剂一与金属络合物的体积质量比为3－10ml/g；

反应时间为10－30h；

4.如权利要求1所述的氢溴酸依立曲坦合成方法，其特征在于，在步骤b）芳基硼酸或金属络合物与2-氯乙基苯基砜偶联并水解成依立曲坦过程中，

2-氯乙基苯基砜用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的1.2－2.5倍；

所用的主催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯、四(三苯基膦) 钯或双（三苯基膦）氯化镍，主催化剂用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的0.01－0.1倍；

所用的助催化剂为三苯基膦和氟化四丁基铵，其中，三苯基膦用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的0.02－0.2倍，氟化四丁基铵用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的0.04－0.4倍；

所用的碱为碳酸钾或碳酸钠，碱用量为芳基硼酸或金属络合物摩尔量的1.5－3.0倍；

偶联并水解反应的温度为40℃至回流温度，反应时间为5－24小时。

5.如权利要求1所述的氢溴酸依立曲坦合成方法，其特征在于，在步骤b）芳基硼酸与2-氯乙基苯基砜偶联并水解成依立曲坦过程中，

所用的有机溶剂二为二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙醇中的一种或两种以上的混合物，有机溶剂二与芳基硼酸的体积质量比为3－15ml/g。

6.如权利要求1所述的氢溴酸依立曲坦合成方法，其特征在于，在步骤b）金属络合物与2-氯乙基苯基砜偶联并水解成依立曲坦过程中，

所用的有机溶剂三为四氢呋喃、二氧六环或1,2-二甲氧基乙烷，有机溶剂三与金属络合物的体积质量比为3－15ml/g。

7.如权利要求1所述的氢溴酸依立曲坦合成方法，其特征在于，步骤c）中，

氢溴酸用量为依立曲坦摩尔量的0.95－1.2倍；

所用的有机溶剂四为丙酮、乙醇或2-丙醇，有机溶剂四用量与依立曲坦的体积质量比为15－30ml/g。