CN105111280A - 具有蛋白酶抑制活性的模板固定的β-发夹肽模拟物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式(I)的模板固定的β-发夹肽模拟物或其盐
Description
本申请是申请号为200580049141.1、申请日为2005年2月17日、发明名称为“具有蛋白酶抑制活性的模板固定的β-发夹肽模拟物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明提供了模板固定的β-发夹肽模拟物，其包括11个α-氨基酸残基的模板固定链，这些残基概括，它们在链中的位置是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)，或具有下文定义的某些种类。这些模板固定的β-发夹肽模拟物可用作蛋白酶的抑制剂。它们尤其可用作不同丝氨酸蛋白酶(例如，人组织蛋白酶G、弹性蛋白酶或类胰蛋白酶)的抑制剂。此外，本发明提供了一种高效的方法，如果需要的话，可通过该方法以文库形式制造这些化合物。
本发明的β-发夹肽模拟物展示出了提高的效力、口服生物利用度，提高的半衰期，以及最重要地，在不同丝氨酸蛋白酶之间的高选择性率，这取决于对α-氨基酸残基某些类型的适当选择，以及它们在所述链中的位置。此外，这些β-发夹肽模拟物展示出了对于红细胞的低溶血作用以及低细胞毒性。
背景技术
蛋白酶的抑制剂正在对疾病的治疗中展示出有前途的治疗用途，所述疾病例如癌症(R.P.Beckett,A.Davidson,A.H.Drummond,M.Whittaker,DrugDisc.Today1996,1,16-26；L.L.Johnson,R.Dyer,D.J.Hupe,Curr.Opin.Chem.Biol.1998,2,466-71；D.Leung,G.Abbenante,andD.P.Fairlie,J.Med.Chem.2000,43,305-341,T.Rockway,ExpertOpin.Ther.Patents2003,13,773-786)，寄生虫、真菌和病毒感染[例如血吸虫病(M.M.Becker,S.A.Harrop,J.P.Dalton,B.H.Kalinna,D.P.McManus,D.P.Brindley,J.Biol.Chem.1995,270,24496-501)；C.albicans(C.Abad-Zapetero,R.Goldman,S.W.Muchmore,C.Hutchins,K.Stewart,J.Navaza,C.D.Payne,T.L.Ray,ProteinSci.1996,5,640-52)、HIV(A.Wlodawer,J.W.Erickson,Annu.Rev.Biochem.1993,62,543-85；P.L.Darke,J.R.Huff,Adv.Pharmacol.1994,5,399-454)、肝炎(J.L.Kim,K.A.Morgenstern,,C.Lin,T.Fox,M.D.Dwyer,J.A.Landro,S.P.Chambers,W.Markland,C.A.Lepre,E.T.O’Malley,S.L.Harbeson,C.M.Rice,M.A.Murcko,P.R.Caron,J.A.Thomson,Cell,1996,87,343-55；R.A.Love,H.E.Parge,J.A.Wickersham,Z.Hostomsky,N.Habuka,E.W.Moomaw,T.Adachi,Z.Hostomska,Cell,1996,87,331-342)、疱疹(W.Gibson,M.R.Hall,Drug.Des.Discov.1997,15,39-47)]以及炎性、免疫、呼吸疾病(P.R.Bernstein,P.D.Edwards,J.C.Williams,Prog.Med.Chem.1994,31,59-120；T.E.Hugli,TrendsBiotechnol.1996,14,409-12,)、心血管疾病(M.T.Stubbs,W.A.Bode,Thromb.Res.1993,69,1-58；H.Fukamietal,CurrentPharmaceuticalDesign1998,4,439-453)和神经变性缺陷，包括阿尔兹海默氏病(R.Vassar,B.D.Bennett,S.Babu-Kahn,S.Kahn,E.A.Mendiaz,Science,1999,286,735-41),血管发生(KaatinenM等人,Atherosklerosis1996,1231-2,123-131)和多发性硬化(IbrahimMZ等人,J.Neuroimmunol1996,70,131-138。
因为大多数蛋白酶与它们的底物以延伸的或β-链构象结合，因此良好的抑制剂必须能模拟此构象。从而，理想地说，β-发夹模拟物适合以延伸的构象锁住肽序列。
在蛋白酶中，丝氨酸蛋白酶构成了重要的治疗靶标。通过其底物特异性(特别是P1位发现的残基类型)，将丝氨酸蛋白酶分类为：胰蛋白酶样的(在P1位带正电荷的残基Lys/Arg是优选的)，弹性蛋白酶样的(P1位是小疏水残基Ala/Val)或胰凝乳蛋白酶样的(在P1位是大疏水残基Phe/Tyr/Leu)。已可在PDB数据库(PDB:www.rcsb.org/pdb)上获得其蛋白酶抑制剂X射线晶体数据的那些丝氨酸蛋白酶包括胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶、γ-胰凝乳蛋白酶、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、凝血酶、枯草杆菌蛋白酶、人巨细胞病毒、蛋白酶A、无色菌(achromobacter)、人组织蛋白酶G、谷氨酸特异性蛋白酶、羧肽酶D、凝血因子VIIa、猪凝血因子1XA、肠系膜(mesenterico)肽酶、HCV蛋白酶以及热酶(thermitase)。具有治疗益处的其它丝氨酸蛋白酶包括类胰蛋白酶、补体转化酶、肝炎C-NS3蛋白酶。凝血酶(例如J.L.Metha,L.Y.Chen,W.W.Nichols,C.Mattsson,D.Gustaffson,T.G.P.Saldeen,J.Cardiovasc.Pharmacol.1998,31,345-51；C.Lila,P.Gloanec,L.Cadet,Y.Herve,J.Fournier,F.Leborgne,T.J.Verbeuren,G.DeNanteuil,Synth.Comm.1998,28,4419-29)和因子Xa(例如J.P.Vacca,Annu.Rep.Med.Chem.1998,33,81-90)的抑制剂正在临床评估中用作抗凝血剂，弹性蛋白酶的抑制剂(J.R.Williams,R.C.Falcone,C.Knee,R.L.Stein,A.M.Strimpler,B.Reaves,R.E.Giles,R.D.Krell,Am.Rev.Respir.Dis.1991,144,875-83)正处于针对肺气肿和其它肺部疾病的临床试验中，而类胰蛋白酶抑制剂目前正处于针对哮喘的二期临床试验中(C.Seife,Science1997,277,1602-3)，尿激酶抑制剂用于乳腺癌，食糜酶抑制剂用于心脏相关疾病。最后，组织蛋白酶G和弹性蛋白酶密切参与细胞因子及其受体的活性的调节。特别是在炎症的位置上，从与炎性细胞因子升高的水平具有紧密时间相关性的浸润性多形核细胞释放出组织蛋白酶G、弹性蛋白酶和蛋白酶3，这强烈显示，这些蛋白酶参与对细胞因子生物活性和利用度的控制(U.Bank,S.Ansorge,J.Leukoc.Biol.2001,69,177-90)。因此，弹性蛋白酶和组织蛋白酶G的抑制剂构成了特别用于慢性阻塞性肺部疾病的新药候选物的有价值靶标(OhbayashiH,EpertOpin.Investig.Drugs2002,11,965-980)。
在存在的多种蛋白质性丝氨酸蛋白酶抑制剂中，一种是14个氨基酸的环状肽，其来自向日葵籽，被称为向日葵胰蛋白酶抑制剂(SFTI-1)(S.Luckett,R.SantiagoGarcia,J.J.Barker,A.V.Konarev,P.R.Shewry,A.R.Clarke,R.L.Brady,J.Mol.Biol.1999,290,525-533；Y.-Q.Long,S.-L.Lee,C.-Y.Lin,I.J.Enyedy,S.Wang,P.Li,R.B.Dickson,P.P.Roller,Biorg.&Med.Chem.Lett.2001,11,2515-2519)，其显示与Bowman-Birk家族的丝氨酸蛋白酶抑制剂的胰蛋白酶反应性环具有序列及构象上的相似性。该抑制剂与牛β-胰蛋白酶的活性位点结合时采用β-发夹构象。SFTI-1抑制β-胰蛋白酶(Ki<0.1nM)、组织蛋白酶G(Ki～0.15nM)、弹性蛋白酶(Ki～105μM)、胰凝乳蛋白酶(Ki～7.4μM)和凝血酶(Ki～136mM)。
我们在此举例说明抑制剂设计的手段，其包括将来自天然存在的肽的β-发夹环移植到诱导发夹的模板上。基于充分界定的β-发夹模拟物的3D结构，可设计出化合物文库，这最终导致显示出对于若干类蛋白酶具有不同特异性特征的新颖的抑制剂。
已在文献(D,Obrecht,M.Altorfer,J.A.Robinson,Adv.Med.Chem.1999,4,1-68；J.A.Robinson,Syn.Lett.2000,4,429-441)中描述了与模板结合的发夹模拟肽，在国际专利申请WO2003/054000A1和DescoursA,MoehleK.,RenardA,RobinsonJ.ChemBioChem2002,3,318-323中已描述了抑制丝氨酸蛋白酶的模板固定肽模拟物以及合成它们的方法，但是以前公开的这些分子没有展示出高选择性和特别高的效力。然而，现在已建立了使用组合及平行合成方法产生β-发夹肽模拟物的能力(L.Jiang,K.Moehle,B.Dhanapal,D.Obrecht,J.A.Robinson,Helv.Chim.Acta.2000,83,3097-3112)。
上述方法允许合成和筛选大的发夹模拟物文库，这进而在相当程度上促进了结构-活性研究，以及由此促进了对具有高度有效且选择性的丝氨酸蛋白酶抑制活性、口服生物利用度、对人红细胞的低溶血活性以及低的细胞毒性的新分子的发现。
发明内容
本发明的β-发夹肽模拟物是下述通式的化合物，以及它们的药学上可接受的盐，
其中
是下式之一的基团：
其中，
是Gly，或者是L-α-氨基酸的残基，其中B为式-NR20CH(R71)-的残基，或者是下文定义的A1至A69基团之一的对映异构体；
是下式之一的基团：
R1是H、低级烷基或芳基-低级烷基；
R2是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
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R15是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R16是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R17是烷基、烯基、-(CH2)q(CHR61)sOR55、-(CH2)q(CHR61)sSR56、-(CH2)q(CHR61)sNR33R34、-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)q(CHR61)sCOOR57、-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)q(CHR61)sSO2R62或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R18是烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sSR56、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R19是低级烷基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sSR56、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8或者
R18和R19一起可以形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R20是H、烷基、烯基或芳基-低级烷基；
R21是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R22是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R23是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R24是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R25是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R26是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8或者
R25和R26一起可以形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)rO(CH2)r-、-(CH2)rS(CH2)r-或-(CH2)rNR57(CH2)r-；
R27是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R28是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)s-OR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R29是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R30是H、烷基、烯基或芳基-低级烷基。
R31是H、烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R32是H、低级烷基或芳基-低级烷基；
R33是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR34R63、-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82、-(CH2)o(CHR61)sCOR64、-(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R34是H、低级烷基、芳基或芳基-低级烷基；
R33和R34一起可以形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R35是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R36是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R37是H、F、Br、Cl、NO2、CF3、低级烷基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R38是H、F、Br、Cl、NO2、CF3、烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R39是H、烷基、烯基或芳基-低级烷基；
R40是H、烷基、烯基或芳基-低级烷基；
R41是H、F、Br、Cl、NO2、CF3、烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R42是H、F、Br、Cl、NO2、CF3、烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R43是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R44是烷基、烯基、-(CH2)r(CHR61)sOR55、-(CH2)r(CHR61)sSR56、-(CH2)r(CHR61)sNR33R34、-(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)r(CHR61)sCOOR57、-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)r(CHR61)sSO2R62或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R45是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)s(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)s(CHR61)sSO2R62或-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8；
R46是H、烷基、烯基或-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8；
R47是H、烷基、烯基或-(CH2)o(CHR61)sOR55；
R48是H、低级烷基、低级烯基或芳基-低级烷基；
R49是H、烷基、烯基、-(CHR61)sCOOR57、(CHR61)sCONR58R59、(CHR61)sPO(OR60)2、-(CHR61)sSOR62或-(CHR61)sC6H4R8；
R50是H、低级烷基或芳基-低级烷基；
R51是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R52是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R53是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R54是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)COOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R55是H、低级烷基、低级烯基、芳基-低级烷基、-(CH2)m(CHR61)sOR57、-(CH2)m(CHR61)sNR34R63、-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82、-(CH2)o(CHR61)s-COR64、-(CH2)o(CHR61)COOR57或-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
R56是H、低级烷基、低级烯基、芳基-低级烷基、-(CH2)m(CHR61)sOR57、-(CH2)m(CHR61)sNR34R63、-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82、-(CH2)o(CHR61)s-COR64或-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
R57是H、低级烷基、低级烯基、芳基低级烷基或杂芳基低级烷基；
R58是H、低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基；
R59是H、低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基；或者
R58和R59一起可以形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R60是H、低级烷基、低级烯基、芳基或芳基-低级烷基；
R61是烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、-(CH2)mOR55、-(CH2)mNR33R34、-(CH2)mOCONR75R82、-(CH2)mNR20CONR78R82、-(CH2)oCOOR37、-(CH2)oNR58R59或-(CH2)oPO(COR60)2；
R62是低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基或芳基-低级烷基；
R63是H、低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、-COR64、-COOR57、-CONR58R59、-SO2R62或-PO(OR60)2；
R34和R63可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R64是H、低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、-(CH2)p(CHR61)sOR65、-(CH2)p(CHR61)sSR66或-(CH2)p(CHR61)sNR34R63、-(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82、-(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82；
R65是H、低级烷基、低级烯基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、-COR57、-COOR57或-CONR58R59；
R66是H、低级烷基、低级烯基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基或-CONR58R59；
m是2-4；o是0-4；p是1-4；q是0-2；r是1或2；s是0或1；
Z是11个α-氨基酸残基的链，所述氨基酸残基在所述链中的位置从N-末端氨基酸开始计数，由此，取决于它们在链中的位置，这些氨基酸残基是Gly、Pro、Pro(4NHCOPhe)或具有式-A-CO-，或具有式-B-CO-，或者具有下述类型之一：
C:-NR20CH(R72)CO-；
D:-NR20CH(R73)CO-；
E:-NR20CH(R74)CO-；
F:-NR20CH(R84)CO-；以及
H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-、-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-、-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-以及-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
