CN105168163A - 难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，公开了一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法。所述口服缓释干乳片的制备方法为：将油相、表面活性剂和助表面活性剂混匀后，加入难溶性药物至完全溶解，制得载药自乳化体系；载药自乳化体系与亲水凝胶骨架材料的水溶液混合均匀后进行喷雾干燥，得到缓释干乳粉；将缓释干乳粉与制剂所需的常规片剂辅料混合后湿法制粒，最后压片。所述缓释干乳片能够改善难溶性药物的溶解溶出性能，提高难溶性药物的生物利用度，形成平稳的血药浓度，提高患者的顺应性。所述缓释干乳片处方组成不复杂、制备工艺适于工业化生产。

Description

难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及难溶性药物的缓释制剂，具体涉及难溶性药物的口服缓释干乳片及其制备方法。

背景技术

目前由高通量药物筛选而得的活性物质约有40％是水难溶性的。难溶性药物体内溶解溶出性能差，所以存在机体吸收差、口服生物利用度低、难以实现剂型多样化等问题；一些难溶性药物还具有体内消除速度较快，血药浓度易出现峰谷现象的特点。

缓控释制剂(sustainedorcontrolledreleasedosageforms)具有减少用药总剂量和用药次数，避免血浓峰谷现象，降低毒副作用，提高病人顺应性等优点，在临床上的应用日益广泛。

为了达到更好的临床疗效和提高病人顺应性，相当多的难溶性药物需要制备成缓控释制剂。难溶性药物在制备缓控释制剂时，存在溶解度差、溶出速率慢、药物难以完全溶出的问题，这些问题导致其释药行为难以调控。故常采用一些增溶技术来改善难溶性药物的溶解和溶出。常见的增溶技术有：环糊精包合技术、固体分散体技术、胶束增溶技术、微乳技术等。目前应用增溶技术和缓/控释技术提高难溶性药物的溶解溶出性能和口服生物利用度，研制难溶性药物的缓/控释制剂已成为药剂学研究的热点方向。

自微乳化给药系统(self-microemulsifyingdrugdeliverysystem，SMEDDS)是由油相、表面活性剂及助表面活性剂组成的各向同性的混合物，口服后遇体液在胃肠道蠕动下即可自发形成粒径小于100nm的O/W型微乳。自微乳给药系统能显著提高难溶性药物在胃肠的溶解度及其溶出速率；其次因其纳米级的粒径所以胃肠接触面积大能够促进吸收；微乳还能够通过淋巴系统吸收从而减少肝脏首过效应；总之，自微乳给药系统能够提高难溶性药物的口服生物利用度。但SMEDDS作为液态制剂，除了具备液体自微乳制剂的诸多缺点外，更重要的是，SMEDDS可以选择的剂型少。因此人们研究固体自微乳给药系统(solidself-microemulsifyingdrugdeliverysystems，S-SMEDDS)，即采用各种不同的固体辅料，通过各种工艺(简单吸附、减压干燥、旋转蒸发干燥、喷雾干燥、冻干等)，来制备以固体形成存在的自微乳制剂，例如，自微乳化微丸和自微乳化颗粒剂等。S-SMEDDS具有生产成本低、生产过程简便可控、稳定性和重现性好、患者服用顺应好、并有多种剂型选择等优点。

干乳剂(dryemultions)是以固态形式存在的乳剂，至少由固体载体材料、油相和乳化剂组成，通过除去O/W型液体乳剂(此乳剂为广义的上的乳剂，并不限于微乳)中的水分，得到含油的粉末制剂，应用时加水或遇消化道内的胃肠液能够重新分散为乳剂。因此固体自微乳给药系统是归属于干乳给药系统这个大范畴的，固体自微乳制剂肯定是干乳制剂，但干乳制剂未必是固体自微乳制剂。

