Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN105101968A - 治疗增殖性疾病的组合疗法 - Google Patents

治疗增殖性疾病的组合疗法 Download PDF

Info

Publication number
CN105101968A
CN105101968A CN201480018423.4A CN201480018423A CN105101968A CN 105101968 A CN105101968 A CN 105101968A CN 201480018423 A CN201480018423 A CN 201480018423A CN 105101968 A CN105101968 A CN 105101968A
Authority
CN
China
Prior art keywords
administration
compound
cancer
treatment
isomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480018423.4A
Other languages
English (en)
Inventor
F·Y·李
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN105101968A publication Critical patent/CN105101968A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文公开了一种治疗增殖性疾病如癌症的方法。该方法包括向有需要的哺乳动物给药协同有效量的：(i)(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂

Description

治疗增殖性疾病的组合疗法
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年4月4日申请的美国临时专利申请61/808,378的优先权，其明确地通过参考全部引入本文。
技术领域
本发明涉及肿瘤学领域和改善的化疗治疗法。
背景技术
据美国国家癌症研究院(TheNationalCancerInstitute)估计，仅在美国1/3的人会在他们的一生中罹患癌症。此外，大约50％至60％的患癌的人最终会因该疾病而病亡。该疾病的普遍发生强调了需要改善的抗癌治疗方案求用于治疗恶性肿瘤。
由于目前观察到的各种各样的癌症，大量的抗癌剂已经被开发出来以在体内摧毁癌症。将这些化合物给药至患者，目的是摧毁或者抑制恶性细胞的生长，同时保留正常的、健康的细胞不被干扰。抗癌剂已经基于它们的作用机制进行分类。
Notch信号传导牵涉在多个细胞过程中，诸如细胞命运特异化(cellfatespecification)、分化、增殖、细胞凋亡和血管生成。(Bray,NatureReviewsMolecularCellBiology,7:678-689(2006)；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))。Notch蛋白为单次杂二聚跨膜分子。Notch家族包括4种受体，即Notch1-4，其在结合至DSL家族(Delta-样1、3、4和Jagged1和2)的配体后活化。
NOTCH的活化及成熟需要一系列加工步骤，包括由γ分泌酶(即含有早老素1或早老素2、纳卡斯特罗因(nicastrin)、APH1及PEN2的多蛋白蛋白复合物)介导的蛋白水解裂解步骤。在裂解NOTCH后，自膜释放NOTCH细胞内结构域(NICD)。所释放的NICD易位至核，在该核中其与CSL家族成员(RBPSUH、“无毛基因抑制因子(suppressorofhairless)”及LAG1)协作起转录活化子的作用。NOTCH靶标基因包括HES家族成员，例如HES-1。HES-1起到基因的转录抑制子的作用，例如HERP1(亦称为HEY2)、HERP2(亦称为HEY1)及HATH1(亦称为ATOH1)。
Notch路径异常活化会导致肿瘤形成。Notch信号传导活化牵涉在各种实体肿瘤(包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌)和血液肿瘤(诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)的发病机理中。Notch抑制的作用及其治疗各种实体及血液肿瘤的效用为阐述于Miele,L.等人，CurrentCancerDrugTargets,6:313-323(2006)；Bolos,V.等人，EndocrineReviews,28:339-363(2007)；Shih,I-M.等人，CancerResearch,67:1879-1882(2007)；Yamaguchi,N.等人，CancerResearch,68:1881-1888(2008)；Miele,L.,ExpertReviewAnticancerTherapy,8:1197-1201(2008)；Purow,B.,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,10:154-160(2009)；Nefedova,Y.等人，DrugResistanceUpdates,11:210-218(2008)；Dufraine,J.等人，Oncogene,27:5132-5137(2008)；及Jun,H.T.等人，DrugDevelopmentResearch,69:319-328(2008)中。
美国专利公开2012/245151A记载了式(I)化合物的Notch抑制剂：
具有化学名称(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺。该参考文献记载了制备该化合物的合成方法，以其整体引入本文作为参考。
本发明涉及治疗增殖性疾病如癌症的方法，其包括给药协同的、治疗有效量的(i)式(I)的Notch抑制剂化合物；(ii)吉西他滨或其可药用盐；和(iii)任选的一种或多种其他抗癌剂。
发明内容