R71是低级烷基、低级烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR75、-(CH2)p(CHR61)sSR75、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR75、-(CH2)pCONR58R59、-(CH2)pPO(OR62)2、-(CH2)pSO2R62或-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76；
R72是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR85或-(CH2)p(CHR61)sSR85；
R73是-(CR86R87)oR77、-(CH2)rO(CH2)oR77、-(CH2)rS(CH2)oR77或-(CH2)rNR20(CH2)oR77；
R74是-(CH2)pNR78R79、-(CH2)pNR77R80、-(CH2)pC(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)pNR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pN＝C(NR78R80)NR79R80、-(CH2)pC6H4NR78R79、-(CH2)pC6H4NR77R80、-(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pC6H4N＝C(NR78R80)NR79R80、-(CH2)rO(CH2)mNR78R79、-(CH2)rO(CH2)mNR77R80、-(CH2)rO(CH2)pC(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80、-(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)mNR78R79、-(CH2)rS(CH2)mNR77R80、-(CH2)rS(CH2)pC(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80、-(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pNR80COR64、-(CH2)pNR80COR77、-(CH2)pNR80CONR78R79、-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79或–(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3其中X是-O-、-NR20-或-S-；u是1-3，以及t是1-6；
R75是低级烷基、低级烯基或芳基-低级烷基；
R33和R75一起可以形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R75和R82一起可以形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R76是H、低级烷基、低级烯基、芳基-低级烷基、-(CH2)oOR72、-(CH2)oSR72、-(CH2)oNR33R34、-(CH2)oOCONR33R75、-(CH2)oNR20CONR33R82、-(CH2)oCOOR75、-(CH2)oCONR58R59、-(CH2)oPO(OR60)2、-(CH2)pSO2R62或-(CH2)oCOR64；
R77是-C6R67R68R69R70R76或下式之一的杂芳基
R78是H、低级烷基、芳基或芳基-低级烷基；
R78和R82一起可以形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R79是H、低级烷基、芳基或芳基-低级烷基，或者
R78和R79一起可以是：-(CH2)2-7-、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R80是H或低级烷基；
R81是H、低级烷基或芳基-低级烷基；
R82是H、低级烷基、芳基、杂芳基或芳基-低级烷基；
R33和R82一起可以形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R83是H、低级烷基、芳基或-NR78R79；
R84是-(CH2)m(CHR61)sOH、-(CR86R87)pOR80、-(CR86R87)pCOOR80、-(CH2)m(CHR61)sSH、-(CR86R87)pSR80、-(CH2)pCONR78R79、-(CH2)pNR80CONR78R79、-(CH2)pC6H4CONR78R79、-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79、-(CR86R87)oPO(OR60)2、-(CR86R87)pSO2R60、-(CR86R87)pSOR60、-(CH2)m(CHR61)sOPO(OR60)2或-(CH2)m(CHR61)sOSO2R60；
R85是低级烷基或低级烯基；
R86是H、H可被卤素取代的低级烷基或卤素；
R87是H、H可被卤素取代的低级烷基或卤素；
条件是：在所述的11个α-氨基酸残基Z的链中，
-如果n是11，那么1至11位的氨基酸残基是：
-P1:C型或D型或E型或F型；
-P2:C型或D型或E型或F型；
-P3:C型或F型，或者该残基是Gly；
-P4:C型或D型或F型或E型，或者该残基是Gly或Pro；
-P5:E型或C型或F型，或者该残基是Gly或Pro；
-P6:D型或F型或E型或C型，或者该残基是Gly或Pro；
-P7:C型或E型或F型，或者具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:D型或C型或F型，或者具有式-A-CO，或者该残基是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:C型或D型或E型或F型；
-P10:D型或C型或F型或E型，以及
-P11:C型或D型或E型或F型，或者
-P2和P10一起可以形成H型的基团，进一步的条件是：如果模板是DProLPro，P1至P11位的氨基酸残基不是如下这些：
-P1:Arg
-P2:通过二硫键连接P10位Cys的Cys
-P3:Thr
-P4:Lys
-P5:Ser
-P6:Ile
-P7:Pro
-P8:Pro
-P9:Ile
-P10:通过二硫键连接P10位Cys的Cys，以及
-P11:Phe
根据本发明，这些β-发夹肽模拟物可通过下述方法制备，所述方法包括：
(a)将被适当官能化的固相支持物与想要的终产物中5、6或7位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(b)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(c)将由此获得的产物与想要的终产物中更靠近N-末端氨基酸残基一个位置的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(d)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)，直到已经引入了N-末端氨基酸残基；
(f)将由此获得的产物与下述通式的化合物偶联
其中
如上文所定义，并且X是N-保护基团，或者，如果
是上文中(a1)或(a2)基团的话，
(fa)将步骤(e)中获得的产物与下述通式氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述通式为：
HOOC-B-HIII或HOOC-A-HIV
其中，B和A如上文所定义，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(fb)从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(fc)将由此获得的产物与分别为上述通式IV和III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；以及，分别地，如果
是上文中基团(a3)的话，
(fa')将步骤(e)中获得的产物与上述通式III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(fb')从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(fc')将由此获得的产物与上述通式III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(g)从步骤(f)或(fc)或(fc')中获得的产物上除去N-保护基团；
(h)将由此获得的产物与在想要的终产物中第11位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(i)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(j)将由此获得的产物与想要的终产物中离第11位更远一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(k)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(l)重复步骤(j)和(k)，直到已引入了所有氨基酸残基；
(m)如果需要的话，对分子中存在的一个或多个受保护的官能团选择性去保护，并且对由此释放的反应活性基团进行适当地取代；
(n)如果需要的话，在第2位和10位的合适的氨基酸残基的侧链之间形成链间键；
(o)将由此获得的产物与固相支持物脱离；
(p)将从固相支持物上裂解的产物环化；
(q)除去氨基酸残基链的任何成员的官能团上存在的任何保护基团，以及，如果需要的话，除去分子中可能存在的其它任何保护基团；以及
(r)如果需要的话，将由此获得的产物转化为其药学上可接受的盐，或者将由此获得的药学上可接受的盐或不可接受的盐转化为相应的式I游离化合物，或者转化为不同的、药学上可接受的盐。
或者，本发明的肽模拟物可通过下述步骤制备：
(a')将经过适当官能化的固相支持物与下述通式的化合物偶联
其中
如上文所定义，并且X是N-保护基团，或者，如果
是上文中基团(a1)或(a2)的话，
(a'a)将所述经适当官能化的固相支持物与下述通式氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述通式为
HOOC-B-HIII或HOOC-A-HIV
其中，B和A如上文所定义，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(a'b)从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(a'c)将由此获得的产物与分别为上述通式IV和III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；以及，分别地，如果
是上文中基团(a3)的话，
(a'a')将所述经适当官能化的固相支持物与上述通式III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(a'b')从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(a'c')将由此获得的产物与上述通式III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(b')从步骤(a')、(a'c)或(a'c')中获得的产物上除去N-保护基团；
(c')将由此获得的产物与在想要的终产物中第11位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(d')从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(e')将由此获得的产物与想要的终产物中离第11位更远一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(f')从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(g')重复步骤(e')和(f')，直到已引入了所有氨基酸残基；
(h')如果需要的话，对分子中存在的一个或多个受保护的官能团选择性去保护，并且对由此释放的反应活性基团进行适当地取代；
(i')如果需要的话，在第2位和10位的合适的氨基酸残基的侧链之间形成链间键；
(j')将由此获得的产物与固相支持物脱离；
(k')将从固相支持物上裂解的产物环化；
(l')除去氨基酸残基链的任何成员的官能团上存在的任何保护基团，以及，如果需要的话，除去分子中可能存在的其它任何保护基团；以及
(m')如果需要的话，将由此获得的产物转化为其药学上可接受的盐，或者将由此获得的药学上可接受的盐或不可接受的盐转化为相应的式I游离化合物，或者转化为不同的、药学上可接受的盐。
本发明的肽模拟物还可以是式I化合物的对映异构体。这些对映异构体可通过对上述方法的改良来制备，其中使用所有手性原料的对映异构体。
在本说明书中使用时，术语“烷基”单独或组合指具有至多24个(优选至多12个)碳原子的直链或带支链的饱和烃基。类似地，术语“烯基”指具有至多24个(优选至多12个)碳原子的、含有至少一个或者取决于链长至多四个烯烃双键的直链或带支链烃基。术语“低级”指具有至多6个碳原子的基团和化合物。因此，例如，术语“低级烷基”指具有至多6个碳原子的直链或带支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。术语“芳基”指含有一个或两个六元环的芳香族碳环烃基，例如苯基或萘基，其可被至多三个取代基取代，所述取代基例如是Br、Cl、F、CF3、NO2、低级烷基或低级烯基。术语“杂芳基”指含有一个或两个五元环和/或六元环的芳香族杂环基团，所述环中至少一个含有至多三个的杂原子，所述杂原子选自由O、S和N构成的组，并且所述环被取代或未被取代；此类任选被取代的杂芳基的代表性例子在上文中关于对R77的定义部分列出。
结构元件-A-CO-指氨基酸结构单元，其与结构元件-B-CO-组合形成模板(a1)和(a2)。结构元件-B-CO-与另一结构元件-B-CO-组合形成模板(a3)。模板(a3)在式I中是较不优选的。模板(a)至(p)组成了具有以下述方式间隔定位的N-末端和C-末端的结构单元，所述方式使得这两个基团之间的距离可在4.0-5.5A之间。肽链Z通过对应的N-末端和C-末端与模板(a)至(p)的C-末端和N-末端相连，使得模板和链形成环状结构，例如式I所示的。在如本文中模板N-末端和C-末端之间的距离在4.0-5.5A的情况下，模板将诱导出H-键网，该H-键网对于在肽链Z中形成β-发夹构象来说是必需的。由此，模板和肽链形成β-发夹模拟物。
β-发夹构象与本发明的β-发夹模拟物的丝氨酸蛋白酶抑制活性高度相关。模板(a)至(p)的稳定β-发夹的构象性质不仅对于选择性抑制活性有关键作用，其还对上文定义的合成过程具有关键作用，因为在线性受保护肽前体的开端或邻近中间的地方掺入模板能显著增强环化产率。
结构单元A1-A69属于这样的一类氨基酸，其中，N-末端是形成环的一部分的仲胺。在基因编码的氨基酸中，仅脯氨酸落入该类中。结构单元A1至A69的构型是(D)，它们与(L)-构型的结构单元-B-CO-组合。关于模板(a1)的优选组合是-DA1-CO-LB-CO-至DA69-CO-LB-CO-。因此，例如，DPro-LPro构成了模板(a1)的原型。较不优选但仍可行的还有形成模板(a2)的组合：-LA1-CO-DB-CO-至-LA69-CO-DB-CO-组合。因此，例如，LPro-DPro构成了模板(a2)的原型。
应当认识到，其中A具有(D)-构型的结构单元-A1-CO-至-A69-CO-携带有处于N-末端的α-位上的基团R1。R1优选是H和低级烷基，R1最优选是H和甲基。本领域技术人员将知道，A1-A69以(D)-构型显示，对于R1是H和甲基的情况，其对应于(R)-构型。按照Cahn,Ingold和Prelog规则，概括R1的其它值的优先性，该构型还可被表示为(S)。
除了R1之外，结构单元-A1-CO-至-A69-CO-可携带被称为R2至R17的其它取代基。该其它取代基可以是H，如果其不是H的话，其优选是小尺寸至中等尺寸的脂肪族或芳香族基团。R2至R17的优选值的例子是：
-R2:H、低级烷基、低级烯基、(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、(CH2)mSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；R33和R34一起形成:-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；R57:H或低级烷基)、(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或者-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R3:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基或R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R4:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R5:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:烷基、烯基、芳基以及芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R6:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R7:低级烷基、低级烯基、-(CH2)qOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)qOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)qN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、(CH2)rSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R9:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R10:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R11:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R12:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者；R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R13:低级烷基、低级烯基、-(CH2)qOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)qOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)qN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCOO57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R14:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H、低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R15:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、特别有利的NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R16:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R17:低级烷基、低级烯基、-(CH2)qOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)qOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)qN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
在结构单元A1至A69中，下述这些是优选的：R2是H的A5、A8、A22、A25、R2是H的A38、A42、A47和A50。最优选的是A8'型的结构单元：
其中，R20是H或低级烷基；并且，R64是烷基、烯基、[(CH2)u-X]t-CH3(其中X是-O-、-NR20或-S-，u是1-3，并且t是1-6)、芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基；特别是其中R64是正己基(A8'-1)、正庚基(A8'-2)、4-(苯基)苯甲基(A8'-3)、二苯基甲基(A8'-4)、3-氨基-丙基(A8'-5)、5-氨基-戊基(A8'-6)、甲基(A8'-7)、乙基(A8'-8)、异丙基(A8'-9)、异丁基(A8'-10)、正丙基(A8'-11)、环己基(A8'-12)、环己基甲基(A8'-13)、正丁基(A8'-14)、苯基(A8'-15)、苯甲基(A8'-16)、(3-吲哚基)甲基(A8'-17)、2-(3-吲哚基)乙基(A8'-18)、(4-苯基)苯基(A8'-19)、正壬基(A8'-20)、CH3-OCH2CH2-OCH2-和CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-的那些。
