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CN105050598A - 作为erk抑制剂的新型化合物 - Google Patents

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CN105050598A CN201380060535.1A CN201380060535A CN105050598A CN 105050598 A CN105050598 A CN 105050598A CN 201380060535 A CN201380060535 A CN 201380060535A CN 105050598 A CN105050598 A CN 105050598A
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Abstract

公开了式(1)的ERK抑制剂：

Description

作为ERK抑制剂的新型化合物
背景
肿瘤生长、进展和转移中涉及的过程由癌细胞中被激活的信号传导通路介导。ERK通路通过传播来自配体结合的细胞表面酪氨酸激酶受体，如erbB家族、PDGF、FGF和VEGF受体酪氨酸激酶的细胞外信号而在调节哺乳动物细胞生长中起到重要作用。ERK通路的激活经过以Ras的激活开始的一系列磷酸化事件。Ras的激活导致Raf（一种丝氨酸-苏氨酸激酶）的募集和激活。激活的Raf随后将MEK1/2磷酸化和激活，这随后将ERK1/2磷酸化和激活。当激活时，ERK1/2将许多细胞事件，包括细胞骨架变化和转录激活中涉及的若干下游靶点磷酸化。ERK/MAPK通路是对细胞增殖最为重要的通路之一，并相信，ERK/MAPK通路在许多肿瘤中常被激活。ERK1/2上游的Ras基因在一些癌症，包括结直肠肿瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤和胰腺肿瘤中突变。在许多人类肿瘤中，高Ras活性伴随着升高的ERK活性。此外，BRAF（Raf家族的一种丝氨酸-苏氨酸激酶）的突变与提高的激酶活性相关联。在黑素瘤（60%）、甲状腺癌（超过40%）和结肠直肠癌中已经识别出BRAF的突变。这些观察结果表明，ERK1/2信号传导通路是在广谱的人类肿瘤中用于抗癌疗法的有吸引力的通路。
因此，抑制ERK活性（ERK2活性）的小分子（即化合物）将对本领域作出受欢迎的贡献，该小分子可用于治疗广谱的癌症，例如黑素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。本发明提供了这一贡献。
发明概述
本发明提供抑制ERK2的活性的化合物。
因此，本发明提供作为ERK抑制剂（即ERK2抑制剂）的化合物或其可药用盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物具有式(1)：
其中R1、R2、R10和R11如下文定义。
本发明提供：(1) 式(1)的化合物；(2) 纯净或分离形式的式(1)的化合物；(3) 式(1)的化合物的可药用盐；(4) 式(1)的化合物的溶剂合物；(5) 式(1)的化合物，其中一个至所有的氢是氘；(6) 式(1)的化合物，其中至少一个H是氘；(7) 式(1)的化合物，其中1至5个H是氘；(8) 式(1)的化合物，其中1至2个H是氘；和(9) 式(1)的化合物，其中一个H是氘。
本发明提供实施例1-458的最终化合物。
本发明还提供实施例1至60的最终化合物。
本发明还提供实施例61至458的最终化合物。
本发明还提供包含有效量的至少一种（例如一种）式(1)的化合物和可药用载体的药物组合物。本发明还提供包含有效量的至少一种（例如一种）式(1)的化合物和有效量的至少一种（例如一种）其它药物活性成分（例如化疗剂）和可药用载体的药物组合物。
本发明还提供在需要这种治疗的患者中抑制ERK（即抑制ERK2的活性）的方法，包括给予所述患者有效量的至少一种（例如一种）式(1)的化合物。
本发明还提供治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种（例如一种）式(1)的化合物。本发明还提供治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括与有效量的至少一种化疗剂联合给予所述患者有效量的至少一种（例如一种）式(1)的化合物。本发明的方法包括给予包含至少一种（例如一种）本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。本发明还提供任何上述治疗癌症的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。本发明还提供任何上述治疗癌症的方法，其中所述癌症是黑素瘤。
本文所述的治疗癌症的方法可任选包括给予有效量的辐射（即本文所述的治疗癌症的方法任选包括给予放射疗法）。
发明详述
本文中指定的所有专利、出版物和待审专利申请并入本文作为参考。
如本文所述，除非另行指明，药物或化合物在指定时期内的使用是在每个治疗周期内。例如，每天一次是指治疗周期每一天的每天一次，每周一次是指在治疗周期内每周一次。
除非另行定义，下列缩写具有下列含义：DCM是二氯甲烷；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DIEA是二异丙基乙基胺；DMA是二甲基乙酰胺；DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；EtOAc是乙酸乙酯；NBS是N-溴琥珀酰亚胺；RT是室温；Selectfluor®是1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)；SFC是超临界流体色谱法；TEA是三乙胺；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃；TRCl是三苯甲烷氯；TRT是三苯甲基或三苯甲烷；MeOH是甲醇；Cy是环己基；
如本文所用，除非另有规定，下列术语具有所示含义。
术语“组合物”意在包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
术语“抗癌剂”是指用于治疗癌症的药物（药剂或药物活性成分）。
术语“抗肿瘤剂”是指用于治疗癌症的药物（药剂或药物活性成分）（即化疗剂）。
术语“至少一种”是指一种或多于一种。在一个实例中，“至少一种”是指1-4种，在另一实例中1-3种，在另一实例中1-2种，在另一实例中1种。关于本发明的化合物的数量的“至少一种”的含义独立于关于化疗剂的数量的含义。
术语“化疗剂”是指用于治疗癌症的药物（药剂或药物活性成分）（即抗肿瘤剂）；
关于抗肿瘤剂的术语“化合物”包括作为抗体的试剂。
术语“相继”是指一个接着另一个。
术语“有效量”是指“治疗有效量”。术语“治疗有效量”是指引发研究人员、兽医、医师或其他临床医师追求的组织、系统、动物或人的生物或医疗响应的活性化合物或药剂的量。因此，例如，在本文所述的治疗癌症的方法中，“有效量”（或“治疗有效量”）是指导致：(a) 由癌症引起的一种或多种症状的减轻、缓解或消失，(b) 肿瘤尺寸的减小，(c) 肿瘤的消除，和/或(d) 肿瘤的长期病情稳定（生长停滞）的化合物（或药物）或辐射的量。例如，ERK抑制剂（即本发明的化合物）的有效量或治疗有效量也是导致ERK（ERK2）活性和磷酸化降低的量。可以通过使用本领域中公知的技术分析药效学标志物，如磷酸化RSK1,2来测定ERK活性的降低。
术语“治疗癌症”或“癌症的治疗”是指给药于患有癌性病症的哺乳动物并且是指通过杀死癌细胞来缓解癌性病症的效果，还是指导致抑制癌症生长和/或转移的效果。
术语“一种或多种”与“至少一种”同义。
术语“患者”是指动物，如哺乳动物（例如人类，并且优选人类）。
术语依次代表(1) 给予该方法的一种组分（(a) 本发明的化合物或(b) 化疗剂、信号转导抑制剂和/或放射疗法），接着给予另一种组分或多种组分。在给予一种组分后，可以在第一种组分后基本立即给予下一组分，或可以在第一种组分后的有效时期后给予下一组分。该有效时期是为实现给予第一种组分的最大益处而留出的时间量。
术语“溶剂合物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，该溶剂合物能够离析，例如在一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可离析的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等；“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
关于例如两个稠合环的术语“稠合”是指这两个环具有两个共有原子。
用于描述环的术语“单环”是指该环是单个环（即该环不是稠环）。因此，例如，“单环杂芳基环”是指单个杂芳基环。桥连单环是指其中该环的两个原子经由桥连接的单环。因此，例如，“桥连单环杂环烷基环”是指其中该环的两个原子经由桥连接的单环杂环烷基环。
关于本发明的化合物，术语“给药”及其变体（例如“给予”化合物）是指将该化合物或该化合物的前药引入需要治疗的动物的系统中。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂（例如细胞毒剂等）联合提供时，“给药”及其变体各自被理解为包括该化合物或其前药和其它试剂的同时和依次引入。
如本文所用，除非另有规定，下列术语具有所示含义，并且除非另有规定，各术语（即基团或取代基）的定义适用于该术语独立使用或作为另一术语的一部分使用时（例如杂芳基的定义对杂芳基和对-烷基杂芳基的杂芳基部分相同，诸如此类）。
术语“烷氧基”是指烷基-O-基团（即经由醚氧键合到母体部分上），其中烷基如下定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
术语“烷基”（包括其它部分，如烷氧基的烷基部分）是指可以直链或支链的脂族烃基（链），其中所述基团在链中包含大约1至大约20个碳原子。在一个实例中，所述烷基在链中包含大约1至大约12个碳原子，在另一实例中在链中包含大约1至大约6个碳原子；在另一实例中在链中包含1至大约4个碳原子；和在另一实例中在链中包含1至大约2个碳原子。支链烷基是指一个或多个低级烷基，如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。“低级烷基”是指在链中包含大约1至大约6个碳原子的基团，且所述链可以是直链或支链。
术语–烷基环烷基（或环烷基烷基-）是指键合到如上定义的烷基上的如下定义的环烷基，其中环烷基部分经由烷基键合到该分子的其余部分上。
术语“亚烷基”（包括其它部分的亚烷基部分）是指包含至少一个-(CH2)-基团的链。亚烷基链的实例包括，但不限于：-(CH2)1-6-、-(CH2)1-4-、-(CH2)1-2-和-(CH2)-。
术语“氨基”是指–NH2基团。
术语“芳基”（包括其它部分的芳基部分，有时缩写为“ar”）是指包含大约6至大约14个碳原子，优选大约6至大约10个碳原子的芳族单环或多环的环系。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
术语“环烷基”是指包含大约3至大约7，或3至大约6个碳原子，优选大约3至大约6个碳原子的非芳族单环或多环的环系。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘、降冰片烷基、金刚烷基等。
术语“卤代（halo）”是指氟-、氯-、溴-或碘-基团。优选的卤代是氟-、氯-或溴-，更优选是氟-和氯-。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟、氯和溴。
术语“杂芳基”是指包含大约5至大约14个环原子，优选大约5至大约10个环原子的芳族单环或多环的环系，其中独自或组合地，一个或多个环原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。优选杂芳基包含大约5至大约6个环原子。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。杂芳基多环环系包括稠合在一起的两个环（即，这两个环共有两个原子）。杂芳基多环环系的实例包括稠合杂芳基芳基环（即稠合到芳基环上的杂芳基环）和稠合杂芳基杂芳基环（即稠合到杂芳基环上的杂芳基环）。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶
等。
术语“杂芳基烷基-”（或杂芳烷基-或-烷基杂芳基）是指键合到烷基（如上定义）上的杂芳基（如上定义），其中杂芳基经由烷基键合到该分子的其余部分上；优选的杂芳基烷基包含低级烷基形式的烷基；合适的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基-CH2-、嘧啶基-CH2-、咪唑基-CH2；吡嗪基-CH2-和噻唑基-CH2-。
术语“杂环烷基”（或“杂环基）是指包含大约3至大约10个环原子，优选大约5至大约10个环原子和在一个实例中4至6个环原子的非芳族饱和单环或多环的环系，其中独自或组合地，该环系中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。在该环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有大约5至大约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别存在至少氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧杂环戊基、1,4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。本发明的杂环烷基环可以是“桥连杂环烷基环”。术语“桥连杂环烷基”（或“桥连杂环基”）是指具有桥连该环中的两个碳原子的亚烷基链（通常1或2碳亚烷基链，不算该亚烷基链键合到的环中的原子）的如上定义的杂环烷基。
术语–杂环烷基芳基（或芳基杂环烷基-）是指键合到如上定义的芳基上的如上定义的杂环烷基，其中芳基部分经由杂环烷基键合到该分子的其余部分上。
本文中的文本、方案、实施例、结构式和任何表中的具有不饱和化合价的任何碳或杂原子被认为具有一个或多个氢原子以满足该化合价。这些氢原子中的任何一个或多个可以是氘。
本领域技术人员会认识到，显示了在键末端没有取代基的键的式代表甲基。因此例如，
是分别与
相同的部分。
一种或多种本发明的化合物也可以作为溶剂合物存在或任选转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。因此，例如，M. Caira等人, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)描述了在乙酸乙酯中以及由水制备抗真菌剂氟康唑的溶剂合物。E. C. van Tonder等人, AAPS PharmSciTech., 5(1), 条目12 (2004)；和A. L. Bingham等人, Chem. Commun., 603-604 (2001)描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂（有机溶剂或水或其混合物）中并以足以形成晶体的速率冷却该溶液，随后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如红外光谱法表明溶剂（或水）以溶剂合物（或水合物）形式存在于该晶体中。
术语“药物组合物”还旨在包括由多于一种（例如两种）药物活性剂（例如本发明的化合物和选自本文所述的附加试剂名单的附加试剂）以及任何非药物活性赋形剂构成的散装（bulk）组合物和独立剂量单位。散装组合物和各独立剂量单位可含有固定量的上述“多于一种药物活性剂”。散装组合物是尚未形成独立剂量单位的材料。示例性剂量单位是口服剂量单位，如片剂、胶囊、丸剂等。类似地，本文所述的通过给予本发明的药物组合物来治疗患者的方法也意在包括给予上述散装组合物和独立剂量单位。
本发明的化合物可具有不对称中心、手性轴和手性面（如E.L. Eliel和S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, 第1119-1190页中所述）并作为外消旋物、外消旋混合物和独立的非对映体存在，在本发明中包括所有可能的异构体及其混合物，包括旋光异构体。此外，本文所公开的化合物可作为互变异构体存在，两种互变异构形式都意图包含在本发明的范围内，即使仅描绘一种互变异构结构。例如，在本发明中还包括该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
互变异构形式，例如下列部分：
在本发明的某些实施方案中被认为相等。
因此，本发明化合物的所有立体异构体（例如几何异构体、旋光异构体等）（包括该化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物的所有立体异构体），例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的那些立体异构体，包括对映异构形式（甚至不存在不对称碳时也可能存在）、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式都被视为在本发明的范围内。本发明的化合物的各立体异构体可例如基本不含其它异构体或可例如作为外消旋物混合或与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用意在同样适用于本发明的化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物和前药。
非对映体混合物可根据它们的物理化学差异通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分馏结晶法分离成它们独立的非对映体。可如下分离对映体：通过与适当的旋光化合物（例如手性助剂，如手性醇或Mosher’s酰基氯）反应来将对映体混合物转化成非对映体混合物、分离非对映体并将独立的非对映体转化（例如水解）成相应的纯对映体。一些式(1)的化合物也可以是阻转异构体并被视为本发明的一部分。也可以使用手性HPLC柱分离对映体。
当任何变量在任何取代基中出现一次以上时，其在每一处的定义独立于其在其它每一处的定义。取代基和变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才是允许的。从取代基画入环系中的线段是指所示的键可连向任何可取代的环原子。如果该环系是双环的，该键意图连向该双环部分的任一环上的任何合适的原子。
要理解的是，本领域普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代模式以提供化学稳定并容易由易得的起始材料通过本领域中已知的技术以及下文阐述的那些方法合成的化合物。如果取代基本身被多于一个基团取代，要理解的是，这多个基团可以在相同碳上或在不同碳上，只要产生稳定结构。“任选取代的”也是指任选被指定的基团、自由基或部分取代。
要理解的是，本领域普通技术人员可以将一个或多个硅（Si）原子代替一个或多个碳原子并入本发明的化合物中以提供化学稳定并容易由易得的起始材料通过本领域中已知的技术合成的化合物。碳和硅的共价半径不同以导致在比较类似的C-元素和Si-元素键时键距离和空间排列不同。这些差异导致与碳相比时，含硅化合物的尺寸和形状的微妙变化。本领域普通技术人员会理解，尺寸和形状差异会造成效力、溶解度、脱靶活性的缺乏、包装性质等的微妙或明显变化（Diass, J. O.等人Organometallics (2006) 5:1188-1198；Showell, G.A.等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558）。
本文也涵盖本发明的化合物的前药。本文所用的术语“前药”是指作为药物前体的化合物，其在给药于对象后通过代谢或化学过程发生化学转化以产生式(1)的化合物或其盐和/或溶剂合物。在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series中和在Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前药的论述，这两者都并入本文作为参考。
本发明还包括分离和纯化形式的本发明的化合物。
式(1)的化合物以及式(1)的化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型物意图包含在本发明中。
可以由含有碱性或酸性部分的本发明的化合物通过常规化学方法合成本化合物的可药用盐。通常，通过离子交换色谱法或通过使游离碱与化学计算量或与过量的所需成盐无机或有机酸在合适的溶剂或各种溶剂组合中反应来制备碱性化合物的盐。类似地，通过与适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明的化合物的可药用盐包括通过使本发明的碱性化合物与无机或有机酸反应形成的本发明的化合物的常规无毒盐。例如，常规无毒盐包括衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些，以及由有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸（TFA）等制成的盐。
当本发明的化合物是酸性时，合适的“可药用盐”是指由可药用的无毒碱，包括无机碱和有机碱制成的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自可药用的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
Berg等人, “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19更充分描述了上述可药用盐和其它典型的可药用盐的制备。
还要指出，本发明的化合物可能是内盐或两性离子，因为在生理条件下，该化合物中的脱质子酸性部分，如羧基，可能是阴离子型的，这种电子电荷可能随后被脱质子或烷基化的碱性部分如季氮原子的阳离子电荷内部平衡掉。
所有这样的酸式盐和碱式盐都意为本发明范围内的可药用盐，且所有酸式盐和碱式盐都被认为对本发明而言等同于相应化合物的游离形式。
在本发明的含杂原子的环系中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并在与另一杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如，在下环中：
没有-OH直接连接到标作2和5的碳上。
对于化合物，术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指从合成过程或天然来源或其组合中分离后所述化合物的物理状态。因此，对于化合物，术语“纯化”、“纯化形式”或“分离和纯化形式”是指由本文所述或技术人员公知的一种或多种提纯法以足以通过本文所述或技术人员公知的标准分析技术表征的纯度获得后所述化合物的物理状态。
当化合物中的官能团被称作“被保护的”时，这是指该基团呈改性形式以在该化合物经受反应时在被保护位点处排除不想要的副反应。本领域普通技术人员通过参考标准教科书，例如T. W. Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York可确定合适的保护基。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其除了一个或多个原子被具有与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代的事实外，等同于本文叙述的那些。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和123I。
某些同位素标记的式(1)的化合物（例如用3H和14C标记的那些）可用于化合物和/或底物组织分布检测。由于它们易制备和可检测，氚化（即3H）和碳-14（即14C）同位素特别优选。某些同位素标记的式(1)的化合物可用于医学成像用途。例如，用发射正电子的同位素，如11C或18F标记的那些可用于正电子发射断层扫描术（PET），用发射γ射线的同位素，如123I标记的那些可用于单光子发射计算机断层扫描术（SPECT）。此外，置换成更重的同位素，如氘（即2H）可提供由更高的代谢稳定性（例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求）带来的某些治疗优点，因此在某些情况下是优选的。通常可根据与下文的方案和/或实施例中公开的那些类似的程序通过用适当的同位素标记的试剂取代未同位素标记的试剂来制备同位素标记的式(1)的化合物，特别是含有半衰期更长（T1/2 >1天）的同位素的那些。
本发明提供作为ERK抑制剂（即ERK2抑制剂）的化合物或其可药用盐、酯、溶剂合物或前药，所述化合物具有式(1)：
其中：
R1是-NR4R5；
R2选自：H、(C6-C10)芳基-(C1-C3烷基)-杂环烷基-、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10芳基)、-(C1-C4烷基)(C6-C10)芳基、-(C1-C4烷基)杂芳基、-(C3-C6环烷基)-(C6-C10芳基)、-杂环烷基-(C6-C10芳基)、-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)、-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)、-CH(C6-C10芳基)((C1-C6烷基)N(R20)2)、-CH(C6-C10芳基)(杂环烷基)、-(C3-C6环烷基-O-(C1-C6烷基))、-CH(C6-C10芳基)C(O)N(R21)2，其中各R21独立地选择、和-稠合(杂环烷基)(C6-C10)芳基，其中所述杂环烷基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其中其余原子是碳的5至8元环（包括与所述芳基共有的两个原子）；
且其中所述R2基团的所述芳基、杂环烷基、杂芳基和环烷基部分任选被1-3个独立地选自CN、卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CF3、-(C1-C6烷基)、-O(卤素取代的(C1-C6烷基))、-N(R20)2、芳基和杂芳基的取代基取代；
且其中所述R2基团的所述烷基部分任选被1-3个独立地选自CN、卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)、-OH和-CF3、-O(卤素取代的(C1-C6烷基))和-S(C1-C6烷基)的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自：H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)R8、–S(O)2R9、被1-3个独立地选自卤素、-OH和-S(O)2(C1-C6烷基)的取代基取代的-(C1-C6烷基)、-(C3-C6环烷基)、被1-3个独立地选自卤素、-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2（其中各烷基独立地选择）的取代基取代的-(C3-C6环烷基)，-(C3-C6环烯基)、-(C3-C6氧代环烯基)、-(C6-C10芳基)、被1-3个独立地选自-CN、-O(C1-C6烷基)和卤素的取代基取代的-(C6-C10芳基)、-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)、-(C1-C6烷基)C(O)N(R20)2，其中各R20独立地选择、杂芳基、被1-3个独立地选自-CN、卤素和-(C1-C6烷基)的取代基取代的杂芳基、-(C1-C6烷基)(杂芳基)、被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)的取代基取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)、-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)、被1-3个独立地选自-O-(C1-C6烷基)、-(羟基C1-C6烷基)、-(C2-C6烯基)的取代基取代的-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)、-(C1-C6烷基)杂环烷基、-C(O)(取代的C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)，其中所述取代的烷基被杂环烷基取代、-C(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)、杂环烷基、被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)和卤素的取代基取代的杂环烷基、-(C1-C6烷基)杂环烯基、被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)的取代基取代的-(C1-C6烷基)杂环烯基；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成4-6元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述杂环烷基环任选包含1-2个碳桥，且所述环任选被1-3个独立地选自-O(C1-C6烷基)和–(C1-C6烷基)、-OH、-SCH3、卤素、-CF3、CN、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-OH和-C(O)OH的取代基取代；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成包含两个独立选择的4-6元杂环烷基环的螺环，其中所述环之一包含–NR4R5基团的氮，且其中所述螺环的另一个环包含一个选自O、N和S的杂原子，且其中各杂环烷基环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且其中所述螺环任选被1-3个独立地选自-OH、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-OH、-O(C1-C6烷基)和–(C1-C6烷基)的取代基取代；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成稠合双环杂环烷基环，所述环任选包含1至3个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述环任选包含在两个环碳之间的-O-桥（即环氧桥），且所述环任选被1-3个独立地选自卤素、-O(C1-C6烷基)和–(C1-C6烷基)的取代基取代；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成稠合双环，其中一个环是杂环烷基环，且一个环是杂芳基环，所述杂环烷基环任选包含1至3个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述双环任选被1-3个独立地选自卤素、-O(C1-C6烷基)和–(C1-C6烷基)的取代基取代；或
R4和R11一起形成5-8元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S、N和-(C=O)-的另外的杂原子，且所述环任选被1-3个独立地选自R14基团的取代基取代。
R8和R9各自独立地选自：-OR12、-NHR12、-NR12R13、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6烷基)-(C3-C6)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)和-(C1-C6烷基)(C3-C10环烷基)、稠合双环杂环烷基环，且其中所述杂环烷基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其余环原子是碳的4-6元环，且其中所述芳基是C6至C10芳环，且其中所述杂芳基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其余环原子是碳的5至10元环，且其中所述R8的杂环烷基任选被1-3个独立地选自卤素、-OH和-(C1-C6烷基)的取代基取代，且其中所述R8的-(C1-C6烷基)任选被1-3个独立地选自卤素、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2（其中各烷基独立地选择）的取代基取代，且其中所述R8的杂芳基任选被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)的取代基取代，且其中所述R8的芳基任选被1-3个独立地选自卤素的取代基取代；且