本发明还提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物协同有效量的：(i)(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺；(ii)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)；和(iii)任选的一种或多种其他抗癌剂。
附图说明
本发明通过参考下文所述的附图进行解释。"Cmpd(I)"和"化合物(I)"是指式(I)化合物。"Gem"是指吉西他滨盐酸盐。
图1显示化合物(I)单独以及与吉西他滨的组合在体外SK-LU-1人非小细胞癌细胞上的活性。各试剂单独以及组合的浓度作用通过72小时培养后的MTT试验进行评估。
图2显示化合物(I)在80nM浓度组合以不同浓度吉西他滨的细胞杀死对组合指数(CI)曲线的代数学估计。CI值在多个组合比率处小于0.9，表明两个试剂的组合作用是高度协同的。
发明详述
本发明的第一方面提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物给药协同治疗有效量的：(i)(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺；(ii)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)；和(iii)任选的一种或多种其他抗癌剂。
抗癌剂，2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，为具有式(II)结构的化合物的一盐酸盐：
该药物在本领域中称为吉西他滨盐酸盐，并以(EliLillyandCompany)销售。
在一个实施方案中，提供方法用于治疗癌症，该方法包括向有需要的哺乳动物给药协同的、治疗有效量的：(i)(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺；和(ii)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)。
在一个实施方案中，提供方法用于治疗癌症，该方法包括向有需要的哺乳动物给药协同的、治疗有效量的：(i)(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺；和(ii)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)；其中(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺在给药2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)之前给药。
在一个实施方案中，提供方法用于治疗癌症，该方法包括向有需要的哺乳动物给药协同的、治疗有效量的：(i)(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺；和(ii)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)；其中(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺与2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)同时给药。
本发明可以其他具体形式体现，此不背离其精神或本质属性。本发明涵盖本申请所提及的本发明方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任一及所有实施方案可结合任一或多个其他实施方案来阐述其他实施方案。亦应理解，这些实施方案的每一个别元素意欲与来自任一实施方案的任一及所有其他元素组合来阐述其他实施方案。
定义
在阅读以下详细阐述时，本领域技术人员可更容易地理解本发明的特征及优势。应了解，本发明的出于清晰的原因于上下文中在单独实施方案的情形下阐述的某些特征亦可组合以形成单一实施方案。相反地，本发明的出于简洁的原因在单一实施方案的情形下所阐述的各种特征亦可组合以形成其子组合。本申请中识别为示例性的或优选的实施方案意欲为阐释性的，且并非限制性的。
除非本申请中另有明确说明，否则所提及的单数形式亦可包括复数。例如，“一(a及an)”可为指一个、一或多个。
本申请中所阐释的定义优先于以引用的方式并入本申请中的任一专利、专利申请案和/或专利申请公开案中所阐释的定义。
下文列示用于描述本发明的各术语的定义。当在本说明书通篇中个别地或作为较大基团的一部分使用这些术语(除非在具体情况下另外限制这些术语)时，这些定义适用于这些术语。
本申请所用的词组“药学上可接受”为指那些化合物、材料、组合物和/或剂型在合理医学判断范围内适于与人类及动物组织接触使用且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比率相应。
“治疗有效量”意欲包括仅本发明化合物单独的量、或所主张化合物的组合的量、或本发明化合物与可有效用作抑制剂或NOTCH受体或可有效治疗或预防增殖性疾病(例如癌症)的其他活性成份的组合的量。
本申请所用“治疗(treating或treatment)”涵盖哺乳动物(特定而言人类)中的疾病状态的治疗，且包括：(a)在哺乳动物中、特定而言在该哺乳动物易患该疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时预防该疾病状态发生；(b)抑制该疾病状态，即遏制其发展；和/或(c)缓解该疾病状态，即使该疾病状态消退。
式(I)化合物可藉由适于预治疗的病状的任何方式给药，此可取决于对位点特异性治疗的需求或预递送的式(I)化合物的量。
本发明中亦涵盖一类药物组合物，其包含式(I)化合物；及一或多种无毒、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或佐剂(本申请中统称为“载体”材料)及(若期望)其他活性成份。式(I)化合物可藉由任何适宜途径给药，优选以适于此一途径的药物组合物形式且以对期望治疗有效的剂量给药。本发明的化合物及组合物可(例如)经口、经黏膜或非经肠(包括经血管内、经静脉内、经腹膜内、经皮下、经肌内及经胸骨内)以含习用药学上可接受的载体、佐剂及媒剂的剂量单位配制物给药。例如，该药物载体可含有甘露醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。该混合物可含有其他组份，例如润滑剂(例如硬脂酸镁)及崩解剂(例如交联聚维酮(crospovidone))。可将该载体混合物填充至明胶胶囊中或压制为片剂。该药物组合物可以例如经口剂型或输注形式给药。