缓控释型固体自微乳化制剂是搭载自微乳技术的固体缓控释制剂，其集合了缓控释的优点、自微乳的优点和固体制剂的优点。采用自微乳化技术能够解决难溶性药物溶解度差、溶出度差的问题；能够促进难溶性药物从缓控释制剂中溶出完全；能够提高难溶性药物口服生物利用度。其缓控释的特性，改变了传统SMEDDS速释的特点，使释药缓慢而血药浓度平稳，避免波峰波谷现象，减小毒副作用和提高病人顺应性。

国内外报道的干乳制剂多见于速释型，缓控释剂型相对较少；多见于微丸、微球、颗粒剂、胶囊剂等剂型，片剂则相对较少。干乳片剂较少的原因是，干乳本身是含油的粉末剂；而含油片剂的制备，本身就是制剂学上的难点，存在容易松片、黏冲、无法压缩成型性、需要大量使用吸附剂稀释剂等诸多问题。

目前国内外缓释干乳片的制备方法，最常见的是：用固化载体材料固化获得干乳粉后，再添加缓控释材料混合压片。在固化操作中，若采用非水溶性固体吸附剂，对于吸附性能较强者(微粉硅胶、多孔性吸附剂等)，其干乳粉往往存在溶出度不合格、对溶出条件要求苛刻(要求溶出介质少、转速大)的问题；对于吸附性能较弱者，则吸附剂需要大量使用或者多种混合使用才能获得合格的片剂，最终导致片重过大，常为500mg以上。采用此法的专利，例举如下：CN200910012090、CN01100286。还有很多速释制剂也是采用固体吸附剂这种固化方法，同样存在上述缺点。如果采用水溶性固化材料，虽然能够溶出完全，但也常常需要大量使用，例如蔗糖、乳糖、甘露醇等。

总之，固化后再添加缓控释材料混合压片的这种方法，固化材料只起到固化作用，缓控释材料只起到缓释作用；此法制得的片剂，处方组成容易多而复杂，片重大，不利于患者口服。为获得良好的可压性，此法就必须牺牲片重或者溶出度，可压性、片重和溶出度合格三者无法兼顾。

文献TaoY，WanJ，XuH，etal.EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences，2008，34(4-5)：274-280.和专利CN200810012923，均为应用延迟释放型材料通过喷雾干燥技术进行微乳固化方面的资料，但是均没有考察高黏度HPMC缓释干乳粉的粉体学性质和后续压片的可操作性(堆密度、流动性、压缩成型性等)。因此，高黏度HPMC缓释干乳粉，是否合适应用于片剂，是否也需要大量稀释剂来改善压缩成型性，是否片重过大患者服用不方便，和缓释干乳片的释药性能如何，目前尚未有研究，即尚未有一个具体可行的缓释干乳片的制备方案。除此之外，前者文献中，喷雾干燥用料液的固含量为1.8％，有着工业耗能较大的缺点；后者专利中使用喷雾干燥凝聚法，该法需要洗涤干燥，工序操作多，且存在乙醇渗入微囊导致药物泄露的危险。

二氢吡啶类(dihydropyridine，DHP)钙拮抗剂，俗称“地平类降压药”，为20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物，现已成为治疗高血压最重要的药物类别之一。第一代DHP钙拮抗剂又称短效DHP钙拮抗剂，代表药物有硝苯地平和尼卡地平等，其体内半衰期及药效持续时间均较短；第二代DHP如尼索地平、尼群地平等，与第一代DHP钙拮抗剂相比，药效持续时间显著延长，但其水溶性较差，即使药物在体内释放完全，生物利用度也较低；第三代DHP钙拮抗剂克服了前两代DHP钙拮抗剂药效持续时间短及生物利用度低的缺点。

第一、二代DHP钙拮抗剂大多为水难溶性化合物，且吸收过程中可发生首过效应，从而导致其生物利用度较低；此类药物药效持续时间通常较短，需让患者频繁服药，因此依从性较低；另外，此类药物易有明显的血药浓度峰谷现象，容易造成反射性心率加快等毒副作用。然而，这些药物又有其独特的临床价值而不能被替代。因此，一种既能解决难溶性药物溶解性差，又能减少肝脏首过效应，同时能够缓释的给药系统，将是十分有应用价值的。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法。所述难溶性药物口服缓释干乳片，能够改善难溶性药物的溶解溶出性能，减少药物的肝脏首过效应，提高药物的生物利用度，同时能够缓慢释放药物，使得血药浓度平稳，减少患者服用次数。

