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CN105164100B - 用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法 - Google Patents

用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法 Download PDF

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CN105164100B CN201480023992.8A CN201480023992A CN105164100B CN 105164100 B CN105164100 B CN 105164100B CN 201480023992 A CN201480023992 A CN 201480023992A CN 105164100 B CN105164100 B CN 105164100B
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Abstract

本发明提供了用于合成包括手性犬尿氨酸化合物的化合物的方法。该方法适合于大规模制备和以高化学纯度和高手性纯度产生手性犬尿氨酸化合物。

Description

用于合成手性犬尿氨酸化合物的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年3月14日提交的美国临时专利申请第61/785,807号的优先权，其全部内容结合于此作为参考。
技术领域
本发明涉及用于合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。
技术背景
犬尿喹啉酸是具有抗惊厥和神经保护性能的代谢相关的脑成分(Stone,T.W.；Pharmacol.Rev.1993,45,309-379)。已经对犬尿喹啉酸和其犬尿氨酸前体的各种衍生物的生物活性进行了研究(Camacho,E.et al.J.Med.Chem.2002,45,263-274；Varasi,M.etal.Eur.J.Med.Chem.1996,31,11-21；Salituro,F.G.et al.J.Med.Chem.1994,37,334-336)。犬尿氨酸化合物在体内转化为犬尿喹啉酸。
Salituro等人所描述的对映选择性合成用于g数量的L-4-氯犬尿氨酸的合成(Salituro,F.G.et al.J.Med.Chem.1994,37,334-336)。这种合成由于诸如三甲基氯化锡、氢化钠和叔丁基锂的试剂的使用和某些构造块的可得性的缺乏而导致对于扩大更大制造规模是不切实际的。
4-氯犬尿氨酸的外消旋合成报道于Varasi et al.Eur.J.Med.Chem.1996,31,11-21。然而，通过非对映体盐的结晶分离对映体的实验均未成功，由于低溶解度，通过制备HPLC的分离也基本上没有成功。
需要使用市售试剂方便地合成手性犬尿氨酸和相关化合物，它不需要使用有毒的或高反应性的试剂或广泛的纯化技术。需要适于大规模制备并且能够以高化学纯度和高手性纯度产生手性犬尿氨酸和相关化合物的合成。
本文引用的所有的出版物、专利和专利申请的全部内容结合于此作为参考用于所有目的。
发明内容
提供了用于合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。在具体实施例中，提供了用于合成L-4-氯犬尿氨酸的方法。在某些实施例中，该合成有利地使用了市售试剂并且避免了使用有毒的或高反应性的试剂或广泛的纯化技术。在某些实施例中，提供了适用于大规模制备并且能够以高化学纯度和高手性纯度产生包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的合成。
在一个实施例中，本发明提供了制备式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：
其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；和
其中n＝0-4；
该方法包括：
a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化式II的苯胺化合物，以得到式III的酰化苯胺化合物：
b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化式III的酰化苯胺化合物，以得到式IV的二乙酯化合物：
c)对式IV的二乙酯化合物脱羧，以得到式V的酰化犬尿氨酸化合物：
和
d)用酶溶解式V的酰化犬尿氨酸化合物，得到式I的化合物：
在一些实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)的酰基转移酶I。在其他实施例中，产生至少10g式I的化合物。在其他实施例中，产生至少100g式I的化合物。在其他实施例中，产生至少500g式I的化合物。在其他实施例中，酰化步骤a)包括将氯乙腈加入在0至10℃的第一温度的苯胺化合物II、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后加热到55℃至60℃的第二温度。在其他实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤b)。在其他实施例中，碱金属盐是碘化钠。
在另一个实施例中，本发明提供了制备式Ia的化合物的方法：
该方法包括：
a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化3-氯苯胺(IIa)，以得到1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)：
b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)，以得到2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)：
c)对2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)脱羧，以得到2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)：
以及
d)用酶溶解2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)以得到式Ia的化合物：