结构单元A70属于开链α-取代的α-氨基酸类，结构单元A71和A72属于对应的β-氨基酸类似物类，结构单元A73-A104属于A70的环状类似物类。此类氨基酸衍生物已显示出能束缚住充分界定的回折或U型构象的小肽(C.M.Venkatachalam,Biopolymers,1968,6,1425-1434；W.Kabsch,CSander,Biopolymers1983,22,2577)。理想地，此类结构单元或模板适合于稳定肽环中的β-发夹构象(D.Obrecht,M.Altorfer,J.A.Robinson,"NovelPeptideMimeticBuildingBlocksandStrategiesforEfficientLeadFinding",Adv.MedChem.1999,Vol.4,1-68；P.Balaram,"Non-standardaminoacidsinpeptidedesignandproteinengineering",Curr.Opin.Struct.Biol.1992,2,845-851；M.Crisma,G.Valle,C.Toniolo,S.Prasad,R.B.Rao,P.Balaram,"β-turnconformationsincrystalstructuresofmodelpeptidescontainingα,α-disubstitutedaminoacids",Biopolymers1995,35,1-9；V.J.Hruby,F.Al-Obeidi,W.Kazmierski,Biochem.J.1990,268,249-262)。
已显示：组合L-构型的结构单元-B-CO-的结构单元-A70-CO-至A104-CO-的两种对映异构体能高效率地稳定和诱导出β-发夹构象(D.Obrecht,M.Altorfer,J.A.Robinson,"NovelPeptideMimeticBuildingBlocksandStrategiesforEfficientLeadFinding",Adv.MedChem.1999,Vol.4,1-68；D.Obrecht,C.Spiegler,P.K.Müller,H.Heimgartner,F.Stierli,Helv.Chim.Acta1992,75,1666-1696；D.Obrecht,U.Bohdal,J.Daly,C.Lehmann,P.K.Müller,Tetrahedron1995,51,10883-10900；D.Obrecht,C.Lehmann,C.Ruffieux,P.K.Müller,Helv.Chim.Acta1995,78,1567-1587；D.Obrecht,U.Bohdal,C.Broger,D.Bur,C.Lehmann,R.Ruffieux,P.C.Spiegler,Helv.Chim.Acta1995,78,563-580；D.Obrecht,H.Karajiannis,C.Lehmann,P.C.Spiegler,Helv.Chim.Acta1995,78,703-714)。
因此，就本发明的目的而言，模板(a1)还可由-A70-CO-至A104-CO-组成，其中，结构单元A70至A104是具有(D)-或(L)-构型，其组合有(L)-构型的结构单元-B-CO-。
A70至A104中R20优选是H或低级烷基，其中甲基最为优选。结构单元A70至A104中R18、R19和R21至R29的优选值如下：
-R18:低级烷基。
-R19:低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基、R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；和R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)oC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R21:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R22:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R23:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-、其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、特别有利的是NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
-R24:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、特别有利的是NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基,或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
-R25:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R26:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者，R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-或者，R25和R26可以一起形成-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)。
-R27:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基、R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R28:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R29:低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、特别有利的是NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
R23、R24和R29优选是-NR20-CO-低级烷基，其中R20是H或低级烷基。
对于模板(b)至(p)，例如(b1)和(l)，多个符号的优选值如下：
-R1:H或低级烷基；
-R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H或低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R20:H或低级烷基。
-R30:H、甲基。
-R31:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、(-CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基,或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)rC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；最优选的是-CH2CONR58R59(R58:H或低级烷基；R59:低级烷基或低级烯基)。
-R32:H、甲基。
-R33:低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR34R63(其中R34:低级烷基或低级烯基；R63:H或低级烷基；或者R34和R63一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、(CH2)mOCONR75R82(其中R75:低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R75和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR78R82(其中R20:H或低级烷基；R78:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R78和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)。
-R34:H或低级烷基。
-R35:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)。
-R36:低级烷基、低级烯基或芳基-低级烷基。
-R37:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R38:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R78一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R39:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)。
-R40:低级烷基、低级烯基或芳基-低级烷基。
-R41:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R42:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R43:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62:低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R44:低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R78一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基或R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)或-(CH2)oC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R45:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)sOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基或R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)或-(CH2)sC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R46:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)sOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)sSR56(其中R56:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)sNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)sOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)sNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)sN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基或R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)或-(CH2)sC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R47:H或OR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)。
-R48:H或低级烷基。
-R49:H；低级烷基、-(CH2)oCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)或(CH2)sC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R50:H、甲基。
-R51:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)或-(CH2)rC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R52:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)或-(CH2)rC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R53:H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33:低级烷基或低级烯基；R34:H或低级烷基；或者R33和R34一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33:H或低级烷基或低级烯基；R75:低级烷基；或者R33和R75一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20:H或低级烷基；R33:H或低级烷基或低级烯基；R82:H或低级烷基；或者R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20:H或低级烷基；R64:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCOOR57(其中R57:低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCONR58R59(其中R58:低级烷基或低级烯基；以及R59:H、低级烷基；或者R58和R59一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57:H或低级烷基)或-(CH2)rC6H4R8(其中R8:H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
-R54:低级烷基、低级烯基或芳基-低级烷基。
最优选地，R1是H；R20是H；R30是H；R31是羧甲基或低级烷氧羰基甲基；R32是H；R35是甲基；R36是甲氧基；R37是H以及R38是H。
在结构单元A70至A104中，下述是优选的：R22是H的A74、A75、A76、R22是H的A77、A78和A79。
模板(a1)、(a2)和(a3)中的结构单元-B-CO-指代L-氨基酸残基。对B来说优选的值是-NR20CH(R71)-以及R2是H的A5、A8、A22、A25、R2是H的A38、A42、A47和A50基团的对映异构体，最优选的是：
此外，B最优选的值还包括(L)-构型的A8”型的基团：
其中R20是H或低级烷基；R64是烷基、烯基、-[(CH2)u-X]t-CH3(其中X是-O-、-NR20-或-S-，u是1-3以及t是1-6)、芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基；尤其是其中R64是正己基(A8”-21)、正庚基(A8”-22)、4-(苯基)苯甲基(A8”-23)、二苯基甲基(A8”-24)、3-氨基-丙基(A8”-25)、5-氨基-戊基(A8”-26)、甲基(A8”-27)、乙基(A8”-28)、异丙基(A8”-29)、异丁基(A8”-30)、正丙基(A8”-31)、环己基(A8”-32)、环己基甲基(A8”-33)、正丁基(A8”-34)、苯基(A8”-35)、苯甲基(A8”-36)、(3-吲哚基)甲基(A8”-37)、2-(3-吲哚基)乙基(A8”-38)、(4-苯基)苯基(A8”-39)、正壬基(A8”-40)、CH3-OCH2CH2-OCH2-(A8”-41)和CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-(A8”-42)的那些。
通常，以属于下述基团之一的氨基酸残基来定义本文所述的β-发夹模拟物的肽链Z：
-基团C-NR20CH(R72)CO-；“疏水：小尺寸至中等尺寸的”
-基团D-NR20CH(R73)CO-；“疏水：大的芳香族或杂芳香族”
-基团E-NR20CH(R74)CO-；“极性阳离子的”以及“脲衍生的”
-基团F-NR20CH(R84)CO-；“极性无电荷的或阴离子的”
-基团H-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-、-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-、-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-和-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
“链间键”
此外，链Z中的氨基酸残基还可以具有式-A-CO-或式-B-CO-，其中，A和B如上文所定义。最后，Gly也可以是链Z中的氨基酸残基，并且，Pro和Pro(4-NHCOPhe)也可以是链Z中的氨基酸残基，但除了可能有链间键(H)的位置。
基团C包含具有小尺寸至中等尺寸的疏水侧链基团(根据对于取代基R72的一般性定义)的氨基酸残基。疏水残基指在生理pH下不带电荷并且被水性溶液排斥的氨基酸侧链。此外，这些侧链通常不含氢键供体基团，例如(但不限于)一级和二级酰胺、一级和二级胺和相应的其质子化盐、硫醇、醇、膦酸盐/酯、磷酸盐/酯、脲或硫脲。但是，它们可以含有氢键接受体基团，例如醚、硫醚、酯、叔酰胺、烷基或芳基膦酸酯和磷酸酯或叔胺。基因编码的小尺寸至中等尺寸的氨基酸包括丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和缬氨酸。
基团D包含具有芳香族和杂芳香族侧链基团(根据对于取代基R73的一般性定义)的氨基酸残基。芳香族氨基酸残基指具有下述侧链的疏水氨基酸，所述侧链含有至少一个环，该环具有共轭的π-电子系统(芳香族基团)。此外，它们可以含有氢键供体基团(例如但不限于伯酰胺和仲酰胺、伯胺和仲胺和其相应的质子化盐、硫醇、醇、膦酸盐/酯、磷酸盐/酯、脲或硫脲)和氢键接受体基团(例如但不限于醚、硫醚、酯、叔酰胺、烷基或芳基膦酸酯和磷酸酯或叔胺)。基因编码的芳香族氨基酸包括苯丙氨酸和酪氨酸。
杂芳族氨基酸残基指具有下述侧链的疏水氨基酸残基，所述侧链具有至少一个环，该环具有共轭的π-电子系统，其中包括至少一个杂原子，例如但不限于O、S和N(根据对于取代基R77的一般性定义)。此外，此类残基可以含有氢键供体基团(例如但不限于伯酰胺和仲酰胺、伯胺和仲胺和其相应的质子化盐、硫醇、醇、膦酸盐/酯、磷酸盐/酯、脲或硫脲)和氢键接受体基团(例如但不限于醚、硫醚、酯、叔酰胺、烷基或芳基膦酸酯和磷酸酯或叔胺)。基因编码的杂芳香族氨基酸包括色氨酸和组氨酸。
基团E包含含有下述侧链的氨基酸，所述侧链具有极性阳离子、酰氨基以及脲衍生的残基(根据对于取代基R74的一般性定义)。极性阳离子指在生理pH下被质子化的碱性侧链。基因编码的极性阳离子氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。瓜氨酸是脲衍生的氨基酸残基的例子。
基团F包含含有下述侧链的氨基酸，所述侧链具有极性无电荷或阴离子残基(根据对于取代基R84的一般性定义)。极性无电荷或阴离子残基指亲水性侧链，其在生理pH下分别不带电荷和是阴离子(羧酸包括在内)，但是其不会被水性溶液排斥。典型地，此类侧链含有氢键供体基团，例如但不限于伯酰胺和仲酰胺、羧酸和酯、伯胺和仲胺、硫醇、醇、膦酸盐/酯、磷酸盐/酯、脲或硫脲。这些基团可与水分子形成氢键网。此外，它们还可含有氢键接受体基团，例如但不限于醚、硫醚、酯、叔酰胺、羧酸和羧酸酯(盐)、烷基或芳基膦酸酯和磷酸酯或叔胺。基因编码的极性无电荷氨基酸包括天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和苏氨酸，还包括天冬氨酸和谷氨酸。
基团H包含在β-链区域相对位置优选是(L)-氨基酸的侧链，其可形成链间键。最广为人知的键是由位于β-链相对位置的半胱氨酸和高-半胱氨酸形成的二硫键。已知有多种方法来形成二硫键，包括J.P.Tam等人Synthesis1979,955-957；Stewart等人,SolidPhasePeptideSynthesis,2dEd.,PierceChemicalCompany,III.,1984；Ahmed等人J.Biol.Chem.1975,250,8477-8482；和Pennington等人,Peptides,第164-166页,GiraltandAndreu,Eds.,ESCOMLeiden,荷兰,1990所述的那些。最有利地，对本发明的范围而言，对半胱氨酸，可使用乙酰氨基甲基(Acm)-保护基团制备二硫键。充分建立的链间键在于通过酰胺键的形成，将鸟氨酸和赖氨酸分别与位于相对β-链位置的谷氨酸和天冬氨酸残基连接起来。对于鸟氨酸和赖氨酸的侧链氨基而言，优选的保护基团是烯丙氧羰基(Alloc)，对于天冬氨酸和谷氨酸而言是烯丙基酯。最后，还可通过用N,N-羰基咪唑等试剂，将位于相对β-链位置的赖氨酸和鸟氨酸的氨基连接起来，以形成环状脲来建立链间键。
如前文所述，用于链间键的位置是合在一起的P2和10位。此类链间键已知能稳定β-发夹构象，并且因此构成用于设计β-发夹模拟物的重要结构元件。
链Z中最优选的氨基酸残基是从天然α-氨基酸衍生的那些。下文中列出了适合用于本发明的目的的氨基酸(或者它们的残基)，缩写对应于通常采用的常见做法：
三字母代码单字母代码
AlaL-丙氨酸A
ArgL-精氨酸R
AsnL-天冬酰胺N
AspL-天冬氨酸D
CysL-半胱氨酸C
GluL-谷氨酸E
GlnL-谷氨酰胺Q
Gly甘氨酸G
HisL-组氨酸H
IleL-异亮氨酸I
LeuL-亮氨酸L
LysL-赖氨酸K
MetL-甲硫氨酸M
PheL-苯丙氨酸F
ProL-脯氨酸P
DProD-脯氨酸DP
SerL-丝氨酸S
ThrL-苏氨酸T
TrpL-色氨酸W
TyrL-酪氨酸Y
ValL-缬氨酸V
适合用于本发明的目的的其它α-氨基酸(或其残基)包括：
对基团C而言特别优选的残基是：
对基团D而言特别优选的残基是：
对基团E而言特别优选的残基是：
对基团F而言特别优选的残基是：
通常，在本发明的β-发夹模拟物中的肽链Z包含11个氨基酸残基。链Z中每个氨基酸残基的P1至P11位被明确地定义如下：P1代表链Z中第一个氨基酸，其用其N-末端与模板(b)-(p)的C-末端，或模板(a1)中-B-CO-基团的C-末端、模板(a2)中-A-CO-基团的C-末端、形成模板(a3)的C-末端的-B-CO-基团的C-末端偶联；P11代表链Z中最后一个氨基酸，其用其C-末端与模板(b)-(p)的N-末端，或模板(a1)中-A-CO-基团的N-末端、模板(a2)中-B-CO-基团的N-末端、形成模板(a3)的N-末端的-B-CO-基团的N-末端偶联。P1至P11位置中的每个优选含有属于上述C、D、E、F、H类型之一的氨基酸残基，或具有式-A-CO-或具有式-B-CO-，或者，是Gly、Pro或Pro(4NHCOPhe)，如下所述：
一般而言，链Z的1至11位的α-氨基酸残基优选是：