R10独立地选自：H、卤素、CN、OH、NH2、-CF3、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)、-(C3-C6环烷基)、羟基取代的-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择、和-(C1-C6烷基)-杂环烷基。
R11独立地选自：H、卤素、CN、OH、NH2、芳基、杂芳基、杂环烷基、-NHR12、-NR12R13、-NHC(O)R8、-CF3、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)、-(C3-C6环烷基)、羟基取代的-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择、-(C1-C6烷基)-杂环烷基
各R12独立地选自：(C1-C6烷基)、(C3-C6环烷基)、((C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)-)、(C3-C6环烯基)、杂环烷基、(杂环烷基(C1-C6烷基))-、(C6-C10)芳基、(芳基(C1-C6烷基))-、杂芳基、(杂芳基(C1-C6烷基))-，其中R12基团的所述烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自任选被1至3个独立选择的R14基团取代。
各R13独立地选自：(C1-C6烷基)、(C3-C6环烷基)、((C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)-)、(C3-C6环烯基)、杂环烷基、(杂环烷基(C1-C6烷基))-、(C6-C10)芳基、(芳基(C1-C6烷基))-、杂芳基、(杂芳基(C1-C6烷基))-，其中R13基团的所述烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基各自任选被1至3个独立选择的R14基团取代，或
R12和R13与它们所键合的氮一起形成4-8元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述环任选被1-3个独立地选自R14基团的取代基取代。
各R14基团独立地选自卤素、-CF3、-CN、OH、-OR15、(C1-C6烷基)、(C3-C6环烷基)、(C3-C6环烯基)、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基和-C(O)(C1-C6烷基)；
各R15独立地选自：(C1-C6烷基)、(C3-C6环烷基)、((C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)-)、(C3-C6环烯基)、杂环烷基、(杂环烷基(C1-C6烷基))-、(C6-C10)芳基、(芳基(C1-C6烷基))-、杂芳基、(杂芳基(C1-C6烷基))-和-C(O)(C1-C6烷基)；
R20独立地选自H和(C1-C6烷基)；且
R21是-(C1-C6烷基)。
在一个实例中，本发明提供式(1)的化合物或其可药用盐、酯、溶剂合物或前药，其中：
R1是-NR4R5；
R2选自：H、(C6-C10)芳基-(C1-C3烷基)-杂环烷基-、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10芳基)、-(C1-C4烷基)(C6-C10)芳基、-(C1-C3烷基)杂芳基、-(C3-C6环烷基)-(C6-C10芳基)、-杂环烷基-(C6-C10芳基)；且其中所述R2基团的所述芳基、杂环烷基、杂芳基和环烷基部分任选被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CF3和-(C1-C6烷基)的取代基取代；且其中所述R2基团的所述烷基部分任选被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)、-OH和-CF3的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自：H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)R8、-S(O)2R9；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成4-6元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述环任选被1-3个独立地选自-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6烷基)的取代基取代；
R8和R9各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6烷基)-(C3-C6)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中所述杂环烷基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其余环原子是碳的4-6元环，且其中所述芳基是C6至C10芳环，且其中所述杂芳基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其余环原子是碳的5至10元环；且
R10和R11各自独立地选自：H、卤素、-(C1-C6烷基)、-(C3-C6环烷基)、羟基取代的-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择、和-(C1-C6烷基)-杂环烷基。
除非另行定义，下列基团如下定义。
对于包含杂环烷基的R2、R10和R11基团，各杂环烷基独立地选择且各杂环烷基是包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子且其余环原子是碳的4至8元环，和在一个实例中4至6元环。在一个实例中，该杂环烷基是包含1-2个独立地选自O、N和S的杂原子且其余环原子是碳的4至6元环。在另一实例中，该杂环烷基是包含1-2个独立地选自O和N的杂原子且其余环原子是碳的4至6元环。在另一实例中，该杂环烷基是包含1个选自O、N和S的杂原子且其余环原子是碳的4至6元环。在另一实例中，该杂环烷基是包含1个选自O和N的杂原子且其余环原子是碳的4至6元环。在另一实例中，该杂环烷基是包含1-2个N原子且其余环原子是碳的4至6元环。在另一实例中，该杂环烷基是包含1个杂原子且所述杂原子是O的4至6元环。在另一实例中，R2的杂环烷基是4元环，在另一实例中5元环，和在另一实例中6元环。杂环烷基的实例包括，但不限于：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基（tetrahydrothiophenyl）（四氢噻吩基）和四氢噻喃基。在一个实例中，该杂环烷基是
，另一实例是。
在另一实例中，该杂环烷基选自：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和吗啉基。在另一实例中，该杂环烷基是哌啶基。R2的杂环烷基的实例包括，但不限于，哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和吗啉基。在另一实例中，该杂环烷基是哌啶基。R2的杂环烷基的实例包括，但不限于：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基（tetrahydrothiophenyl）（四氢噻吩基）和四氢噻喃基。在一个实例中，R2的杂环烷基是
，另一实例是。
R10的杂环烷基的实例包括，但不限于，哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和吗啉基。在另一实例中，该杂环烷基是哌啶基。R11的杂环烷基的实例包括，但不限于，哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和吗啉基。在另一实例中，该杂环烷基是哌啶基。
对于包含杂芳基的R2基团，所述杂芳基是包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子且其余环原子是碳的5至6元环。在一个实例中，该杂芳基是包含1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的6元环。在另一实例中，该杂芳基是包含1或2个N原子的6元环。在另一实例中，该杂芳基是包含1个N的6元环。
对于包含C6-C10芳基的R2基团，所述C6-C10芳基是单环或两个稠环，且总碳数为6至10。C6-C10芳基的一个实例是苯基。C6-C10芳基的另一实例是萘基。
对于R2的任选取代基-O-(C1-C6烷基)，烷基部分的一个实例是-(C1-C4烷基)，另一实例是-(C1-C2烷基)，另一实例是甲基。
对于R2的任选取代基-(C1-C6烷基)，烷基部分的一个实例是-(C1-C4烷基)，另一实例是-(C1-C2烷基)，另一实例是甲基。
R2的杂环烷基任选取代基在一个实例中是包含1-3个选自O、N和S的杂原子的4至6元环（和在一个实例中5-6元环）。在另一实例中所述杂环烷基是包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5至6元环。在另一实例中所述杂环烷基是包含一个杂原子的5至6元环。在另一实例中所述杂环烷基是包含一个氧原子的5-6元环。在另一实例中所述杂环烷基环是四氢吡喃。
R4和/或R5的-(C1-C6烷基)基团的实例包括：-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)。在一个实例中该-(C1-C6烷基)是甲基，在另一实例中是乙基，在另一实例中是丙基，在另一实例中是异丙基，和在另一实例中是叔丁基。
在一个实例中，R4和/或R5是被1-3个独立地选自卤素（例如Cl、Br和F，和在一个实例中Cl，和在另一实例中F）、-OH和-S(O)2(C1-C6烷基)（例如S(O)2(C1-C2烷基)）的取代基取代的-(C1-C6烷基)。在另一实例中R4和/或R5是-CH(CH3)CH2C(CH3)2OH，和在另一实例中-CH(CH3)CH2S(O)2CH3，和在另一实例中-CH(CH3)CH2Cl，和在另一实例中-CH(CH3)CHF2。在另一实例中R5是这一段中描述的任一取代的-(C1-C6烷基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一取代的-(C1-C6烷基)。
R4和/或R5的-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)的实例包括-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)和-(C1-C2烷基)-O-CH3。在一个实例中-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)是-(CH2)2-O-CH3，和在另一实例中-C(CH3)2CH2OCH3。
R4和/或R5的-C(O)R8基团的实例包括其中R8的-(C1-C6烷基)选自-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)的基团。在一个实例中R8是甲基。在另一实例中R4和/或R5是-C(O)(C1-C4烷基)，和在另一实例中-C(O)CH(CH3)2，和在另一实例中-C(O)CH2CH(CH3)2，和在另一实例中-C(O)C(CH3)3。在另一些实例中R4是H，且R5是-C(O)R8，其中R8如这一段中所定义。因此，在一个实例中，R4是H且R5是-C(O)CH3。
在一个实例中，R4是-(C1-C6烷基)且R5是-C(O)R8，其中R8是-(C1-C6烷基)部分（即R5是-C(O)(C1-C6烷基)）。在另一实例中，R4是-(C1-C4烷基)，且R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。在另一实例中，R4是-(C1-C2烷基)，且R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。在一个实例中R5是-C(O)(C1-C4烷基)，在另一实例中是-C(O)CH(CH3)2，在另一实例中是-C(O)CH2CH(CH3)2，和在另一实例中-C(O)(CH3)。在另一实例中R4是甲基且R5是-C(O)CH3，和在另一实例中R4是乙基且R5是-C(O)CH3。
在一个实例中，R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是取代的-(C1-C6烷基)（即R4和/或R5是取代的-C(O)(C1-C6烷基)，和在另一实例中取代的-C(O)(C1-C4烷基)）。在一个实例中，R4和/或R5的取代的-C(O)(C1-C6烷基)是被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl和在一个实例中F）、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2（其中各烷基独立地选择）的取代基取代的。-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2取代基中的C1-C6烷基部分的实例包括C1-C4烷基和C1-C2烷基，和在一个实例中甲基。在一个实例中所述取代的-C(O)(C1-C6烷基)是-C(O)CH2CF3，在另一实例中是-C(O)CH2N(CH3)2。在另一实例中R5是这一段中描述的任一取代的-C(O)(C1-C6烷基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一取代的-C(O)(C1-C6烷基)。
在一个实例中，R4和/或R5是-S(O)2R9，其中R9是-(C1-C6烷基)。在一个实例中，R9选自：-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)。在另一实例中R9是甲基，在另一实例中R9是乙基。在另一些实例中R4是H，且R5是-S(O)2R9，其中R9如这一段中的任一实例中所定义。
在一个实例中，R4和/或R5是-S(O)2R9，其中R9是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)。在一个实例中，R9选自-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C2烷基)和-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。在另一实例中R9是-CH2CH2OCH3。在另一些实例中R4是H，且R5是-S(O)2R9，其中R9如这一段中的任一实例中所定义。
在一个实例中，R4和/或R5是-S(O)2R9，其中R9是-(C3-C6)环烷基。在一个实例中R9是-(C3-C5)环烷基。在另一实例中R9是环丙基。在另一实例中R9是环丁基。在另一些实例中R4是H，且R5是-S(O)2R9，其中R9如这一段中的任一实例中所定义。
在一个实例中，R4和/或R5是-S(O)2R9，其中R9是-(C1-C6烷基)-(C3-C6)-环烷基。在一个实例中，R9选自：-(C1-C4烷基)-(C3-C6)环烷基、-(C1-C4烷基)-(C3-C4)环烷基和-(C1-C2烷基)-(C3-C4)环烷基。在另一实例中R9是-CH2-环丙基。在另一些实例中R4是H，且R5是-S(O)2R9，其中R9如这一段中的任一实例中所定义。
在一个实例中R4和/或R5是-S(O)2R9，其中R9是杂环烷基环。在一个实例中R9是包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环烷基，其中其余环原子是碳。在另一实例中R9是包含1至3个选自O和N的杂原子的4-6元杂环烷基环，其中其余环原子是碳。在另一实例中R9是包含1至2个选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环烷基环，其中其余环原子是碳。在另一实例中R9是包含1至2个选自O和N的杂原子的4-6元杂环烷基环，其中其余环原子是碳。在另一实例中R9是包含1或2个氮原子的4-5元杂环烷基环，其中其余原子是碳。在另一实例中R9是包含1个氮原子的4-5元环，其中其余原子是碳。在另一实例中R9是氮杂环丁烷基。在另一实例中R9是吡咯烷基。在另一实例中R9是包含1至3个独立地选自O、N和S的杂原子的6元杂环烷基环，其中其余环原子是碳。在另一实例中R9是包含1至2个独立地选自O和N的杂原子的6元杂环烷基环，其中其余原子是碳。在另一实例中R9是包含1或2个氮原子的6元杂环烷基环，其中其余原子是碳。在另一实例中R9是哌啶基。在另一实例中R9是哌嗪基。在另一实例中R9是吗啉基。在另一些实例中R4是H，且R5是-S(O)2R9，其中R9如这一段中的任一实例中所定义。
在一个实例中R4和/或R5是-S(O)2R9，其中R9是芳基。在一个实例中R9是苯基。在另一实例中R9是萘基。在另一些实例中R4是H，且R5是-S(O)2R9，其中R9如这一段中的任一实例中所定义。
在一个实例中R4和/或R5是-S(O)2R9，其中R9是杂芳基。在另一实例中R9是5或6元杂芳基环。在另一实例中R9是包含1-3个氮原子的5或6元杂芳基环，其中其余原子是碳。在另一实例中R9是包含1-2个氮原子的5或6元杂芳基环，其中其余原子是碳。在另一实例中R9是包含一个氮原子的5或6元杂芳基环，其中其余原子是碳。在另一实例中R9是吡啶基，在另一实例中是嘧啶基，在另一实例中是吡嗪基，在另一实例中是三唑基，在另一实例中是吡唑基，在另一实例中是咪唑基，在另一实例中是吡咯基，在另一实例中是噻唑基，在另一实例中是噻吩基，在另一实例中是噁唑基。在另一些实例中R4是H且R5是-S(O)2R9，其中R9如这一段中的任一实例中所定义。
在一个实例中R4和/或R5是-(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4和/或R5是-(C4-C6环烷基)。在另一实例中，R4和/或R5是环丙基，在另一实例中是环丁基，在另一实例中是环戊基，在另一实例中是环己基。在另一实例中，R5是这一段中描述的任一-(C3-C6环烷基)。在另一实例中，R4是H且R5是这一段中描述的任一-(C3-C6环烷基)。
在一个实例中R4和/或R5是被1-3个独立地选自卤素（例如F、Cl和Br，和在一个实例中F）、-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)，和在另一实例中-(C1-C2烷基)，和在另一实例中甲基）、-NH2、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2（其中各烷基独立地选择）的取代基取代的-(C3-C6环烷基)。在一个实例中，所述-(C3-C6环烷基)部分是-(C4-C6环烷基)。在另一实例中，所述-(C3-C6环烷基)是环丁基，在另一实例中是环己基。在另一实例中-NH(C1-C6烷基)取代基是-NH(C1-C3烷基)。在另一实例中所述-N(C1-C6烷基)2取代基是-N(C1-C3烷基)2，其中各烷基独立地选择。在另一实例中所述-(C3-C6环烷基)部分被-N(C1-C6烷基)2取代，其中各烷基独立地选择，和在另一实例中被-N(CH3)2取代。在另一实例中取代的-(C3-C6环烷基)是二甲基氨基环丁基，在另一实例中是二甲基氨基环己基，在另一实例中是二氟环己基，在另一实例中是甲基环丁基，在另一实例中是氨基环丁基。在另一实例中，R5是这一段中定义的任一取代的-(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中定义的任一取代的-(C3-C6环烷基)。
在一个实例中R4和/或R5是-(C3-C6环烯基)。在另一实例中R4和/或R5是-(C3-C5环烯基)。在另一实例中，R4和/或R5是环戊烯基。在另一实例中，R5是环戊烯基。在另一实例中，R4是H且R5是环戊烯基。
在一个实例中R4和/或R5是-(C3-C6氧代环烯基)（即被=O取代的C3-C6环烯基）。在另一实例中R4和/或R5是-(C3-C5氧代环烯基)。在另一实例中，R4和/或R5是氧代环戊烯基-。在另一实例中，R5是氧代环戊烯基-。在另一实例中，R4是H且R5是氧代环戊烯基-。
在一个实例中R4和/或R5是-(C6-C10芳基)。在另一实例中R4和/或R5是苯基。在另一实例中，R4是H且R5是苯基。
在一个实例中R4和/或R5是被1-3个独立地选自-CN、-O(C1-C6烷基)和卤素（例如Br、Cl和F）的取代基取代的-(C6-C10芳基)（例如苯基）。-O(C1-C6烷基)取代基的实例包括，例如，-O(C1-C3烷基)，和在另一实例中-OCH3。在一个实例中苯基被-CN取代。在一个实例中卤素取代基是F。在一个实例中R4和/或R5基团是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基如这一段中所定义。在另一实例中R4和/或R5是甲氧基苯基。在一个实例中R5是这一段中定义的任一取代的-(C6-C10芳基)（例如苯基）。在另一实例中，R4是H且R5是这一段中定义的任一取代的-(C6-C10芳基)（例如苯基）。
在一个实例中R4和或R5是-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)(C6-C10芳基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)(苯基)，在另一实例中是-CH2苯基。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)，在另一实例中R5是-CH2苯基。在另一实例中R4是H，且R5是这一段中描述的任一-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)。在另一实例中R4是H且R5是-CH2苯基。
在一个实例中R4和/或R5是-(C1-C6烷基)C(O)N(R20)2，其中各R20独立地选择，和在另一实例中-(C1-C3烷基)C(O)N(R20)2，其中各R20独立地选择，和在另一实例中-(C1-C3烷基)C(O)N(R20)2，其中各R20独立地选自-(C1-C3烷基)，和在另一实例中各R20是甲基。在另一实例中所述-(C1-C6烷基)C(O)N(R20)2是-CH2C(O)N(CH3)2，在另一实例中是-(CH2)2C(O)N(CH3)2。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-(C1-C6烷基)C(O)N(R20)2基团。在另一实例中R4是H和R5是这一段中描述的任一-(C1-C6烷基)C(O)N(R20)2基团。
在一个实例中R4和/或R5是杂芳基。在另一实例中R4和/或R5是包含1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环。在另一实例中R4和/或R5是包含1-2个氮原子的5至6元环。在另一实例中R4和/或R5是吡啶基。在另一实例中R5是如这一段中描述的任一杂芳基。在另一实例中，R4是H且R5是如这一段中定义的任一杂芳基。在另一实例中R4是H，且R5是吡啶基。
在一个实例中R4和/或R5是被1-3个独立地选自-CN、卤素（例如F、Cl和Br，和在一个实例中F）和-(C1-C6烷基)的取代基取代的杂芳基。在另一实例中-(C1-C6烷基)取代基是-(C1-C3烷基)，在另一实例中是甲基。在另一实例中R4和/或R5杂芳基部分是包含1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元环。在另一实例中R4和/或R5杂芳基部分是包含1-2个氮原子的5至6元环。在另一实例中R4和/或R5杂芳基部分是吡啶基。在另一实例中该取代的杂芳基是甲基吡啶基，在另一实例中是甲基吡唑基，在另一实例中是氰基吡啶基，在另一实例中是氟吡啶基。在另一实例中R5是这一段中描述的任一取代的杂芳基。在另一实例中，R4是H且R5是这一段中描述的任一取代的杂芳基。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)，在另一实例中是-C(O)(C1-C4烷基)NHC(O)O(C1-C4烷基)，在另一实例中是-C(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3。在另一实例中，R5是这一段中描述的任一-C(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)基团。在另一实例中，R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)基团。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)(取代C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)，其中所述取代烷基是被杂环烷基取代的，在另一实例中是-C(O)(取代C1-C4烷基)NHC(O)O(C1-C4烷基)，其中所述取代烷基是被杂环烷基取代的。在另一实例中所述取代烷基上的所述杂环烷基取代基是包含1-2个选自O、S和N的杂原子的5至6元环。在另一实例中所述取代烷基上的所述杂环烷基取代基是包含1-2个选自O、S和N的杂原子的6元环。在另一实例中，所述杂环烷基取代基是四氢吡喃。在另一实例中，R5是这一段中描述的任一-C(O)(取代C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)基团。在另一实例中，R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)(取代C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)基团。
在一个实例中R4和/或R5是杂环烷基。在一个实例中，所述杂环烷基是包含1-2个选自O、N和SO（即S=O）的杂原子的4至6元环。在另一实例中所述杂环烷基是4元环。在另一实例中，所述杂环烷基是5元环，在另一实例中是6元环。在另一实例中所述杂环烷基环是包含一个氧原子的4元环。在另一实例中，所述杂环烷基环是包含一个氧原子的5元环。在另一实例中所述杂环烷基是包含一个氮的5元环，和在另一实例中6元环。在另一实例中所述杂环烷基是四氢呋喃基，在另一实例中是哌啶基，在另一实例中是氮杂环丁烷基，在另一实例中是四氢吡喃，在另一实例中是吡咯烷基，在另一实例中是氧杂环丁烷基，在另一实例中是四氢噻吩基，在另一实例中是氧化四氢噻吩基。在另一实例中R5是这一段中描述的任一杂环烷基。在另一实例中R4是H，且R5是这一段中描述的任一杂环烷基。
在一个实例中R4和/或R5是被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)和卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）的取代基取代的杂环烷基。在一个实例中，该取代的杂环烷基是包含1-2个选自O、N和S的杂原子的5至6元环。在另一实例中，该取代的杂环烷基是5元环，在另一实例中是6元环。在另一实例中该取代的杂环烷基包含一个氧原子。在另一实例中，该取代的杂环烷基是包含一个氧原子的5元环。在另一实例中，该取代的杂环烷基是包含1个氧和1-2个-(C1-C6烷基)取代基（在一个实例中所述取代基是甲基）的5-6元环（和在一个实例中5元环）。在另一实例中，该取代的杂环烷基是包含1个氧和1-2个卤素原子取代基（例如F）的5-6元环（和在一个实例中5元环）。在另一实例中所述取代的杂环烷基是二甲基四氢呋喃基，在另一实例中是氟四氢呋喃。在另一实例中R5是这一段中描述的任一取代的杂环烷基。在另一实例中R4是H，且R5是这一段中描述的任一取代的杂环烷基。
在一个实例中R4和/或R5是-(C1-C6烷基)杂芳基，在一个实例中是-(C1-C2烷基)杂芳基。在一个实例中该杂芳基部分是包含1-3个选自O、N和S的杂原子的5-6元环（例如6）。在一个实例中该杂芳基部分是包含1-2个氮原子的5至6元环，在一个实例中该杂芳基部分是吡啶基。在另一实例中R4和/或R5是-(C1-C2烷基)吡啶基，在另一实例中是-CH2吡啶基。在另一实例中R5是这一段中描述的任一烷基杂芳基。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一烷基杂芳基。