对于经口给药，药物组合物可呈(例如)片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式。药物组合物优选制成含有特定量的活性成份的剂量单元形式。例如，药物组合物可以包含在约1mg至2000mg、优选约1mg至500mg且更佳约5mg至150mg的范围内的量的活性成份的片剂或胶囊形式提供。适于人类或其他哺乳动物的日剂量可视患者的病状及其他因而在宽范围内变化素，但可使用常规方法确定。
本申请中所涵盖的任一药物组合物可(例如)经由任何可接受且适宜的经口制剂经口递送。示例性的经口制剂包括(但不限于，例如)片剂、口含锭、含片、水性及油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊及软胶囊、液体胶囊、糖浆及酏剂。意欲用于经口给药的药物组合物可根据领域内已知用于制造意欲用于经口给药的药物组合物的任何方法制备。为提供医药上可口的制剂，本发明的药物组合物可含有至少一种选自甜味剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂及防腐剂的药剂。
片剂可藉由(例如)将至少一种式(I)化合物与至少一种适于制造片剂的无毒且药学上可接受的赋形剂混合来制备。示例性的赋形剂包括(但不限于，例如)惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙及磷酸钠；造粒剂及崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、玉米淀粉及海藻酸；黏合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮及阿拉伯胶(acacia)；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸及滑石粉。另外，片剂可未经涂覆，或藉由已知技术涂覆，以遮蔽味道不快的药物的坏味道，或延迟活性成份在胃肠道中的崩解及吸收，从而使活性成份的效应持续较长时期。示例性的水溶性遮味材料包括(但不限于)羟丙基-甲基纤维素及羟丙基-纤维素。示例性的延时材料包括(但不限于)乙基纤维素及乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可藉由(例如)将至少一种式(I)化合物与至少一种惰性固体稀释剂(例如碳酸钙；磷酸钙；及高岭土(kaolin))混合来制备。
软明胶胶囊可藉由(例如)将至少一种式(I)化合物与至少一种水溶性载体(例如聚乙二醇)；及至少一种油性介质(例如花生油、液体石蜡及橄榄油)混合来制备。
水性悬浮液可藉由(例如)将至少一种式(I)化合物与至少一种适于制造水性悬浮液的赋形剂混合来制备。适于制造水性悬浮液的示例性的赋形剂包括(但不限于，例如)悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；分散或润湿剂，例如天然存在的磷脂、例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七烷乙烯-氧基鲸蜡醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；及环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性悬浮液亦可含有至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯及对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种甜味剂，包括(但不限于，例如)蔗糖、糖精及阿司巴甜(aspartame)。
油性悬浮液可藉由(例如)将至少一种式(I)化合物悬浮于植物油(例如花生油；橄榄油；芝麻油；及椰子油)中；或矿物油(例如液体石蜡)中来制备。油性悬浮液亦可含有至少一种增稠剂，例如蜂蜡；硬石蜡；及鲸蜡醇。为提供可口油性悬浮液，可将至少一种上文已述甜味剂和/或至少一种矫味剂添加至油性悬浮液中。油性悬浮液可进一步含有至少一种防腐剂，包括(但不限于，例如)抗氧化剂例如丁基化羟基苯甲醚及α-生育酚。
可分散粉末及颗粒可藉由(例如)将至少一种式(I)化合物与至少一种分散剂和/或润湿剂；至少一种悬浮剂；和/或至少一种防腐剂混合来制备。适宜分散剂、润湿剂及悬浮剂为如上文已阐述。示例性的防腐剂包括(但不限于，例如)抗氧化剂，例如抗坏血酸。另外，可分散粉末及颗粒亦可含有至少一种赋形剂，包括(但不限于，例如)甜味剂；矫味剂；及着色剂。
至少一种式(I)化合物的乳液可(例如)制备成水中油型乳液。包含式(I)化合物的乳液的油相可自已知成份以已知方式构成。油相可由(但不限于，例如)植物油(例如橄榄油及花生油)；矿物油(例如液体石蜡)；及其混合物提供。尽管该相可仅包含乳化剂，但其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪及油二者的混合物。适宜乳化剂包括(但不限于，例如)天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的酯或部分酯，例如山梨醇酐单油酸酯；及部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。优选地，包括亲水性乳化剂以及用作稳定剂的亲脂性乳化剂。亦优选包括油与脂肪二者。乳化剂在具有或不具有稳定剂的情况下一起构成所谓的乳化蜡，且该蜡与油及脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该乳化软膏基质形成乳膏配制物的油性分散相。乳液亦可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明配制物的乳化剂及乳液稳定剂包括吐温60(Tween60)、斯潘80(Span80)、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、甘油二硬脂酸酯，单独或与蜡或领域内熟知的其他材料一起。