-P1:C型或D型或E型或F型；
-P2:E型或F型或C型；
-P3:C型或F型，或者该残基是Gly；
-P4:C型或E型或F型，或者该残基是Gly或Pro；
-P5:E型或F型，或者该残基是Gly或Pro；
-P6:C型或D型或F型，或者该残基是Gly或Pro；
-P7:F型或式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:D型或C型或式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:C型或D型或E型或F型；
-P10:F型或C型或E型：
-P11:E型或F型或C型或D型；或者
-P2和P10一起形成H型的基团；
条件是：如果模板是DPro-LPro，那么P1至P11位的氨基酸残基不是：
-P1:Arg
-P2:通过二硫键与P10位的Cys相连的Cys
-P3:Thr
-P4Lys
-P5Ser
-P6Ile
-P7Pro
-P8Pro
-P9Ile
-P10通过二硫键与P10位的Cys相连的Cys；以及
-P11Phe。
1至11位的α-氨基酸残基最优选是：
-P1:Nle、Ile、Aoc、hLeu、Chg、OctG、hPhe、4AmPhe、Cha、Phe、Tyr、2Cl-Phe、Trp、1-Nal、Leu、Cha或Arg；
-P2:Cys、Glu、Nle、Thr或Gln；
-P3:Thr、Ala或Abu；
-P4:Lys、Nle、Ala、Abu或Thr；
-P5:Ser、AlloThr或Dpr；
-P6:Ile、c5al、Leu、Nle、Aoc、OctG、Cha、hLeu、hPhe、Chg、t-BuA、Glu或Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro、Ala或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:Tyr、Phe、Ile、Nle、Cha、Gln、Arg、Lys、His、Thr或Ala；
-P10:Cys、Arg、Nle、Gln、Lys、Met、Thr或Ser；
-P11:Tyr、Gln、Arg、Ser、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Cha、Phg、Tyr、Phe、Asp、Asn或Thr；以及
-Cys，如果在P2和P10存在的话，其可形成二硫键。
就组织蛋白酶G的抑制剂而言，链Z的1至11位的α-氨基酸残基优选是：
-P1:C型或D型或E型；
-P2:F型或C型；
-P3:F型；
-P4:C型或E型；
-P5:E型或F型；
-P6:F型；
-P7:F型或式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:C型或式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:C型或D型或F型；
-P10:F型或C型或E型；
-P11:E型或D型或F型；或者
-P2和P10一起形成H型的基团。
就组织蛋白酶G的抑制剂而言，1至11位的α-氨基酸残基最优选是：
-P1:Phe、hPhe、4AmPhe、Nle、Chg、Ile、Tyr、Arg、Trp、2Cl-Phe、Arg、1-Nal或Cha；
-P2:Cys、Glu或Nle；
-P3:Thr；
-P4:Lys或Nle；
-P5:Ser、AlloThr或Dpr；
-P6:Asp或Glu；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile、Nle、Cha、Gln、Tyr或Ala；
-P10:Cys、Arg或Nle；
-P11:Thr、Asp、Ser、Tyr、Phe、Asn或Arg；以及
-Cys，如果在P2和P10存在的话，其可形成二硫键。
就弹性蛋白酶的抑制剂而言，链Z的1至11位的α-氨基酸残基优选是：
-P1:C型或D型；
-P2:F型；
-P3:F型或C型；
-P4:C型或F型；
-P5:F型；
-P6:C型；
-P7:式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:D型或F型或C型；
-P10:F型或C型或E型；
-P11:E型或F型或D型；或者
-P2和P10一起形成H型的基团。
就弹性蛋白酶的抑制剂而言，1至11位的α-氨基酸残基最优选是：
-P1:Ile、Nle、Aoc、hLeu、Chg、OctG或hPhe；
-P2:Cys、Glu、Thr或Gln；
-P3:Thr、Ala或Abu；
-P4:Ala、Thr或Abu；
-P5:Ser；
-P6:OctG、Ile、Cha、Leu、c5al、Nle、Aoc、Chg、tBuA或hLeu；
-P7:Pro；
-P8:Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:Gln、Tyr、ILe或Phe；
-P10:Cys、Lys、Gln、Thr、Met或Arg；
-P11:Tyr、Ser、Arg、Gln、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Phe、Cha或Phg；以及
-Cys，如果在P2和P10存在的话，其可形成二硫键。
就类胰蛋白酶的抑制剂而言，链Z的1至11位的α-氨基酸残基优选是：
-P1:C型或D型或E型；
-P2:F型；
-P3:F型；
-P4:E型；
-P5:F型；
-P6:C型或D型；
-P7:F型或式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:C型或式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P9:C型或E型或F型；
-P10:F型；
-P11:E型或D型；或者
-P2和P10一起形成H型的基团；
条件是：如果模板是DPro-LPro，那么P1至P11位的氨基酸残基不是：
-P1:Arg
-P2:通过二硫键与P10位的Cys相连的Cys
-P3:Thr
-P4Lys
-P5Ser
-P6Ile
-P7Pro
-P8Pro
-P9Ile
-P10通过二硫键与P10位的Cys相连的Cys；以及
-P11Phe。
就类胰蛋白酶的抑制剂而言，链Z的1至11位的α-氨基酸残基最优选是：
-P1:Cha、Tyr或Trp
-P2:Cys
-P3:Thr
-P4:Lys
-P5:Ser
-P6:Leu
-P7:Pro
-P8:Pro
-P9:Lys
-P10:Cys
-P11:Arg；以及
P2和P10位存在的Cys残基可形成二硫键。
特别优选的本发明β-肽模拟物包括实施例5、19、20、22、23、38、39、40和75公开的作为组织蛋白酶G抑制剂的那些；实施例91、121、153、154、155、156、157、158、159、160、161177和178公开的作为弹性蛋白酶抑制剂的那些；以及实施例193、194和195公开的作为类胰蛋白酶抑制剂的那些。
本发明的方法可作为平行阵列合成有利地实施，以产生上述通式I的模板固定的β-发夹肽模拟物的文库。此类平行合成允许以高产量和确定的纯度获得大量(通常24至192种，优选地，96种)通式I化合物的阵列，最小化二聚物和聚合物副产物的形成。因此，对经官能化的固相支持物(即固相支持物加接头分子)、模板和环化位点的适当选择起到重要作用。
可从交联有优选1-5％二乙烯基苯的聚苯乙烯、涂布有聚乙二醇间隔物(spacer)的聚苯乙烯(TentagelR)以及聚丙烯酰胺树脂方便地获得经官能化的固相支持物(还见ObrechtD.；Villalgordo,J.-M,“Solid-SupportedCombinatorialandParallelSynthesisofSmall-Molecular-WeightCompoundLibraries”,TetrahedronOrganicChemistrySeries,Vol.17,Pergamon,ElsevierScience,1998)。
可通过接头即双功能间隔分子来对固相支持物进行官能化，该双功能间隔分子在一端含有锚定基团，用于附着到固相支持物上，在另一端含有可选择性裂解的官能团，用于随后的化学转化和裂解程序。就本发明的目的而言，使用两种类型的接头：
1型接头被设计来在酸性条件下释放酰胺基团(RinkH,TetrahedronLett.1987,28,3783-3790)。该种类型的接头形成氨基酸羧基的酰胺；被此类接头结构官能化的树脂的例子包括4-[(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨甲基)苯氧基乙酰氨基)氨甲基]PS树脂、4-[(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨甲基)苯氧基乙酰氨基)氨甲基]-4-甲基二苯甲基胺PS树脂(Rink酰胺MBHAPS树脂)以及4-[(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨甲基)苯氧基乙酰氨基)氨甲基]二苯甲基胺PS-树脂(Rink酰胺BHAPS树脂)。优选地，从交联有最优选1-5％二乙烯基苯的聚苯乙烯获得支持物，并用4-(((2,4-二甲氧基苯基)Fmoc-氨甲基)苯氧基乙酰氨基)接头对其进行官能化。
2型接头被设计用于在酸性条件下最终释放羧基。该种类型的接头与氨基酸的羧基形成酸不稳定的酯，通常是酸不稳定的苯甲基、二苯甲基和三苯甲基酯；此类接头结构的例子包括2-甲氧基-4-羟甲基苯氧基(SasrinR接头)、4-(2,4-二甲氧基苯基-羟甲基)-苯氧基(Rink接头)、4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB接头)、三苯甲基和2-氯三苯甲基。优选地，从交联有最优选1-5％二乙烯基苯的聚苯乙烯获得支持物，并用2-氯三苯甲基接头对其进行官能化。
当本发明的方法作为平行阵列合成来实施时，其可按照下文所述有利地实施，但是对于本领域技术人员来说，在想合成一种单个上述式I化合物时如何对这些程序进行改变，将是直接显而易见的。
向等于将要通过平行方法合成的化合物总数的大量反应容器(通常24至192个，典型地，96个)中装载25至1000mg，优选地，100mg的合适的经官能化固相支持物，其优选从交联有1至3％二乙烯基苯的聚苯乙烯获得，或从Tentagel树脂获得。
要使用的溶剂必须能使树脂膨胀，并包括但不限于二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二氧杂环己烷、甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、异丙醇等。含有至少一种组分极性溶剂的溶剂混合物(例如，20％TFE/DCM、35％THF/NMP)对于确保以及溶解与树脂结合的肽链的高反应活性和溶剂化是有利的(Fields,G.B.,Fields,C.G.,J.Am.Chem.Soc.1991,113,4202-4207)。
随着对在弱酸性条件下释放C-末端羧酸基团并且不影响保护侧链中官能团的酸不稳定基团的多种接头的开发，对受保护肽片段的合成已取得了相当大的发展。2-甲氧基-4-羟基苯甲醇-衍生的接头(SasrinR接头，Mergler等人,TetrahedronLett.1988,294005-4008)可用经稀释的三氟乙酸(DCM中0.5-1％的TFA)裂解，并且在肽合成期间对Fmoc去保护条件是稳定的，基于Boc/tBu的额外保护基团与该保护方案相容。适合用于本发明的方法的其它接头包括：超级酸不稳定的4-(2,4-二甲氧基苯基-羟甲基)-苯氧基接头(Rink接头，Rink,H.TetrahedronLett.1987,28,3787-3790)，其中，除去肽需要DCM中10％的乙酸或者DCM中0.2％的三氟乙酸；4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸衍生的接头(HMPB-接头，&Riniker,Peptides1991,1990131)，其还可以被1％TFA/DCM裂解，以产生含有所有酸不稳定侧链保护基团的肽片段；以及还有，2-氯三苯甲基氯接头(Barlos等人,TetrahedronLett.1989,30,3943-3946)，其允许使用冰醋酸/三氟乙醇/DCM(1:2:7)的混合物处理30分钟来使肽解离。
分别用于氨基酸以及它们的残基的合适的保护基团是，例如：
-用于氨基(如存在的，例如还在赖氨酸侧链中存在的)的
-用于羧基(如存在的，例如还在天冬氨酸和谷氨酸侧链中存在的)的，通过用醇的组分转化为酯来进行
-用于胍基(如存在的，例如，在精氨酸侧链中存在的)的
-用于羟基(如存在的，例如，在苏氨酸和丝氨酸侧链中存在的)的
tBu叔丁基
Bn苯甲基
Trt三苯甲基
-以及用于巯基(如存在的，例如在半胱氨酸侧链中存在的)的
优选地，用9-芴甲氧羰基(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物作为结构单元，用于构建式I的模板固定的β-发夹环模拟物。为进行去保护，即，切下Fmoc基团，可以使用DMF中20％的哌啶或者DMF中的2％DBU/2％哌啶。
反应物(即氨基酸衍生物)的量通常为1至20个当量，这基于最初称入反应试管的经官能化固相支持物每克载荷的毫当量(meq/g)(对聚苯乙烯树脂而言，典型地为0.1至2.85meq/g)。如果需要的话，可以使用额外当量的反应物，以驱动反应在合理的时间内完成。反应试管组合试管架部件(holderblock)和歧管(manifold)重新插入储存部件(reservoirblock)，装置被固定到一起。初始化流经歧管的气流，以提供受控环境，例如氮气、氩气、空气等。气流还可在流经歧管之前被加热或冷却。对反应孔的加热或冷却通过加热反应台或用异丙醇/干冰等冷却来进行，以导致发生想要的合成反应。搅动通过振荡或磁力搅拌(在反应试管中)来实现。优选的工作站(但不限于此)是Labsource的Combi-chem工作站和MultiSynTech's-Syro合成仪。
酰胺键形成需要活化α-羧基，用于酰化步骤。当通过常用的碳二亚胺类，例如二环己基碳二亚胺(DCC,Sheehan&Hess,J.Am.Chem.Soc.1955,77,1067-1068)或二异丙基碳二亚胺(DIC,Sarantakis等人Biochem.Biophys.Res.Commun.1976,73,336-342)进行这种活化时，得到的二环己脲和二异丙基脲在通常所用的溶剂中分别是不可溶的和可溶的。在碳二亚胺方法的一种变化中，包括1-羟基苯并三唑(HOBt,&Geiger,Chem.Ber1970,103,788-798)作为添加剂加入到偶联混合物中。HOBt防止脱水，遏制经活化氨基酸的外消旋化，并且作为催化剂发挥作用，以推进缓慢的偶联反应。某些磷试剂已作为直接偶联试剂试用，例如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP,Castro等人,TetrahedronLett.1975,14,1219-1222；Synthesis,1976,751-752)或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐(Py-BOP,Coste等,TetrahedronLett.1990,31,205-208)或2-(1H-苯并三唑-1-基-)1,1,3,3-四甲基脲四(tera)氟硼酸盐(TBTU)或六氟磷酸盐(HBTU,Knorr等人,TetrahedronLett.1989,30,1927-1930)；这些磷试剂还适合用于与受保护的氨基酸衍生物原位形成HOBt酯。更近些年来，还用二苯氧基磷酰叠氮化物(DPPA)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)或O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt,Carpino等人,TetrahedronLett.1994,35,2279-2281)作为偶联试剂。
由于必需要进行接近定量的偶联反应，因此需要反应完成的实验证据。可在每个偶联步骤之后迅速且容易地进行茚三酮试验(Kaiser等人,Anal.Biochemistry1970,34,595)，其中，针对等分的与树脂结合的肽的阳性比色反应定量地指示伯胺的存在。Fmoc化学方法允许对用碱释放Fmoc发色团时对其进行分光光度检测(Meienhofer等人,Int.J.PeptideProteinRes.1979,13,35-42)。
对每个反应试管中的与树脂结合的中间产物进行洗涤，使其不含过量的留存试剂、溶剂以及副产物，洗涤通过重复暴露给纯的溶剂来进行，这是用下述两种方法之一实现的：
1)向反应孔中装入溶剂(优选地，5ml)，将反应试管以及试管架部件和歧管浸入，搅动5至300分钟，优选地，15分钟，以及通过重力排出，接着通过经岐管入口应用的气压(同时关闭出口)排出溶剂；
2)从试管架部件移开岐管，通过反应试管顶端将溶剂的等分(优选地，5ml)分散开，通过重力经由过滤器将其排至接收容器(例如试管或小管)中。
上述两种洗涤程序重复至多大约50次(优选地，大约10次)，通过TLC、GC等方法或观察洗涤物来监测试剂、溶剂以及副产物除去的效率。
每次连续转化，都重复进行上文所述将与树脂结合的化合物与试剂在反应孔中反应接着除去过量试剂、副产物和溶剂的程序，直到获得了最后的与树脂结合的被完全保护的线性的肽。
在将这种被完全保护的线性的肽从固相支持物上解离之前，如果需要的话，可对分子中存在的一个或多个受保护的官能团进行选择性去保护，以及适当地取代由此释放的反应活性基团。为达到此效果，必须最初用可被选择性去除并且不会影响到存在的其余保护基团的保护基团保护想要处理的官能团。Alloc(烯丙氧羰基)是可被选择性去除(例如通过CH2Cl2中的苯基硅烷和Pd°)并且不会影响分子中存在的其余保护基团(例如Fmoc)的此类氨基保护基团的例子。然后可用适合于引入想要的取代基的试剂处理由此释放出的反应活性基团。由此，例如，可通过对应于将要引入的酰基取代基的酰化试剂对氨基加以酰化。为形成peg化的氨基酸，例如IPegK或SPegK，优选地，将无水DMF中5个当量的HATU(六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物)的溶液和无水的DMF中10个当量的DIPEA(二异丙基乙胺)溶液，以及分别地，5个当量的2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酸(lPeg)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(sPeg)应用到合适的氨基酸侧链的释放出的氨基上3小时。此后在对树脂进行过滤和洗涤之后，用试剂的新鲜溶液再重复该程序3小时。
在将这种被完全保护的线性的肽从固相支持物上解离下来之前，如果需要的话，还可以在2和10位上的合适氨基酸残基侧链之间形成链间键。
已在上文结合关于H型的基团所进行的解释，对链间键及其形成进行了讨论，H型的基团例如可以是由在β-链的相对位置上的半胱氨酸和高半胱氨酸残基之间形成的二硫键，或者是通过酰胺键由位于相对的β-链位置上的分别与鸟氨酸和赖氨酸残基相连的谷氨酸和天冬氨酸残基，或者由与2,4-二氨基丁酸残基相连的谷氨酸残基形成的内酰胺桥。此类链间键的形成可通过本领域公知的方法来实现。
为形成二硫键，优选地，将10个当量的碘溶液应用到DMF中，或者应用到CH2Cl2/MeOH混合物中1.5小时，在过滤碘溶液之后，用新鲜的碘溶液再重复再进行3个小时，或者将10个当量的碘溶液应用到DMSO和乙酸溶液的混合物(用5％的NaHCO3缓冲至pH5-6)中4小时，或者通过搅拌24小时将其应用到用氢氧化铵溶液调节至pH8的水中，或者在空气存在下应用到调节至pH8的乙酸铵缓冲液中，或者应用到NMP和三正丁基膦中(优选地，50个当量)。
通过将反应试管以及试管架部件和歧管浸入含有裂解试剂溶液(优选地，3至5ml)的反应孔，实现被完全保护的线性的肽从固相支持物上的解离。气体流量、温度控制、搅动以及反应监测按照上文所述以及需求来进行，以实现解离反应。从储存部件上移开反应试管以及管架部件和歧管，将其提升至高于溶液水平面但低于反应孔上沿，经由岐管入口应用气压(同时关闭出口)，以将终产物溶液高效排进储存孔中。然后按照上文所述，用3至5ml合适的溶剂对反应试管中剩下的树脂洗涤2至5次，以提取(洗出)尽可能多的解离产物。合并由此获得的产物溶液，小心进行，以避免交叉混合。然后根据需求操作各种溶液/提取物，以分离出最终的化合物。典型操作包括但不限于：蒸发、浓缩、液/液提取、酸化、碱化、中和或者溶液中的其它反应。
对含有已从固相支持物上切下并用碱中和过的被完全保护的线性肽衍生物的溶液进行蒸发。然后使用溶剂，例如DCM、DMF、二氧杂环己烷、THF等在溶液中进行环化。前文提到过的多种偶联试剂都可用于环化。环化持续大约6-48小时，优选地，大约16小时。例如通过RP-HPLC(反相高效液相色谱法)来跟踪反应进程。然后通过蒸发除去溶剂，将被完全保护的环状肽衍生物溶解于与水不混溶的溶剂(例如DCM)中，并用水或水可混溶溶剂的混合物萃取溶液，以去除任何过量的偶联试剂。
最后，用95％TFA、2.5％H2O、2.5％TIS或用于实现裂解保护基团的清除剂的其它组合来处理被完全保护的肽衍生物。裂解反应时间通常为30分钟至12小时，优选地，大约2.5小时。将挥发物蒸发至干，将粗制的肽溶解于水中的20％AcOH中，用异丙醚或者适合于此的其它溶剂进行萃取。收集水性层，蒸发至干，获得被完全去保护的式I的环状肽衍生物作为终产物。
或者，可以在玻璃容器中手工实现从固相支持物上解离、环化和彻底去保护被完全保护的肽。
根据其纯度，该肽衍生物可直接用于生物试验，或者必须对其进行进一步纯化，例如通过制备性HPLC来纯化。
如前文所述，如果需要的话，之后可将由此获得的式I的被完全去保护的产物转化为药学上可接受的盐，或将由此获得的药学上可接受的或不可接受的盐转化为相应的式I的游离化合物，或者转化为不同的、药学上可接受的盐。这些操作中的任何一种都可通过本领域公知的方法来进行。
用于本发明的方法中的式II的模板原料、用于其的前原料(pre-startingmaterials)材料以及这些原料和前原料的制备在同一申请人的国际申请PCT/EP02/01711中描述过，该申请作为WO02/070547A1公开。
本发明的β-发夹肽模拟物可用于广范围的应用中，其中，炎性疾病或肺部疾病或者感染或免疫疾病或心血管疾病或神经变性疾病是由丝氨酸蛋白酶活性介导或导致的，或者其中，癌症是由丝氨酸蛋白酶活性介导或导致的。为对给定的可用蛋白酶抑制剂进行治疗的病症或疾病的控制或预防，可施用β-发夹肽模拟物本身或者将其作为与本领域公知的载体、稀释剂或赋形剂一起的合适制剂应用。