在一个实例中R4和/或R5是被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C3烷基)，和在一个实例中甲基）的取代基取代的取代-(C1-C6烷基)杂环烯基，在另一实例中取代-(C1-C2烷基)杂环烯基，且其中所述杂环烯基包含1-2个双键（和在一个实例中一个双键）。在一个实例中该杂环烯基部分是包含1-3个（和在一个实例中1-2个）选自O、N和S的杂原子的取代5-6元环（和在一个实例中5元环）。在另一实例中R4和/或R5是取代的-(C1-C2烷基)杂环烯基，在另一实例中是-CH2(甲基二氢异噁唑基)。在另一实例中R5是这一段中描述的任一取代的-(C1-C6烷基)杂环烯基。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一取代的-(C1-C6烷基)杂环烯基。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是杂环烷基（即R4和/或R5是-C(O)杂环烷基）。在另一实例中所述杂环烷基部分是包含1-2个选自O、N和S的杂原子的4至6元（和在一个实例中4元，和在另一实例中5元，和在另一实例中6元）环。在另一实例中所述杂环烷基是包含1-2个独立地选自O和N的杂原子的4至6元环。在另一实例中所述杂环烷基部分是包含1-2个氮原子的4至6元环。在另一实例中所述杂环烷基部分是包含一个氮的4至5元环。在另一实例中所述杂环烷基部分是氮杂环丁烷基，在另一实例中是吡咯烷基，在另一实例中是吗啉基，在另一实例中是四氢吡喃。在另一实例中所述R5是这一段中描述的任一-C(O)杂环烷基基团。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)杂环烷基基团。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是取代的-杂环烷基（即R4和/或R5是取代的-C(O)杂环烷基）。在一个实例中所述取代的杂环烷基部分是被1-3个独立地选自卤素（例如F、Cl和Br，和在另一实例中F，和在另一实例中两个F原子）、-OH、-(C1-C6烷基)（例如甲基）的取代基取代的。在另一实例中所述取代的杂环烷基部分是包含1-2个选自O、N和S的杂原子的4至6元（和在一个实例中4元，和在另一实例中5元，和在另一实例中6元）环。在另一实例中所述取代的杂环烷基部分是包含一个氮和一个氧原子的4至6元环。在另一实例中所述取代的杂环烷基部分是包含1-2个氮原子的4至6元环。在另一实例中所述取代的杂环烷基部分是4元环，在另一实例中是5元环，在另一实例中是6元环。在另一实例中所述取代的杂环烷基部分是包含1个氮的4至6元环。在另一实例中所述取代的杂环烷基部分是二氟氮杂环丁烷基，在另一实例中是二氟吡咯烷基，在另一实例中是二氟哌啶基，在另一实例中是羟甲基氮杂环丁烷基。在另一实例中所述R5是这一段中描述的任一取代的-C(O)杂环烷基。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一取代的-C(O)杂环烷基。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是杂芳基（即R4和/或R5是-C(O)杂芳基）。在一个实例中所述杂芳基部分是包含1-3个杂原子的5元环，在另一实例中所述杂芳基部分是包含3个杂原子的5元环。在另一实例中所述杂芳基环是噻二唑基，在另一实例中是呋喃基，在另一实例中是吡啶基。在另一实例中，R5是这一段中描述的任一-C(O)杂芳基。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)杂芳基。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是取代的杂芳基（即R4和/或R5是取代的-C(O)杂芳基），其中所述取代的杂芳基是被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)和在另一实例中甲基）的取代基取代的。在一个实例中所述取代的杂芳基部分是包含1-3个杂原子的5元环，在另一实例中所述取代的杂芳基部分是包含3个杂原子的5元环。在另一实例中，所述5元环被-(C1-C4烷基)（例如甲基）取代。在另一实例中所述取代的杂芳基环是噻二唑基，在另一实例中所述取代的杂芳基是甲基噻二唑基。在另一实例中，R5是这一段中描述的任一-C(O)杂芳基。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)杂芳基。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-(C3-C6)环烷基（即R4和或R5是-C(O)(C3-C6环烷基)。在另一实例中R8是环丙基，在另一实例中是环丁基，在另一实例中是环戊基，在另一实例中是环己基。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)(C3-C6环烷基)。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)（即R4和/或R5是-C(O)(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)）。在另一实例中所述R8是-(C1-C2烷基)(C6-C10芳基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)(苯基)，在另一实例中是-CH2苯基。在另一实例中，R5是这一段中描述的任一-C(O)(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是取代的-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)（即R4和/或R5是取代的-C(O)(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)），其中所述取代的-C(O)(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)是被1-3个独立地选自卤素（例如Br、Cl和F，和在一个实例中F）的取代基取代的。在另一实例中所述R8是取代的-(C1-C2烷基)(C6-C10芳基)，在另一实例中是取代的-(C1-C2烷基)(苯基)。在另一些实例中C6-C10芳基部分是取代的且C1-C6烷基部分是未取代的。在另一实例中所述R8是取代的-CH2苯基，在另一实例中是-CH2(氟苯基)。在另一实例中，R5是这一段中描述的任一-C(O)(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)（即R4和/或R5是-C(O)(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)）。在另一实例中所述R8是-(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)(环己基)，在另一实例中是-CH2环己基，在另一实例中是-CH2环戊基。在另一实例中，R5是这一段中描述的任一-C(O)(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-OR12，其中R12是-(C1-C6烷基)，即所述-C(O)R8基团是-C(O)OR12。在一个实例中R12是-(C1-C4烷基)。在另一实例中R12是-C(CH3)3，在另一实例中是-CH2CH(CH3)2，在另一实例中是-CH3，在另一实例中是-CH(CH3)2，在另一实例中是-CH2C(CH3)3。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)OR12基团。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)OR12基团。在一个实例中R4是H且R5是-C(O)CH3。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-OR12，其中R12是被R14取代的-(C1-C6烷基)。在一个实例中所述R14是-OR15。在另一实例中所述R15是-(C1-C6烷基)。在另一些实例中所述R12和所述R15的-(C1-C6烷基)部分是-(C1-C4烷基)，且各烷基独立地选择。在一个实例中，所述R8部分是-CH2CH2OCH3。在另一些实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。在另一些实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-OR12，其中R12是(C6-C10芳基)，例如苯基。在另一些实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。在另一些实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-OR12，其中R12是-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)。在一个实例中所述R12是-(C1-C2烷基)(C6-C10芳基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)(苯基)，在另一实例中是-CH2苯基。在另一些实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。在另一些实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-NHR12，其中R12是-(C1-C6烷基)，即所述-C(O)R8基团是-C(O)NHR12。在一个实例中R12是-(C1-C4烷基)。在另一实例中R12是-CH(CH3)2，在另一实例中是-CH2CH3。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)NHR12基团。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)NH12基团。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-NHR12，其中R12是任选被1-3个独立选择的R14基团取代的(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)。在一个实例中所述R12的(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)部分被1-3个独立地选自R14的取代基取代。在另一实例中所述R12的(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)部分被1-3个独立地选自-CF3、卤素（例如F、Cl和Br，和在一个实例中F，和在另一实例中Cl）、-O(C1-C6烷基)和-OH的取代基取代。在另一实例中所述R12是任选被1-3个独立选择的R14基团取代的(C1-C2烷基)(苯基)。在另一实例中所述R12是被1-3个独立选择的R14基团取代的(C1-C2烷基)(苯基)。在另一实例中所述R12是被1-3个独立地选自-CF3、卤素（例如F、Cl和Br，和在一个实例中F，和在另一实例中Cl）、-O(C1-C6烷基)和-OH的取代基取代的(C1-C2烷基)(苯基)。在一个实例中，所述R8基团是-NHCH(CH3)(羟基氯苯基)，在另一实例中是-NHCH(CH3)(三氟甲基氯苯基)，在另一实例中是-NHCH(CH3)(氯甲氧基苯基)。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-NHR12，其中R12是任选被1-3个独立选择的R14基团取代的(C1-C6烷基)(杂芳基)。在一个实例中所述R12的(C1-C6烷基)(杂芳基)部分被1-3个独立地选自R14的取代基取代。在另一实例中所述R12的(C1-C6烷基)(杂芳基)部分被1-3个独立地选自卤素（例如F、Cl和Br，和在另一实例中Cl）的取代基取代。在另一实例中所述R12是任选被1-3个独立选择的R14基团取代的(C1-C2烷基)(吡啶基)。在另一实例中所述R12是被1-3个独立选择的R14基团取代的(C1-C2烷基)(吡啶基)。在另一实例中所述R12是被1-3个独立地选自卤素（例如F、Cl和Br，和在另一实例中Cl）的取代基取代的(C1-C2烷基)(吡啶基)。在一个实例中，所述R8基团是-NHCH(CH3)(氯吡啶基)。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。
在一个实例中R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)。在另一实例中R8是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。在另一实例中R8是-CH2OCH3。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-C(O)R8基团。
在一个实例中，R4和/或R5是-C(O)R8，其中R8是稠合双环杂环烷基环。R8的稠合双环杂环烷基环包含两个稠合的杂环烷基环，其中各杂环烷基环是5-6元的（环尺寸包括这两个环共有的原子）且各杂环烷基环包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子。该双环的环的环尺寸在一个实例中为5-6，在另一实例中为5-5，在另一实例中为6-5，在另一实例中为6-6，其中环尺寸数包括这两个环共有的原子。在一个实例中，各杂环烷基环是5元环（包括这两个环共有的原子）。在一个实例中，一个环包含一个氮原子，另一个环包含一个氧原子。在一个实例中，所述稠合双环杂环烷基双环是四氢呋喃并吡咯烷基（即稠合到吡咯烷上的四氢呋喃）。
在一个实例中R4和/或R5是-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4和/或R5是-(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)(C3-C4环烷基)，在另一实例中是-CH2(C3-C4环烷基)，在另一实例中是-CH2环丁基。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4是H且R5是-CH2环丁基。在另一实例中，R4和R5各自是相同或不同的-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。在另一实例中，R4和R5各自是相同或不同的-(C1-C6烷基)(C3-C4环烷基)。在另一实例中R4和R5各自是-CH2环丁基。
在一个实例中R4和/或R5是被1-3个独立地选自-O-(C1-C6烷基)（例如-O-C4-C6烷基，和在另一实例中-OCH3）、(-羟基C1-C6烷基)（例如(羟基C1-C3烷基)，例如-C(CH3)2OH）和-(C2-C6烯基)（例如-(C2-C6烯基)（例如-(C2-C4烯基)，例如-CH(CH3)C=CH2）的取代基取代的取代-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4和/或R5是取代的-(C1-C2烷基)(C3-C6环烷基)，在另一实例中是取代的-(C1-C2烷基)(C3-C4环烷基)，在另一实例中是取代的-CH2(C3-C4环烷基)，在另一实例中是取代的-CH2环丁基，在另一实例中是-CH2-环丁基-OCH3，在另一实例中是-CH2环丁基-C(CH3)2OH，在另一实例中是-CH2环丁基-CH(CH3)C=CH2，在另一实例中是-CH2环丁基-C(CH3)2OH。在另一实例中R5是这一段中描述的任一取代的-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一取代的-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)。
在一个实例中R4和/或R5是-(C1-C6烷基)杂环烷基，在另一实例中是-(C1-C2烷基)杂环烷基，在另一实例中是-CH2杂环烷基。在一个实例中所述杂环烷基部分是包含1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4至6元环，和在另一实例中5-6元环，和在另一实例中6元环。在另一实例中所述杂环烷基部分包含一个杂原子，在另一实例中所述杂原子是N，在另一实例中是O。在另一实例中所述-(C1-C6烷基)杂环烷基是-CH2哌啶基，在另一实例中是-CH2四氢吡喃，在另一实例中是-CH(CH3)-四氢吡喃，在另一实例中是-CH(CH3)CH2吗啉基，在另一实例中是-CH(CH3)CH2哌啶基，在另一实例中是-CH2四氢呋喃，在另一实例中是-(CH2)2吗啉基。在另一实例中R5是这一段中描述的任一-(C1-C6烷基)杂环烷基。在另一实例中R4是H且R5是这一段中描述的任一-(C1-C6烷基)杂环烷基。
在一个实例中R4和R5与它们所键合的氮一起形成4至6元杂环烷基环。在一个实例中所述杂环烷基环是4元环，在另一实例中是5元环（例如吡咯烷基），在另一实例中是6元环。在另一实例中至少一个（例如1-10个）H原子是氘（D）原子（例如6元环中的1-10个H原子是氘）。在另一实例中该杂环烷基环是取代的。在另一实例中该杂环烷基环（例如4元环，和在另一实例中5元环）被羟基，和在另一实例中-C(O)OH基团，和在另一实例中-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)），和在另一实例中-(C1-C6烷基)-OH（例如-(C1-C2烷基)-OH）基团，和在另一实例中1-2个卤素原子（例如F和在一个实例中二氟），和在另一实例中-CH2OCH3基团，和在另一实例中-CH2OH基团取代。在另一实例中该杂环烷基环被-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C2烷基)，例如甲基）取代。在另一实例中所述杂环烷基被-OH和-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C2烷基)，例如甲基）取代。在另一实例中所述杂环烷基环（例如6元杂环烷基环）具有一个碳桥，在另一实例中所述杂环烷基环是具有一个碳桥的吗啉基。在另一实例中所述杂环烷基环（例如6元杂环烷基环）具有两个碳桥（例如具有两个碳桥的吗啉基）。在另一实例中，所述杂环烷基是甲氧基哌啶基，在另一实例中是氰基哌啶基，在另一实例中是羟甲基哌啶基，在另一实例中是甲基硫基哌啶基，在另一实例中是二甲基吗啉基。在另一实例中所述杂环烷基环是羟基氮杂环丁烷基，在另一实例中是甲氧基甲基氮杂环丁烷基，在另一实例中是羟甲基氮杂环丁烷基，在另一实例中是甲基氮杂环丁烷基，在另一实例中是羟甲基氮杂环丁烷基，在另一实例中是脯氨酰基，在另一实例中是二氟哌啶基，在另一实例中是二氟氮杂环丁烷基，在另一实例中是吗啉基，其中8个氢原子是氘原子。
在一个实例中R4和R5与它们所键合的氮一起形成包含两个独立选择的4-6元杂环烷基环的螺环（即该螺环的两个环共有一个原子），其中所述环之一包含-NR4R5基团的氮，且其中该螺环的另一个环包含一个选自O、N和S的杂原子（和在一个实例中O），且该螺环的各杂环烷基环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且其中所述螺环任选被1-3个独立地选自-OH、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-OH、-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6烷基)的取代基取代。在一个实例中，包含-NR4R5的氮的杂环烷基环是6元环（包括与该螺环的各杂环烷基环共有的原子），另一个杂环烷基环是包含氧原子的4-6元环（例如4元环，包括与该螺环的各杂环烷基环共有的原子）。在一个实例中，包含-NR4R5基团的氮的环是吡啶基，且该螺环的另一个环是氧杂环丁烷基。
在一个实例中R4和R5与它们所键合的氮一起形成稠合双环，其中一个环是杂环烷基环，且一个环是杂芳基环，所述杂环烷基环任选包含1至3个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述双环任选被1-3个独立地选自卤素、-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6烷基)的取代基取代。所述双环的所述杂环烷基环中的任选杂原子之一或之二可以是该杂环烷基环和该杂芳基环共有的。该杂环烷基环可以是5或6元环（包括这两个环共有的原子），且该杂芳基环可以是5或6元环（包括这两个环共有的原子）。例如，该杂环烷基-杂芳基环尺寸可以为5-6、5-5、6-5或6-6（其中第一个数字代表杂环烷基环尺寸，第二个数字代表杂芳基环尺寸，且这些数字包括这两个环共有的原子）。该杂芳基环包含1-3个选自O、N和S的杂原子。在一个实例中，该杂原子选自：N和S。在一个实例中，该双环是四氢噻唑并吡啶。
在一个实例中R4和R5与它们所键合的氮一起形成稠合双环杂环烷基环，即该稠合双环的各环是杂环烷基环。该双环的环的环尺寸在一个实例中为5-6，在另一实例中为5-5，在另一实例中为6-5，在另一实例中为6-6，其中环尺寸数包括这两个环共有的原子。该杂环烷基双环任选包含1至3个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述环任选包含在两个环碳之间的-O-桥（即环氧桥），且所述杂环烷基双环任选被1-3个独立地选自卤素、-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6烷基)（例如甲基）的取代基取代。所述杂环烷基双环中的任选杂原子之一或之二可以是该杂环烷基双环的两个环共有的。在一个实例中，该双环是甲基八氢环氧异吲哚基，在另一实例中是四氢噻唑并吡啶基。
在另一实例中R4和R11一起形成5-8元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S、N和-(C=O)-的另外的杂原子，且所述环任选被1-3个独立地选自R14基团的取代基取代。在一个实例中所述杂环烷基环是未取代的哌啶基环（参见例如下述A21）。在另一实例中所述杂环烷基环被-(C1-C6烷基)（例如甲基、乙基或异丙基）取代，在一个实例中所述烷基键合到环碳上，在另一实例中所述烷基键合到环氮上。在另一实例中所述杂环烷基环是甲基取代的哌啶基环（参见例如A22和A23），在另一实例中是N-乙基取代的哌啶基（参见例如A24），在另一实例中是N-异丙基取代的哌啶基（参见例如A25），在另一实例中是N -C(O)CH3取代的哌啶基（参见例如A26）。在另一实例中所述杂环烷基环是氧杂环庚烷-酮（oxepan-one）（参见例如A29）。
在本发明的一个实例中，R4和R5独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2-氮杂环丁烷基、-S(O)2-CH2-环丙基、-S(O)2-(CH2)2-O-CH3、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环丙基和-S(O)2-CH3。在另一实例中，R4和R5独立地选自：H、甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2-O-CH3、-C(O)CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2-氮杂环丁烷基、-S(O)2-CH2-环丙基、-S(O)2-(CH2)2-O-CH3、-S(O)2-环丁基、-S(O)2-环丙基和-S(O)2-CH3。在另一实例中，R4和R5独立地选自：H、甲基、乙基、异丙基和-(CH2)2-O-CH3。在另一些实例中R4是H且R5是这一段中定义的任一基团。
在一个实例中，R4是H。
在一个实例中，R4是H且R5是H。
在一个实例中，R4是H，且R5是-(C1-C6烷基)。R5的-(C1-C6烷基)的实例包括：-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)。在另一实例中R5是-CH3。
在一个实例中，R4是H，且R5是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)。这种R5基团的实例包括-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)和-(C1-C2烷基)-O-CH3。
在一个实例中，R4是H，且R5选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基和-(CH2)2-O-CH3。在另一实例中，R4是H，且R5选自：H、甲基、乙基、异丙基和-(CH2)2-O-CH3。
在另一实例中，R4是H且R5是甲基。在另一实例中R4是H且R5是乙基。在另一实例中R4是H且R5是异丙基。在另一实例中R4是H且R5是-(CH2)2-O-CH3。
在另一实例中，R4和R5独立地选自：-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)、-(C1-C2烷基)和-CH3）。在另一实例中R4和R5独立地选自-(C1-C4烷基)。在另一实例中R4和R5是相同的-(C1-C6烷基)，在另一实例中是相同的-(C1-C4烷基)。在一个实例中，R4和R5独立地选自：甲基、乙基和异丙基。在一个实例中，R4和R5各自是甲基。在另一实例中R4和R5独立地选自甲基和乙基。在另一实例中R4和R5各自是乙基。在另一实例中R4是甲基，且R5是乙基。
在本发明的另一实例中，R4是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)和-(C1-C2烷基)-O-CH3）且R5是-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)、-(C1-C2烷基)和-CH3）。在一个实例中，R4是-(CH2)2-O-CH3，且R5选自：甲基、乙基和异丙基。在一个实例中，R4是-(CH2)2-O-CH3，且R5是甲基。
在另一实例中，R4和R5与它们所键合的氮一起形成4-6元杂环烷基环，其中所述环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且其中其余环原子是碳，且所述环任选被1-3个独立地选自-O(C1-C6烷基)（例如-O(C1-C4烷基)、-O(C1-C3烷基)和-O(C1-C2烷基)）和-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)、-(C1-C2烷基)和-CH3）的取代基取代。
在一个实例中，R14的-C(O)(C1-C6烷基)任选取代基是-C(O)(C1-C4烷基)，在另一实例中是-C(O)CH3。
在一个实例中，R1是四元杂环烷基环。在另一实例中R1是五元杂环烷基环。在另一实例中，R1是六元杂环烷基环。在一个实例中R1是氮杂环丁烷基，在另一实例中R1是吡咯烷基，在另一实例中R1是哌嗪基，在另一实例中R1是哌啶基，在另一实例中R1是吗啉基。
在另一实例中，R1是取代的四元杂环烷基环。在另一实例中R1是取代的五元杂环烷基环。在另一实例中，R1是取代的六元杂环烷基环。在一个实例中R1是取代的氮杂环丁烷基环，在另一实例中是取代的吡咯烷基环，在另一实例中是取代的哌嗪基环，在另一实例中是取代的哌啶基环，在另一实例中是取代的吗啉基环。在另一实例中该取代环被-C1-C2烷基或-O(C1-C2烷基)取代。在另一实例中该取代环被一个甲基取代。在另一实例中该取代环被-OCH3取代。在一个实例中R1是甲基取代的哌嗪基环，在另一实例中是甲基取代的吗啉基环，在另一实例中是甲基取代的氮杂环丁烷基环。
在另一实例中R1选自：
。
在另一实例中R1选自：-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-NHC(O)环丙基、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CHF、-NHC(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3、-NH-四氢呋喃、-NHC(D2)CD3（其中D代表氘）、-NHC(O)CD3、-NHCH2环丁基、-NH(CH2环丁基)2、-NHCH2环丙基、-NH(CH2环丙基)2、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHCH2苯基、-NHCH(CH3)CH2C(CH3)2OH、-NHCH(CH3)CH2S(O)2CH3、-NHCH(CH3)CH2Cl、-NHC(O)CHCF3、-NHC(O)环丁基、-NHC(O)CH2苯基、-NHC(O)CH2环己基、-NHC(O)环己基、-NHC(O)环戊基、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH2环戊基、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)NHCH(CH3)2、-NHC(O)OCH2CH(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)O(CH2)2OCH3、-NHC(O)O苯基、-NHC(O)OCH(CH3)2、-NHC(O)OCH2C(CH3)3、-NHC(O)OCH2苯基、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)环丙基、-NHC(O)CH2OCH3、-NH四氢吡喃、-NH环丙基、-NHCH2CF3、-NH环丁基、-NHCH2C(O)N(CH3)2、-NH(CH2)2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)C(O)CH3、-N(CH2CH3)C(O)CH3、-NHC(CH3)3、-NHCH(CH3)CHF2、-NHC(CH3)2CH2OCH3、-NH(CH2)2OCH3、-NH苯基、-NH氰基吡啶基、-NH氟吡啶基、-NH氰基苯基、-NH环戊基、-NH环己基、
其中A21-A25和A29代表R4与R11一起形成的杂环烷基环，且其中在所述杂环烷基环中，a*代表与所述杂环烷基环和式(1)中的吡唑基环共有的碳原子，b*代表与所述杂环烷基环和与式(1)中的吡唑基和吡啶基环共有的碳原子，且c*代表与所述杂环烷基环和与式(1)中的吡啶基环共有的碳原子。在另一些实例中R1是这一段中的任一基团，就像各自作为单独实例逐一罗列。因此，在一个实例中，R1是-NH2，在另一实例中是-NHCH3，在另一实例中是-NHCH2CH3，在另一实例中是-NHCH(CH3)2，在另一实例中是-NHC(O)CH3，在另一实例中是-NHC(O)NH2CH3，诸如此类，直至A132。
在另一实例中R1是A1。在另一实例中R1是A2。在另一实例中R1是A3。在另一实例中R1是A4。在另一实例中R1是A5。在另一实例中R1是A6。在另一实例中R1是A7。在另一实例中R1是A8。在另一实例中R1是A9。在另一实例中R1是A10。在另一实例中R1是A11。在另一实例中R1是A12。在另一实例中R1是A13。在另一实例中R1是A14。在另一实例中R1是A15。在另一实例中R1是A16。在另一实例中R1是A17。在另一实例中R1是A18。
在一个实例中，R2是-(C1-C4烷基)杂芳基。
在一个实例中，R2选自：H、-(C1-C3烷基)(C6-C10芳基)、-CH(C6-C10芳基)(C1-C3烷基-O-(C1-C3烷基)、-(C1-C3烷基)杂芳基、-杂环烷基(C6-C10芳基)和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，且其中所述芳基（例如苯基和萘基，通常苯基）、杂芳基和杂环烷基任选被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）、卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）的取代基取代；且其中所述杂芳基是包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子且其余环成员是碳的5至6元芳环；且其中所述杂环烷基是包含1-2个独立地选自N、O和S的杂原子且其中其余环成员是碳的4-6元环。
对于R2，-(C1-C4烷基)(C6-C10芳基)的实例包括-(C1-C2烷基)(C6-C10芳基)、-(C1-C3烷基)苯基、-CH(CH3)苯基、-CH2CH2苯基和-CH2苯基。-CH(C6-C10芳基)((C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基))的实例包括：-CH(苯基)((C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基))和-CH(苯基)CH2OCH3。-(C1-C3烷基)-杂芳基的实例包括-(C1-C2烷基)杂芳基、-(C1-C3烷基)吡啶基、-(C1-C2烷基)吡啶基和-CH(CH3)吡啶基。-杂环烷基(C6-C10芳基)的实例包括-杂环烷基苯基和-吡咯烷基苯基。-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)的实例包括-(C1-C3烷基)-O-(C1-C2)烷基、-(CH2)2-O-CH3和-CH(CH3)CH2OCH3。
对于R2，被取代的基团的实例包括其中苯基部分被卤素（例如F）取代且杂环烷基（例如吡咯烷基）部分被-C1-C2烷基（例如甲基）取代的基团。
在一个实例中，R2选自：H、
。
在另一实例中R2选自：H、
。
在一个实例中，R2选自：H、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43和B44。
在一个实例中，R2是(C6-C10芳基)-(C1-C3烷基)-杂环烷基-。这种R2基团的一个实例是(C6-C10芳基)-(C1-C2烷基)-杂环烷基-，另一实例是苯基-(C1-C2烷基)-杂环烷基-，另一实例是苯基-CH2-杂环烷基-。在另一实例中R2是取代的(C6-C10芳基)-(C1-C3烷基)-杂环烷基-，在另一实例中是取代的(C6-C10芳基)-(C1-C2烷基)-杂环烷基-，在另一实例中是取代的苯基-(C1-C2烷基)-杂环烷基-，在另一实例中是取代的苯基-CH2-杂环烷基-。在另一实例中该苯基部分被独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）和-O-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-O-(C1-C2)烷基）的1-3个取代基和在另一实例中1-2个取代基取代。在另一实例中该苯基部分被1-2个独立地选自F和-O-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-O-(C1-C2)烷基和在另一实例中-OCH3）的取代基取代。在一个实例中，该杂环烷基部分是哌啶基。R2的取代的(C6-C10芳基)-(C1-C3烷基)-杂环烷基-的一个实例是(F, OCH3-苯基)-CH2-哌啶基-。在另一实例中R2是：
，和在另一实例中是。
R2的-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10)芳基的芳基和杂环烷基部分与上述(C6-C10芳基)-(C1-C3烷基)-杂环烷基-相同地定义。-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10芳基)的-(C1-C6烷基)部分的一个实例是-(C1-C4烷基)，另一实例是-(C1-C2烷基)。R2的-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10芳基)的一个实例是-CH2CH2-杂环烷基-苯基，另一实例是-CH2CH2-哌啶基-苯基。R2的-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10芳基)可任选被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）和-O-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-O-(C1-C2)烷基）的取代基取代。R2的(C6-C10芳基)-杂环烷基-可任选被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）和O-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-O-(C1-C2)烷基）的取代基取代。R2的-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10)芳基的一个实例是：
。
R2基团的-(C1-C6烷基)的一个实例是-(C1-C4烷基)，另一实例是-(C1-C3烷基)，另一实例是-(C1-C2烷基)。R2的一个实例是甲基，另一实例是乙基，另一实例是丙基。
在一个实例中，R2是-(C1-C4烷基)(C6-C10芳基)。这种基团的一个实例是-(C1-C2烷基)(C6-C10芳基)，另一实例是-(C1-C2烷基)苯基。在一个实例中，R2的-(C1-C3烷基)(C6-C10芳基)是-CH(CH3)苯基，在另一实例中是-CH-苯基，在另一实例中是-CH2CH2苯基，在另一实例中是-CH2CH(CH3)苯基。在另一实例中R2是：
。