式(I)化合物亦可(例如)经静脉内、经皮下和/或经肌内经由任何药学上可接受且适宜的可注射形式递送。示例性的可注射形式包括(但不限于，例如)包含可接受的媒剂及溶剂(例如水、林格式溶液(Ringer'ssolution)及等渗氯化钠溶液)的灭菌水溶液；灭菌水中油型微乳液；及水性或油性悬浮液。
用于非经肠给药的配制物可呈水性或非水性等渗灭菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液及悬浮液可自灭菌粉末或颗粒使用一或多种所提及用于经口给药配制物中的载体或稀释剂或藉由使用其他适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂来制备。这些化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲剂中。佐剂及给药模式在医药技术中为众所周知。活性成份亦可藉由以与适宜载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即，)的组合物形式注射、共溶剂溶解(即，丙二醇)或微胞溶解(即，吐温80)来给药。
灭菌可注射制剂亦可为存于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或悬浮液，例如呈存于1,3-丁二醇中的溶液形式。可采用的可接受媒剂及溶剂包括水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。另外，通常采用灭菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任一温和不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，诸如油酸等脂肪酸可用于制备可注射剂。
灭菌可注射的水中油型微乳液可藉由(例如)以下方式来制备：1)将至少一种式(I)化合物溶解于油相(例如大豆油与卵磷脂的混合物)中；2)将含式(I)油相与水及甘油混合物组合；及3)加工该组合以形成微乳液。
灭菌水性或油性悬浮液可依照领域内已知方法来制备。例如，灭菌水溶液或悬浮液可利用无毒的非经肠可接受的稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇)来制备；且灭菌油性悬浮液可利用灭菌无毒的可接受的溶剂或悬浮介质(例如灭菌不挥发性油，例如合成单甘油酯或二甘油酯；及脂肪酸(例如油酸))来制备。
可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂及媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、药物剂型中所用的表面活性剂(例如吐温、诸如表面活性剂(BASF)等聚乙氧基化蓖麻油或其他类似聚合递送基质)、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶质二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。环糊精(α-、β-及γ-环糊精)或经化学改质的衍生物(例如包括2-及3-羟丙基-环糊精的羟基烷基环糊精或其他溶解衍生物)亦可有利地用于增强本申请中所述式的化合物的递送。
本发明的药物上活性化合物可依照习用药学方法加工以产生向患者(包括人类及其他哺乳动物)给药的药剂。药物组合物可经受习用医药操作(例如灭菌)，和/或可含有习用佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲液等。片剂及丸剂可另外制备有肠溶包衣。这些组合物亦可包含佐剂，例如润湿剂、甜味剂、矫味剂及香化剂。
所给药化合物的量及利用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案取决于各种因素，包括受试者的年龄、重量、性别及医学状况、疾病类型、疾病的严重性、给药的途径及频率及所采用的特定化合物。因此，该剂量方案可在宽范围内改变，但可使用标准方法常规地确定。约0.001mg/kg体重至100mg/kg体重、优选介于约0.005与约50mg/kg体重的间且最佳介于约0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的间的日剂量可为适当的。日剂量可每天以1次至4次剂量来给药。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一或多种适于所指示给药途径的佐剂组合。若经口给药，则化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸及硫酸的钠盐及钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，且然后压锭或囊封以方便给药。这些胶囊或片剂可含有受控释放配制物，其可以活性化合物存于羟丙基甲基纤维素中的分散液提供。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)化合物和/或至少一种其前药和任选的选自任何药学上可接受的载体、佐剂及媒剂的其他药剂。本发明的替代组合物包含本申请中所述的式(I)化合物或其前药及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。
效用
式(I)化合物适用于治疗癌症，例如依赖于Notch活化的癌症。Notch活化牵涉在各种实体肿瘤(包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌)和血液肿瘤(诸如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤)的发病机理中。
在一实施方案中，提供用于治疗癌症的方法，其包含向有需要的哺乳动物给药式(I)化合物。此实施方案的方法可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、纤维肉瘤、神经胶质母细胞瘤/星形细胞瘤、神经胚细胞瘤、黑色素瘤、T细胞急性淋巴胚细胞白血病(T-ALL)及间皮瘤。例如，此实施方案的方法为用于治疗乳癌、结肠癌或胰腺癌。优选地，哺乳动物为人类。
在一个实施方案中，本发明方法用于治疗三阴乳腺癌。优选地，哺乳动物为人类。