当β-发夹肽模拟物用于治疗或预防肺气肿、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉硬化、牛皮癣、囊肿性纤维化、多发性硬化、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、哮喘、过敏性鼻炎、炎症性皮肤病、血管成形术后再狭窄、心脏肥大、心力衰竭或癌症(例如但不限于，乳腺癌或者与血管形成或转移相关的癌症)等疾病时，β-发夹肽模拟物可单独施用，作为多种β-发夹肽模拟物的混合物施用，与其它抗炎药剂或抗微生物药剂或抗癌药剂组合施用，和/或与其它具有药学活性剂组合施用。β-发夹肽模拟物可原样施用，或作为药物组合物施用。
可以通过传统的混合、溶解、制粒、制造包衣片剂、细磨、乳化、胶囊化、裹入(entrap)或冻干方法来生产包含本发明的β-发夹肽模拟物的药物组合物。可以使用一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂(其有利于将活性β-发夹肽模拟物加工为药学上可使用的制剂)，以传统手段来配制药物组合物。适当的制剂取决于所选用的施用方法。
对于局部施用，可将本发明的β-发夹肽模拟物配制为溶液、凝胶剂、软膏剂、霜剂、悬浮液等，这是本领域公知的。
系统性制剂包括设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)施用的那些，以及设计用于透皮、透粘膜、经口或经肺施用的那些。
对于注射，可将本发明的β-发夹肽模拟物配制于适合的溶液中，优选地，于生理相容的缓冲液，例如，Hink’s溶液、林格溶液或者生理盐水缓冲液中。溶液可含有配方用物质，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，本发明的β-发夹肽模拟物可以是粉末形式，用于在使用前与合适的介质(例如经灭菌的无热原的水)组合。
对于透粘膜施用，在制剂中使用对于将要穿透的屏障来说合适的渗透剂，这是本领域已知的。
对于经口施用，可通过将本发明的β-发夹肽模拟物与本领域已知的药学上可接受的载体组合，容易的配制它们。此类载体能使本发明的β-发夹肽模拟物被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、淤浆、悬浮液等，用于被待治疗的患者口服制剂。对于口服制剂(例如粉末、胶囊和片剂)而言，合适的赋形剂包括填料(例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制备物，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、制粒剂和粘合剂。如果需要的话，可加入崩解剂，例如经交联的聚乙烯吡咯烷酮类、琼脂或褐藻酸或其盐(例如褐藻酸钠)。如果需要的话，可使用标准技术对固体剂型包糖衣或者包肠衣。
对于口服液体制剂(例如悬浮液、酏剂和溶液)而言，合适的载体、赋形剂或稀释剂，包括水、二醇、油、醇等。此外，还可加入娇味剂、防腐剂、着色剂等。
对于经颊施用而言，组合物可采用通常配制的片剂、锭剂等形式。
对于通过吸入施用而言，使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其它合适的气体，可方便地从加压包装或喷雾器中递送气溶胶喷雾形式的本发明的β-发夹肽模拟物。在加压的气溶胶的情况下，可通过提供阀门递送经计量的量来确定剂量单位。用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒可被配制为含有本发明的β-发夹肽模拟物和合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
化合物还可被配制为直肠或阴道用组合物，例如与合适的栓剂基质(例如可可油或其它甘油酯)一起的栓剂。
除前文所述制剂之外，本发明的β-发夹肽模拟物还可被配制为贮库制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内植入)或者通过肌内注射施用。为生产此类贮库制剂，本发明的β-发夹肽模拟物可与合适的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起被配制，或者作为微溶的盐类配制。
此外，可以使用其它药物递送系统，例如本领域公知的脂质体和乳液。还可以使用某些有机溶剂，例如二甲亚砜。此外，可使用缓释系统，例如含有治疗药剂的固体聚合物的半透性基质来递送本发明的β-发夹肽模拟物。已确定了多种缓释材料，它们是本领域技术人员公知的。缓释胶囊可释放化合物持续数周直至超过100天，这取决于它们的化学性质。根据治疗药剂的化学性质和生物学稳定性，可使用额外的策略用于蛋白质稳定。
因为本发明的β-发夹肽模拟物可能含有带电荷的残基，它们可被原样被包入任意上述制剂中，或者作为药学上可接受的盐包括进去。较之相应的游离形式，药学上可接受的盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解度趋向于更大。
本发明的β-发夹肽模拟物或其组合物通常将以有效实现想要的目的的量使用。应当理解，所用的量将取决于特定的应用。
为进行局部施用，以对可用β发夹模拟物治疗的疾病加以治疗或预防，可使用，例如实施例中提供的体外试验来测定治疗有效剂量。可在疾病可见或者甚至当其还不可见的时候应用治疗。本领域普通技术人员不用进行过多的实验，将能确定用于治疗局部疾病的治疗有效量。
对全身性给药而言，可最初从体外试验估计治疗有效量。例如，可在动物模型中对剂量加以配制，以获得循环β-发夹肽模拟物浓度范围，其包括细胞培养物中测定的IC50。此类信息可用于更精确地确定在人类中的有效剂量。
可使用本领域公知的技术，从体内数据，例如动物模型来确定初始剂量。本领域普通技术人员能基于动物数据容易地优化针对人类的施用。
可以个体化调节用于作为丝氨酸蛋白酶抑制剂应用的剂量，以提供足以保持治疗效果的本发明的β-发夹肽模拟物的血浆水平。对治疗有效的血清水平可通过每天施用多份剂量来获得。
在局部施用或选择性吸收的情况下，本发明的β-发夹肽模拟物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。本领域普通技术人员将能优化治疗有效的局部剂量，而无需进行过多的实验。
当然，施用的β-发夹肽模拟物的量将取决于被治疗的受试者、受试者体重、病患的严重程度、施用方式以及处方医师的判断。
通常，本文所述的β-发夹肽模拟物的治疗有效剂量将提供治疗益处，而不会导致实质性的毒性。
可通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定本发明的β-发夹肽模拟物的毒性，例如，通过测定LD50(导致群体中50％死亡的剂量)或LD100(导致群体100％死亡的剂量)来获得。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数。展示出高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培养物试验和动物研究中获得的数据可用于配制对用于人类来说无毒的剂量范围。本发明的β-发夹肽模拟物的剂量优选在下述范围的循环浓度中，该浓度包括没有或几乎没有毒性的有效剂量。剂量可在该范围内变动，这取决于使用的剂量形式以及所用的施用途径。可由个体医师考虑到患者状况来选择准确的制剂、施用途径以及剂量。(见，例如，Fingl等人1975,在:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,Ch.1,p.1中)。
具体实施方式
下述实施例更详细地阐述本发明，但不欲以任何方式对本发明的范围加以限制。这些实施例中使用了下述缩写：
HBTU:1-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸盐(Knorr等人TetrahedronLett.1989,30,1927-1930)；
HOBt:1-羟基苯并三唑；
DIEA:二异丙基乙胺；
HOAT:7-氮杂-1-羟基苯并三唑；
HATU:O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(Carpino等人TetrahedronLett.1994,35,2279-2281)。
实施例
1.肽合成
将第一种受保护的氨基酸残基与树脂偶联
将0.5g2-氯三苯甲基氯树脂(Barlos等人TetrahedronLett.1989,30,3943-3946)(0.83mMol/g,0.415mmol)装入干燥的烧瓶中。将树脂悬浮于CH2Cl2(2.5ml)中，持续搅拌30分钟，让其在室温下膨胀。用0.415mMol(1个当量)的第一种被适当保护的氨基酸残基(见下文)和CH2Cl2(2.5ml)中的284μl(4个当量)二异丙基乙胺(DIEA)对树脂加以处理，混合物在25℃振荡4小时。树脂颜色变为紫色，溶液保持浅黄色。振荡树脂(CH2Cl2/MeOH/DIEA:17/2/1)，30ml持续30分钟；然后以下述顺序洗涤：用CH2Cl2(1x)、DMF(1x)、CH2Cl2(1x)、MeOH(1x)、CH2Cl2(1x)、MeOH(1x)、CH2Cl2(2x)、Et2O(2x)洗，并在真空下干燥6小时。
典型地，加载量为0.6-0.7mMol/g。
制备下述预加载的树脂：Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Asp(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Pro(5RPhe)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Leu-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Glu(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Asp(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Phe-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Gln(Trt)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Ser(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Val-2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Thr(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂和Fmoc-Ile-2-氯三苯甲基树脂。
合成被完全保护的肽片段
使用24至96个反应容器，使用Syro-肽合成仪(Multisyntech)来进行合成。在每个容器中放置60mg(在加载之前的树脂重量)的上述树脂。设定好下述反应循环，并使其进行：
重复步骤3至6，以添加每一个氨基酸。
在已终止了被完全保护的肽片段的合成之后，随后采用下文所述的程序A或程序B，这取决于是否要形成链间键(即二硫β-链键)。
程序A:主链被环化的肽的环化和后处理
裂解被完全保护的肽片段
完成合成之后，将树脂悬浮于CH2Cl2中的1ml(0.39mMol)1％TFA(v/v)中，悬浮3分钟，过滤，用CH2Cl2中的1ml(1.17mMol,3个当量)20％DIEA(v/v)中和滤液。该程序重复两次，以确保完成裂解。用0.5ml裂解混合物对等分样(200μL)滤液进行完全去保护，所述裂解混合物含有95％三氟乙酸(TFA)、2.5％的水和2.5％三异丙基硅烷(TIS)，通过反相-LCMS对滤液加以分析，以监测线性肽合成的效率。
线性肽的环化
将被完全保护的线性肽溶解于DMF(8ml，浓度为10mg/ml)中。加入1mlDMF中2个当量的HATU(0.72mMol)和1mlDMF中4个当量的DIEA(1.44mMol)，在室温下对混合物进行16小时的搅拌。蒸发挥发物至干。将粗制的环化肽溶解于7mlCH2Cl2中，用水(4.5ml)中的10％乙腈萃取三次。将CH2Cl2层蒸发至干。
环状肽的去保护和纯化
将获得的环状肽溶解于3ml裂解混合物中，该混合物中含有95％的三氟乙酸(TFA)、2.5％的水和2.5％三异丙基硅烷(TIS)。将混合物在20℃放置2.5小时，然后在真空下浓缩。将粗制的肽溶解于水(7ml)中的20％AcOH中，用二异丙醚(4ml)萃取三次。收集水性层，蒸发至干，通过制备性反相LC-MS纯化残余物。
冻干之后，获得白色粉末形式的产物，通过LC-MS进行分析。将制备性HPLC和ESI-MS之后获得的包含纯度在内的分析数据显示于表1中。
分析方法：
使用JupiterProteo90A,150x2.0mm,(代码00F4396-B0-Phenomenex)来测定分析性HPLC保留时间(RT,以分钟计)，其中使用下述溶剂：溶剂A(H2O+0.1％TFA)和溶剂B(CH3CN+0.1％TFA)，以及使用下述梯度：0分钟：95％A、5％B；20分钟：40％A、60％B；21-23分钟：0％A、100％B；23.1-30分钟：95％A、5％B。
程序B：具有二硫β-链键的主链被环化的肽的环化和后处理
形成二硫β-链键
完成合成之后，将树脂在3ml的无水DMF中膨胀1小时。然后向反应器中加入DMF(6ml)中10个当量的碘溶液，接着搅拌1.5小时。过滤树脂，加入DMF(6ml)中的新鲜碘(10个当量)溶液，接着再搅拌3小时。过滤树脂，用DMF(3x)和CH2Cl2(3x)洗涤。
肽的主链环化、裂解以及纯化
形成二硫β-链键之后，将树脂悬浮于CH2Cl2中的1ml(0.39mMol)的1％TFA(v/v)中，悬浮3分钟，过滤，用CH2Cl2中的1ml(1.17mMol,3个当量)的20％DIEA(v/v)中和滤液。该程序重复两次以确保裂解完全。用2mlCH2Cl2洗涤树脂。蒸发CH2Cl2层至干。
将被完全保护的线性肽溶解于8ml的无水DMF中。然后向肽中加入无水DMF(1ml)中2个当量的HATU以及无水DMF(1ml)中4个当量的DIPEA，接着搅拌16小时。挥发物被蒸发至干。将粗制的经环化的肽溶解于7mlCH2Cl2中，用水(4.5ml)中10％乙腈萃取三次。蒸发CH2Cl2层至干。为对肽进行完全去保护，加入3ml裂解混合液TFA:TIS:H2O(95:2.5:2.5)，混合物放置2.5小时。挥发物被蒸发至干，粗制的肽被溶解于水(7ml)中的20％AcOH中，用二异丙醚(4ml)萃取三次。收集水层，蒸发至干，通过制备性反相LC-MS纯化残余物。
冻干之后，获得白色粉末形式的产物，通过上文所述的ESI-MS分析方法进行分析。将制备性HPLC和ESI-MS之后获得的包含纯度在内的分析数据显示于表1中。
实施例1-45、52-63、65-67、70-71、75-114、129、131-162和179-196显示于表1中。从与树脂嫁接的氨基酸Pro开始合成肽。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。实施例1-6、9-45、52-63、65-67、70-71、75-103、112-114、129、131、133、136-138、140-141、143-146、148-153、155、157-162和179-196按照程序B中所述，从树脂上裂解，进行二硫键形成、环化、去保护并纯化。实施例82、123、149、159、161和178按照程序B中所述从树脂上裂解。使用下述程序来形成二硫键：
将粗制的产物溶解于乙酸铵缓冲液0.1M(pH调节为8)中(浓度：每ml中1mg粗制产物)。在存在空气的情况下在室温下搅拌混合物。通过反相LC-MS监测反应。反应完全之后，蒸发溶液至干，通过制备性反相LC-MS纯化残余物。
按照程序A中所述来进行主链的环化。使用下述程序进行去保护：
为对肽进行完全去保护，加入5ml裂解混合液TFA:H2O:苯酚:硫代茴香醚:乙二硫醇(82.5:5:5:5:2.5)，混合物在室温下放置5小时。通过加入冷的二乙醚(10ml)来沉淀肽。离心之后，除去上清液相。用5ml二乙醚对沉淀物洗三次，通过制备性反相LC-MS进行纯化。
冻干之后，获得白色粉末形式的产物，通过上文所述的ESI-MS分析方法进行分析。
实施例7、8、104-111、132、134、135、139、142、147、154和156按照程序A中所述从树脂上裂解，进行环化、去保护以及纯化。
使用上述分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例1(15.37)、实施例2(11.54)、实施例3(7.82)、实施例4(8.62)、实施例5(16.51)、实施例6(13.67)、实施例7(3.61)、实施例8(4.11)、实施例9(5.82)、实施例10(7.98)、实施例11(8.38)、实施例12(6.80)、实施例13(7.41)、实施例14(6.20)、实施例15(8.68)、实施例16(9.82)、实施例17(5.59)、实施例20(7.32)、实施例21(8.66)、实施例22(8.68)、实施例23(12.66)、实施例24(8.67)、实施例25(7.53)、实施例26(9.02)、实施例27(8.06)、实施例28(9.62)、实施例29(8.78)、实施例30(10.49)、实施例31(5.50)、实施例32(7.45)、实施例33(8.39)、实施例34(10.16)、实施例35(9.04)、实施例36(10.98)、实施例37(7.56)、实施例38(9.29)、实施例39(8.32)、实施例40(10.11)、实施例41(7.23)、实施例42(8.83)、实施例43(7.92)、实施例44(9.87)、实施例45(8.26)、实施例52(6.20)、实施例53(8.68)、Ex54(9.82)、实施例55(5.59)、实施例56(6.06)、实施例57(6.47)、实施例58(7.32)、实施例59(8.68)、实施例60(10.66)、实施例61(8.54)、实施例62(9.83)、实施例63(16.54)、实施例65(15.71)、实施例66(17.50)、实施例67(15.87)、实施例70(12.87)、实施例71(13.48)、实施例75(14.22)、实施例76(4.47)、实施例77(5.15)、实施例78(10.93)、实施例79(10.70)、实施例80(12.09)、实施例81(11.63)、实施例82(5.71)、实施例83(5.45)、实施例84(11.14)、实施例85(10.90)、实施例86(13.78)、实施例87(13.98)、实施例88(14.35)、实施例89(15.21)、实施例90(14.72)、实施例91(11.97)、实施例92(11.77)、实施例93(15.25)、实施例94(14.61)、实施例95(20.46)、实施例96(15.08)、实施例97(20.78)、实施例98(18.28)、实施例99(14.62)、实施例100(13.90)、实施例101(13.76)、实施例102(20.53)、实施例103(14.14)、实施例104(11.60)、实施例105(11.90)、实施例106(11.63)、实施例107(11.78)、实施例108(13.03)、实施例109(15.22)、实施例110(12.40)、实施例111(12.10)、实施例112(5.49)、实施例113(5.67)、实施例114(5.55)、实施例129(17.22)、实施例131(11.97)、实施例132(13.56)、实施例133(14.57)、实施例134(14.72)、实施例135(17.53)、实施例136(18.28)、实施例137(14.72)、实施例138(14.35)、实施例139(15.40)、实施例140(11.14)、实施例141(5.71)、实施例142(13.97)、实施例143(13.94)、实施例144(15.08)、实施例145(20.87)、实施例146(17.91)、实施例147(17.11)、实施例148(7.83)、实施例149(16.22)、实施例150(20.09)、实施例151(20.72)、实施例152(21.38)、实施例153(17.97)、实施例154(16.58)、实施例155(19.46)、实施例156(15.66)、实施例157(22.04)、实施例158(15.65)、实施例159(17.89)、实施例160(18.72)、实施例161(19.91)、实施例162(17.79)、实施例179(4.25)、实施例180(11.43)、实施例181(12.30)、实施例182(12.83)、实施例183(10.51)、实施例184(12.12)、实施例185(10.14)、实施例186(10.09)、实施例187(10.14)、实施例188(10.65)、实施例189(10.73)、实施例190(10.10)、实施例191(10.17)、实施例192(10.19)、实施例193(11.02)、实施例194(9.92)、实施例195(10.74)、实施例196(9.94)。
实施例46示于表1中。从与树脂嫁接的氨基酸Pro开始合成肽。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DAsp(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例46(8.94)。
实施例47示于表1中。从与树脂嫁接的氨基酸Asp开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Asp(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Asp(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例47(7.29)。
实施例48示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro(5RPhe)开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro(5RPhe)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro(5RPhe)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例48(10.07)。
实施例49示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例49(8.09)；
实施例50示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DIle-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例50(9.78)。