在另一实例中R2的-(C1-C4烷基)(C6-C10芳基)被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-O-(C1-C2)烷基）和-OH的取代基取代。在一个实例中，该R2基团是-CH(CH3)-甲氧基苯基，在另一实例中是-(CH2)2-甲氧基苯基。-O-(C1-C6烷基)取代的R2基团的实例包括，但不限于：
和。
对于R2的-O(卤素取代的(C1-C6烷基))任选取代基，所述卤素的实例包括Cl、F和Br，在一个实例中所述卤素是F。所述-O(卤素取代的(C1-C6烷基))取代基的(C1-C6烷基)部分的实例包括(C1-C4烷基)和(C1-C2烷基)。在一个实例中该-O(卤素取代的(C1-C6烷基))取代基是-OCHF2。在一个实例中R2的-(C1-C4烷基)(C6-C10芳基)基团的-(C1-C4烷基)部分被-O(卤素取代的(C1-C6烷基))和在一个实例中-OCHF2取代。
对于R2的-S(C1-C6烷基)任选取代基，烷基部分的实例包括-(C1-C4烷基)和-(C1-C2烷基)。在一个实例中，所述-S(C1-C6烷基)任选取代基是-SCH3。
在一个实例中，R2的芳基任选取代基是苯基。
在一个实例中，R2的杂芳基任选取代基是包含1至3个（例如1-2个）独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元环。在另一实例中，R2的杂芳基任选取代基是包含1-2个独立地选自O、N和S，和在另一实例中独立地选自O和N的杂原子的5元环。在另一实例中R2的杂芳基任选取代基是噁唑基。
在一个实例中，R2的-(C1-C4烷基)(C6-C10芳基)基团被1-3个独立地选自-OH、卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-O-(C1-C2)烷基）、-O(卤素取代的(C1-C6烷基))和-S(C1-C6烷基)的取代基取代，其中例如-O(卤素取代的(C1-C6烷基))和-S(C1-C6烷基)取代基如上定义。在一个实例中，该R2基团是-CH(CH3)氯-甲氧基苯基，在另一实例中是-CH(苯基)CH2OCHF2，在另一实例中是-CH(苯基)CH2SCH3，在另一实例中是-CH(苯基)CH2OH，在另一实例中是-CH(氟苯基)C(CH3)2OCH3，在另一实例中是-CH(苯基)C(CH3)2OCH3。
在一个实例中，R2的-(C1-C4烷基)-(C6-C10芳基)在(C1-C4烷基)部分上被-O-(C1-C6烷基)取代。这种R2基团的一个实例是-CH(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C6烷基)。另一实例是-CH(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)。另一实例是-CH(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)。另一实例是-CH(苯基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C6烷基)，另一实例是-CH(苯基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C4烷基)，另一实例是-CH(苯基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)。在一个实例中R2是-CH(CH2OCH3)-苯基，在另一实例中是-CH(CH2OH)-苯基。在另一实例中R2的-CH(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C6烷基)被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-O-(C1-C2)烷基）和-OH的取代基取代。在另一实例中该R2基团是取代的-CH(苯基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C4烷基)，在另一实例中是取代的-CH(苯基)(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)，其中在各实例中该R2基团被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-O-(C1-C2)烷基）和-OH的取代基取代。在一个实例中，该R2基团是-CH(氟苯基)CH2OCH3。R2基团的实例包括，但不限于：
。
在一个实例中R2的-(C1-C4烷基)(C6-C10芳基)（和在另一实例中-(C1-C2烷基)(C6-C10)芳基），和在另一实例中-(C1-C2烷基)苯基，和在另一实例中-CH(CH3)苯基，和在另一实例中-CH-苯基，和在另一实例中-CH2CH2苯基，和在另一实例中-CH2CH(CH3)苯基)被1-3个独立选择的卤素原子，和在另一实例中1-2个独立选择的卤素原子，和在另一实例中一个卤素原子取代。在一个实例中，R2的-(C1-C3烷基)(C6-C10芳基)是-CH(CH3)氟苯基，在另一实例中是-CH(CH3)-氯苯基，在另一实例中是-CH2-氯苯基，在另一实例中是-CH2-二氯苯基，在另一实例中是-CH2-二氟苯基，在另一实例中是-CH2氟苯基。卤素取代的R2的-(C1-C4烷基)(C6-C10芳基)的实例包括，但不限于：
。
在一个实例中，R2是-(C1-C3烷基)杂芳基。R2基团的-(C1-C3烷基)杂芳基的一个实例是-(C1-C2烷基)杂芳基，另一实例是-(C1-C3烷基)吡啶基，另一实例是-(C1-C2烷基)吡啶基。在一个实例中，R2是-CH2CH2-吡啶基，在另一实例中R2是
。
在一个实例中，R2的-(C1-C3烷基)杂芳基在(C1-C4烷基)部分上被-O-(C1-C6烷基)取代。因此，在一个实例中，R2是-CH(杂芳基)-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)。这种R2基团的实例包括，但不限于：-CH(杂芳基)-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-CH(杂芳基)-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)和-CH(吡啶基)-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。在一个实例中R2基团是-CH(吡啶基)-CH2-OCH3。在另一实例中R2基团是
，和在另一实例中是。
在一个实例中，R2的-(C1-C3烷基)杂芳基是-CH2噻二唑基，在另一实例中是-CH2吡啶基，在另一实例中是-CH(CH2CH3)吡啶基。
在一个实例中，R2的-(C1-C3烷基)杂芳基是取代的，在一个实例中，所述取代的R2的-(C1-C3烷基)杂芳基是-(C1-C3烷基)(取代杂芳基)。在另一实例中所述取代杂芳基部分上的取代基是-O(C1-C6烷基)，在另一实例中是-O(C1-C4烷基)，在另一实例中是-OCH2CH3。在另一实例中所述取代基是-N(R20)2，在另一实例中是-NHR20，在另一实例中是-N(CH3)2。在另一实例中所述取代基是卤素，在另一实例中是Cl，在另一实例中是F。在另一实例中所述取代基是-(C1-C6烷基)，在另一实例中是-(C1-C3烷基)，在另一实例中是甲基。在一个实例中，所述取代杂芳基部分是取代吡啶基。在一个实例中所述R2基团是-CH2乙氧基吡啶基，在另一实例中是-CH2二甲基氨基吡啶基，在另一实例中是-CH2氯吡啶基，在另一实例中是-CH2氟吡啶基，在另一实例中是-CH(CH3)甲基吡啶基，在另一实例中是-CH(CH3)氟吡啶基。
在一个实例中R2是-(C3-C6环烷基)-(C6-C10芳基)。这种R2基团的一个实例是-(C3-C6环烷基)-苯基，另一实例是(C3-C4环烷基)-苯基，另一实例是-环丙基-苯基。另一实例是-环戊基苯基。
在一个实例中R2是-杂环烷基-(C6-C10芳基)。这种R2基团的一个实例是-杂环烷基-苯基，另一实例是-吡咯烷基-苯基。在另一实例中R2是被1-3个独立地选自-CF3和-(C1-C6烷基)（和在一个实例中-(C1-C4烷基)，和在另一实例中-(C1-C2烷基)，和在另一实例中甲基）的取代基取代的-杂环烷基-(C6-C10芳基)。在一个实例中，R2是：
，和在另一实例中是，和在另一实例中是，和在另一实例中是。
在一个实例中，R2是-稠合(杂环烷基)(C6-C10)芳基。在另一实例中所述R2基团是-稠合(杂环烷基)(C6-C10)芳基，其中所述杂环烷基部分是七元环（包括与所述芳基共有的两个原子）。在另一实例中所述R2基团是-稠合(杂环烷基)(C6-C10芳基)，其中所述杂环烷基部分是六元环（包括与所述芳基共有的两个原子）。在另一实例中所述R2基团是-稠合(杂环烷基)(苯基)。在另一实例中所述R2基团是-稠合(杂环烷基)(苯基)，其中所述杂环烷基部分是七元环（包括与所述苯基环共有的两个原子）。在另一实例中所述R2基团是-稠合(杂环烷基)(苯基)，其中所述杂环烷基部分是六元环（包括与所述苯基环共有的两个原子）。在另一实例中所述R2是四氢苯并氧杂䓬，在另一实例中是四氢喹啉基，在另一实例中是二氢苯并吡喃基，在另一实例中是四氢喹啉基，在另一实例中是二氢苯并吡喃基，在另一实例中是二氢苯并呋喃基。在另一实例中所述-稠合(杂环烷基)(C6-C10)芳基是取代的，在一个实例中被-OH取代。在一个实例中，所述-稠合(杂环烷基)(C6-C10)芳基是羟基四氢苯并氧杂䓬。
在一个实例中R2是-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)-(C3-C6环烷基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)-(环己基)，在另一实例中是-CH(CH3)环己基。
在一个实例中R2是-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)，在另一实例中是-CH(苯基)(C3-C6环烷基)，在另一实例中是-CH(苯基)(C5-C6环烷基)，在另一实例中是-CH(苯基)(环戊基)。
在另一实例中所述R2的-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)是取代的。在一个实例中所述取代的-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)是-CH(苯基)(羟基取代的C3-C6环烷基)，在另一实例中所述取代的R2基团是-CH(苯基)(羟基环戊基)。
在一个实例中R2是被1-3个独立地选自-OH和卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）的取代基取代的-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)。在一个实例中，所述取代的-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)是取代的-CH(苯基)(C3-C5环烷基)，在另一实例中是取代的-CH(苯基)(环丁基)，在另一实例中是-CH(苯基)(环戊基)。在一个实例中所述取代的-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)是-CH(苯基)(羟基取代的C3-C6环烷基)，在另一实例中所述取代的R2基团是-CH(苯基)(羟基环戊基)，在另一实例中是-CH(苯基)(羟基环丁基)。在另一实例中所述取代的-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)被-OH和卤素（例如F）取代，在一个实例中，所述取代的-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)被-CH(羟基环丁基)(氟苯基)取代。
在一个实例中R2是-CH(C6-C10芳基)(杂环烷基)，在另一实例中是-CH(苯基)(杂环烷基)，在另一实例中是-CH(苯基)(杂环烷基)，其中所述杂环烷基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子的5-6元环。在一个实例中所述杂环烷基环是5元环。在另一实例中所述杂环烷基环是包含一个氧原子的5元环。在另一实例中所述R2基团是-CH(苯基)四氢呋喃基。
在一个实例中R2是-CH(C6-C10芳基)((C1-C6烷基)N(R20)2)，其中各R20独立地选自H和(C1-C6烷基)。在另一实例中所述R2基团是-CH(苯基)((C1-C6烷基)N(R20)2)，在另一实例中是-CH(苯基)((C1-C2烷基)N(R20)2)，在另一实例中是-CH(苯基)CHN(R20)2，其中各R20独立地选择。在一个实例中，各R20是烷基，在另一实例中各R20是相同烷基，在另一实例中各R20是甲基。
在一个实例中R2是-(C3-C6环烷基-O-(C1-C6烷基))。在另一实例中R2是-(C5-C6环烷基-O-(C1-C2烷基))，在另一实例中是甲氧基环戊基。
在一个实例中R2是-CH(C6-C10芳基)C(O)N(R21)2，其中各R21独立地选择。各R21是独立选择的-(C1-C6烷基)，在一个实例中各R21是独立选择的-(C1-C2烷基)，在另一实例中各R21独立地选自：甲基和乙基，在另一实例中两个R21基团相同。在一个实例中R2是-CH(苯基)(C(O)N(R21)2，其中R21如这一段中所定义。在另一实例中R2是被卤素（例如F）取代的-CH(C6-C10芳基)C(O)N(R21)2，其中C6-C10芳基部分和R21如这一段中所定义。在一个实例中R2是-CH(氟苯基)C(O)N(CH3)2，在另一实例中是-CH(氟苯基)C(O)N(CH2CH3)2。
R2的实例包括，例如：
。
取代的R2基团的实例包括包含被1至3个独立地选自卤素（例如F和Cl）、-CF3和-(C1-C3烷基)（和在一个实例中甲基）的取代基取代的苯基的基团。取代的R2基团的实例包括包含被-(C1-C2烷基)（和在一个实例中甲基）取代的杂环烷基（例如吡咯烷基）的基团。
取代的R2基团的实例包括包含被1-3个选自Cl、F和-OCH3的取代基取代的苯基的基团。例如其中R2是-CH2苯基或-CH(CH3)苯基或-CH(CH2CH3)苯基，其中该苯基部分被1-3个选自Cl、F和-OCH3的取代基取代。
在一个实例中R2是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)。这种R2基团的一个实例是-(C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基)。在一个实例中R2是-(CH2)2-O-CH3，在另一实例中是-CH(CH3)CH2-O-CH3。
在一个实例中R2选自：(F, OCH3-苯基)-CH2-哌啶基-、-CH2CH2-哌啶基-苯基、甲基、乙基、丙基、-CH(CH3)苯基、-CH-苯基、-CH2CH2苯基、-CH2CH(CH3)苯基、-CH(CH3)-甲氧基苯基、-(CH2)2-甲氧基苯基、-CH(CH2OCH3)-苯基、-CH(CH2OH)-苯基、-CH(氟苯基)CH2OCH3、-CH(CH3)苯基、-CH(CH3)氟苯基、-CH(CH3)-氯苯基、-CH2-氯苯基、-CH2-二氯苯基、-CH2-二氟苯基、-CH2氟苯基、-CH2CH2-吡啶基、-CH(吡啶基)-CH2-OCH3、-环丙基-苯基、-吡咯烷基-苯基、B64-B89和B90。
在一个实例中R2是B1。在另一实例中R2是B2。在另一实例中R2是B3。在另一实例中R2是B4。在另一实例中R2是B5。在另一实例中R2是B6。在另一实例中R2是B7。在另一实例中R2是B8。在另一实例中R2是B9。在另一实例中R2是B10。在另一实例中R2是B11。在另一实例中R2是B12。在另一实例中R2是B13。在另一实例中R2是B14。在另一实例中R2是B15。在另一实例中R2是B16。在另一实例中R2是B17。在另一实例中R2是B18。在另一实例中R2是B19。在另一实例中R2是B20。在另一实例中R2是B21。在另一实例中R2是B22。在另一实例中R2是B23。在另一实例中R2是B24。在另一实例中R2是B25。在另一实例中R2是B26。在另一实例中R2是B27。在另一实例中R2是B28。在另一实例中R2是B29。在另一实例中R2是B30。在另一实例中R2是B31。在另一实例中R2是B32。在另一实例中R2是B33。在另一实例中R2是B34。在另一实例中R2是B35。在另一实例中R2是B36。在另一实例中R2是B37。在另一实例中R2是B38。在另一实例中R2是B39。在另一实例中R2是B40。在另一实例中R2是B41。在另一实例中R2是B42。在另一实例中R2是B43。在另一实例中R2是B44。在另一实例中R2是B45。在另一实例中R2是B46。在另一实例中R2是B47。在另一实例中R2是B48。在另一实例中R2是B49。在另一实例中R2是B50。在另一实例中R2是B51。在另一实例中R2是B52。在另一实例中R2是B53。在另一实例中R2是B54。在另一实例中R2是B55。在另一实例中R2是B56。在另一实例中R2是B57。在另一实例中R2是B58。在另一实例中R2是B59。在另一实例中R2是B60。在另一实例中R2是B61。在另一实例中R2是B62。在另一实例中R2是B63。在另一实例中R2是B64。在另一实例中R2是B65。在另一实例中R2是B66。在另一实例中R2是B67。在另一实例中R2是B68。在另一实例中R2是B69。在另一实例中R2是B70。在另一实例中R2是B71。在另一实例中R2是B72。在另一实例中R2是B73。在另一实例中R2是B74。在另一实例中R2是B75。在另一实例中R2是B76。在另一实例中R2是B77。在另一实例中R2是B78。在另一实例中R2是B79。在另一实例中R2是B80。在另一实例中R2是B81。在另一实例中R2是B82。在另一实例中R2是B83。在另一实例中R2是B84。在另一实例中R2是B85。在另一实例中R2是B86。在另一实例中R2是B87。在另一实例中R2是B88。在另一实例中R2是B89。在另一实例中R2是B90。在另一些实例中R2是B100-175的任一项，就像各自作为单独实例逐一罗列。
在另一实例中，R2是H。
在另一实例中R2选自：-(C1-C3烷基)(C6-C10芳基)、-CH(C6-C10芳基)((C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基))、-(C1-C3烷基)杂芳基、-杂环烷基(C6-C10芳基)和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其中这些基团如上所述（在R2的任何定义中）。例如，R2选自：(1) -(C1-C3烷基)(C6-C10芳基)（例如-(C1-C2烷基)(C6-C10芳基)、-(C1-C3烷基)苯基、-CH(CH3)苯基、-CH2CH2苯基和-CH2苯基），(2) -CH(C6-C10芳基)((C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基))（例如-CH(苯基)-((C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基))和-CH(苯基)CH2OCH3），(3) -(C1-C3烷基)杂芳基（例如-(C1-C2烷基)杂芳基、-(C1-C3烷基)吡啶基、-(C1-C2烷基)吡啶基和-CH(CH3)吡啶基），(4) -杂环烷基(C6-C10芳基)（例如-杂环烷基-苯基和-吡咯烷基苯基），(5) -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)、-(CH2)2-O-CH3和-CH(CH3)CH2OCH3），(6) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基、杂芳基或杂环烷基部分被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）和-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）的取代基取代，(7) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基、杂芳基或杂环烷基部分被1个选自卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）和-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）的取代基取代，(8) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基、杂芳基或杂环烷基部分被1个选自F和甲基的取代基取代，和(9) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基（例如苯基）被1-3个独立选择的卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）取代，且杂芳基（例如吡啶基）或杂环烷基（例如吡咯烷）部分被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）的取代基取代，(10) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基（例如苯基）被1个卤素（例如F、Br或Cl，和在一个实例中F）取代，且杂芳基（例如吡啶基）或杂环烷基（例如吡咯烷）部分被1个-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）取代，和(11) (1)、(2)、(3)和(5)中的任一基团，其中烷基被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)、-OH和-CF3的取代基取代。
在一个实例中R10选自：H、卤素、CN、-CF3、OH、NH2、-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)和-(C5-C6环烷基)。
在一个实例中R10选自：CN、-OH和NH2。
在一个实例中R10或R11的-O-(C1-C6烷基)是-O-(C1-C2烷基)。
在一个实例中R10选自：H、F、Cl、Br、-CF3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2-N(CH3)2和-CH2-吗啉基。在另一实例中R10选自：H、甲基、F和OH。在另一实例中R10选自：H和甲基。
在一个实例中R11选自：CN、OH、NH2、芳基和杂环烷基、-NHR12、-NR12R13和-NHC(O)R8。
在一个实例中R11选自：H、F、Cl、Br、-CF3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2-N(CH3)2和-CH2-吗啉基。在另一实例中R11选自：H和-CH2OH。
在一个实例中R10选自：H、Cl、F和-CF3。
在一个实例中R11选自：H、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2OH和-CH2OCH3。
在一个实例中R10选自：H、Cl、F和-CF3，且R11选自：H、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2OH和-CH2OCH3。
在一个实例中R10选自：H、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CH(OH)CH3、-CH2OCH3、-CH2-N(CH3)2和-CH2-吗啉基。在另一实例中R10选自：H、F和甲基。
在一个实例中R11选自：H、F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-CH(OH)CH3、-CH2OCH3、-CH2-N(CH3)2和-CH2-吗啉基。在另一实例中R11选自：H和甲基。
在一个实例中，R10是H。在另一实例中R10是卤素。在另一实例中R10是选自F、Cl和Br的卤素。在另一实例中R10是F。在另一实例中R10是Br，在另一实例中是Cl。在另一实例中R10是-(C1-C6烷基)，在另一实例中是-(C1-C6烷基)，在另一实例中是-(C1-C4烷基)，在另一实例中是-(C1-C3烷基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)。在另一实例中R10是甲基。在另一实例中R10是乙基。在另一实例中R10是异丙基。在另一实例中R10是-(C3-C6环烷基)。在另一实例中R10是环丙基。在另一实例中R10是羟基取代的-(C1-C6烷基)，在另一实例中是羟基取代的-(C1-C3烷基)，在另一实例中是羟基取代的-(C1-C3烷基)。在另一实例中R10是-CH(OH)CH3。在另一实例中R10是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，在另一实例中是-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。在另一实例中R10是-CH2OCH3。在另一实例中R10是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择，和在另一实例中是-(C1-C4烷基)-N(C1-C4烷基)2，其中各烷基独立地选择，和在另一实例中是-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)2，其中各烷基独立地选择。在另一实例中R10是-CH2-N(CH3)2。在另一实例中R10是-(C1-C6烷基)-杂环烷基，在另一实例中是-(C1-C4烷基)-杂环烷基，在另一实例中是-(C1-C2烷基)-杂环烷基，在另一实例中是-(C1-C2烷基)-(6元杂环烷基)。在另一实例中R10是-CH2-吗啉基。
在一个实例中，R11是H。在另一实例中R11是卤素。在另一实例中R11是选自F、Cl和Br的卤素。在另一实例中R11是F。在另一实例中R11是Br，在另一实例中是Cl。在另一实例中R11是-(C1-C6烷基)，在另一实例中是-(C1-C6烷基)，在另一实例中是-(C1-C4烷基)，在另一实例中是-(C1-C3烷基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)。在另一实例中R11是甲基。在另一实例中R11是乙基。在另一实例中R11是异丙基。在另一实例中R11是-(C3-C6环烷基)。在另一实例中R11是环丙基。在另一实例中R11是羟基取代的-(C1-C6烷基)，在另一实例中是羟基取代的-(C1-C3烷基)，在另一实例中是羟基取代的-(C1-C3烷基)。在另一实例中R11是-CH(OH)CH3。在另一实例中R11是-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，在另一实例中是-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，在另一实例中是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。在另一实例中R11是-CH2OCH3。在另一实例中R11是-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择，和在另一实例中是-(C1-C4烷基)-N(C1-C4烷基)2，其中各烷基独立地选择，和在另一实例中是-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)2，其中各烷基独立地选择。在另一实例中R11是-CH2-N(CH3)2。在另一实例中R11是-(C1-C6烷基)-杂环烷基，在另一实例中是-(C1-C4烷基)-杂环烷基，在另一实例中是-(C1-C2烷基)-杂环烷基，在另一实例中是-(C1-C2烷基)-(6元杂环烷基)。在另一实例中R11是-CH2-吗啉基。在另一些实例中R10选自：H、Br、Cl、F和-(C1-C3烷基)（和在一个实例中甲基，和在另一实例中乙基），且R11如这一段中描述的任一实例中所定义。在另一些实例中R10选自：H、F和甲基，且R11如这一段中描述的任一实例中所定义。
在另一实例中R10是H且R11是H。R10是卤素且R11是H。在另一实例中R10是F且R11是H。在另一实例中R10是Br且R11是H。在另一实例中R10是Cl且R11是H。在另一实例中R10是-(C1-C6烷基)且R11是H。在另一实例中R10是-(C1-C4烷基)且R11是H。在另一实例中R10是-(C1-C3烷基)且R11是H。在另一实例中R10是-(C1-C2烷基)且R11是H。在另一实例中R10是甲基且R11是H。在另一实例中R10是乙基且R11是H。在另一些实例中R10和R11如这一段中的任一实例中所定义，且R1和R2如上文给出的任一实例中所定义。
在另一实例中R10是H且R11是-(C1-C3烷基)（和在一个实例中甲基，和在另一实例中乙基，和在另一实例中异丙基）。在另一实例中R10是H且R11是-(C3-C6环烷基)（和在另一实例中环丙基）。在另一实例中R10是H且R11是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)（和在另一实例中-CH2OCH3）。在另一实例中R10是H且R11是-(C1-C2烷基)-N(C1-C2烷基)2，其中各烷基独立地选择（和在另一实例中-CH2-N(CH3)2）。在另一实例中R10是H且R11是-(C1-C2烷基)-杂环烷基（和在另一实例中-CH2-吗啉基）。在另一实例中R10是H且R11是羟基取代的-(C1-C3烷基)（和在另一实例中-CH(OH)CH3）。在另一些实例中R10和R11如这一段中的任一实例中所定义，且R1和R2如上文给出的任一实例中所定义。
在另一些实例中R10选自：H、卤素（例如F或Br或Cl）和-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)或-(C1-C3烷基)或-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基，和在另一实例中乙基），且R11选自：卤素（例如F或Br或Cl）和-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)或-(C1-C3烷基)或-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基，和在另一实例中乙基）。在另一些实例中R10选自：H、F、Br、Cl、甲基和乙基，且R11选自：F、Br、Cl、甲基和乙基。在另一些实例中R10选自：H、F、甲基和乙基，且R11选自：F、甲基和乙基。在另一些实例中R10选自：H、F和甲基，且R11选自：F和甲基。在另一些实例中R10是H且R11选自：F、甲基和乙基。在另一些实例中R10是H且R11选自：F和甲基。在另一些实例中R10和R11如这一段中的任一实例中所定义，且R1和R2如上文给出的任一实例中所定义。
在本发明的另一些实例中，R1、R10和R11如对式(1)所定义，且R4和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)和-(C1-C4烷基)，且R2选自：B1至B9，和B29至B44。在本发明的另一些实例中，R1、R10和R11如对式(1)所定义，且R4和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)和-(C1-C4烷基)，且R2在一个实例中是B1，在另一实例中是B2，在另一实例中是B3，在另一实例中是B9，在另一实例中是B29，在另一实例中是B30，在另一实例中是B31，在另一实例中是B32，在另一实例中是B33，在另一实例中是B34，在另一实例中是B35，在另一实例中是B36，在另一实例中是B37，在另一实例中是B38，在另一实例中是B39，在另一实例中是B40，在另一实例中是B41，在另一实例中是B42，在另一实例中是B43，在另一实例中是B44。在本发明的另一些实例中，R1、R10和R11如对式(1)所定义，且R4和R5各自独立地选自：甲基和乙基，且R2选自：B1至B9，和B29至B44。在本发明的另一些实例中，R1、R10和R11如对式(1)所定义，且R4和R5各自独立地选自：甲基和乙基，且R2在一个实例中是B1，在另一实例中是B2，在另一实例中是B3，在另一实例中是B9，在另一实例中是B29，在另一实例中是B30，在另一实例中是B31，在另一实例中是B32，在另一实例中是B33，在另一实例中是B34，在另一实例中是B35，在另一实例中是B36，在另一实例中是B37，在另一实例中是B38，在另一实例中是B39，在另一实例中是B40，在另一实例中是B41，在另一实例中是B42，在另一实例中是B43，在另一实例中是B44。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R4和R5相同。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R10选自H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R10是H，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R10是F，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R10是F，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R10是甲基，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R10是H，且R11是H。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R10是F，且R11是H。其它实例包括这一段中的任一实例，其中R10是甲基，且R11是H。