所述难溶性药物口服缓释干乳片，其处方中，亲水凝胶骨架材料既是固化材料，同时也是缓释材料。

所述难溶性药物口服缓释干乳片，能够克服现有缓释干乳制剂的诸多缺点，例如：处方组成复杂、工艺步骤多、片重过大不便口服、药物溶出度不合格或对溶出条件要求苛刻(要求溶出介质体积少，转速高)。

本发明的另一个目的在于，提供一种二氢吡啶类钙拮抗剂(第一代和第二代)的口服缓释干乳片及其制备方法。其优势在于，所述二氢吡啶类钙拮抗剂的口服缓释干乳片能够克服现有固体自乳化技术中，药物溶出度不合格、对溶出条件要求苛刻，或处方组成复杂、片重过大，或工序繁琐费时费力，或非缓释制剂等缺点。其优势还在于，能够释药完全，减少肝脏首过效应，提高口服生物利用度，同时，避免峰谷现象血药浓度平稳，减少患者服用次数。

本发明通过以下技术方案予以实现。

本发明提供的难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其制备方法为：

a)使难溶性药物完全溶解于自乳化体系以获得载药自乳化体系；

b)将载药自乳化体系和亲水凝胶骨架材料的水溶液混匀，作为喷雾干燥用料液；

c)调节合适的喷雾干燥条件，喷雾干燥获得干乳粉；

d)将干乳粉和制剂所需的常规片剂辅料混合后湿法制粒压片。

本发明中，难溶性药物是指BCSII类药物，选自但不局限于二氢吡啶类钙拮抗剂(第一代、第二代)。

本发明中，自乳化体系包括：10％-70％油相、5％-80％表面活性剂、0％-50％助表面活性剂；通过研究自乳化体系组份的伪三元相图，可获得组份的具体比例；将一定比例的油相、表面活性剂(一种或多种)、助表面活性剂(可有或无)混合均匀即得自乳化体系；难溶性药物在自乳化体系中的溶解度越大越好，优选1g药物可溶解于12g以下的自乳化体系。

本发明中，亲水凝胶骨架材料与载药自乳化体系的比为0.7∶1～3∶1；其中优选为0.8∶1～1.5∶1。

本发明中，喷雾干燥用料液的固含量为1.9％-5％，其中优选为2％-4％；所述固含量是指：料液中除水外的组成的质量的和，与料液质量的百分比。

本发明中，制备的干乳粉，能够长时间不浸油泛油，且干乳粉本身具备良好的压缩成型性。

本发明中，载药自乳化体系遇水后，可以自发形成O/W型微乳；其中，优选乳化后粒径在10～100nm的载药自微乳体系。

本发明中的油相，包含但不限于油酸乙酯、亚油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、MCToil、单亚油酸甘油酯；其中，优选为油酸聚乙二醇甘油酯、MCToil。

本发明中的表面活性剂为HLB值高的非离子表面活性剂，包含但不局限于聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、卵磷脂；其中，优选为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

本发明中的助表面活性剂，包含但不局限于二乙二醇单乙基醚、PEG200-600、甘油、丙二醇；其中，优选为PEG400、二乙二醇单乙基醚。

本发明中的喷雾干燥用料液更优的配制方法是：将载药自乳化体系与适量水乳化后，再与亲水凝胶骨架材料的水溶液混合均匀。

本发明提供了一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法；临床上需要缓释的BCSII类药物均可应用本发明，并不限于二氢吡啶钙拮抗剂。

与现有技术相比，本发明的有益效果表现在以下几个方面：

本发明提供的难溶性药物口服缓释干乳片，对溶出条件要求不苛刻，可使用大体积溶出介质和低转速，药物能够释放完全，不会由于死吸附导致溶出度不合格；

本发明提供的难溶性药物口服缓释干乳片，具有处方组成简单、片重较小方便口服，和工艺步骤较少工艺耗能较小的优点；

本发明提供的难溶性药物口服缓释干乳片，能够改善难溶性药物的溶解溶出性能，减少药物的肝脏首过效应，提高药物的口服生物利用度，同时药物缓慢释放，血药浓度平稳毒副作用少，患者服用次数少服药顺应性高。