实施例51示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Leu开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Leu-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Leu-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例51(8.94)；
实施例64示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Glu开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Glu(OtBut)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Glu(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例64(13.17)。
实施例68示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Asp开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Asp(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Asp(OtBu)-DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例68(12.44)。
实施例69示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DAsn(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例69(12.97)。
实施例72示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DThr(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例72(13.34)。
实施例73示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DIle-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例73(9.78)。
实施例74示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Leu开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Leu-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Leu-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例74(8.94)。
实施例115示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DAsp(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例115(4.82)。
实施例116示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DPhe-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例116(5.98)。
实施例117示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DArg(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例117(4.48)。
实施例118示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DSer(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例118(4.73)。
实施例119示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DVal-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例119(5.47)。
实施例120示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DPic-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例120(5.48)。
实施例121示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Asp开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Asp(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Asp(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例121(4.56)。
实施例122和167示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Phe开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Phe-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Phe-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例122(5.75)；167(5.75)。
实施例123、164、169、170、172、173、175、177和178示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Gln开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Gln(Trt)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Gln(Trt)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例123(4.35)、164(13.20)、169(16.81)、170(14.57)、172(16.78)、173(13.57)、175(15.94)、177(16.78)、178(17.45)。
实施例124示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Ser开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Ser(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Ser(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例124(4.46)。
实施例125示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Val开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Val-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Val-DPro-P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例125(18.42)。
实施例126示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Thr开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Thr(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Thr(OtBu)-DThr(OtBu)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例126(4.35)。
实施例127、163、165和174示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Glu开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Glu(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Glu(OtBu)-DLys(Boc)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例127(4.11)、163(14.93)、165(14.40)、174(12.73)。
实施例128示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Thr开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Thr(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Thr(OtBu)-DPhe-P11-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例128(5.26)。
实施例130示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Pro开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Pro-DAla-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例130(14.79)。
实施例166示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Ile开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Ile-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Ile-DPhe-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例166(16.80)。
实施例168示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Asp开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Asp(OtBu)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Asp(OtBu)-DPro-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例168(4.56)。
实施例171和176示于表1中。从与树脂接枝的氨基酸Gln开始肽的合成。起始树脂是Fmoc-Gln(Trt)-2-氯三苯甲基树脂，其是按照上文所述制备的。根据前文所述的程序，在固相支持物上合成线性的肽，其为下述序列：树脂-Gln(Trt)-DGln(Trt)-P11-P10-P9-P8-P7-P6-P5-P4-P3-P2-P1。之后，按照程序B中所述形成二硫键，从树脂上切下肽，进行环化、去保护和纯化。
使用上文所述的分析方法，测定HPLC-保留时间(分钟)：
实施例171(15.40)、176(13.67)。
实施例1-6,9-103,112-131,133,136-138,140-141,143-146,148-153,155,157-196中第2和10位的Cys形成了二硫键。
2.生物学方法
2.1.制备肽样品
如无另外说明，在微量天平(MettlerMT5)上称重冻干的肽，将其溶解于灭菌水中，至终浓度为1mM。贮液避光保存于+4℃。
2.2.酶试验
酶和底物条件示于表2中。
动力学测量以100μl的总反应体积在Genios平板读数仪(Tecan)上的96孔平底板(Greiner)中进行。将酶与肽(抑制剂)在缓冲液中合并，所述缓冲液含有100mMHEPES(pH7.5)、50mMCaCl2、0.025％吐温-20、5％DMSO和1mM底物。通过监测30分钟的405nm吸光度变化来测量底物水解的速率，以验证反应曲线的线性。从第1分钟至第10分钟的平均速率被用于所有计算。使用来自Tecan的Magellan软件(第5版)来进行背景减去、平均速率、一式两份的平均以及％抑制的初始计算。通过将来自6种不同抑制剂浓度的抑制数据拟合于下述4参数等式，使用来自ErithacusSoftware的Grafit(版本5.0.10)来计算IC50％：
在该等式中，s是斜率系数，x是抑制剂浓度，y是给定浓度抑制剂的％抑制。
Km/Ki测定
从Lineweaver-Burke图(Grafitv5)来测定丝氨酸蛋白酶底物的Km。使用式Ki＝IC50％/(1+([底物]/Km))来计算抑制剂的Ki值。
浓度逐渐增加的底物与酶反应，用每次反应的速率(ABS/mSec)对底物浓度作图。还绘制倒数图(Lineweaver-Burke)，以提供Km和Vmax(插图)(参见下文所述的参考文献1)。
表2
2.3.细胞毒性试验
使用MTT还原试验[见下文中的参考文献2和3]，测定肽对HELA细胞(Acc57)和COS-7细胞(CRL-1651)的细胞毒性。该方法简述如下：分别以每孔7.0x103个细胞和4.5x103个细胞接种HELA细胞和COS-7细胞，并使其在96孔微量滴定板中，于37℃、5％CO2下生长24小时。在该点，通过MTT还原(见下文)测定时间零点(Tz)。弃去剩余孔中的上清液，将新鲜培养基和12.5、25和50μM系列稀释的肽吸移到孔中。一式三份测定每个肽浓度。在37℃、5％CO2下继续细胞的温育48小时。然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗孔，随后向孔中加入100μlMTT试剂(0.5mg/ml，分别在RPMI1640和DMEM培养基中)。这在37℃温育2小时，随后吸出培养基，向每个孔中加入100μl异丙醇。测量溶解的产物在595nm处的吸光度(OD595肽)。对于每个浓度而言，都从一式三份测定值来计算平均值。生长百分比计算如下：(OD595肽-OD595Tz-OD595空孔)/(OD595Tz-OD595空孔)x100％，将其对每个肽浓度作图。
使用(50，25，12.5和0μm)、相应的生长百分比以及值-50的EXCEL(MicrosoftOffice2000)的趋势线函数，(＝TREND(C50:C0,％50:％0,-50))，测定每种肽的LC50值(致死浓度，被定义为杀死50％细胞的浓度)。
通过使用浓度(50、25、12.5和0μg/ml)，相应的百分比和值50的趋势线函数，(TREND(C50:C0,％50:‰,50))，计算每种肽的GI50(生长抑制)浓度。
2.4.溶血
对肽测试它们针对人类红细胞(hRBC)的溶血活性。通过在2000xg离心10分钟，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)将新鲜的hRBC洗三次。将浓度为100μM的肽与20％v/vhRBC在37℃温育1小时。最终的红细胞浓度大约为每毫升0.9x109个细胞。通过分别在只有PBS和存在H2O中的0.1％TritonX-100的情况下温育hRBC，分别测定0％和100％的细胞裂解的值。对样品进行离心，在PBS缓冲液中对上清液进行20倍稀释，测量540nM处样品的光密度(OD)。100％裂解值(OD540H2O)给出了大约1.3-1.8的OD540。将百分比溶血计算为：(OD540肽/OD540H2O)x100％.
2.5血浆稳定性
将405μl血浆/清蛋白溶液放入聚丙烯(PP)管中，与来自100mM溶液B(由135μlPBS和15μl1mMpH7.4的PBS中的肽获得)的45μl化合物掺合。将150μl的等分样转移到10kDa过滤板(MilliporeMAPPB1010Biomax膜)的各个孔中。对于“0分钟对照”，将270μlPBS放入PP管中，加入30μl贮液B，震荡混合。将150μl对照溶液放入过滤板的一个孔中并用作“经过滤的对照”。
另取150μl对照溶液，直接放入接收孔(为滤液预留)，用作“未经过滤的对照”。包括蒸发盖的整个板在37℃温育60分钟。在4300rpm(3500g)和15℃对血浆样品(大鼠血浆：HarlanSera实验室，UK；人类血浆：BlutspendezentrumZürich)离心至少2小时，以产生100μl滤液。对于“血浆清蛋白”样品(新鲜制备的人类清蛋白：SigmaA-4327；大鼠清蛋白：SigmaA-6272，浓度都是PBS中的40mg/ml)而言，大约1小时的离心就足够了。按照下文所述，通过LC/MS对接收用的PP板中的滤液加以分析：柱：JupiterC18(Phenomenex)，流动相：(A)水中0.1％的甲酸以及(B)乙腈，梯度：在2分钟内5％-100％(B)，电喷雾离子化，MRM探测(三重四极)。测定峰的面积，并对一式三份测定的值加以平均。结合以(经过滤的和未经过滤的时间点0分钟)对照1和对照2:100-(100xT60/T0)的百分比来表示。然后计算这些值的平均值。
2.6.药物动力学研究(PK)
大鼠中单次经口(管饲)和静脉内施用后的药物动力学研究
对实施例75("Ex.75")的化合物进行了单次静脉内(i.v.)和经口(p.o.，管饲)施用之后的药物动力学研究。研究中使用从RCCLtd,实验动物部,CH-4414Füllinsdorf,瑞士获得的332g(±10g)雄性Wistar小鼠。加入介质生理盐水，使得化合物终浓度为2.5mg/ml。对静脉内施用而言体积为2ml/kg，对经口施用而言体积为10ml/kg，注射实施例75的肽，提供5mg/kg的最终静脉内剂量以及50mg/kg的口服剂量。按照下文所述的方案，在不同的时间点，使用DiLabAccuSampler通过自动血样采集，将血样(大约0.24ml)取入肝素化的管中。在下述时间点取样：0、5分钟(仅静脉内)、15、30分钟以及1、2、4、8、16、24和36(仅经口)小时，并加入到肝素化的管中。离心后从沉淀的细胞移出血浆，在HPLC-MS分析之前冷冻于-80℃。
制备血浆校正样品
使用来自未经处理的动物的“空白”大鼠血浆。将每份0.1ml的等分样血浆与50ng普萘洛尔(内标,IS),(通过在HLB药筒(Waters)上进行固相提取制备样品)以及已知量的实施例75的肽混合，以获得范围为5-2000ng/ml之间的9份血浆校正样品。用1ml甲醇，再用水中的1ml1％NH3调节上HLB药筒。然后用水中的400μl1％NH3稀释样品，并上样。用水中的1ml甲醇/1％NH3(5/95)洗板。使用甲醇中的1ml0.1％TFA来进行洗脱。
将含有洗脱物的板引入浓缩器系统，使其干燥。将残余物溶解于100μl甲酸0.1％/乙腈95/5(v/v)中，并使用梯度洗脱(流动相A：水中的0.1％甲酸；B：乙腈，2分钟内从5％B至100％B)，在反相分析柱(JupiterC18,50x2.0mm,5μm,Phenomenex)上在HPLC/MS中分析。
制备血浆样品
从每份样品取100μl血浆用于提取。如果体积小于100μl，那么加入合适量的“空白”小鼠血浆，以保持基质与校正曲线相同。然后将样品与IS掺合，按照关于校正曲线所述进行处理。
药物动力学评价
使用软件PK解决方案2.0TM(SummitResearchService,Montrose,CO81401USA)，对收集的数据(通常n＝2或3)进行PK分析。通过线性梯形定律来计算曲线下的面积AUC。将AUC(t-∞)估计为Ct/b(b：消除速率常数)。AUC(t-∞)是AUC(0-t)和AUC(t-∞)的和。通过在消除期的至少三个数据点上的线性回归来计算清除半衰期。通过相关系数(r2)来评估半衰期测定所选的时间间隔，相关系数应当为至少大于0.85以及最优大于0.96。在静脉内施用的情况下，通过从最开始两个时间点将曲线外推，来确定t零时的最初浓度。最后，通过由相对于静脉内施用归一化的腹膜内施用后的AUC(0-∞)比，计算出腹膜内施用之后的生物利用度。
3.0结果
上文2.2-2.5所述的实验的结果展示于下文表3中。
下文表4中示出了上文2.5中所述实验的结果。
表4
下文表5中示出了上文2.6(PK)所述实验的结果。
表5
单次经口施用后，实施例75的肽血浆浓度的大的个体间差异最为显著(静脉内施用％C.V＝6-68％,除了在最低测浓度时的一个值173％之外；经口施用％C.V.:113-173％)。
静脉内施用
以5mg/kg体重的剂量水平静脉内施用实施例75的肽后，实施例75的肽遵循静脉内动力学特征。PK分析后，实施例75的肽显示，外推的C起始为14069ng/ml，5分钟(0.083小时)时观察到的Cmax为10762ng/ml。15分钟和30分钟时血浆水平分别迅速下降至5774和3455ng/ml。从1至2小时，血浆水平以0.46小时的末端t1/2降低至4小时时的18ng/ml。AUC0.t和AUC0-∞分别为6044和6047ngxh/ml，起始分布容积为355ml/kg。表观分布容积为547ml/kg。
经口施用
在以50mg/kg体重的剂量水平经口施用实施例75的肽之后，实施例75的肽的血浆水平遵循经口施用的动力学特征。PK分析后，实施例75的肽显示，在0.25小时(15分钟)时观察到的Cmax为464ng/ml。从0.25小时，血浆水平以0.87小时的末端t1/2降低至4小时时的24ng/ml。AUC0-t和AUC0-∞分别为782和813ngxh/ml。考虑到1.3％的吸收，表观分布容积为1008ml/kg。
经口施用和静脉内施用的比较
由于经口施用组与静脉内施用组的剂量水平不同，在剂量归一化之后对值加以比较。
较之静脉内施用实施例75的肽(100％：6047ng-h/ml)之后归一化的AUC0-∞值，经口施用之后吸收的实施例75的肽的百分比(F)为1.3％(81ngxh/ml)，经口施用之后归一化的Cmax值低约234倍(46对10762ng/ml；表3)。经口施用之后的表观分布容积比静脉内施用之后高大约1.8倍(1008对547ml/kg)。
参考文献
1.Barrtt,A.J.MethodsinEnzymology1981,80,561-565；Leatherbarrow,R.J.1992,GraFit,ErithacusSoftwareLtd.,Staines,U.K.