在另一实例中R4和R5独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基和-(CH2)2-O-CH3；R2选自：(1) -(C1-C3烷基)芳基（例如-(C1-C2烷基)芳基、-(C1-C3烷基)苯基、-CH(CH3)苯基、-CH2CH2苯基和-CH2苯基），(2) -CH(芳基)((C1-C3烷基)-O-(C1-C3烷基))（例如-CH(苯基)((C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基))和-CH(苯基)CH2OCH3），(3) -(C1-C3烷基)杂芳基（例如-(C1-C2烷基)杂芳基、-(C1-C3烷基)吡啶基、-(C1-C2烷基)吡啶基和-CH(CH3)吡啶基），(4) -杂环烷基芳基（例如-杂环烷基苯基和-吡咯烷基-苯基），(5) -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C3烷基)-O-(C1-C2烷基)、-(CH2)2-O-CH3和-CH(CH3)CH2OCH3），(6) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基、杂芳基或杂环烷基部分被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）和-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）的取代基取代，(7) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基、杂芳基或杂环烷基部分被1个选自卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）和-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）的取代基取代，(8) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基、杂芳基或杂环烷基部分被1个选自F和甲基的取代基取代，和(9) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基（例如苯基）被1-3个独立选择的卤素（例如F、Br和Cl，和在一个实例中F）取代，且杂芳基（例如吡啶基）或杂环烷基（例如吡咯烷）部分被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）的取代基取代，和(10) (1)、(2)、(3)和(4)中的任一基团，其中芳基（例如苯基）被1个卤素（例如F、Br或Cl，和在一个实例中F）取代，且杂芳基（例如吡啶基）或杂环烷基（例如吡咯烷）部分被1个-(C1-C6烷基)（例如-(C1-C4烷基)、-(C1-C3烷基)和-(C1-C2烷基)，和在一个实例中甲基）取代。其它实例包括这一段中所述的任一实例，其中R10选自H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中所述的任一实例，其中R10选自H，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中所述的任一实例，其中R10是F，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中所述的任一实例，其中R10是甲基，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括这一段中所述的任一实例，其中R10是H，且R11是H。其它实例包括这一段中所述的任一实例，其中R10是F，且R11是H。其它实例包括这一段中所述的任一实例，其中R10是甲基，且R11是H。
在另一实例中R4和R5独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基和-(CH2)2-O-CH3；R2选自：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8和B9，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中R4和R5独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基和-(CH2)2-O-CH3；R2选自：B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43和B44，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中，R4是H，R5选自：甲基、乙基、丙基、异丙基和-(CH2)2-O-CH3，R2选自：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8和B9，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中，R4是H，R5选自：甲基、乙基、丙基、异丙基和-(CH2)2-O-CH3，R2选自：B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43和B44，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中，R4是H，R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基，R2选自：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8和B9，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中，R4是H，R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基，R2选自：B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43和B44，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在本发明的另一些实例中，R1、R10和R11如对式(1)所定义，且R4是H，且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基，且R2选自：B1至B9，和B29至B44。在本发明的另一些实例中，R1、R10和R11如对式(1)所定义，且R4是H，且R5选自：甲基、乙基、丙基和异丙基，且R2在一个实例中是B1，在另一实例中是B2，在另一实例中是B3，在另一实例中是B9，在另一实例中是B29，在另一实例中是B30，在另一实例中是B31，在另一实例中是B32，在另一实例中是B33，在另一实例中是B34，在另一实例中是B35，在另一实例中是B36，在另一实例中是B37，在另一实例中是B38，在另一实例中是B39，在另一实例中是B40，在另一实例中是B41，在另一实例中是B42，在另一实例中是B43，在另一实例中是B44。为易于识别，这一段中的实例是第1组实例。
在本发明的另一些实例中，R1、R10和R11如对式(1)所定义，且R4是H，且R5选自：甲基和乙基，且R2选自：B1至B9，和B29至B44。在本发明的另一些实例中，R1、R10和R11如对式(1)所定义，且R4是H，且R5选自：甲基和乙基，且R2在一个实例中是B1，在另一实例中是B2，在另一实例中是B3，在另一实例中是B9，在另一实例中是B29，在另一实例中是B30，在另一实例中是B31，在另一实例中是B32，在另一实例中是B33，在另一实例中是B34，在另一实例中是B35，在另一实例中是B36，在另一实例中是B37，在另一实例中是B38，在另一实例中是B39，在另一实例中是B40，在另一实例中是B41，在另一实例中是B42，在另一实例中是B43，在另一实例中是B44。为易于识别，这一段中的实例是第2组实例。
在另一实例中R4和R5独立地选自：H、甲基和乙基，R2选自：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8和B9，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中R4和R5独立地选自：H、甲基和乙基，R2选自：B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43和B44，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中，R4是H，R5选自：甲基和乙基，R2选自：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8和B9，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中，R4是H，R5选自：甲基和乙基，R2选自：B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43和B44，R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是H且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是F且R11是H。在另一实例中，R2、R4和R5如这一段中所定义且R10是甲基且R11是H。
在另一实例中，R1选自：-NH2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17和A18，且R2选自：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8和B9。在另一实例中，R1选自：-NH2、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17和A18，且R2选自：B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43和B44。
在另一实例中，R1选自：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17和A18，且R2选自：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8和B9。
在另一实例中，R1选自：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17和A18，且R2选自：B29、B30、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B40、B41、B42、B43和B44。
在本发明的另一些实例中，R10和R11如对式(1)所定义，R1选自：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17和A18，且R2在一个实例中是B1，在另一实例中是B2，在另一实例中是B3，在另一实例中是B9，在另一实例中是B29，在另一实例中是B30，在另一实例中是B31，在另一实例中是B32，在另一实例中是B33，在另一实例中是B34，在另一实例中是B35，在另一实例中是B36，在另一实例中是B37，在另一实例中是B38，在另一实例中是B39，在另一实例中是B40，在另一实例中是B41，在另一实例中是B42，在另一实例中是B43，在另一实例中是B44。在本发明的另一些实例中，R10和R11如对式(1)所定义，R1选自：A1、A2、A3、A4、A5、A6、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17和A18，且R2在一个实例中是B1，在另一实例中是B2，在另一实例中是B3，在另一实例中是B9，在另一实例中是B29，在另一实例中是B30，在另一实例中是B31，在另一实例中是B32，在另一实例中是B33，在另一实例中是B34，在另一实例中是B35，在另一实例中是B36，在另一实例中是B37，在另一实例中是B38，在另一实例中是B39，在另一实例中是B40，在另一实例中是B41，在另一实例中是B42，在另一实例中是B43，在另一实例中是B44。为易于识别，这一段中的实例是第3组实例。
其它实例包括上述第1、2和3组的任一组中的任一实例，其中R10选自：H、F和甲基，且R11选自：H、F和甲基。其它实例包括上述第1、2和3组的任一组中的任一实例，其中R10是H且R11是H，在另一实例中R10是F且R11是H，在另一实例中R10是甲基且R11是H。
本发明的代表性化合物包括，但不限于，实施例1至60的最终化合物。本发明的代表性化合物还包括，但不限于，实施例61-458的最终化合物。因此，本发明的一个实例是实施例1的化合物，另一实例是实施例2的化合物，另一实例是实施例3的化合物，另一实例是实施例4的化合物，另一实例是实施例5的化合物，另一实例是实施例6的化合物，另一实例是实施例7的化合物，另一实例是实施例8的化合物，另一实例是实施例9的化合物，另一实例是实施例10的化合物，另一实例是实施例11的化合物，另一实例是实施例12的化合物，另一实例是实施例13的化合物，另一实例是实施例14的化合物，另一实例是实施例15的化合物，另一实例是实施例16的化合物，另一实例是实施例17的化合物，另一实例是实施例18的化合物，另一实例是实施例19的化合物，另一实例是实施例20的化合物，另一实例是实施例21的化合物，另一实例是实施例22的化合物，另一实例是实施例23的化合物，另一实例是实施例24的化合物，另一实例是实施例25的化合物，另一实例是实施例26的化合物，另一实例是实施例27的化合物，另一实例是实施例28的化合物，另一实例是实施例29的化合物，另一实例是实施例30的化合物，另一实例是实施例31的化合物，另一实例是实施例32的化合物，另一实例是实施例33的化合物，另一实例是实施例34的化合物，另一实例是实施例35的化合物，另一实例是实施例36的化合物，另一实例是实施例37的化合物，另一实例是实施例38的化合物，另一实例是实施例39的化合物，另一实例是实施例40的化合物，另一实例是实施例41的化合物，另一实例是实施例42的化合物，另一实例是实施例43的化合物，另一实例是实施例44的化合物，另一实例是实施例45的化合物，另一实例是实施例46的化合物，另一实例是实施例47的化合物，另一实例是实施例48的化合物，另一实例是实施例49的化合物，另一实例是实施例50的化合物，另一实例是实施例51的化合物，另一实例是实施例52的化合物，另一实例是实施例53的化合物，另一实例是实施例54的化合物，另一实例是实施例55的化合物，另一实例是实施例56的化合物，另一实例是实施例57的化合物，另一实例是实施例58的化合物，另一实例是实施例59的化合物，另一实例是实施例60的化合物。其它实例包括实施例61-458的任一最终化合物，就像各自作为单独实例逐一罗列。
本发明的其它实例包括式(1)的化合物的可药用盐。
其它实例包括实施例1至60的任一最终化合物的可药用盐，和在另一些实例中实施例61-458的任一最终化合物的可药用盐。
本发明的其它实例包括式(1)的化合物的可药用酯。本发明的其它实例包括实施例1至60的任一最终化合物的可药用酯，和在另一些实例中实施例61-458的任一最终化合物的可药用酯。
本发明的其它实例包括式(1)的化合物的溶剂合物。本发明的其它实例包括实施例1至60的任一最终化合物的溶剂合物，和在另一些实例中实施例61-458的任一最终化合物的溶剂合物。
本发明的其它实例包括包含至少一种式(1)的化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明的其它实例包括包含选自实施例1至60的最终化合物的至少一种化合物和可药用载体，和在另一些实例中选自实施例61-458的最终化合物的至少一种化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明的其它实例包括包含一种式(1)的化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明的其它实例包括包含选自实施例1至60的最终化合物的一种化合物和可药用载体，和在另一些实例中选自实施例61-458的最终化合物的一种化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明的其它实例包括包含至少一种式(1)的化合物的至少一种可药用盐和可药用载体的药物组合物。
本发明的其它实例包括包含选自实施例1至60的最终化合物的一种化合物的至少一种可药用盐和可药用载体，和在另一些实例中选自实施例61-458的最终化合物的一种化合物的至少一种可药用盐和可药用载体的药物组合物。
本发明的其它实例包括包含一种式(1)的化合物的一种可药用盐和可药用载体的药物组合物。
本发明的其它实例包括包含选自实施例1至60的最终化合物的一种化合物的一种可药用盐和可药用载体，和在另一些实例中选自实施例61-458的最终化合物的一种化合物的一种可药用盐和可药用载体的药物组合物。
本发明的其它实例包括纯净和分离形式的式(1)的化合物。
本发明的其它实例包括纯净和分离形式的实施例1至60的任一最终化合物，和在另一些实例中选自实施例61-458的最终化合物的一种化合物的至少一种可药用盐和可药用载体。
本发明的另一实例是包含有效量的式(1)的化合物（例如实施例1至60的最终化合物）、化疗剂和可药用载体的药物组合物。
本发明的化合物可用于制备用于治疗癌症的药物。
本发明的化合物抑制ERK2的活性。因此，本发明进一步提供通过给予有效量的一种或多种（例如一种）本发明的化合物来抑制哺乳动物，尤其是人类的ERK的方法。将本发明的化合物给药于患者以抑制ERK2，这在癌症治疗中是有用的。
在本文所述的任何治疗癌症的方法中，除非另有说明，该方法可任选包括给予有效量的一种或多种（例如1、2或3，或1或2，或1种）化疗剂。化疗剂可以与本发明的化合物同时或依次给药。在乳腺癌的治疗中，式(1)的化合物可以在还包括给予有效量的至少一种（例如1-3或1-2或1种）抗激素药的治疗方案中给药（即治疗乳腺癌的方法可包括激素疗法）。
本文所述的治疗癌症的方法包括其中使用药物（即化合物或药物活性成分或药物组合物）的组合的方法（即本发明的治疗癌症的方法包括联合疗法）。本领域技术人员会认识到，这些药物通常独立地作为药物组合物给药。包含多于一种药物的药物组合物的使用在本发明的范围内。
本文所述的治疗癌症的方法包括与放射疗法结合和/或与选自雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、具有固有的多药耐药性的抑制剂、止吐剂、可用于治疗贫血的药剂、可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂、免疫增强药、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTKs)的药剂、干扰细胞周期检查点的药剂和本文所列的任何治疗剂的第二化合物结合给予治疗有效量的本发明的化合物。
在本文所述的任何治疗癌症的方法中，除非另有说明，该方法可任选包括给予有效量的放射疗法。对于放射疗法，γ-辐射是优选的。
因此，本发明的另一实例是治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予有效量的式(1)的化合物。本发明的另一实例是治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(1)的化合物和有效量的至少一种（例如1-3、1-2或1种）化疗剂。
本文中提供的化合物、组合物和方法可用于治疗癌症。可用本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括，但不限于：(1) 心脏：肉瘤（血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤）、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；(2) 肺：支气管癌（鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌）、肺泡（细支气管）癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、非小细胞；(3) 肠胃：食管（鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤）、胃（癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤）、胰腺（导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、促胃液素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤）、小肠（腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤）、大肠（腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤）、结肠、结肠直肠、直肠；(4) 泌尿生殖道：肾（腺癌、维尔姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病）、膀胱和尿道（鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌）、前列腺（腺癌、肉瘤）、睾丸（精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤）；(5) 肝：肝癌（肝细胞癌）、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；(6) 骨：骨原性肉瘤（骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、osteochronfroma（骨软骨外生骨疣）、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；(7) 神经系统：颅骨（骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎）、脑膜（脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病）、脑（星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤 [松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤）、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤）；(8) 妇科：子宫（子宫内膜癌）、子宫颈（宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良）、卵巢（卵巢癌 [浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒细胞-泡膜细胞瘤（granulosa-thecal cell tumors）、支持间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤）、外阴（鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤）、阴道（透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤（胚胎性横纹肌肉瘤）、输卵管（癌）、乳腺；(9) 血液：血（骨髓性白血病 [急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒单核细胞白血病（CMML）、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征）、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤 [恶性淋巴瘤]；(10) 皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；和(11) 肾上腺：成神经细胞瘤。可用本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症的实例包括甲状腺癌、甲状腺未分化癌、上皮癌、头颈癌（例如头颈鳞状细胞癌）、肉瘤、tetracarcinoma、肝癌和多发性骨髓瘤。因此，如本文中提供的术语“癌细胞”包括承受任一上述状况的细胞。
在乳腺癌（例如绝经后和绝经前乳腺癌，例如激素依赖性乳腺癌）的治疗中，式(1)的化合物可以与有效量的至少一种选自：(a) 芳香酶抑制剂、(b) 抗雌激素药、和(c) LHRH类似物的抗激素药；和任选有效量的至少一种化疗剂一起使用。芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑（例如Arimidex）、来曲唑（例如Femara）、依西美坦（Aromasin）、法倔唑和福美坦（例如Lentaron）。抗雌激素药的实例包括但不限于：三苯氧胺（例如Nolvadex）、氟维司群（例如Faslodex）、雷洛昔芬（例如Evista）和Acolbifene。LHRH类似物的实例包括但不限于：戈舍瑞林（例如Zoladex）和亮丙瑞林（例如醋酸亮丙瑞林，如Lupron或Lupron Depot）。化疗剂的实例包括但不限于：曲妥珠单抗（例如Herceptin）、吉非替尼（例如Iressa）、埃罗替尼（例如盐酸埃罗替尼，如Tarceva）、贝伐单抗（例如Avastin）、西妥昔单抗（例如Erbitux）和硼替佐米（例如Velcade）。
在本发明的一个实例中，治疗的癌症是结肠直肠癌（例如结肠腺癌和结肠腺瘤）。因此，本发明的另一实例是治疗需要这种治疗的患者的结肠直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(1)的化合物（例如实施例1至60的最终化合物，和在另一实例中实施例61-458的最终化合物）或其可药用盐。另一实例是治疗需要这种治疗的患者的结肠直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的选自以下的的化合物：实施例2、5、27-35、39-40、42、43、46-49、68-70、109-110、113-115、123-127、129、130、220-222、229、272-273、287-289、366-367、385-386和389-390的最终化合物，和在另一实例中实施例2、5、27-35、39-40、42、43和47-49的最终化合物，或其可药用盐。本发明的另一实例是治疗需要这种治疗的患者的结肠直肠癌的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(1)的化合物（例如实施例1至60的最终化合物，和在另一实例中实施例61-458的最终化合物）或其可药用盐，和有效量的至少一种（例如1-3，或1-2，或1种）化疗剂。
在本发明的一个实例中，治疗的癌症是黑素瘤。因此，本发明的另一实例涉及治疗需要这种治疗的患者的黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(1)的化合物（例如实施例1至60的最终化合物，和在另一实例中实施例61-458的最终化合物）或其可药用盐。另一实例是治疗需要这种治疗的患者的黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的选自以下的化合物：实施例2、5、27-35、39-40、42、43、46-49、68-70、109-110、113-115、123-127、129、130、220-222、229、272-273、287-289、366-367、385-386和389-390的最终化合物，和在另一实例中实施例2、5、27-35、39-40、42、43和47-49的最终化合物，或其可药用载体。本发明的另一实例是治疗需要这种治疗的患者的黑素瘤的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(1)的化合物（例如实施例1至60的最终化合物，和在另一实例中实施例61-458的最终化合物）或其可药用盐，和有效量的至少一种（例如1-3，或1-2，或1种）化疗剂。
本发明的化合物也可用于制备用于治疗癌症的药物。
本发明的化合物可根据标准制药实践独自或在药物组合物中与可药用载体、赋形剂或稀释剂结合给药于哺乳动物，包括人类。该化合物可以口服或肠胃外给药，包括静脉、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。
含有该活性成分的药物组合物可呈适合口服使用的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。要口服使用的组合物可根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法制备且此类组合物可含有一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上精致适口的制剂。片剂含有与适用于制造片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以例如是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术包衣以遮盖令人不适的药味或延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此更长时间提供持续作用。例如，可以使用水溶性掩味材料，如羟丙基甲基-纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料，如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。
口服用的制剂也可以呈硬明胶胶囊（其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合）或软明胶胶囊（其中活性成分与水溶性载体，如聚乙二醇，或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合）的形式。
水性混悬剂含有与适用于制造水性混悬剂的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂（例如卵磷脂）、或氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物（例如十七氧乙烯十六醇（heptadecaethyleneoxycetanol）），或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物（例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯），或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯）。水性混悬剂也可包含一种或多种防腐剂（例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯）、一或多种着色剂、一或多种调味剂和一或多种甜味剂（如蔗糖、糖精或阿斯巴甜）。
可通过将活性成分悬浮在植物油（例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）或矿物油（例如液体石蜡）中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂，如上文列出的那些甜味剂，和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂，如丁基化羟基茴香醚或α-生育酚进行保存。