在一个实施方案中，本发明方法用于治疗癌症，其中所述癌症具有至少一个Notch受体的易位。例如，人三阴乳腺癌HCC-1599具有Notch1易位。
在一个实施方案中，本发明方法用于治疗癌症，其中所述癌症为非小细胞肺癌。优选地，哺乳动物为人类。
在一个实施方案中，本发明方法用于治疗癌症，其中所述癌症为胰腺癌。优选地，哺乳动物为人类。
在一个实施方案中，本发明方法用于治疗癌症，其中所述癌症为卵巢癌。优选地，哺乳动物为人类。
在一个实施方案中，本发明方法用于治疗癌症，其中所述癌症为黑素瘤。优选地，哺乳动物为人类。
在一个实施方案中，本发明方法用于治疗癌症，其中所述癌症依赖于Notch活化。此实施方案的方法可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)膀胱癌、乳癌、结肠直肠癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、胆囊癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、纤维肉瘤、神经胶质母细胞瘤/星形细胞瘤、神经胚细胞瘤、黑色素瘤、T细胞急性淋巴胚细胞白血病(T-ALL)及间皮瘤。
在治疗癌症中，化学治疗剂和/或其他治疗(例如辐射疗法)的组合经常为有利的。在本发明方法中，除了式(I)化合物和2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)之外，可以任选给药一种或多种其他抗癌剂。相较于这两个主要治疗剂，该任选的第三药剂可具有相同或不同作用机制。例如，可采用药物组合，其中所给药的两种或更多种药物以不同方式或在细胞周期的不同阶段作用，和/或其中该两种或更多种药物具有不重迭毒性或副效应，和/或其中所组合的药物在治疗患者所表现的特定疾病状态中各具有明显效力。
短语“其他抗癌剂”为指选自以下中的一种或多种的药物：烷基化剂(包括氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物及三氮烯)；抗血管生成剂(包括基质金属蛋白酶抑制剂)；抗代谢物质(包括腺苷去胺酶抑制剂、叶酸拮抗剂、嘌呤类似物及嘧啶类似物)；抗生素或抗体(包括单株抗体、CTLA-4抗体、蒽环抗生素)；芳香酶抑制剂；细胞周期反应修饰剂；酶；法呢基-蛋白转移酶抑制剂(farnesyl-proteintransferaseinhibitor)；激素剂及抗激素剂及类固醇(包括合成类似物、糖皮质激素、雌激素/抗雌激素[例如SERM]、雄激素/抗雄激素、黄体素、黄体酮受体激动剂及促黄体激素释放[LHRH]激动剂及拮抗剂)；胰岛素样生长因子(IGF)/胰岛素样生长因子受体(IGFR)系统调节剂(包括IGFR1抑制剂)；整合素信号传导抑制剂；激酶抑制剂(包括多激酶抑制剂和/或Src激酶或Src/abl的抑制剂、周期素依赖性激酶[CDK]抑制剂、panHer、Her-1及Her-2抗体、VEGF抑制剂(包括抗VEGF抗体)、EGFR抑制剂、有丝分裂促进剂活化蛋白[MAP]抑制剂、MET抑制剂、MEK抑制剂、极光激酶抑制剂、PDGF抑制剂及其他酪胺酸激酶抑制剂或丝胺酸/苏胺酸激酶抑制剂)；微管破坏剂，例如海鞘素或其类似物及衍生物；微管稳定剂，例如紫杉烷(taxane)及天然存在的埃博霉素(epothilone)及其合成及半合成类似物；微管结合去稳定剂(包括长春花生物碱)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；铂配位错合物；信号转导抑制剂；及用作抗癌症及细胞毒性剂的其他药剂，例如生物反应修饰剂、生长因子及免疫调节剂。
本发明进一步包括式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，和/或其包括将本文的式(I)化合物与如下的使用说明包装在一起：化合物与2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)组合使用用于治疗癌症。本发明进一步包括式(I)化合物；和2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)在试剂盒形式的组合产品，例如，其中它们包装在一起或者置于作为试剂盒一起销售的分开的包装中，或者其中它们包装以配制在一起。
在本发明的方法中，式(I)化合物和2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)这两者中的任一个可以配制或与其他治疗剂共同给药，根据其他治疗剂在解决与上述病症相关的副作用中的特殊有效性选择其他治疗剂。例如，本发明的化合物可以与防止恶心、超敏反应和胃刺激的试剂配制，例如止吐药以及H1和H2抗组胺药物。
当与本发明的化合物组合采用时，可以(例如)那些于Physicians'DeskReference(PDR)中所指示或本领域技术人员以其他方式确定的量使用以上其他治疗剂。在本发明的方法中，这些其他治疗剂可在给药本发明化合物之前、与其同时或在其之后给药。
然而，针对任何特定受试者的具体剂量值及剂量频率可有所变化，且通常取决于各种因素，包括(但不限于，例如)呈所给药形式的具体式(I)化合物的生物可用度、具体式(I)化合物的代谢稳定性及作用长度、受试者的物种、体重、总体健康、性别、饮食、给药的模式及时间、排泄速率、药物组合及特定病状的严重性。例如，约0.001mg/kg体重至100mg/kg体重、优选介于约0.005mg/kg体重与约50mg/kg体重的间且最佳介于约0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的间的日剂量可为适当的。日剂量可每天以1次至4次剂量来给药。
治疗有效量的化合物(I)包括在大于2mg至8mg范围中的剂量，例如，3、4、5、6、7和8mg。治疗有效剂量的化合物(I)可以单剂量或多剂量给药。例如，6mg的化合物(I)可以作为两个分开的3mg剂量给药。
治疗有效的吉西他滨包括范围在大于500mg/m2至1500mg/m2的剂量，包括例如，500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400和1500mg/m2。治疗有效剂量的吉西他滨可以单个剂量或者作为多个剂量给药。例如，1000mg/m2的化合物(I)可以两个分开的500mg/m2剂量给药。