在一些实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉的酰基转移酶I。在其他实施例中，产生至少10g式Ia的化合物。在其他实施例中，产生至少100g式Ia的化合物。在其他实施例中，产生至少500g式Ia的化合物。在其他实施例中，酰化步骤包括将氯乙腈加入在0至10℃的第一温度的3-氯苯胺、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后加热到55℃至60℃的第二温度。在其他实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤。在其他实施例中，碱金属盐是碘化钠。
具体实施方式
本发明提供了制备包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的化合物的方法。
定义
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链、支链、环状基团及其组合。烷基的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基的基团。环烷基可以由一个环组成，包括但不限于诸如环庚基的基团，或由多个稠环组成，包括但不限于诸如金刚烷基或降冰片基的基团。
“取代的烷基”包括被一个或多个取代基取代的烷基，包括但不限于诸如卤素(氟、氯、溴和碘)、烷氧基、酰氧基、氨基、羟基、巯基、羧基、苄氧基、苯基、苄基、氰基、硝基、硫代烷氧基、甲醛、烷氧羰基和甲酰胺的基团，或可被保护基团适当保护(如果对于本发明的目的是必要的)的功能性。取代的烷基的实例包括但不限于-CF3、-CF2CF3以及其他全氟和全卤基团；-CH2-OH；-CH2CH2CH(NH2)CH3等。
本文所用的术语“卤素”、“卤化物”或“卤基”包括VIIa族元素(1990国际理论和应用化学联合会(IUPAC)周期表中的第17族元素，无机化学的IUPAC命名法，1990年推荐)并且包括氟、氯、溴和碘取代基。
化合物
使用本文公开的方法可以合成包括手性犬尿氨酸化合物和相关化合物的各种化合物。在一些实施例中，可以合成式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；和
其中n＝0至4。
当你示出手性中心时，任何立体异构体均在本发明的范围内。当公开(S)异构体时，相应的(R)异构体在本发明的范围内。当公开(L)异构体时，相应的(D)的异构体在本发明的范围内。当公开(R)异构体时，相应的(S)异构体在本发明的范围内。当公开(D)异构体时，相应的(L)异构体在本发明的范围内。
在具体的实施例中，化合物是L-4-氯犬尿氨酸(Ⅰa)，其化学名称还被称为(S)-2-氨基-4-(2-氨基-4-氯苯基)-4-氧丁酸：
当本文描述了化合物时，也预期其所有立体异构体，包括非对映体和对映体以及立体异构体的混合物，包括但不限于外消旋混合物。
本发明的一些化合物可以显示为多晶型。本发明的范围包括根据本发明的化合物的所有多晶型形式。
制备方法
提供了制备化合物的方法，例如式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构：
其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；和
其中n＝0至4。
还提供了一种制备化合物的方法，例如式I的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；和
其中n＝0-4；
该方法包括：
a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化式II的苯胺化合物，以得到式III的酰化苯胺化合物：
b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化式III的酰化苯胺化合物，以得到式IV的二乙酯化合物：
c)对式IV的二乙酯化合物脱羧，以得到式V的酰化犬尿氨酸化合物：
和
d)用酶溶解式V的酰化犬尿氨酸化合物，以得到式I的化合物：
也预期式I的化合物的R对映体。
在一个示例性实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉的酰基转移酶I。然而，具有相似功能、酶活性的其它酰基转移酶是本领域技术人员知晓的。
在另一实施例中，使用所公开的方法产生至少10g式I的化合物。在另一实施例中，使用所公开的方法产生至少100g式I的化合物。在特定实施例中，使用所公开的方法产生至少500g式I的化合物。可选地或额外地，总收率为至少50％或以上。
在另一实施例中，通过将氯乙腈加入到温度在约0至10℃的苯胺(II)、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后将反应混合物加热到约55℃至60℃的温度来进行酰化步骤。
在另一实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤。这种盐的实例是钠或钾的氯盐、溴盐和碘盐。在优选的实施例中，碱金属盐是碘化钠。
在另一实施例中，提供了制备式Ia的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的方法：
该方法包括：
a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化3-氯苯胺(IIa)，以得到1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)：
b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)，以得到2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)：
c)对2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)脱羧，以得到2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)：
以及
d)用酶溶解2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)以得到式Ia的化合物：
也预期式Ia的化合物的R对映体。
在一个示例性实施例中，该酶是来自蜂蜜曲霉的酰基转移酶I。然而，具有相似功能、酶活性的其它酰基转移酶是本领域技术人员知晓的。
在另一实施例中，使用所公开的方法产生至少10g式Ia的化合物。在另一实施例中，使用所公开的方法产生至少100g式Ia的化合物。在特定实施例中，使用所公开的方法产生至少500g式Ia的化合物。可选地或额外地，总收率为至少50％或以上。
在另一实施例中，通过将氯乙腈加入到温度在约0至10℃的苯胺(IIa)、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后将反应混合物加热到约55℃至60℃的温度来进行酰化步骤。