适合通过添加水来制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以上文已提到的那些为例。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂，如抗坏血酸进行保存。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯（例如失水山梨糖醇单油酸酯）和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯）。乳剂也可以含有甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧化剂。
该药物组合物可以是无菌可注射水溶液的形式。可用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌可注射制剂也可以是无菌可注射水包油微乳剂，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先将活性成分溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将该油溶液引入水和甘油混合物中并加工成微乳剂。
可注射溶液或微乳剂可通过局部推注引入患者血流中。或者，可以有利地以保持本发明化合物的恒定循环浓度的方式给予溶液或微乳剂。为了保持这种恒定浓度，可以使用连续静脉给药装置。这种装置的一个实例是Deltec CADD-PLUS™ 5400型静脉泵。
该药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。这种混悬剂可根据已知技术使用上文已提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。此外，传统上使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，油酸之类的脂肪酸可用于制备注射剂。
本发明的化合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激赋形剂混合制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠内熔化以释放药物。此类材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，采用含有本发明的化合物的乳膏剂、软膏剂、冻胶、溶液或混悬剂等（对于本申请，局部施用应包括漱口剂和含漱剂）。
本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内媒介物和递送装置以鼻内形式给药，或使用本领域普通技术人员公知的经皮皮肤贴剂形式通过经皮途径给药。为了以经皮递送系统的形式给药，剂量的给予在整个给药方案中当然是连续而非间歇的。本发明的化合物也可作为使用如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯之类基质的栓剂给药。
当本发明的组合物给药于人类对象时，通常由处方医师决定日剂量，该剂量通常随个体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重程度而变。
可根据各种因素，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和治疗的癌症的类型；治疗的癌症的严重程度（即阶段）；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；和所用的特定化合物或其盐选择采用本发明的化合物的给药方案。具有普通技能的医师或兽医容易确定和规定治疗，例如预防、抑制（完全或部分）或停止疾病进程所需的药物有效量。本发明的化合物可以以10毫克至3000毫克的总日剂量给药。例如，本发明的化合物可以以最多3000毫克的总日剂量给药。本发明的化合物可以每日一次（QD）给药，或分成多个日剂量，如每日两次（BID）和每日三次（TID）。本发明的化合物可以以最多3000毫克，例如200毫克、300毫克、400毫克、600毫克、800毫克、1000毫克、2000毫克或3000毫克的总日剂量给药，它们可以每日一剂给药或可以如上所述分成多个日剂量。
此外，该给药可以是连续的，即每天，或间歇的。本文所用的术语“间歇”是指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，本发明的化合物的间歇给药可以是每周给药1至6天，或其可以是指分周期给药（例如每天给药连续2至8周，然后最多1周的停药期），或其可以是指隔天给药。本发明的化合物可以在治疗周期中间断而非连续给药。因此，本发明的化合物可以在该周期中每天给药一周或数周并在该周期中停药一周或数周，在治疗周期中重复这种给药模型（例如给药一周，然后停药一周）。这种间断治疗也可以基于数天而非整周。本发明的化合物的未给药天数（或周数）不必等于本发明的化合物的给药天数（或周数）。通常，如果使用间断给药模式，本发明的化合物的给药天数或周数至少等于或大于本发明的化合物的未给药天数或周数。
此外，本发明的化合物可根据上述任何方案连续给药数周，接着停药期。例如，本发明的化合物可根据上述任一方案给药2至8周，接着1周停药期，或一周3至5天以100-500毫克的剂量每天两次给药。在另一特定实施方案中，本发明的化合物可以每天三次给药连续两周，接着停药一周。
本发明的化合物的任何一种或多种具体剂量和给药方案也可适用于联合疗法中所用的任何一种或多种治疗剂（下文称作“第二治疗剂”）。
此外，这种第二治疗剂的具体剂量和给药方案可进一步改变，基于所用的具体第二治疗剂决定最佳剂量、给药方案和给药途径。
当然，本发明的化合物的给药途径不依赖于第二治疗剂的给药途径。在一个实施方案中，本发明的化合物的给药是口服给药。在另一实施方案中，本发明的化合物的给药是静脉给药。因此，根据这些实施方案，本发明的化合物口服或静脉给药，第二治疗剂可以口服、肠胃外、腹膜内、静脉、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、直肠、经口、鼻内、借助脂质体、经由吸入、阴道内、眼内、经导管或支架局部给药、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型给药。
此外，本发明的化合物和第二治疗剂可通过相同给药模式给药，即两种药剂都例如口服、静脉给药。但是，通过一种给药模式，例如口服给予本发明的化合物并通过另一给药模式，例如静脉给药或上述任何其它给药模式给予第二治疗剂也在本发明的范围内。
第一治疗程序（本发明的化合物的给药）可以在第二治疗程序，即第二治疗剂之前、在用第二治疗剂治疗后、在用第二治疗剂治疗的同时进行或它们的组合。例如，可以决定本发明的化合物的总治疗期。可以在用本发明的化合物开始治疗之前或在用本发明的化合物治疗之后给予第二治疗剂。此外，可以在本发明的化合物的给药期间给予抗癌疗法，但不需要贯穿本发明的化合物的整个治疗期间。
本发明化合物也可用于与治疗剂、化疗剂和抗癌剂结合。本公开的化合物与治疗剂、化疗剂和抗癌剂的组合在本发明的范围内。此类药剂的实例可见于Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita和S. Hellman (编辑), 第6版（2001年2月15日），Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域普通技术人员能够根据所涉药物和癌症的特定特征识别有用的药剂组合。此类药剂包括下列：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTKs)的药剂和干扰细胞周期检查点的药剂。本发明化合物在与放射疗法合用时特别有用。
“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素结合到受体上的化合物，无论机制如何。雌激素受体调节剂的实例包括，但不限于，三苯氧胺、雷洛昔芬、吲哚昔酚、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)­乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)-苯基-2,2-二甲基­丙酸酯、4,4'-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素结合到受体上的化合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
“类维生素A受体调节剂”是指干扰或抑制类维生素A结合到受体上的化合物，无论机制如何。这样的类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟­甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羟基苯基)维甲酰胺和N-4-羧基苯基­维甲酰胺。
“细胞毒性/细胞生长抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能而造成细胞死亡或抑制细胞增殖、或抑制或干扰细胞减数分裂（cell myosis）的化合物，包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、插层剂、低氧可活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、有丝分裂进程中涉及的激酶的抑制剂、生长因子和细胞因子信号转导通路中涉及的激酶的抑制剂、抗代谢物、生物应答调节剂、激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、泛素连接酶抑制剂和极光激酶抑制剂。
细胞毒性/细胞生长抑制剂的实例包括，但不限于，sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂、雌莫司汀、对甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式,反式,反式)­双-μ-(己-1,6-二胺)­-μ-[二胺铂(II)]­双­[二胺­(氯)­铂(II)]、diarizidinyl­sper­mine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3'-去氨基-3'-吗啉代-13-去氧-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、4-去甲氧-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素（参见WO 00/50032）、Raf激酶抑制剂（如Bay43-9006）和mTOR抑制剂（如Wyeth’s CCI-779）。
低氧可活化化合物的一个实例是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和MLN-341（Velcade）。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3',4'-双脱氢-4'-脱氧-8'-去甲长春碱、多西紫杉醇、根霉素、尾海兔素（dolastatin）、羟乙基磺酸米伏布林（mivobulin isethionate）、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素（参见例如美国专利Nos. 6,284,781和6,288,237）和BMS188797。在一个实施方案中，在微管抑制剂/微管稳定剂中不包括埃博霉素。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比替康、6-乙氧基丙酰基-3’,4’-O-exo-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3’,4’:b,7]-中氮茚并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-去氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3’,4’:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓、6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基­丙基­氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基­氨基­甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]­吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)­乙基­氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基­甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基­氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)­乙基]­氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]­喹啉-7-酮和地美司钠。
在公开WO03/039460、WO03/050064、WO03/050122、WO03/049527、WO03/049679、WO03/049678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211、WO03/105855、WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148、WO04/058700、WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206、WO05/019205、WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776中描述了有丝分裂驱动蛋白，特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的实例。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括，但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”的实例包括，但不限于，SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98和scriptaid。在下列稿件中进一步提到其它组蛋白脱乙酰酶抑制剂：Miller, T.A.等人J. Med. Chem. 46(24):5097-5116 (2003)。
“有丝分裂进程中涉及的激酶的抑制剂”包括，但不限于，极光激酶抑制剂、Polo-样激酶抑制剂（PLK；特别是PLK-1抑制剂）、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。“极光激酶抑制剂”的一个实例是VX-680。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸，如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢物，如依诺他滨、卡莫氟、喃氟啶、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、fosteabine钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、奈拉滨、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2'-氟亚甲基-2'-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢­­­苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四二烯酰基]甘氨酰­氨基]-L-甘油-B-L-甘露七吡喃糖基(manno­hepto­pyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲酰-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四烷-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右丙亚胺、蛋氨酸酶、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿糖呋喃胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲和曲妥珠单抗。
单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有连接到癌细胞特异性或靶细胞特异性单克隆抗体上的细胞毒剂或放射性同位素的治疗剂。实例包括Bexxar。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀（MEVACOR®；参见美国专利Nos. 4,231,938、4,294,926和4,319,039）、辛伐他汀（ZOCOR®；参见美国专利Nos. 4,444,784、4,820,850和4,916,239）、普伐他汀（PRAVACHOL®；参见美国专利Nos. 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589）、氟伐地汀（LESCOL®；参见美国专利Nos. 5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896）、阿托伐他汀（LIPITOR®；参见美国专利Nos. 5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952）和西立伐他汀（也被称作rivastatin和BAYCHOL®；参见美国专利No. 5,177,080）。在M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, 第85-89页（1996年2月5日）的第87页和美国专利Nos. 4,782,084和4,885,314中描述了可用于本发明方法的这些和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有可药用内酯和开环酸形式（即其中打开内酯环以形成游离酸）以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，因此此类盐、酯、开环酸和内酯形式的使用包括在本发明的范围内。
“异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任何一种异戊二烯基-蛋白转移酶或异戊二烯基-蛋白转移酶的任何组合，包括法呢基蛋白转移酶（FPTase）、I型香叶酰香叶酰-蛋白转移酶（GGPTase-I）和II型香叶酰香叶酰-蛋白转移酶（GGPTase-II，也称作Rab GGPTase)的化合物。
异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的实例可见于下列公开和专利：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利No. 5,420,245、美国专利No. 5,523,430、美国专利No. 5,532,359、美国专利No. 5,510,510、美国专利No. 5,589,485、美国专利No. 5,602,098、欧洲专利公开0 618 221、欧洲专利公开0 675 112、欧洲专利公开0 604 181、欧洲专利公开0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利No. 5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、美国专利No. 5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利No. 5,532,359。关于异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例，参见European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, 第1394-1401页(1999)。
“血管生成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，无论机制如何。血管生成抑制剂的实例包括，但不限于，酪氨酸激酶抑制剂，如酪氨酸激酶受体Flt-1（VEGFR1）和Flk-1/KDR（VEGFR2）的抑制剂、表皮衍生、成纤维细胞衍生或血小板衍生的生长因子的抑制剂、MMP（基质金属蛋白酶）抑制剂、整合素阻滞剂、干扰素-α、白细胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环氧合酶抑制剂，包括非甾体抗炎药（NSAIDs），如阿司匹林和布洛芬以及选择性环氧合酶-2抑制剂，如塞来昔布和罗非昔布（PNAS, Vol. 89, 第7384页(1992)；JNCI, Vol. 69, 第475页(1982)；Arch. Opthalmol., Vol. 108, 第573页(1990)；Anat. Rec., Vol. 238, 第68页(1994)；FEBS Letters, Vol. 372, 第83页(1995)；Clin, Orthop. Vol. 313, 第76页(1995)；J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, 第107页(1996)；Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, 第105页(1997)；Cancer Res., Vol. 57, 第1625页(1997)；Cell, Vol. 93, 第705页(1998)；Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, 第715页(1998)；J. Biol. Chem., Vol. 274, 第9116页(1999)）、甾体类抗炎药（如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松、强的松、强的松龙、甲泼尼龙、倍他米松）、羧酰氨基三唑、康普瑞汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基-烟曲霉醇(fumagillol)、反应停、血管抑素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂（参见Fernandez等人, J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)）和VEGF的抗体（参见Nature Biotechnology, Vol. 17, 第963-968页（1999年10月）；Kim等人, Nature, 362, 841-844 (1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186）。
调节或抑制血管生成并也可以与本发明的化合物结合使用的其它治疗剂包括调节或抑制凝血和纤溶系统的药剂（参见Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)中的综述）。此类调节或抑制凝血和纤溶系统的药剂的实例包括，但不限于，肝素（参见Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)）、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂（也称作活性凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂 [TAFIa]）（参见Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)）。在U.S. Ser. Nos. 60/310,927（2001年8月8日提交）和60/349,925（2002年1月18日提交）中已经描述了TAFIa抑制剂。
“干扰细胞周期检查点的药剂”是指抑制转导细胞周期检查点信号的蛋白激酶由此使癌细胞对DNA破坏剂敏感的化合物。此类药剂包括ATR、ATM、CHK1和CHK2激酶的抑制剂和cdk和cdc激酶抑制剂并具体以7-羟基星形孢菌素、夫拉平度、CYC202（Cyclacel)和BMS-387032为例。
“干扰受体酪氨酸激酶(RTKs)的药剂”是指抑制RTKs并因此抑制肿瘤发生和肿瘤进展中所涉的机制的化合物。此类药剂包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制剂。其它药剂包括如Bume-Jensen和Hunter, Nature, 411:355-365, 2001描述的RTKs抑制剂。
“细胞增殖和存活信号通路的抑制剂”是指抑制细胞表面受体下游的信号转导级联的化合物。此类药剂包括丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂（包括但不限于如WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140、US 2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO 2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344、US 2005/029941、US 2005/44294、US 2005/43361、60/734188、60/652737、60/670469中描述的Akt抑制剂）、Raf激酶的抑制剂（例如BAY-43-9006）、MEK的抑制剂（例如CI-1040和PD-098059）、mTOR的抑制剂（例如Wyeth CCI-779）和PI3K的抑制剂（例如LY294002）。
如上所述，与NSAID的组合涉及使用作为强效COX-2抑制剂的NSAID。对本说明书而言，NSAID如果具有1μM或更小的如通过细胞或微粒体检测法测得的COX-2抑制IC50，则是强效的。
本发明还包括与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID的组合。对本说明书而言，作为COX-2的选择性抑制剂的NSAID是指具有如通过对COX-2的IC50与对COX-1的IC50的比率（通过细胞或微粒体检测法评估）测得的至少100倍的与COX-1相比的COX-2抑制特异性的那些。此类化合物包括，但不限于美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604,260、U.S. 5,698,584、美国专利5,710,140、WO 94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272 和美国专利5,932,598中公开的那些，所有这些都并入本文作为参考。
特别可用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂是：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)-苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可药用盐。
已被描述为COX-2的特异性抑制剂并因此可用于本发明的化合物包括，但不限于下列：帕瑞昔布、BEXTRA®和CELEBREX®或其可药用盐。
血管生成抑制剂的其它实例包括，但不限于，内皮抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2,5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、康普瑞汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露五糖磷酸盐、7,7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1,3-萘二磺酸盐)和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚啉酮（SU5416）。
如上所用的“整合素阻滞剂”是指选择性对抗、抑制或抵制生理配体与αvβ3整合素的结合的化合物、选择性对抗、抑制或抵制生理配体与αvβ5整合素的结合的化合物、选择性对抗、抑制或抵制生理配体与αvβ3整合素和αvβ5整合素的结合的化合物和选择性对抗、抑制或抵制毛细血管内皮细胞上表达的特定整合素的活性的化合物。该术语还是指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整合素的拮抗剂。该术语还是指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整合素的任何组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)次甲基]吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-氨基喹唑啉、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9,12-环氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛-1-酮、SH268、染料木黄酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲磺酸盐、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
在本发明方法中还包括与抗癌化合物以外的化合物的组合。例如，本发明化合物与PPAR-γ（即PPAR-gamma）激动剂和PPAR-δ（即PPAR-delta）激动剂的组合可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活受体γ和δ。在文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管生成中的作用（参见J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998；31:909-913；J. Biol. Chem. 1999；274:9116-9121；Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000；41:2309-2317）。更最近，PPAR-γ激动剂已表明体外抑制对VEGF的血管生成反应；曲格列酮和马来酸罗格列酮都抑制小鼠的视网膜新生血管形成的发展（Arch. Ophthamol. 2001；119:709-717）。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括，但不限于，噻唑烷二酮（如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮）、非诺贝特、吉非罗齐、氯贝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸（公开在USSN 09/782,856中）和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸（公开在USSN 60/235,708和60/244,697）中。
本发明的另一实施方案是本公开的化合物与基因疗法结合用于治疗癌症。关于用于治疗癌症的基因策略的综述，参见Hall等人（Am. J. Hum. Genet. 61:785-789，1997）和Kufe等人（Cancer Medicine，5th Ed，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000）。基因疗法可用于递送任何肿瘤抑制基因。此类基因的实例包括，但不限于，可经由重组病毒介导的基因转移递送的p53（参见例如美国专利No. 6,069,134）、uPA/uPAR拮抗剂（"Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice" Gene Therapy, 1998年8月；5(8):1105-13）和干扰素γ（J. Immunol. 2000；164:217-222）。
本发明的化合物也可以与具有固有的多药耐药性（MDR），特别是与转运蛋白的高表达水平相关联的MDR的抑制剂结合给药。此类MDR抑制剂包括p-糖蛋白（P-gp）的抑制剂，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833（伐司朴达）。