可连续地(即，每日)或间歇地给药。本申请所用的术语“间歇”或“间歇地”意指以规则或不规则间隔停止及开始。例如，间歇给药包括每周给药1天至6天；以周期形式给药(例如，每天给药并连续持续2周至8周、接着为长达1周不给药的停药期)；或隔天给药。
在一实施方案中，向有需要的患者连续给药式(I)化合物，每天给药一或多次。例如，向有需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，每天给药一或多次并连续持续数天。
在一实施方案中，向有需要的患者间歇地给药式(I)化合物，每天给药一或多次。例如，向有需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物，根据间歇时间表每天给药一或多次。
在一实施方案中，向有需要的患者给药式(I)化合物，每天给药一或多次并连续持续数天、接着不给药一或多天。具有药物假期的连续给药实例为如下的周期：7天治疗、接着7天不治疗；14天治疗、接着7天不治疗；及7天治疗、接着14天不治疗。可根据需要，多次重复治疗/不治疗的周期来治疗患者。
在一实施方案中，根据间歇给药时间表向有需要的患者给药式(I)化合物。间歇给药时间表为重复时间表，其包括向患者给药式(I)化合物的各天及不向患者给药式(I)化合物的各天。间歇给药时间表的实例为：每周给药4天并连续持续3周，接着1周不给药，并以4周间隔重复；每周给药5天并连续持续2周，接着1周不给药，并以3周间隔重复；及，每周给药4天并持续1周，接着2周不给药，并以3周间隔重复。优选地，给药治疗有效量的式(I)化合物。
在一实施方案中，于某日给药将式(I)化合物，接着停药6天，并根据每周时间表重复。
在一实施方案中，于某日给药式(I)化合物，接着停药6天，并根据每周时间表重复并持续1周至4周，然后接着停药1周。例如，于某日给药式(I)化合物，接着停药6天，并持续3周，且然后接着停药1周。此4周周期可重复一或多次。
在一实施方案中，连续两天给药式(I)化合物，接着停药5天，并根据每周时间表重复。
在一实施方案中，连续3天给药式(I)化合物，接着停药4天，并根据每周时间表重复。
在一实施方案中，于某日给药式(I)化合物，接着停药10天至13天。
在一实施方案中，每天一次(QD)给药式(I)化合物。此实施方案包括每天一次经口给药。
在一实施方案中，每天两次(BID)给药式(I)化合物。此实施方案包括每天两次经口给药。
在一实施方案中，隔天给药式(I)化合物：1天给药，接着1天停药。此2天周期可重复一或多次。
在一个实施方案中，式(I)化合物和吉西他滨的组合一天给药，接着停药6天，并且以每周时间表重复。
在一个实施方案中，化合物(I)以大于2mg至8mg的剂量给药；以及吉西他滨以500-1500mg/m2的剂量给药。例如，在该实施方案中，化合物(I)和吉西他滨每周给药一次，在同一日给药或者在这一周的不同日给药。化合物(I)的合适剂量包括3、4、5、6、7和8mg。吉西他滨的合适剂量包括500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400和1500mg/m2。
在一个实施方案中，化合物(I)以3mg至8mg的剂量给药；以及吉西他滨以500-1500mg/m2的剂量给药。给药时间表包括每周一次给药化合物(I)和吉西他滨，在同一日给药或者在这一周的不同日给药。
生物学实验
在组合化疗试验中，影响治疗可耐受性的潜在的药物毒性相互作用是重要的考虑因素。组合治疗结果的解释必须基于单试剂对组合在相当的经耐受的剂量下的最可能响应的抗肿瘤活性的比较。因此，治疗协同性定义为超过在任何经耐受剂量的单治疗下所实现最佳作用的组合试剂的经耐受的治疗方案所实现的的治疗效果。使用Gehan's总结的Wilcoxon测试对数据进行统计学评估。统计显著性在P<0.05表示。
体外细胞毒性在肿瘤细胞内使用基于四唑鎓盐的比色测定进行评价，其采用了MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-sul苯基)-2H-四唑鎓盐，内盐)代谢转化至还原形式，经由在492nm处的光吸收性的测量可检测。细胞在4×103/孔在96-孔板中接种24h，然后添加药物。根据72小时的达沙替尼治疗，将MTS和吩嗪硫酸甲酯的组合添加至各孔中，并且细胞在培育3小时。存货细胞的数量相对于对照群体进行测量。
药物相互作用分析和协同性的证实通过Chou和Talalay的方法确定。线性回归分析剂量-响应数据使用Calcusyn1.2软件(Biosoft,Cambridge,UnitedKingdom)进行，对每单个药物组合计算组合指数。为了确保有效的统计学分析，仅包括中位效应曲线的线性相关性系数大于0.9的试验数据。CI值定义为：
CI 定义
CI≤0.3 高度协同
0.3＜CI≤0.9 协同
CI 定义
0.9＜CI≤1.1 加合
1.1＜CI≤3.3 对抗
3.3＜CI 高度对抗
化合物(I)和吉西他滨的组合的CI
在体外人非小细胞肺癌模型中的式(I)化合物与吉西他滨盐酸盐的组合引起了协同性细胞杀死。具体地，式(I)化合物当以10-80nM之间的浓度(与患者相关的浓度)与浓度大于2nM的吉西他滨组合使用时，在SK-LU-1人非小细胞肺癌细胞系中显示了协同的细胞杀死。

Claims (9)

1.(i)(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺和(ii)2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)的组合产品，其用于治疗癌症，其中(i)和(ii)依序或者同时给药。
2.根据权利要求1的组合产品，其中所述组合为协同有效量的(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺和2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)。
3.权利要求1的组合产品，其中(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺在给药2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)之前给药。
4.权利要求1的组合产品，其中(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺与2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)同时给药。