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3.BerridgeMV,TanAS.Arch.Biochem.Biophys.1993,303:474-482
Claims (62)
1.如下通式的化合物，以及它们的药学上可接受的盐，
其中
是下式之一的基团：
其中
是Gly，或者是L-α-氨基酸的残基，B为式-NR20CH(R71)-的残基或下文定义的A1至A69基团之一的对映异构体；
是下式之一的基团：
R1是H、低级烷基或芳基-低级烷基；
R2是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R3是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R4是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R5是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R6是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R7是烷基、烯基、-(CH2)q(CHR61)sOR55、-(CH2)q(CHR61)sNR33R34、-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)r(CHR61)sCOOR57、-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)r(CHR61)sSO2R62或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R8是H、Cl、F、CF3、NO2、低级烷基、低级烯基、芳基、芳基-低级烷基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)NR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sCOR64；
R9是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R10是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R11是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R12是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)r(CHR61)sCOOR57、-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)r(CHR61)sSO2R62或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R13是烷基、烯基、-(CH2)q(CHR61)sOR55、-(CH2)q(CHR61)sSR56、-(CH2)q(CHR61)sNR33R34、-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)q(CHR61)sCOOR57、-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)q(CHR61)sSO2R62或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R14是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)q(CHR61)sCOOR57、-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)q(CHR61)sSOR62或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R15是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R16是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R17是烷基、烯基、-(CH2)q(CHR61)sOR55、-(CH2)q(CHR61)sSR56、-(CH2)q(CHR61)sNR33R34、-(CH2)q(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)q(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)q(CHR61)sCOOR57、-(CH2)q(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)q(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)q(CHR61)sSO2R62或-(CH2)q(CHR61)sC6H4R8；
R18是烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sSR56、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R19是低级烷基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sSR56、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8或者
R18和R19可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R20是H、烷基、烯基或芳基-低级烷基；
R21是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R22是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R23是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R24是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R25是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R26是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8或者
R25和R26可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)rO(CH2)r-、-(CH2)rS(CH2)r-或-(CH2)rNR57(CH2)r-；
R27是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R28是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)s-OR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R29是烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R30是H、烷基、烯基或芳基-低级烷基。
R31是H、烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R32是H、低级烷基或芳基-低级烷基；
R33是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR34R63、-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82、-(CH2)o(CHR61)sCOR64、-(CH2)o(CHR61)s-CONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R34是H、低级烷基、芳基或芳基-低级烷基；
R33和R34可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R35是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R36是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)p(CHR61)sCOOR57、-(CH2)p(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)p(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R37是H、F、Br、Cl、NO2、CF3、低级烷基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R38是H、F、Br、Cl、NO2、CF3、烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R39是H、烷基、烯基或芳基-低级烷基；
R40是H、烷基、烯基或芳基-低级烷基；
R41是H、F、Br、Cl、NO2、CF3、烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R42是H、F、Br、Cl、NO2、CF3、烷基、烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR55、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R43是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)o(CHR61)sSO2R62或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R44是烷基、烯基、-(CH2)r(CHR61)sOR55、-(CH2)r(CHR61)sSR56、-(CH2)r(CHR61)sNR33R34、-(CH2)r(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)r(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)r(CHR61)sCOOR57、-(CH2)r(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)r(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)r(CHR61)sSO2R62或-(CH2)r(CHR61)sC6H4R8；
R45是H、烷基、烯基、-(CH2)o(CHR61)sOR55、-(CH2)o(CHR61)sSR56、-(CH2)o(CHR61)sNR33R34、-(CH2)o(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)o(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)s(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)s(CHR61)sPO(OR60)2、-(CH2)s(CHR61)sSO2R62或-(CH2)s(CHR61)sC6H4R8；
R46是H、烷基、烯基或-(CH2)o(CHR61)pC6H4R8；
R47是H、烷基、烯基或-(CH2)o(CHR61)sOR55；
R48是H、低级烷基、低级烯基或芳基-低级烷基；
R49是H、烷基、烯基、-(CHR61)sCOOR57、(CHR61)sCONR58R59、(CHR61)sPO(OR60)2、-(CHR61)sSOR62或-(CHR61)sC6H4R8；
R50是H、低级烷基或芳基-低级烷基；
R51是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R52是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R53是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sSR56、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59、-(CH2)o(CHR61)pPO(OR60)2、-(CH2)p(CHR61)sSO2R62或-(CH2)p(CHR61)sC6H4R8；
R54是H、烷基、烯基、-(CH2)m(CHR61)sOR55、-(CH2)m(CHR61)sNR33R34、-(CH2)m(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)COOR57、-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59或-(CH2)o(CHR61)sC6H4R8；
R55是H、低级烷基、低级烯基、芳基-低级烷基、-(CH2)m(CHR61)sOR57、-(CH2)m(CHR61)sNR34R63、-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82、-(CH2)o(CHR61)s-COR64、-(CH2)o(CHR61)COOR57或-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
R56是H、低级烷基、低级烯基、芳基-低级烷基、-(CH2)m(CHR61)sOR57、-(CH2)m(CHR61)sNR34R63、-(CH2)m(CHR61)sOCONR75R82、-(CH2)m(CHR61)sNR20CONR78R82、-(CH2)o(CHR61)s-COR64或-(CH2)o(CHR61)sCONR58R59；
R57是H、低级烷基、低级烯基、芳基低级烷基或杂芳基低级烷基；
R58是H、低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基；
R59是H、低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基；或者
R58和R59可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R60是H、低级烷基、低级烯基、芳基或芳基-低级烷基；
R61是烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、-(CH2)mOR55、-(CH2)mNR33R34、-(CH2)mOCONR75R82、-(CH2)mNR20CONR78R82、-(CH2)oCOOR37、-(CH2)oNR58R59或-(CH2)oPO(COR60)2；
R62是低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基或芳基-低级烷基；
R63是H、低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、-COR64、-COOR57、-CONR58R59、-SO2R62或-PO(OR60)2；
R34和R63可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R64是H、低级烷基、低级烯基、芳基、杂芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、-(CH2)p(CHR61)sOR65、-(CH2)p(CHR61)sSR66或-(CH2)p(CHR61)sNR34R63、-(CH2)P(CHR61)sOCONR75R82、-(CH2)P(CHR61)sNR20CONR78R82；
R65是H、低级烷基、低级烯基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、-COR57、-COOR57或-CONR58R59；
R66是H、低级烷基、低级烯基、芳基、芳基-低级烷基、杂芳基-低级烷基或-CONR58R59；
m是2-4；o是0-4；p是1-4；q是0-2；r是1或2；s是0或1；
Z是11个α-氨基酸残基的链，所述氨基酸残基在所述链中的位置从N-末端氨基酸开始计数，由此，根据它们在链中的位置，这些氨基酸残基是Gly、Pro、Pro、Pro(4NHCOPhe)或具有式-A-CO-，或具有式-B-CO-，或者具有下述类型之一：
C:-NR20CH(R72)CO-；
D:-NR20CH(R73)CO-；
E:-NR20CH(R74)CO-；
F:-NR20CH(R84)CO-；以及
H:-NR20-CH(CO-)-(CH2)4-7-CH(CO-)-NR20-、-NR20-CH(CO-)-(CH2)pSS(CH2)p-CH(CO-)-NR20-、-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CO(CH2)p-CH(CO-)-NR20-以及-NR20-CH(CO-)-(-(CH2)pNR20CONR20(CH2)p-CH(CO-)-NR20-；
R71是低级烷基、低级烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR75、-(CH2)p(CHR61)sSR75、-(CH2)p(CHR61)sNR33R34、-(CH2)p(CHR61)sOCONR33R75、-(CH2)p(CHR61)sNR20CONR33R82、-(CH2)o(CHR61)sCOOR75、-(CH2)pCONR58R59、-(CH2)pPO(OR62)2、-(CH2)pSO2R62或-(CH2)o-C6R67R68R69R70R76；
R72是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)p(CHR61)sOR85或-(CH2)p(CHR61)sSR85；
R73是-(CR86R87)oR77、-(CH2)rO(CH2)oR77、-(CH2)rS(CH2)oR77或-(CH2)rNR20(CH2)oR77；
R74是-(CH2)pNR78R79、-(CH2)pNR77R80、-(CH2)pC(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)pNR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pN＝C(NR78R80)NR79R80、-(CH2)pC6H4NR78R79、-(CH2)pC6H4NR77R80、-(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pC6H4N＝C(NR78R80)NR79R80、-(CH2)rO(CH2)mNR78R79、-(CH2)rO(CH2)mNR77R80、-(CH2)rO(CH2)pC(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80、-(CH2)rO(CH2)pC6H4CNR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)rO(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)mNR78R79、-(CH2)rS(CH2)mNR77R80、-(CH2)rS(CH2)pC(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)mNR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)mN＝C(NR78R80)NR79R80、-(CH2)rS(CH2)pC6H4CNR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NOR50)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC6H4C(＝NNR78R79)NR78R79、-(CH2)rS(CH2)pC6H4NR80C(＝NR80)NR78R79、-(CH2)pNR80COR64、-(CH2)pNR80COR77、-(CH2)pNR80CONR78R79、-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79或–(CH2)pNR20CO-[(CH2)u-X]t-CH3
其中X是-O-、-NR20-或-S-；u是1-3，以及t是1-6；
R75是低级烷基、低级烯基或芳基-低级烷基；
R33和R75可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R75和R82可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R76是H、低级烷基、低级烯基、芳基-低级烷基、-(CH2)oOR72、-(CH2)oSR72、-(CH2)oNR33R34、-(CH2)oOCONR33R75、-(CH2)oNR20CONR33R82、-(CH2)oCOOR75、-(CH2)oCONR58R59、-(CH2)oPO(OR60)2、-(CH2)pSO2R62或-(CH2)oCOR64；
R77是-C6R67R68R69R70R76或下式之一的杂芳基
R78是H、低级烷基、芳基或芳基-低级烷基；
R78和R82可以一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R79是H、低级烷基、芳基或芳基-低级烷基，或者
R78和R79可以一起是：-(CH2)2-7-、-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R80是H或低级烷基；
R81是H、低级烷基或芳基-低级烷基；
R82是H、低级烷基、芳基、杂芳基或芳基-低级烷基；
R33和R82一起形成：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；
R83是H、低级烷基、芳基或-NR78R79；
R84是-(CH2)m(CHR61)sOH、-(CR86R87)pOR80、-(CR86R87)pCOOR80、-(CH2)m(CHR61)sSH、-(CR86R87)pSR80；-(CH2)pCONR78R79、-(CH2)pNR80CONR78R79、-(CH2)pC6H4CONR78R79、-(CH2)pC6H4NR80CONR78R79、-(CR86R87)oPO(OR60)2、-(CR86R87)pSO2R60、-(CR86R87)pSOR60、-(CH2)m(CHR61)sOPO(OR60)2,或-(CH2)m(CHR61)sOSO2R60；
R85是低级烷基或低级烯基；
R86是H、H可被卤素取代的低级烷基或卤素；
R87是H、H可被卤素取代的低级烷基或卤素；
条件是：在所述的11个α-氨基酸残基Z的链中，
-1至11位的氨基酸残基是：
-P1:C型或D型或E型或F型；
-P2:C型或D型或E型或F型；
-P3:C型或F型，或者该残基是Gly；
-P4:C型或D型或F型或E型，或者该残基是Gly或Pro；
-P5:E型或C型或F型，或者该残基是Gly或Pro；
-P6:E型或F型或E型或C型，或者该残基是Gly或Pro；
-P7:C型或E型或F型，或者具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:D型或C型或F型，或者具有式-A-CO，或者该残基是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:C型或D型或E型或F型；
-P10:D型或C型或F型或E型，以及
-P11:C型或D型或E型或F型，或者
-P2和P10一起可以形成H型的基团，并且
条件是：如果模板是DProLPro，P1至P11位的氨基酸残基不是：
-P1:Arg
-P2:通过二硫键连接P10位Cys的Cys
-P3:Thr
-P4:Lys
-P5:Ser
-P6:Ile
-P7:Pro
-P8:Pro
-P9:Ile
-P10:通过二硫键连接P10位Cys的Cys，以及
-P11:Phe。
2.根据权利要求1的化合物，其中
是式(a1)或(a2)或(a3)的基团。
3.根据权利要求2的化合物，其中，A是式A1至A69之一的基团；
R1是H或低级烷基；
R2是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或者-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R3是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R4是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R5是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是烷基、烯基、芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R6是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R7是低级烷基、低级烯基、-(CH2)qOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)qOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)qN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、(CH2)rSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R9是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R10是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R11是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R3和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R12是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R13是低级烷基、低级烯基、-(CH2)qOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)qOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)qN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCOO57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R14是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20是H、低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R15是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、特别有利的NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R16是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；以及
R17是低级烷基、低级烯基、-(CH2)qOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)qOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)qNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)qN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)qCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)rPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)rSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
4.根据权利要求3的化合物，其中，A是式A5(其中R2是H)、A8、A22、A25、A38(其中R2是H)、A42和A50之一的基团。
5.根据权利要求4的化合物，其中，A是下式的基团：
其中，R20是H或低级烷基；并且R64是烷基、烯基、-[(CH2)u-X]t-CH3(其中X是-O-、-NR20或-S-，u是1-3，并且t是1-6)、芳基、芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R64是正己基、正庚基、4-(苯基)苯甲基、二苯基甲基、3-氨基-丙基、5-氨基-戊基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、正丙基、环己基、环己基甲基、正丁基、苯基、苯甲基、(3-吲哚基)甲基、2-(3-吲哚基)乙基、(4-苯基)苯基、正壬基、CH3-OCH2CH2-OCH2-和CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-。
7.根据权利要求2的化合物，其中，A是式A70至A104之一的基团：
R20是H或低级烷基；
R18是低级烷基；
R19是低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基、R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H或低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)oC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R21是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R22是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R23是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-、其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、特别有利的NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R24是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、特别有利的NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R25是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R26是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者，R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；或者，可替代地，R25和R26一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR34(CH2)2-；
R27是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基、R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或
-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；
R28是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59：-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；以及
R29是低级烷基、低级烯基、-(CH2)oOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSR56(其中R56是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、特别有利的NR20CO低级烷基(R20＝H或低级烷基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
8.根据权利要求7的化合物，其中R23、R24和R29是-NR20-CO-低级烷基，其中R20是H或低级烷基。
9.根据权利要求7或8的化合物，其中A是式A74(其中R22是H)、A75、A76、A77(其中R22是H)、A78和A79之一的基团。
10.根据权利要求2至9中任意一项的化合物，其中，B是式-NR20CH(R71)-的基团或基团A5(其中R22是H)、A8、A22、A25、A38(其中R2是H)、A42、A47和A50之一的对映异构体。
11.根据权利要求10的化合物，其中B-CO是Ala、Arg、Asn、Cys、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Pro(5RPhe)、Ser、Thr、Trp、Tyr、Val、Cit、Orn、tBuA、Sar、t-BuG、4AmPhe、3AmPhe、2AmPhe、Phe(mC(NH2)＝NH、Phe(pC(NH2)＝NH、Phe(mNHC(NH2)＝NH、Phe(pNHC(NH2)＝NH、Phg、Cha、C4al、C5al、Nle、2-Nal、1-Nal、4Cl-Phe、3Cl-Phe、2Cl-Phe、3,4Cl2Phe、4F-Phe、3F-Phe、2F-Phe、Tic、Thi、Tza、Mso、AcLys、Dpr、A2Bu、Dbu、Abu、Aha、Aib、Y(Bzl)、Bip、S(Bzl)、T(Bzl)、hCha、hCys、hSer、hArg、hPhe、Bpa、Pip、OctG、MePhe、MeNle、MeAla、MeIle、MeVal或MeLeu.