在另一实施例中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤。这种盐的实例是钠或钾的氯盐、溴盐和碘盐。在优选的实施例中，碱金属盐是碘化钠。
在某些实施例中，该方法允许产生高纯度或高对映体过量的包含式I或Ia的化合物的组合物。在一些实施例中，包含式I或Ia的化合物的该组合物提供了约95％至约100％范围内的化学纯度和对映体过量。在一些实施例中，包含式I或Ia的化合物的该组合物提供了约70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的纯度。在其他实施例中，包含式I或Ia的化合物的该组合物具有期望对映体的高对映体纯度，为约70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％和100％的对映体过量(ee)。
将通过下列非限制性实例进一步理解本发明。
材料和方法
使用从商业供应商获得的试剂和溶剂。使用TSP-光谱系统HPLC在75×4.6mm的水对称场RP18中进行HPLC分析。溶剂：水/乙腈/0.1％TFA在水-乙腈中(9：1)；梯度：在12分钟内80：10：10至0：90：10，然后80：10：10；流速：1ml/min；波长：230nm。通过TSP-光谱系统HPLC在250×4.6mm的手性固定相T上确定对映体过量。溶剂：水/乙醇1：1；流速：1ml/min；波长：230纳米；tR：L-异构体为6.13分钟，D-异构体为15.60分钟。HPLC分析以面积％报告。
实例1
1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯-乙酮(IIIa)的制备
在0℃夹套温度下，将在二氯甲烷(45L，45mol，1.1当量)中的1M BCl3转移到反应器中并且加入甲苯(13L)。在-5℃至3℃于38分钟内加入甲苯(39升)中的3-氯苯胺(IIa，4.5L，42mol)的溶液，31分钟后，然后加入三氯化铝(5.8kg，43mol，1.0当量)。3分钟后，在-4℃至6℃于10分钟期间加入甲苯(3.4L)中的氯乙腈(3.4L，54mol，1.3当量)的溶液。加热至65℃，在100℃的最大夹套温度保持47分钟，将混合物在65℃下搅拌过夜。在43℃于41分钟内将反应混合物加入至1N HCl水溶液(81L)，并在48℃下搅拌30分钟。冷却至20℃后，进行相分离，并且水相用二氯甲烷(2×40L)萃取两次。将合并的有机相用水(20.5L)洗涤。在减压(夹套温度45℃)下通过蒸馏除去二氯甲烷(75L)，并在40℃将庚烷(55L)加入到该溶液。冷却至5℃，过滤并用庚烷(15L)洗涤，分离得到1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa，2.5kg，12mol，29％产率，99.2％a/a HPLC)。
实例2
2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)的制备
在22℃向乙酰氨基丙二酸二乙酯(5.87kg，27.0mol，1.01当量)在乙醇(31.5L)中的溶液中加入21％乙醇钠在乙醇(12.1L，32.4mol，1.21当量)中的溶液。在40℃将1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa，5.44kg，26.7mol)、碘化钠(0.60kg，4.0mol，0.15当量)、乙醇(17L)和四氢呋喃(THF，17L)的混合物投配到反应器中，并在45℃下继续搅拌2小时。将反应混合物蒸发到原体积的45％后，加入水(36L)，并且水相用二氯甲烷(34.5L，20L)萃取两次。将合并的有机相用水(14L)洗涤。减压下通过蒸馏除去原体积的25％后，加入异丙醇(32L)，并将其50％蒸馏出。在60℃加入庚烷(11L)。将混合物冷却至5℃，过滤并用异丙醇/庚烷1：1(15L)洗涤，得到2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa，5.86kg，15.2mol，57％产率，99.5％a/a HPLC)。
实例3
2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)的制备
将2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa，5.80kg，15.1mol)在水(3.8L)中的溶液、二恶烷(55L)和30％NaOH(7.7L，76.8mol，5.09当量)加热至回流，在110℃的夹套温度下回流45分钟。在65-70℃加入乙酸(12.0L)，并将悬浮液加热至回流，同时保持110℃的夹套温度1.5小时。在20℃加入饱和NaCl水溶液(30L)和乙酸乙酯(54L)，分离各相，并将水相用乙酸乙酯/二恶烷1：1(40L)萃取。然后将合并的有机相用NaCl的饱和水溶液(14.5L)洗涤。将有机相蒸发至干(完成蒸发前产物结晶)，并且用乙醇(15.5L)汽提，以得到2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va，3.65kg，12.8mol，85％产率，92.7％a/a HPLC)。
实例4
L-4-氯犬尿氨酸(Ia)的制备
将2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va，3.57kg，12.6mol)在水(52L)中的溶液和0.1M氯化钴(Ⅱ)溶液(108mL，0.01mol)加热至35℃。在水(2.55L，12.8mol，1.02当量)中加入5M LiOH得到溶液(pH＝8.5)，向其中加入水(3.0L)中的酰基转移酶I(0.79kg)(pH值＝7.3)。通过加入水(0.21L)中的5M LiOH调节pH至8.6，并搅拌19小时。在20℃加入乙酸乙酯/THF1：1(15.5L)，并且将混合物用32％HCl水溶液(2.1L)酸化。分离各层并将水相经由Zetacarbon和在线过滤器过滤。将有机相用0.1N盐酸(2×11L)萃取两次。滤液用乙酸乙酯/THF(2×13.5L)萃取两次。还将水层通过Zetacarbon和在线过滤器过滤。加入丁醇(8.0L)，并在减压下通过共沸蒸馏将体积减小至7L。通过加入5M LiOH(3.7L)和32％HCl水溶液(0.5L)调节pH至6.2。冷却至5℃，过滤并用水洗涤(2×1.5L)，提供粗L-4-氯犬尿氨酸(Ia)。将L-4-氯犬尿氨酸(Ia)溶解在水(4.0L)和pH＝11-12的5M LiOH(1.4L)中，将残余物过滤，用0.1M LiOH(2×0.33L)洗涤，通过加入32％HCl水溶液(0.8L)重新调整pH至6.2，得到悬浮液。过滤并用水(2×1.0L)和乙醇(1.0L)洗涤滤渣，得到L-4-氯犬尿氨酸(Ia，605g，2.49mol，19.8％产率，98.8％a/a HPLC)。