5.权利要求1的组合产品，其中(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺以大于2mg至8mg的剂量给药。
6.权利要求1的组合产品，其中2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)以500mg/m2至1500mg/m2的剂量给药。
7.权利要求1的组合产品，其中(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺以大于2mg至8mg的剂量给药；且2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)以500mg/m2至1500mg/m2的剂量给药。
8.权利要求1的组合产品，其中(2R,3S)-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂-3-基)-2,3-二(3,3,3-三氟丙基)琥珀酰胺每周一次以大于2mg至8mg的剂量给药。
9.权利要求1的组合产品，其中所述癌症为非小细胞肺癌、胰腺癌或乳腺癌。
CN201480018423.4A 2013-04-04 2014-04-04 治疗增殖性疾病的组合疗法 Pending CN105101968A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361808378P 2013-04-04 2013-04-04
US61/808,378 2013-04-04
PCT/US2014/032899 WO2014165718A1 (en) 2013-04-04 2014-04-04 Combination therapy for the treatment of proliferative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105101968A true CN105101968A (zh) 2015-11-25

Family

ID=50819955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480018423.4A Pending CN105101968A (zh) 2013-04-04 2014-04-04 治疗增殖性疾病的组合疗法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9492469B2 (zh)
EP (1) EP2981267A1 (zh)
JP (1) JP2016515625A (zh)
CN (1) CN105101968A (zh)
WO (1) WO2014165718A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7522661B2 (ja) 2018-05-06 2024-07-25 アヤラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ビスフルオロアルキル－１，４－ベンゾジアゼピノン化合物を含む組み合わせ組成物およびその使用方法
KR20210008527A (ko) * 2018-05-15 2021-01-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비스플루오로알킬-1,4-벤조디아제피논 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법
BR112021022966A2 (pt) * 2019-05-15 2022-01-04 Ayala Pharmaceuticals Inc Método para reduzir o tamanho do tumor

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91361A (en) 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5324726A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
GB9018601D0 (en) 1990-08-24 1990-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic compounds
AU6396194A (en) 1992-11-11 1994-06-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound
JP2000507587A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5852010A (en) 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
DE69926254D1 (de) 1998-11-12 2005-08-25 Bristol Myers Squibb Pharma Co Verwendung von radioliganden zum screening von inhibitoren der herstellung von beta-amyloid peptiden
US6737038B1 (en) 1998-11-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
IL142816A0 (en) 1998-12-24 2002-03-10 Du Pont Pharm Co SUCCINOYLAMINO BENZODIAZEPINES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
MXPA01011052A (es) 1999-04-30 2002-11-22 Univ Michigan Aplicaciones terapeuticas de benzodiazepinas pro-apoctoticas.