本发明的化合物可以与止吐剂联合使用以治疗可能由独自或与放射疗法一起使用本发明的化合物引起的恶心或呕吐，包括急性、延迟型、晚期和预期呕吐。为了预防或治疗呕吐，本发明的化合物可以与其它止吐剂，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂，5HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼，GABAB受体激动剂，如巴氯芬，皮质类固醇，如Decadron（地塞米松）、Kenalog、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten或如美国专利Nos. 2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中公开的其它物质，抗多巴胺能药物，如吩噻嗪（例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪）、胃复安或屈大麻酚联合使用。在另一实施方案中，公开了与选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐剂的联合疗法以治疗或预防在本发明化合物给药后可能引起的呕吐。
与本发明的化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂充分描述在例如美国专利Nos. 5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公开Nos. EP 0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429 366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公开Nos. WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英国专利公开Nos. 2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689中。在并入本文作为参考的上述专利和公开中充分描述了此类化合物的制备。
在一个实施方案中，与本发明的化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自：美国专利No. 5,719,147中描述的2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑并)甲基)吗啉或其可药用盐。
本发明的化合物也可以与可用于治疗贫血的药剂一起给药。此类贫血治疗剂是例如连续红细胞生成受体激活剂（如阿法依泊汀）。
本发明的化合物也可以与可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂一起给药。此类中性粒细胞减少症治疗剂是例如调节中性粒细胞的生成和功能的造血生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物也可以与免疫增强药，如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙一起给药。
本发明的化合物也可以与以下的P450抑制剂结合用于治疗或预防癌症，包括：外源性物质、奎尼丁、酪胺、酮康唑、睾酮、奎宁、methyrapone、咖啡因、苯乙肼、多柔比星、醋竹桃霉素、环苯扎林、红霉素、可卡因、呋喃茶碱、西咪替丁、右美沙芬、利托那韦、茚地那韦、安普那韦、地尔硫卓、特非那定、维拉帕米、皮质醇、伊曲康唑、米贝地尔、萘法唑酮和奈非那韦。
本发明的化合物也可以与以下的Pgp和/或BCRP抑制剂结合用于治疗或预防癌症，包括：环孢霉素A、PSC833、GF120918、cremophorEL、烟曲霉毒素C、Ko132、Ko134、易瑞沙、甲磺酸伊马替尼、EKI-785、Cl1033、新生霉素、己烯雌酚、三苯氧胺、利血平（resperpine）、VX-710、tryprostatin A、黄酮类、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、奥美拉唑、奎尼丁、维拉帕米、特非那定、酮康唑、nifidepine、FK506、胺碘酮、XR9576、茚地那韦、安普那韦、皮质醇、睾酮、LY335979、OC144-093、红霉素、长春新碱、地高辛和他林洛尔。
本发明的化合物也可以与双膦酸盐（被理解为包括双膦酸盐、二膦酸盐、双膦酸和二膦酸）结合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双膦酸盐的实例包括但不限于：etidronate（Didronel）、帕米膦酸盐（Aredia）、阿仑膦酸盐（Fosamax）、利塞膦酸盐（Actonel）、唑来膦酸盐（Zometa）、伊班膦酸盐（Boniva）、因卡膦酸盐或英卡膦酸盐、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、吡膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括它们的任何和所有可药用盐、衍生物、水合物和混合物。
本发明的化合物也可以与芳香酶抑制剂结合用于治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。
本发明的化合物也可以与siRNA治疗剂结合用于治疗或预防癌症。
本发明的化合物也可以与γ-分泌酶抑制剂和/或NOTCH信号转导抑制剂结合给药。此类抑制剂包括WO 01/90084、 WO 02/30912、WO 01/70677、WO 03/013506、WO 02/36555、WO 03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO 2004/039800、WO 2004/039370、WO 2005/030731、WO 2005/014553、USSN 10/957,251、 WO 2004/089911、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 2004/031137、WO 2004/031139、WO 2004/031138、WO 2004/101538、WO 2004/101539和WO 02/47671（包括LY-450139）中描述的化合物。
本发明的化合物也可以与PARP抑制剂结合用于治疗或预防癌症。
本发明的化合物也可以与下列治疗剂结合用于治疗癌症：阿巴瑞克（Plenaxis depot®）；阿地白介素（Prokine®）；阿地白介素（Proleukin®）；阿仑单抗（Campath®）；阿利维A酸（Panretin®）；别嘌呤醇（Zyloprim®）；六甲蜜胺（Hexalen®）；氨磷汀（Ethyol®）；阿那曲唑（Arimidex®）；三氧化二砷（Trisenox®）；天冬酰胺酶（Elspar®）；阿扎胞苷（Vidaza®）；贝伐单抗（Avastin®）；贝沙罗汀胶囊（Targretin®）；贝沙罗汀凝胶（Targretin®）；博来霉素（Blenoxane®）；硼替佐米（Velcade®）；白消安静脉注射剂（Busulfex®）；白消安口服剂（Myleran®）；卡普睾酮（Methosarb®）；卡培他滨（Xeloda®）；卡铂（Paraplatin®）；卡莫司汀（BCNU®、BiCNU®）；卡莫司汀（Gliadel®）；与聚苯丙生20植入物结合的卡莫司汀（Gliadel Wafer®）；塞来昔布（Celebrex®）；西妥昔单抗（Erbitux®）；苯丁酸氮芥（Leukeran®）；顺铂（Platinol®）；克拉屈滨（Leustatin®、2-CdA®）；氯法拉滨（Clolar®）；环磷酰胺（Cytoxan®、Neosar®）；环磷酰胺（Cytoxan Injection®）；环磷酰胺（Cytoxan Tablet®）；阿糖胞苷（Cytosar-U®）；阿糖胞苷脂质体（DepoCyt®）；达卡巴嗪（DTIC-Dome®）；放线菌素、放线菌素D（Cosmegen®）；阿法达贝泊汀（Aranesp®）；柔红霉素脂质体（DanuoXome®）；柔红霉素、道诺霉素（柔红霉素®）；柔红霉素、道诺霉素（Cerubidine®）；地尼白介素（Ontak®）；右雷佐生（Zinecard®）；多西紫杉醇（多西紫杉醇®）；多柔比星（阿霉素PFS®）；多柔比星（阿霉素®、Rubex®）；多柔比星（阿霉素PFS Injection®）；多柔比星脂质体（Doxil®）；丙酸屈他雄酮（DROMOSTANOLONE®）；丙酸屈他雄酮（MASTERONE INJECTION®）；Elliott's B溶液（Elliott's B Solution®）；表阿霉素（Ellence®）；阿法依泊汀（epogen®）；埃罗替尼（Tarceva®）；雌莫司汀（Emcyt®）；磷酸依托泊苷（Etopophos®）；依托泊苷、VP-16（Vepesid®）；依西美坦（Aromasin®）；非格司亭（Neupogen®）；氟尿苷（动脉内）（FUDR®）；氟达拉滨（Fludara®）；氟尿嘧啶、5-FU（Adrucil®）；氟维司群（Faslodex®）；吉非替尼（易瑞沙®）；吉西他滨（Gemzar®）；吉妥珠单抗奥佐米星（Mylotarg®）；醋酸戈舍瑞林（Zoladex Implant®）；醋酸戈舍瑞林（Zoladex®）；醋酸组氨瑞林（组氨瑞林植入物®）；羟基脲（Hydrea®）；替伊莫单抗（Zevalin®）；伊达比星（Idamycin®）；异环磷酰胺（IFEX®）；甲磺酸伊马替尼（Gleevec®）；干扰素α 2a（Roferon A®）；干扰素α-2b（Intron A®）；伊立替康（Camptosar®）；来那度胺（Revlimid®）；来曲唑（Femara®）；甲酰四氢叶酸（Wellcovorin®、Leucovorin®）；醋酸亮丙瑞林（Eligard®）；左旋咪唑（Ergamisol®）；环己亚硝脲、CCNU（CeeBU®）；meclorethamine、氮芥（Mustargen®）；醋酸甲地孕酮（Megace®）；美法仑、L-PAM（Alkeran®）；巯基嘌呤、6-MP（Purinethol®）；美司钠（Mesnex®）；美司钠（Mesnex tabs®）；氨甲喋呤（Methotrexate®）；甲氧沙林（Uvadex®）；丝裂霉素C（Mutamycin®）；米托坦（Lysodren®）；米托蒽醌（Novantrone®）；苯丙酸诺龙（Durabolin-50®）；奈拉滨（Arranon®）；Nofetumomab（Verluma®）；奥普瑞白介素（Neumega®）；奥沙利铂（Eloxatin®）；紫杉醇（Paxene®）；紫杉醇（Taxol®）；紫杉醇蛋白结合粒子（Abraxane®）；帕利夫明（Kepivance®）；帕米膦酸盐（Aredia®）；培加酶（Adagen（Pegademase Bovine）®）；培门冬酶（Oncaspar®）；培非格司亭（Neulasta®）；培美曲塞二钠（Alimta®）；喷司他丁（Nipent®）；哌泊溴烷（Vercyte®）；光神霉素、光神霉素（Mithracin®）；卟吩姆钠（Photofrin®）；丙卡巴肼（Matulane®）；奎纳克林（Atabrine®）；拉布立酶（Elitek®）；利妥昔单抗（Rituxan®）；Ridaforolimus；沙莫司亭（Leukine®）；沙莫司亭（Prokine®）；索拉非尼（Nexavar®）；链脲菌素（Zanosar®）；马来酸舒尼替尼（Sutent®）；滑石（Sclerosol®）；三苯氧胺（Nolvadex®）；替莫唑胺（Temodar®）；替尼泊苷、VM-26（Vumon®）；睾内酯（Teslac®）；硫鸟嘌呤、6-TG（硫鸟嘌呤®）；噻替派（Thioplex®）；拓扑替康（Hycamtin®）；托瑞米芬（Fareston®）；托西莫单抗（Bexxar®）；托西莫单抗/I-131托西莫单抗（Bexxar®）；曲妥珠单抗（Herceptin®）；维甲酸、ATRA（Vesanoid®）；尿嘧啶氮芥（Uracil Mustard Capsules®）；戊柔比星（Valstar®）；长春碱（Velban®）；长春新碱（Oncovin®）；长春瑞滨（Navelbine®）；伏立诺他（Zolinza®）和唑来膦酸盐（Zometa®）。
在一个实例中，用作第二化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生的生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生的生长因子抑制剂、血小板衍生的生长因子抑制剂、MMP（基质金属蛋白酶）抑制剂、整合素阻滞剂、干扰素-a、白细胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环氧合酶抑制剂、羧酰胺基三唑、康普瑞汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、反应停、血管抑素、肌钙蛋白-1或VEGF的抗体。在一个实施方案中，雌激素受体调节剂是三苯氧胺或雷洛昔芬。
因此，本发明的范围包括本发明化合物与选自下列的第二化合物结合使用：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、具有固有的多药耐药性的抑制剂、止吐剂、可用于治疗贫血的药剂、可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂、免疫增强药、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTKs)的药剂、干扰细胞周期检查点的药剂和任何上列治疗剂。
在权利要求书的范围内还包括一种治疗癌症的方法，其包括与放射疗法结合和/或与选自下列的第二化合物结合给予治疗有效量的本发明的化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、具有固有的多药耐药性的抑制剂、止吐剂、可用于治疗贫血的药剂、可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂、免疫增强药、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTKs)的药剂、干扰细胞周期检查点的药剂和任何上列治疗剂。
本发明的另一实例是一种治疗癌症的方法，其包括与紫杉醇或曲妥珠单抗结合给予治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还包括一种治疗或预防癌症的方法，其包括与COX-2抑制剂结合给予治疗有效量的本发明的化合物。
本发明还包括一种可用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物和选自下列的第二化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶和/或NOTCH抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTKs)的药剂、干扰细胞周期检查点的药剂和任何上列治疗剂。
大多数这些化疗剂的安全和有效的给药方法是本领域技术人员已知的。此外，在标准文献中描述了它们的给药。例如，在“Physicians’ Desk Reference” (PDR)，例如1996版（Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA）、the Physicians’Desk Reference, 56th Edition, 2002 (Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742出版)、the Physicians’ Desk Reference, 57th Edition, 2003（Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742出版）、the Physicians’ Desk Reference, 60th Edition, 2006（Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742出版）和the Physicians’ Desk Reference, 64th Edition, 2010（PDR Network, LLC at Montvale, NJ 07645-1725出版）中描述了许多化疗剂的给药；它们的公开内容并入本文作为参考。
如果患者在治疗周期完成后有反应或稳定，可以根据熟练临床医师的判断重复该治疗周期。在治疗周期完成后，患者可以继续用本发明的化合物以治疗方案中给予的相同剂量维持。这种维持剂量可以持续至患者有进展或不再耐受该剂量（在这种情况下可以降低剂量并且患者可以以该降低的剂量维持）。
本领域技术人员会认识到，本发明的方法中所用的实际剂量和给药方案可根据熟练临床医师的判断改变。所用的实际剂量可根据患者的要求和治疗的病症的严重程度改变。对特定情况下适当的剂量的确定在本领域的技术范围内。熟练临床医师在考虑如患者年龄、状况和体型以及治疗的癌症的严重程度和患者对该治疗的反应之类的因素后可能做出改变剂量和给药方案的决定。
根据主治医师在考虑如患者年龄、状况和体型以及治疗的癌症的严重程度之类的因素后的判断调节式(1)的化合物和化疗剂的给药量和频率。
可以根据本领域中公知的治疗方案给予化疗剂。本领域技术人员显而易见的是，可以根据治疗的癌症和化疗剂对该疾病的已知效果改变化疗剂的给药。根据熟练临床医师的知识，也可以根据观察到的所给治疗剂对患者的效果和根据观察到的癌症对所给治疗剂的响应来改变治疗方案（例如剂量和给药次数）。
可以根据本领域中已知的公认方案进行初次给药，然后根据观察到的效果，可以由熟练临床医师改变剂量、给药模式和给药次数。
化疗剂的特定选择取决于主治医师的诊断和他们对患者状况和适当治疗方案的判断。
化疗剂在治疗期间的给药次序和给药重复次数的确定完全在熟练医师评估治疗的癌症和患者状况后的知识范围内。
因此，根据经验和知识，执业医师可以随治疗进展根据个体患者的需求修改化疗剂的各给药方案。所有这样的修改都在本发明的范围内。
主治医师在判断在所给剂量下的治疗是否有效时会考虑患者的总体健康以及更明确的征兆，如癌症相关症状（例如疼痛）的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制。可以通过标准方法，如放射学研究，例如CAT或MRI扫描测量肿瘤尺寸，并可以利用连续的测量判断是否已延缓或甚至逆转肿瘤的生长。疾病相关症状，如疼痛的缓解和总体状况的改善也有助于判断治疗有效性。
除从文献中获知或实验程序中例举的其它标准操作外，可以使用下列反应方案中所示的反应制备本发明的化合物。因此，下列示例性反应方案不受所列化合物或用于举例说明的任何特定取代基的限制。如反应方案中所示编号的取代基不一定与权利要求中所用的相关联，并通常为清楚起见，当在上述式(1)的定义下任选允许多个取代基时，显示单个取代基连接到该化合物上。
通用方案
。
步骤1: 已通过在70℃下在DMSO中在CuI、脯氨酸和合适的碱（即K2CO3）存在下用适当的胺处理各种6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中间体1C来制备胺衍生物，以提供2C。
步骤2: 已通过在1,4-二氧杂环己烷中与适当的伯脲（市售或通过在HCl和氰酸钾存在下加热适当的胺合成）、Cs2CO3和BrettPhos预催化剂一起将2C加热至100℃（1至16小时）来制备芳基脲衍生物。用TFA和三乙基硅烷（存在或不存在DCM）处理残留物以提供所需产物4C。
已通过在1,4-二氧杂环己烷中与适当的伯脲（市售或通过在HCl和氰酸钾存在下加热适当的胺合成）、Cs2CO3和BrettPhos预催化剂一起将5C 6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺加热至100℃（1至16小时）来制备芳基脲衍生物。用TFA和三乙基硅烷（存在或不存在DCM）处理残留物以提供所需产物7C。
已通过在环境温度下在THF中在DIEA存在下用适当的酰基氯处理6C（方案2）来制备酰胺衍生物。用TFA和三乙基硅烷处理残留物以提供所需产物9C。
已通过在环境温度下在DCM/吡啶中用适当的磺酰氯处理6C（方案2）来制备磺酰胺衍生物。用TFA和三乙基硅烷处理残留物以提供所需产物11C。
步骤1: 已通过在0℃下在DCM中在DIEA存在下用乙酰氯处理3C（方案1）来制备酰基衍生物。用TFA和三乙基硅烷处理残留物以提供所需产物12C。
步骤2: 已通过在DMA/MeOH中与Selectfluor®一起将12C加热至60℃（2至8小时）来制备氟化化合物，以提供13C。在60℃下在THF中用HCl处理残留物以提供所需产物14C。
步骤1: 已通过在110℃下在二氧杂环己烷中用异苯并呋喃-1,3-二酮、接着用TFA和三乙基硅烷处理6C（方案2）来制备受保护胺芳基脲衍生物，以产生所需产物16C。
步骤2: 已通过在DMA/MeOH中与Selectfluor®一起将16C加热至60℃（2至8小时）来制备氟化化合物。在85℃下在乙醇中用水合肼处理残留物以提供所需产物17C。
步骤1: 已通过在环境温度下在乙腈和DMF中用NBS处理4C（方案1）来制备溴化化合物。
步骤2: 已通过在二氧杂环己烷/NMP中与适当的锌试剂、PdOAc2和PCy3-BF4H一起将18C加热至100℃ 17小时来制备烷基衍生物，以产生所需产物19C。
在方案8中，R5如对式1所定义，只是R5不是-C(O)R8、-S(O)2R9、-C(O)(取代C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)和-C(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)。
在方案10中，R8如对式1所定义，只是R8不是-OR12、-NHR12和-NR12R13。
在方案11中，R8如对式1所定义，只是R8不是-OR12、-NHR12和-NR12R13。
中间体
中间体1C
6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据下列方案和程序合成6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
步骤1: 6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在烧瓶中装入6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（3.0克，19.54毫摩尔）、碘（13.11克，51.7毫摩尔）、KOH（3.29克，58.6毫摩尔）和DMF（60毫升）。该混合物在40℃下加热16小时，然后加入另外的碘（7.8克，30.7毫摩尔）和KOH（1.6克，28.4毫摩尔）。该混合物在70℃下加热3小时，然后用1N Na2S2O3淬灭并用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在挥发物蒸发后，加入DCM。沉淀并过滤固体以产生6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，其不经进一步提纯即送往下一步骤。C6H4ClIN3 [M+1]+的MS ESI计算值280，实测值280。
步骤2: 6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下用NaH（在矿物油中60%；0.402克，10.06毫摩尔）处理6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（1.874克，6.71毫摩尔）在THF（20毫升）中的溶液并将该混合物搅拌50分钟。在0℃下加入三苯甲基氯（2.244克，8.05毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌16小时，用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。残留物经快速色谱法提纯（0-10% EtOAc-己烷）以产生6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。C25H18ClIN3[M+1]+的MS ESI计算值522，实测值522。
中间体1C
6-氯-3-碘-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
根据下列方案和程序合成6-氯-3-碘-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
步骤1: (4,6-二氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇
在干燥圆底烧瓶中在氮气气氛下将THF（52.3毫升）冷却至0℃。然后加入4,6-二氯-2-甲基烟酸乙酯（4.60毫升，26.1毫摩尔），接着二异丁基氢化铝（57.5毫升，57.5毫摩尔）。该反应在0℃下搅拌3小时。然后将该反应倒入冷饱和酒石酸钠钾溶液中。将该混合物搅拌数小时以使沉淀物溶解，然后水相用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-50% EtOAc/己烷）以产生(4,6-二氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇。C7H7Cl2NO [M+1]+的MS ESI计算值192，实测值192。
步骤2: 4,6-二氯-2-甲基吡啶甲醛
在干燥烧瓶中装入DCM（59.9毫升）和草酰氯（3.15毫升，35.9毫摩尔）并冷却至-78℃。加入二甲亚砜（3.40毫升，47.9毫摩尔）并将该反应搅拌30分钟。然后加入(4,6-二氯-2-甲基吡啶-3-基)甲醇（4.60克，23.95毫摩尔）在DCM（2毫升）中的溶液。将该反应搅拌30分钟，然后加入三乙胺（6.74毫升，71.9毫摩尔）并将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。将该反应升温至0℃并搅拌1小时。该反应然后用碳酸氢钠淬灭，用水稀释，水层用EtOAc萃取。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供4,6-二氯-2-甲基吡啶甲醛，其不经进一步提纯即送往下一步骤。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.80 (s, 3H)。
步骤3: 6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在0℃下用肼（7.37毫升，235毫摩尔）处理4,6-二氯-2-甲基吡啶甲醛（5.25克，23.48毫摩尔）在DMA（50毫升）中的溶液。将该反应搅拌15分钟，然后升温至80℃ 2小时。冷却该反应，用EtOAc稀释并用水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-100% EtOAc/己烷）以产生6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。C7H6ClN3 [M+1]+的MS ESI计算值168，实测值168。
步骤4: 6-氯-3-碘-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在100毫升圆底烧瓶中装入6-氯-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（1.20克，7.16毫摩尔）和DMF（28.5毫升）。将反应烧瓶升温至70℃并加入KOH（1.2克，21.48毫摩尔）。经1小时逐渐加入碘（5.45克，21.48毫摩尔）。将反应混合物搅拌3小时，然后追加KOH（3.2克，57.0毫摩尔）和碘（15.6克，61.5毫摩尔）。该反应在70℃下加热2小时。将该反应倒入饱和硫代硫酸钠（500毫升）中并用EtOAc（200毫升）稀释。水相用EtOAc萃取（200毫升，x2）。合并的有机相用水（200毫升）和盐水（200毫升）洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩产生6-氯-3-碘-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。C7H5ClIN3 [M+1]+的MS ESI计算值294，实测值294。
步骤5: 6-氯-3-碘-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
将含有在THF（60毫升）中的6-氯-3-碘-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（2.06克，7.02毫摩尔）的烧瓶冷却至0℃并加入氢化钾（1.126克，14.04毫摩尔）。将该反应搅拌30分钟，接着加入三苯甲基氯（2.94克，10.53毫摩尔）。将反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将该反应倒入饱和碳酸氢钠中并用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-10% DCM/EtOAc）以产生6-氯-3-碘-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。C26H19ClIN3 [M+1]+的MS ESI计算值536，实测值536。
中间体20C
(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)脲
根据下列方案和程序制备(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)脲。
将(R)-1-(4-氟苯基)乙胺（5.15克，37.0毫摩尔）溶于HCl（2N, 40毫升）中并加入氰酸钾（15.01克，185毫摩尔）。该混合物在80℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，形成沉淀物，其通过过滤收集并用水洗涤。使固体在水和EtOAc之间分配，水相用EtOAc再萃取一次。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩产生(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)脲。C9H11FN2O [M+1]+的MS ESI计算值183，实测值183。
中间体21C
(S)-1-(2-甲氧基-1-苯基乙基)脲
根据下列方案和程序制备(S)-1-(2-甲氧基-1-苯基乙基)脲。
将(S)-2-甲氧基-1-苯基乙胺（5.6克，37.0毫摩尔）和氰酸钾 (8.12克，100毫摩尔)溶于HCl（1 N, 40毫升，40.0毫摩尔）和水（40毫升）中。将反应混合物加热至100℃ 3小时。达到室温，加入水，并将产物萃取到EtOAc（x3），接着10% MeOH-DCM（x2）中。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物在Et2O中研制产生(S)-1-(2-甲氧基-1-苯基乙基)脲。C10H14N2O2 [M+1]+的MS ESI计算值195，实测值195。
中间体22C和23C
(S)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲（中间体22C）和(R)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲（中间体23C）
根据下列方案和程序制备(S)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲和(R)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲。
步骤1: 1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲
向配有搅拌棒的微波管瓶中加入1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙胺（1.2克，7.09毫摩尔）和水（10毫升）。向这种混合物中加入HCl（1N, 7.23毫升，7.23毫摩尔）和氰酸钾（2.88克，35.5毫摩尔）。该混合物在微波反应器中加热至80℃ 1小时。加入饱和碳酸氢钠并将产物萃取到EtOAc（x4）中。合并有机层，用盐水（x2）洗涤并经MgSO4干燥。该材料在加载到硅胶上的同时在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯（0-10% EtOAc-己烷）产生1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲。C10H13FN2O2 [M+1]+的MS ESI计算值213，实测值213。