Claims (17)

1.一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中每个R独立地选自由氢、卤素、烷基和取代的烷基组成的组；且
其中n＝0-4；
所述方法包括：
a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化式II的苯胺化合物，以得到式III的酰化苯胺化合物：
b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化式III的酰化苯胺化合物，以得到式IV的二乙酯化合物：
c)对式IV的二乙酯化合物脱羧，以得到式V的酰化犬尿氨酸化合物：
和
d)用酰基转移酶溶解式V的酰化犬尿氨酸化合物，以得到式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酰基转移酶是来自蜂蜜曲霉的酰基转移酶I。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，产生至少10g式I的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，产生至少100g式I的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，产生至少500g式I的化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酰化步骤a)包括将氯乙腈加入在0至10℃的第一温度的苯胺化合物II、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后加热到55℃至60℃的第二温度。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤b)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述碱金属盐是碘化钠。
9.一种制备式Ia的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
所述方法包括：
a)在三卤化铝和三卤化硼的存在下用氯乙腈酰化3-氯苯胺(IIa)，以得到1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)：
b)用乙酰氨基丙二酸二乙酯烷基化1-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氯乙酮(IIIa)，以得到2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)：
c)对2-乙酰氨基-2-[2-(2-氨基-4-氯-苯基)-2-氧-乙基]-丙二酸二乙酯(IVa)脱羧，以得到2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)：
以及
d)用酰基转移酶溶解2-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氯-苯基)-4-氧-丁酸(Va)，以得到式Ia的化合物：
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述酰基转移酶是来自蜂蜜曲霉的酰基转移酶I。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，产生至少10g式Ia的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，产生至少100g式Ia的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，产生至少500g式Ia的化合物。
14.根据权利要求9所述的方法，其中，所述酰化步骤包括将氯乙腈加入在0至10℃的第一温度的3-氯苯胺、三卤化硼和三卤化铝的甲苯溶液中，之后加热到55℃至60℃的第二温度。
15.根据权利要求9所述的方法，在碱金属盐的存在下进行烷基化步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述碱金属盐是碘化钠。
17.一种化合物，其具有下式所示的结构：
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