附图说明

图1为实施例1中制备的非洛地平口服缓释干乳片的释药曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限在下述实施例中。

实施例1

处方组成：

以3％PVPK30的70％乙醇溶液作黏合剂，共制成1000片

制备工艺：

1)使药物完全溶解于自乳化体系以获得载药自乳化体系；

2)将载药自乳化体系加少量水使得自乳化，再与和喷雾干燥用的HPMCK4M的水溶液混匀，制得喷雾干燥用料液；

3)喷雾干燥；

4)将干乳粉与外加HPMC、乳糖过筛混匀，用3％PVPK30的70％乙醇溶液作黏合剂，20目过筛制粒，45℃干燥4h，20目整粒，最后添加润滑剂压片。

制得的非洛地平口服缓释干乳片，按下述溶出方法进行释放度测定。其释药曲线见图1。

按照中国药典2010版二部附录XC第一法，转速为100r/min，溶出介质为500ml的新鲜蒸馏水，依法操作，分别在1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h取样5ml，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，于362nm处进行紫外测定，最后计算累积释放度。

实施例2

处方组成：

以3％PVPK30的70％乙醇溶液作黏合剂，共制成1000个剂量单位制备工艺同实施例1。

Claims (10)

1.难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述口服缓释干乳片的制备方法为：

a)使难溶性药物完全溶解于自乳化体系以获得载药自乳化体系；

b)将载药自乳化体系和亲水凝胶骨架材料的水溶液混匀，作为喷雾干燥用料液；

c)调节合适的喷雾干燥条件，喷雾干燥获得干乳粉；

d)将干乳粉和制剂所需的常规片剂辅料混合后湿法制粒压片；

所述的难溶性药物，是指BCSII类药物，选自但不局限于二氢吡啶类钙拮抗剂(第一代、第二代)；

所述自乳化体系，包括：10％-70％油相、5％-80％表面活性剂、0-50％助表面活性剂；

所述载药自乳化体系中，药物与自乳化体系的质量比大于1∶20；

所述的亲水凝胶骨架材料选自HPMCK4M、HPMCK15M、HPMCK100M中的一种或多种；

所述干乳粉中，亲水凝胶骨架材料与载药自乳化体系的比选自0.7∶1～3∶1；

所述喷雾干燥用料液的固含量为1.9％-5％。

2.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述的油相包含但不限于油酸乙酯、亚油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、MCToil、单亚油酸甘油酯；其中，优选为油酸聚乙二醇甘油酯、MCToil。

3.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为HLB值高的非离子表面活性剂，包含但不局限于聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚山梨酯80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆、卵磷脂；其中，优选为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

4.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述助表面活性剂包含但不局限于二乙二醇单乙基醚、PEG200-600、甘油、丙二醇；其中，优选为PEG400、二乙二醇单乙基醚。

5.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述的载药自乳化体系，遇水后可以自发形成O/W型微乳；其中，优选乳化后粒径在10～100nm的载药自微乳体系。

6.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述的药物与自乳化体系的质量比优选大于1∶12。

7.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述的干乳粉中，亲水凝胶骨架材料与载药自乳化体系的比优选为0.8∶1～1.5∶1。

8.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述的喷雾干燥用料液更优的配制方法是：将载药自乳化体系与适量水乳化后，再与亲水凝胶骨架材料的水溶液混合均匀。

9.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述的喷雾干燥用料液的固含量，优选为2％-4％；所述固含量是指：料液中除水外的组成的质量的和，与料液质量的百分比。

10.根据权利1所述的一种难溶性药物口服缓释干乳片及其制备方法，其特征在于，所述的干乳粉，能够长时间不浸油泛油，且干乳粉本身具备良好的压缩成型性。