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
EP1218377A1 (en) 1999-10-08 2002-07-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF A$g(b) PROTEIN PRODUCTION
JP2003520266A (ja) 2000-01-24 2003-07-02 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害薬
CA2395862A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Hong Liu Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a.beta. protein production
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
CA2404314A1 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Lorin Andrew Thompson Succinoylamino heterocycles as inhibitors of a.beta. protein production
IL151576A0 (en) 2000-04-03 2003-04-10 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
EP1268434A1 (en) 2000-04-03 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic lactams as inhibitors of a-beta protein production
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
WO2001077086A1 (en) 2000-04-11 2001-10-18 Dupont Pharmaceuticals Company SUBSTITUTED LACTAMS AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
US6878363B2 (en) 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU783857B2 (en) 2000-06-01 2005-12-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a beta protein production
US7001901B2 (en) 2002-08-27 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Tetrazolylpropionamides as inhibitors of Aβ protein production
CA2499322C (en) 2002-09-20 2012-04-24 Arrow Therapeutics Limited Benzodiapine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE602004015415D1 (de) 2003-02-04 2008-09-11 Hoffmann La Roche Malonamidderivate als gamma-secretaseinhibitoren
GB0312365D0 (en) 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
EA009940B1 (ru) 2003-09-09 2008-04-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ МАЛОНАМИДА, БЛОКИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ γ-СЕКРЕТАЗЫ
EP1795198A1 (en) 2005-12-09 2007-06-13 Hubrecht Laboratorium Treatment of Barret's esophagus
KR101150574B1 (ko) 2007-02-02 2012-05-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 6-옥소-6,7-다이하이드로-5ｈ-다이벤조［ｂ,ｄ］아제핀-7-일 유도체
BRPI0815135A2 (pt) 2007-08-14 2015-02-03 Lilly Co Eli Derivados de azepina como inibidores de gama secretase.
KR20100101624A (ko) 2008-01-11 2010-09-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료를 위한 감마-세크레타제 저해제의 용도
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
US20140357605A1 (en) 2012-03-22 2014-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds
JP2015531792A (ja) 2012-09-21 2015-11-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ １，４−ベンゾジアゼピノン化合物のプロドラッグ
JP2015529250A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ フルオロアルキルジベンゾジアゼピノン化合物
TWI614238B (zh) 2012-09-21 2018-02-11 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯并二氮呯酮化合物及其前藥
EP2897954B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
US9242941B2 (en) 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
JP2015533811A (ja) 2012-09-21 2015-11-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｎ−置換ビス（フルオロアルキル）１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
WO2014047390A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds as notch inhibitors
JP2015534553A (ja) 2012-09-21 2015-12-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換１，５−ベンゾジアゼピノン化合物
US9427442B2 (en) 2012-09-21 2016-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2016515625A (ja) 2016-05-30
US20160022723A1 (en) 2016-01-28
WO2014165718A1 (en) 2014-10-09
US9492469B2 (en) 2016-11-15
EP2981267A1 (en) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102301175B1 (ko) 항종양 알칼로이드를 이용한 병용요법
CN101677977A (zh) 用于治疗癌症的ERα+配体和组蛋白脱乙酰化酶抑制剂组合
US20210040050A1 (en) Combination compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4- benzodiazepinone compounds and methods of use thereof
US20200022990A1 (en) Compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds for treating adenoid cystic carcinoma
CN112236147A (zh) 包含双氟烷基-1,4-苯并二氮杂*酮化合物的组合物和其使用方法
CN105101968A (zh) 治疗增殖性疾病的组合疗法
CN114845720A (zh) 使用prmt5抑制剂的每日一次癌症治疗规则
TWI324929B (en) Antitumor effect potentiator, antitumor preparation, and method for treating cancer
CN100475212C (zh) 用于治疗慢性淋巴细胞白血病的氮芥类似物和甲磺酸依马替尼的组合
WO2004081012A1 (ja) 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤
TWI341728B (en) Combinations comprising epothilones and anti-metabolites
US20230018980A1 (en) Bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds for treating desmoid tumors
US20220339162A1 (en) Bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds for treating desmoid tumors
KR20020084413A (ko) 피롤 유도체를 포함하는 약학 조성물
US20140134239A1 (en) Compositions and methods for treatment of the side-effects associated with administration of cancer chemotherapeutic agents
US20210379079A1 (en) Compositions comprising cd20 inhibitors and bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds and methods of use thereof
CN100352446C (zh) 含有n－(3－氯－1h－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺和另一种细胞毒药物的药物组合
KR20110043531A (ko) 항종양제, 키트 및 암 치료 방법
KR20070022855A (ko) 항종양 효과 증강제, 항종양제 및 암 치료 방법
WO2024118943A2 (en) Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and a prmt5 inhibitor
CN112770759A (zh) 用于治疗伴脑转移的晚期非小细胞肺癌患者的组合药物
IL301426A (en) Bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepine-containing compositions for the treatment of adenoid cystic carcinoma
JP2003300888A (ja) 抗腫瘍効果増強剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151125