12.根据权利要求10的化合物，其中，B是具有(L)-构型的下式基团
其中R20是H或低级烷基；以及R64是烷基；烯基；-[(CH2)u-X]t-CH3，其中X是-O-、-NR20-或-S-，u是1-3以及t是1-6；芳基；芳基-低级烷基或杂芳基-低级烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R64是正己基、正庚基、4-(苯基)苯甲基、二苯基甲基、3-氨基-丙基、5-氨基-戊基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、正丙基、环己基、环己基甲基、正丁基、苯基、苯甲基、(3-吲哚基)甲基、2-(3-吲哚基)乙基、(4-苯基)苯基、正壬基、CH3-OCH2CH2-OCH2-或CH3-(OCH2CH2)2-OCH2-。
14.根据权利要求1的化合物，其中
是式(b1)或(1)的基团；
R1是H或低级烷基；
R20是H或低级烷基；
R30是H或甲基；
R31是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中：R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、(-CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)rC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；最优选的是-CH2CONR58R59(R58是H或低级烷基；并且R59是低级烷基或低级烯基)；
R32是H或甲基；
R33是低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR34R63(其中R34是低级烷基或低级烯基；R63是H或低级烷基；或者R34和R63一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、(CH2)mOCONR75R82(其中R75是低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R75和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR78R82(其中R20是H或低级烷基；R78是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R78和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)；
R34是H或低级烷基；
R35是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)mOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)mNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)mN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)；
R36是低级烷基、低级烯基或芳基-低级烷基；
R37是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)；以及
R38是H、低级烷基、低级烯基、-(CH2)pOR55(其中R55是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)pNR33R34(其中R33是低级烷基或低级烯基；R34是H或低级烷基；或者R33和R34一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pOCONR33R75(其中R33是H或低级烷基或低级烯基；R75是低级烷基；或者R33和R75一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pNR20CONR33R82(其中R20是H或低级烷基；R33是H或低级烷基或低级烯基；R82是H或低级烷基；或者R33和R82一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)pN(R20)COR64(其中R20是H或低级烷基；R64是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCOOR57(其中R57是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oCONR58R59(其中R58是低级烷基或低级烯基；以及R59是H、低级烷基；或者R58和R59一起是-(CH2)2-6-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2S(CH2)2-或-(CH2)2NR57(CH2)2-；其中R57是H或低级烷基)、-(CH2)oPO(OR60)2(其中R60是低级烷基或低级烯基)、-(CH2)oSO2R62(其中R62是低级烷基或低级烯基)或-(CH2)qC6H4R8(其中R8是H、F、Cl、CF3、低级烷基、低级烯基或低级烷氧基)。
15.根据权利要求14的化合物，其中，R1是H；R20是H；R30是H；R31是羧甲基或低级烷氧羰基甲基；R32是H；R35是甲基；R36是甲氧基；R37是H以及R38是H。
16.根据权利要求1至15中任意一项的化合物，其中Z链中1至11位的α-氨基酸残基是：
-P1:C型或D型或E型或F型；
-P2:E型或F型或C型；
-P3:C型或F型，或者该残基是Gly；
-P4:C型或E型或F型，或者该残基是Gly或Pro；
-P5:E型或F型，或者该残基是Gly或Pro；
-P6:C型或D型或F型，或者该残基是Gly或Pro；
-P7:F型或具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:D型或C型或具有式-A-CO，或者该残基是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:C型或D型或E型或F型；
-P10:F型或C型或E型：
-P11:E型或F型或C型或D型；或者
-P2和P10一起形成H型的基团；
条件是：如果模板是DPro-LPro，那么P1至P11位的氨基酸残基不是：
-P1:Arg
-P2:通过二硫键与P10位的Cys相连的Cys
-P3:Thr
-P4Lys
-P5Ser
-P6Ile
-P7Pro
-P8Pro
-P9Ile
-P10通过二硫键与P10位的Cys相连的Cys；以及
-P11Phe。
17.根据权利要求16的化合物，其中Z链中1至11位的α-氨基酸残基是：
-P1:Nle、Ile、Aoc、hLeu、Chg、OctG、hPhe、4AmPhe、Cha、Phe、Tyr、2Cl-Phe、Trp、1-Nal、Leu、Cha或Arg；
-P2:Cys、Glu、Nle、Thr或Gln；
-P3:Thr、Ala或Abu；
-P4:Lys、Nle、Ala、Abu或Thr；
-P5:Ser、AlloThr或Dpr；
-P6:Ile、c5al、Leu、Nle、Aoc、OctG、Cha、hLeu、hPhe、Chg、t-BuA、Glu或Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro、Ala或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:Tyr、Phe、Ile、Nle、Cha、Gln、Arg、Lys、His、Thr或Ala；
-P10:Cys、Arg、Nle、Gln、Lys、Met、Thr或Ser；
-P11:Tyr、Gln、Arg、Ser、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Cha、Phg、Tyr、Phe、Asp、Asn或Thr；以及
-Cys，如果在P2和P10存在的话，其可形成二硫键。
18.根据权利要求1至15中任意一项的化合物，其中Z链中1至11位的α-氨基酸残基是：
-P1:C型或D型或E型；
-P2:F型或C型；
-P3:F型；
-P4:C型或E型；
-P5:E型或F型；
-P6:F型；
-P7:F型或具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:C型或具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:C型或D型或F型；
-P10:F型或C型或E型；
-P11:E型或D型或F型；或者
-P2和P10一起形成H型的基团。
19.根据权利要求18的化合物，其中1至11位的α-氨基酸残基是：
-P1:Phe、hPhe、4AmPhe、Nle、Chg、Ile、Tyr、Arg、Trp、2Cl-Phe、Arg、1-Nal或Cha；
-P2:Cys、Glu或Nle；
-P3:Thr；
-P4:Lys或Nle；
-P5:Ser、AlloThr或Dpr；
-P6:Asp或Glu；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile、Nle、Cha、Gln、Tyr或Ala；
-P10:Cys、Arg或Nle；
-P11:Thr、Asp、Ser、Tyr、Phe、Asn或Arg；以及
-Cys，如果在P2和P10存在的话，其可形成二硫键。
20.根据权利要求1至15中任意一项的化合物，其中Z链中1至11位的α-氨基酸残基是：
-P1:C型或D型；
-P2:F型；
-P3:F型或C型；
-P4:C型或F型；
-P5:F型；
-P6:C型；
-P7:具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:D型或F型或C型；
-P10:F型或C型或E型；
-P11:E型或F型或D型；或者
-P2和P10一起形成H型的基团。
21.根据权利要求20的化合物，其中1至11位的α-氨基酸残基是：
-P1:Ile、Nle、Aoc、hLeu、Chg、OctG或hPhe；
-P2:Cys、Glu、Thr或Gln；
-P3:Thr、Ala或Abu；
-P4:Ala、Thr或Abu；
-P5:Ser；
-P6:OctG、Ile、Cha、Leu、c5al、Nle、Aoc、Chg、tBuA或hLeu；
-P7:Pro；
-P8:Pro或Pro(4NHCOPhe)；
-P9:Gln、Tyr、ILe或Phe；
-P10:Cys、Lys、Gln、Thr、Met或Arg；
-P11:Tyr、Ser、Arg、Gln、Nle、2-Nal、2Cl-Phe、Phe、Cha或Phg；以及
-Cys，如果在P2和P10存在的话，其可形成二硫键。
22.根据权利要求1至15中任意一项的化合物，其中Z链中1至11位的α-氨基酸残基是：
-P1:C型或D型或E型；
-P2:F型；
-P3:F型；
-P4:E型；
-P5:F型；
-P6:C型或D型；
-P7:F型或具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P8:C型或具有式-A-CO-，或者该残基是Gly或Pro；
-P9:C型或E型或F型；
-P10:F型；
-P11:E型或D型；或者
-P2和P10一起形成H型的基团；
条件是：如果模板是DPro-LPro，那么P1至P11位的氨基酸残基不是：
-P1:Arg
-P2:通过二硫键与P10位的Cys相连的Cys
-P3:Thr
-P4Lys
-P5Ser
-P6Ile
-P7Pro
-P8Pro
-P9Ile
-P10通过二硫键与P10位的Cys相连的Cys；以及
-P11Phe。
23.根据权利要求22的化合物，其中Z链的1至11位的α-氨基酸残基是：
-P1:Cha、Tyr或Trp
-P2:Cys
-P3:Thr
-P4:Lys
-P5:Ser
-P6:Leu
-P7:Pro
-P8:Pro
-P9:Lys
-P10:Cys
-P11:Arg；以及
P2和P10位存在的Cys残基可形成二硫键。
24.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Phe；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile；
-P10:Cys；
-P11:Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
25.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Ile；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Nle；
-P10:Cys；
-P11:Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
26.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Ile；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Cha；
-P10:Cys；
-P11:Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
27.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Ile；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Nle；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile；
-P10:Cys；
-P11:Arg
P2和P10位的Cys形成二硫键。
28.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Phe；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Nle；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile；
-P10:Cys；
-P11:Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
29.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Chg；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile；
-P10:Cys；
-P11:Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
30.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Arg；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile；
-P10:Cys；
-P11:Phe；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
31.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Nle；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Ile；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
32.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Nle；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Ile；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
33.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:hPhe；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:OctG；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Gln
P2和P10位的Cys形成二硫键。
34.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:OctG；
-P2:Gln；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Ile；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Thr；
-P11:Tyr。
35.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:hPhe；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Cha；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Phe；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
36.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:OctG；
-P2:Glu；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Ile；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Lys；
-P11:Tyr。
37.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:OctG；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Cha；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Phe；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
38.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:hPhe；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Cha；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
39.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:OctG；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Cha；
-P7:Pro；
-P8:Pro(4NHCOPhe)；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
40.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:hPhe；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:OctG；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
41.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Chg；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile；
-P10:Cys；
-P11:Thr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
42.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Chg；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Asp；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Ile；
-P10:Cys；
-P11:Asp；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
43.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:OctG；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Cha；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
44.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:OctG；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:Ile；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Tyr；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
45.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:OctG；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Ala；
-P5:Ser；
-P6:OctG；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Gln；
-P10:Cys；
-P11:Gln；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
46.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Cha；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Leu；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Lys；
-P10:Cys；
-P11:Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
47.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Tyr；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Leu；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Lys；
-P10:Cys；
-P11:Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
48.根据权利要求1所述的式I化合物，其中，所述模板是DPro-LPro，并且1至11位的氨基酸残基是：
-P1:Trp；
-P2:Cys；
-P3:Thr；
-P4:Lys；
-P5:Ser；
-P6:Leu；
-P7:Pro；
-P8:Pro；
-P9:Lys；
-P10:Cys；
-P11:Arg；
P2和P10位的Cys形成二硫键。
49.根据权利要求1定义的式I化合物的对映异构体。
50.权利要求1至49中任意一项的化合物，其用作为治疗有效的物质。
51.根据权利要求50的化合物，其具有选择性蛋白酶抑制活性，特别是针对组织蛋白酶G或弹性蛋白酶或类胰蛋白酶的抑制活性和/或抗癌活性和/或抗炎症活性和/或抗感染活性和/或抗心血管活性和/或抗免疫活性和/或抗神经变性活性。
52.药物组合物，其中含有根据权利要求1至49中任意一项的化合物以及药物惰性载体。
53.根据权利要求52所述的组合物，其呈适合于经口、局部、透皮、经颊、透粘膜或经肺施用，或者适合于通过注射或吸入施用的形式。
54.根据权利要求52或53的化合物，其呈片剂、糖衣丸、胶囊、溶液、液体、凝胶剂、硬膏剂、霜剂、软膏剂、糖浆、淤浆、悬浮液、喷雾、喷雾器或栓剂的形式。
55.根据权利要求1至49中任意一项的化合物用于制备用作为蛋白酶抑制剂的药物的用途。
56.根据权利要求55所述的用途，其中，所述蛋白酶抑制药物被用来预防健康个体中的感染，或者用于减慢受感染患者中的感染，或者用于蛋白酶活性介导或导致癌症，或者用于蛋白酶活性介导或导致免疫疾病，或者用于蛋白酶活性介导或导致炎症，或者用于蛋白酶活性介导或导致免疫反应的情况。
57.根据权利要求18、19以及24-30中任意一项的化合物用于制备用作为组织蛋白酶G的抑制剂的药物的用途。
58.根据权利要求20、21和31-42中任意一项的化合物用于制备用作为弹性蛋白酶的抑制剂的药物的用途。
59.根据权利要求22、23和43-45中任意一项的化合物用于制备用作为类胰蛋白酶的抑制剂的药物的用途。
60.生产权利要求1-48中任意一项的化合物的方法，该方法包括：
(a)将被适当官能化的固相支持物与想要的终产物中5、6或7位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(b)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(c)将由此获得的产物与想要的终产物中再靠近N-末端氨基酸残基一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(d)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(e)重复步骤(c)和(d)，直到已经引入了N-末端氨基酸残基；
(f)将由此获得的产物与下述通式的化合物偶联
其中
具有权利要求1中所定义的含义，并且X是N-保护基团，或者，如果
是权利要求1中所定义的(a1)或(a2)的话，
(fa)将步骤(e)中获得的产物与下述通式氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述通式为：
HOOC-B-HIII或HOOC-A-HIV
其中，B和A具有权利要求1中所定义的含义，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(fb)从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(fc)将由此获得的产物与分别为上述通式IV和III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，在所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；以及，分别地，如果
是权利要求1中定义的基团(a3)的话，
(fa')将步骤(e)中获得的产物与上述通式III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(fb')从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(fc')将由此获得的产物与上述通式III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(g)从步骤(f)或(fc)或(fc')中获得的产物上除去N-保护基团；
(h)将由此获得的产物与在想要的终产物中第11位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(i)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(j)将由此获得的产物与想要的终产物中离第11位再远一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(k)从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(l)重复步骤(j)和(k)，直到已引入了所有氨基酸残基；
(m)如果需要的话，对分子中存在的一个或多个受保护的官能团选择性去保护，并且对由此释放的反应活性基团进行适当地取代；
(n)如果需要的话，在第2位和10位的合适的氨基酸残基的侧链之间形成链间键；
(o)将由此获得的产物与固相支持物脱离；
(p)将从固相支持物上裂解的产物环化；
(q)除去氨基酸残基链的任何成员的官能团上存在的任何保护基团，以及，如果需要的话，除去分子中可能存在的其它任何保护基团；以及
(r)如果需要的话，将由此获得的产物转化为药学上可接受的盐，或者将由此获得的药学上可接受的盐或不可接受的盐转化为相应的式I游离化合物，或者转化为不同的、药学上可接受的盐。
61.生产权利要求1-48中任意一项的化合物的方法，该方法包括：
(a')将经过适当官能化的固相支持物与下述通式的化合物偶联
其中
具有权利要求1中所定义的含义，并且X是N-保护基团，或者，如果
是权利要求1中定义的基团(a1)或(a2)的话，
(a'a)将所述经适当官能化的固相支持物与下述通式氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，
HOOC-B-HIII或HOOC-A-HIV
其中，B和A具有权利要求1中所定义的含义，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(a'b)从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(a'c)将由此获得的产物与分别为上述通式IV和III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；以及，分别地，如果
是权利要求1中所定义的基团(a3)的话，
(a'a')将所述经适当官能化的固相支持物与上述通式III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(a'b')从由此获得的产物上除去N-保护基团；以及
(a'c')将由此获得的产物与上述通式III的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(b')从步骤(a')、(a'c)或(a'c')中获得的产物上除去N-保护基团；
(c')将由此获得的产物与在想要的终产物中第11位的氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(d')从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(e')将由此获得的产物与想要的终产物中离第11位再远一位的那个氨基酸的经适当N-保护的衍生物偶联，所述N-保护的氨基酸衍生物中可存在的任何官能团同样被适当保护；
(f')从由此获得的产物上除去N-保护基团；
(g')重复步骤(e')和(f')，直到已引入了所有氨基酸残基；
(h')如果需要的话，对分子中存在的一个或多个受保护的官能团选择性去保护，并且对由此释放的反应活性基团进行适当地取代；
(i')如果需要的话，在第2位和10位的合适氨基酸残基的侧链之间形成链间键；
(j')将由此获得的产物与固相支持物脱离；
(k')将从固相支持物上裂解的产物环化；
(l')除去氨基酸残基链的任何成员的官能团上存在的任何保护基团，以及，如果需要的话，除去分子中可能存在的其它任何保护基团；以及
(m')如果需要的话，将由此获得的产物转化为其药学上可接受的盐，或者将由此获得的药学上可接受的盐或不可接受的盐转化为相应的式I游离化合物，或者转化为不同的、药学上可接受的盐。
62.根据权利要求60或61的方法的改进，用于生产根据权利要求49的化合物，其中，使用所有手性原料的对映异构体。
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- 2005-02-17 CN CN201510320667.4A patent/CN105111280B/zh active Active
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