步骤2: (S)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲和(R)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲
通过SFC（Berger Multigram II SFC, 柱：Chiral Technology IC-H 2.1 X 25cm, 5 uM, 流动相：20%至80% MeOH/CO2(l)，流速：70 mL/min, 4分钟运行时间）分离1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲的对映体（1.411克，6.65毫摩尔）。收集级分并在真空中蒸发溶剂以提供(S)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲和(R)-1-(1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基)脲。C10H13FN2O2 [M+1]+的MS ESI计算值213，实测值213（中间体22C）和C10H13FN2O2 [M+1]+的MS ESI计算值213，实测值213（中间体23C）。
中间体24C
1-((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)脲
根据下列方案和程序制备1-((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)脲。
步骤1: (3S和R, 4R和S)-1-苄基-3-硝基-4-苯基吡咯烷
在0℃下向(E)-(2-硝基乙烯基)苯（110克，0.738摩尔）和TFA（8.42克，0.073摩尔）在DCM（500毫升）中的溶液中逐滴加入在DCM（500毫升）中的N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)-甲胺（351.4克，1.476摩尔）30分钟。然后将反应混合物在室温下搅拌48小时。在反应完成后，该混合物在真空中浓缩，溶解在水中，并萃取到EtOAc（x2, 1.0 L）中。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。残留物经快速色谱法提纯（20-80% 石油醚/EtOAc）以提供(3S和R, 4R和S)-1-苄基-3-硝基-4-苯基吡咯烷。C17H18N2O2 [M+1]+的MS ESI计算值283，实测值283。
步骤2: (3S和R, 4R和S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-胺
在室温下在2.0升氢化烧瓶中向(3S和R, 4R和S)-1-苄基-3-硝基-4-苯基吡咯烷（100克，0.354摩尔）在甲醇氨（1升）中的搅拌溶液中加入Raney Ni（20克）。该反应在室温下在100 psi下氢化12小时。在反应完成后，该混合物经硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩以提供(3S和R, 4R和S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-胺，其不经进一步提纯即送往下一步骤。C17H20N2 [M+1]+的MS ESI计算值253，实测值253。
步骤3:((3S和R, 4R和S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(3S和R, 4R和S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-胺（120.5克，0.476摩尔）在DCM（1.2升）中的搅拌溶液中加入三乙胺（48.1克，0.476摩尔）并将反应混合物冷却至0℃。在0℃下经30分钟逐滴加入Boc酐（103.84克，0.476摩尔）。所得反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应完成后，该混合物用水（3.0升）稀释，分离的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供((3S和R, 4R和S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯即送往下一步骤。C22H28N2O2 [M+1]+的MS ESI计算值353，实测值353。
步骤4: ((3S和R, 4R和S)-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氢化烧瓶中向((3S和R, 4R和S)-1-苄基-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯（115克，0.325摩尔）和乙酸（5毫升，0.097摩尔）在乙醇（1.5升）中的搅拌溶液中加入10% Pd-C（20克）。该反应在150 psi下在50℃下氢化12小时。在反应完成后，该混合物经硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩。粗制化合物用最少量的EtOAc研制并在真空下干燥以提供((3S和R, 4R和S)-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。C15H22N2O2 [M+1]+的MS ESI计算值263，实测值263。
步骤5: ((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将((3R和S, 4S和R)-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（1克，3.81毫摩尔）和甲醛（0.795毫升，10.67毫摩尔）溶解在MeOH（15.25毫升）中并在0℃下用硼氢化钠（0.433克，11.44毫摩尔）处理。将该反应升温至室温并搅拌整夜。该粗制反应混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。水层用EtOAc萃取，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以提供((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步提纯即送往下一步骤。C16H24N2O2 [M+1]+的MS ESI计算值277，实测值277。
步骤6: (3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-胺盐酸盐
将((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯（860毫克，3.11毫摩尔）溶解在甲醇HCl（3N, 20毫升）中并加热至50℃ 2小时。反应混合物在真空中浓缩以提供白色固体形式的(3R和S,4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-胺盐酸盐，其不经进一步提纯即送往下一步骤。C11H16N2 [M+1]+的MS ESI计算值177，实测值177。
步骤7: 1-((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)脲
使用对(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)脲（中间体20C）描述的相同程序制备1-((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)脲。C12H17N3O [M+1]+的MS ESI计算值220，实测值220。
中间体78A
2,5-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐
。
步骤1: 2,5-二甲基-4-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯
将乳酸甲酯（20.8克，0.2摩尔）添加到NaH（4.8克，0.2摩尔）在乙醚（200毫升）中的悬浮液中。在析氢停止后，在真空中蒸发溶剂并替换成无水DMSO（100毫升）。然后在0℃下加入巴豆酸甲酯（22克，0.22摩尔）并使其升温至20℃。将该混合物倒入稀H2SO4中并用乙醚（x3, 150毫升）萃取。有机相用盐水萃取（x3）并经硫酸镁干燥以提供2,5-二甲基-4-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯。
步骤2: 2,5-二甲基二氢呋喃-3(2H)-酮
2,5-二甲基-4-氧代四氢呋喃-3-甲酸甲酯在H2SO4（10%，100毫升）中回流2小时。在用乙醚萃取和用碳酸氢钠水溶液洗涤后，有机层经硫酸镁干燥。蒸馏提供2,5-二甲基二氢呋喃-3(2H)-酮。
步骤3: 2,5-二甲基二氢呋喃-3(2H)-酮肟
向2,5-二甲基二氢呋喃-3(2H)-酮（20克，0.175摩尔）和NaOAc（43克，0.526摩尔）在EtOH（300毫升）中的溶液中，在0℃下在该混合物中逐份加入NH2OH.HCl（15.8克，0.228摩尔）。在添加后，该反应在室温下搅拌3小时。过滤，浓缩滤液并将残留物溶解在DCM中，过滤，将滤液浓缩以产生2,5-二甲基二氢呋喃-3(2H)-酮肟。
步骤4: 2,5-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐
2,5-二甲基二氢呋喃-3(2H)-酮肟（23克，0.175摩尔）和雷尼镍（4克）在THF/NH3.H2O（1:1，200毫升）中的混合物在60℃下在4 MPa下搅拌整夜。将该混合物冷却和过滤，将滤液浓缩以产生2,5-二甲基四氢呋喃-3-胺。向2,5-二甲基四氢呋喃-3-胺和Et3N（53.2克，0.526摩尔）在DCM（300毫升）中的混合物中，将(Boc)2O（42克，0.193摩尔）溶解在DCM（100毫升）中并在0℃下逐滴添加到该混合物中。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌4小时，接着在该反应中加入水。水相用DCM萃取，有机层用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残留物通过柱提纯以产生(2,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐。向(2,5-二甲基四氢呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐在乙醚中的溶液中，在0℃下逐滴加入乙醚.HCl。在添加后，过滤该混合物以产生2,5-二甲基四氢呋喃-3-胺盐酸盐。
中间体101A
(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲醇
步骤1: 6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲醛
将6-氯-3-碘-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（20克，37.3毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（400毫升）中并加入二氧化硒（12.43克，112毫摩尔）。反应混合物在100℃下搅拌6小时。加入二氧化硒（4.14克，37.3毫摩尔），反应混合物在100℃下继续搅拌整夜。该反应经硅藻土过滤，用DCM冲洗并在真空中浓缩。将残留物溶解在DCM（1.0升）中并经硅藻土过滤。该材料在加载在硅胶上的同时在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯（0-5% DCM/EtOAc）产生6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲醛（10.88克，19.79毫摩尔，53.0%）。
步骤2: (6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲醇
将6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲醛（10.26克，18.66毫摩尔）溶解在DCM（250毫升）和甲醇（125毫升）中。然后将反应混合物冷却至0℃并加入硼氢化钠（0.706克，18.66毫摩尔）。反应混合物在室温下搅拌15分钟。该反应用水淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在加载在硅胶上的同时在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯（2-10% DCM/EtOAc）产生(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲醇（7.09克，12.85毫摩尔，69 %）。C26H19ClN3O [M+H]+的MS ESI计算值552，实测值552。
中间体128A
N-(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
将二(1H-咪唑-1-基)甲酮（197毫克，1.217毫摩尔）添加到1H-咪唑 (166毫克，2.434毫摩尔)和6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（250毫克，0.608毫摩尔）在CH2Cl2（4毫升）中的搅拌混合物中并将该混合物在室温下搅拌整夜。第二天，加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐（190毫克）并将该混合物在50℃下加热3小时，LCMS和TLC显示反应完全（clean reaction）。将该混合物直接加载到用EtOAc/己烷 = 0%至100%梯度洗脱的硅胶柱上以产生N-(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺（320毫克，0.604毫摩尔，99 %收率）。
中间体148A
1-((S)-苯基((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)脲
。
步骤1: 1-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲
将苯基(四氢呋喃-2-基)甲胺.HCl（640毫克，2.99毫摩尔）溶于水（3毫升）中。然后加入氰酸钾（1215毫克，14.97毫摩尔）和HCl（3毫升，36.5毫摩尔）。使反应混合物在微波照射下在80℃下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3和EtOAc。将产物萃取到EtOAc中（3x）。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩产生1-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲。
步骤2: 1-((S)-苯基((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)脲
通过SFC（Berger Multigram II，柱：Chiral Technology OZ-H 2.1 X 25cm, 5uM, UV波长: 220 nM, 流动相：40% / 60%甲醇 + 0.25%二甲基乙基胺/CO2(l), 流速：70 mL/Min, 7 min运行时间）分离1-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲的对映体（150毫克，0.681毫摩尔）。在2.46分钟观察到洗脱。收集级分并在真空中蒸发溶剂以提供1-((S)-苯基((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)脲和中间体149A-151A。
中间体351A
N-(叔丁基)-6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
。
步骤1: N-(叔丁基)-6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺:
将6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（1000毫克，1.917毫摩尔）、叔丁基胺（565微升，5.75毫摩尔）、brettphos环钯化合物（77毫克，0.096毫摩尔）、2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯（44.7毫克，0.096毫摩尔）和叔丁醇钠（553毫克，5.75毫摩尔）的混合物脱气。加入甲苯（9583微升），将反应系统脱气并在110℃下加热8小时。在真空中蒸发溶剂并在水和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取（2x），合并的有机物用水和饱和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在二氧化硅上在真空中浓缩。材料通过用EtOAc/Hex（0-15%）洗脱的正相柱色谱法提纯，以提供白色固体形式的N-(叔丁基)-6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（219毫克，0.469毫摩尔，24.47%收率）。
C29H27ClN4[M+H]+的MS ESI计算值467，实测值467。
中间体419A
6-氯-N-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
向6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.5克，0.96毫摩尔)在无水THF （5毫升）中的溶液中加入1,1,1-三氟丙-2-胺（0.13克，1.2毫摩尔）、t-Bu-X-Phos预催化剂（0.1克，0.14毫摩尔）和叔丁醇钠（0.27克，2.8毫摩尔）。在密封反应容器中在惰性气氛下将内容物加热至80℃。在4小时后，使反应混合物回到环境温度，该反应用H2O（10毫升）淬灭，有机内容物用EtOAc（2 x 50毫升）萃取，经Na2SO4干燥并浓缩。由此获得的残留物通过快速柱色谱法提纯，以提供标题化合物（0.32克，67%收率）。C28H22ClF3N4 [M+H]+的MS ESI计算值507；实测值507。
中间体431A
(S)-2-甲氧基-2-甲基-1-苯基丙-1-胺
。
步骤1: (S)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯的合成:
向(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯（1.0克，6.06毫摩尔）在无水MeOH（20毫升）中的溶液中加入4-甲氧基苯甲醛（0.82克，6.06毫摩尔）和几滴HOAc。在30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入NaBH4（0.69克，12.12毫摩尔）并在环境温度下搅拌该内容物。在2小时后，该反应用冰冷H2O（10毫升）淬灭，在减压下除去MeOH，有机内容物用EtOAc（3x25毫升）萃取。合并的有机萃取物用盐水（1x20毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并将由此获得的残留物直接送往步骤2。C17H19NO3 [M+H]+的MS ES+APCI计算值286；实测值286。
步骤2: (S)-2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯的合成:
向(S)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯（1.6克，5.61毫摩尔）在无水二氯乙烷（20毫升）中的溶液中加入4-甲氧基苯甲醛（0.76克，5.61毫摩尔）和几滴HOAc。在30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠（2.38克，11.22毫摩尔）并在环境温度下搅拌该内容物。在2小时后，该反应用冰冷H2O（10毫升）淬灭，有机内容物用CH2Cl2（2x25毫升）萃取。合并的有机萃取物用盐水（1x20毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，由此获得的残留物通过快速柱色谱法提纯以提供浅黄色液体形式的标题化合物（1.5克，66%）。C25H27NO4 [M+H]+ 的MS ES+APCI计算值406；实测值406。
步骤3: (S)-1-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-甲基-1-苯基丙-2-醇的合成:
在0℃下，向(S)-2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯（1.5克，3.7毫摩尔）在无水THF（15毫升）中的溶液中加入MeMgBr（在Et2O中的3M溶液，12.3毫升，37.0毫摩尔）并使所得混合物升温和在环境温度下搅拌。在10小时后，该反应用饱和NH4Cl水溶液（25毫升）小心淬灭，有机内容物用CH2Cl2（3 x 50毫升）萃取。在减压下除去挥发物，由此获得的残留物通过快速柱色谱法进一步提纯以提供标题化合物。C26H31NO3 [M+H]+的MS ES+APCI计算值406；实测值406。
步骤4: (S)-2-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1-苯基丙-1-胺的合成:
在0℃下，向NaH (0.13克，2.96毫摩尔)在无水THF（5毫升）中的悬浮液中加入(S)-1-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-甲基-1-苯基丙-2-醇（1.0克，2.47毫摩尔）在无水THF（10毫升）中的溶液。在15分钟后，加入MeI（0.55克，3.71毫摩尔）并将内容物加热至回流。在8小时后，使该反应回到环境温度，用冰冷H2O（10毫升）小心淬灭，有机内容物用EtOAc（3x25毫升）萃取。合并的有机萃取物用盐水（1x20毫升）洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以提供标题化合物。
C27H33NO3 [M+H]+的MS ES+APCI计算值420；实测值420。
步骤5: (S)-2-甲氧基-2-甲基-1-苯基丙-1-胺的合成:
向(S)-2-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1-苯基丙-1-胺（0.7克，1.67毫摩尔）在无水MeOH中的溶液中加入钯/碳（0.1克）并在环境温度下在氢气气氛中搅拌该内容物。在14小时后，经硅藻土垫过滤反应混合物并在减压下除去挥发物。由此获得的残留物通过制备HPLC进一步提纯以提供标题化合物。
实施例
根据方案1制备实施例1-42。
实施例1
1-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]脲
。
步骤1: 6-氯-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中间体1C；6.08克，11.65毫摩尔）、脯氨酸（0.42克，3.65毫摩尔）、碘化铜(I)（0.24克，1.260毫摩尔）、碳酸钾（9.83克，71.1毫摩尔）和甲胺盐酸盐（3.26克，48.3毫摩尔）在DMSO（45毫升）中在70℃下搅拌24小时。达到室温，加入氢氧化铵，并将产物萃取到DCM（x2）中。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（6-50% EtOAc-己烷）产生6-氯-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺。C26H21ClN4 [M+1]+的MS ESI计算值425，实测值425。
步骤2: (R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
在20毫升微波管瓶中将6-氯-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（332毫克，0.781毫摩尔）、(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)脲（中间体20C；193毫克，1.059毫摩尔）、BrettPhos预催化剂（48.0毫克，0.060毫摩尔）和碳酸铯（759毫克，2.330毫摩尔）溶于1,4-二氧杂环己烷（6毫升）中。抽空该管瓶并用氮气回填(x3)，该反应在100℃下搅拌3小时。达到室温，反应混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗脱，滤液在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-100% EtOAc-DCM）产生(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲。C35H31FN6O [M+1]+的MS ESI计算值571，实测值571。
步骤3: 1-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]脲
(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（404毫克，0.708毫摩尔）和三乙基硅烷（0.170毫升，1.062毫摩尔）在室温下在TFA（5毫升）中搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，加入饱和NaHCO3，并将产物萃取到EtOAc中（x2）。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经硅藻土过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-15% MeOH-EtOAc）产生1-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]脲。C16H17FN6O [M+1]+的MS ESI计算值329，实测值329。
实施例2
(R)-1-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
步骤1: 6-氯-N-乙基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中间体1C；5.53克，10.60毫摩尔）、脯氨酸（0.42克，3.65毫摩尔）、碘化铜(I)（0.21克，1.103毫摩尔）、碳酸钾（7.40克，53.5毫摩尔）和乙胺盐酸盐（2.78克，34.1毫摩尔）在DMSO（30毫升）中在70℃下搅拌24小时。达到室温，加入氢氧化铵并将产物萃取到DCM中（x2）。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（6-50% EtOAc-己烷）产生6-氯-N-乙基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺。C27H23ClN4 [M+1]+的MS ESI计算值439，实测值439。
步骤2: (R)-1-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将6-氯-N-乙基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（3克，6.83毫摩尔）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（1.68克，10.25毫摩尔）和BrettPhos预催化剂（546毫克，0.68毫摩尔）溶于THF（13毫升）中。将所得混合物脱气5分钟，接着在室温下加入叔丁醇钠（6834微升，13.67毫摩尔）。在将该混合物再脱气5分钟后，在氮气下将该反应加热至50℃ 6小时，达到室温，加入饱和NH4Cl，该混合物用EtOAc萃取。有机层用水洗涤，干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-100% EtOAc/己烷）产生(R)-1-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C36H34N6O [M+1]+的MS ESI计算值567，实测值567。
步骤3: (R)-1-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
(R)-1-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（187毫克，0.330毫摩尔）和三乙基硅烷（0.080毫升，0.501毫摩尔）在室温下在TFA（2毫升）中搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，加入饱和NaHCO3，并将产物萃取到EtOAc中（x2）。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经硅藻土过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-10% MeOH-EtOAc）产生(R)-1-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C17H20N6O [M+1]+的MS ESI计算值325，实测值325。
根据方案1遵循与对实施例1所述类似的程序使用适当的吡唑并吡啶（中间体1C）、适当的芳基氯和市售或合成脲（使用与中间体20C-24C相同的程序制备）制备实施例3-38（表1），这可以由有机合成领域的普通技术人员实现。实施例6、8、9、11、12、16、17、18、21、25、27、28、30和38的化合物以三氟乙酸盐的形式获得。
实施例39和40
1-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-{3-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}脲（实施例39）和1-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-{3-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}脲（实施例40）
。
步骤1: 4-(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基吗啉
使用对6-氯-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（实施例1，步骤1）描述的相同程序制备4-(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基吗啉。C30H27ClN4O [M+1]+的MS ESI计算值495，实测值495。
步骤2: 1-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-(3-(2-甲基吗啉代)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
使用对(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（实施例1，步骤2）描述的相同程序制备1-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-(3-(2-甲基吗啉代)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲。C40H40N6O3 [M+1]+的MS ESI计算值653，实测值653。
步骤3: 1-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-(3-(2-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
使用对1-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]脲（实施例1，步骤3）描述的相同程序制备1-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-(3-(2-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲。C21H26N6O3 [M+1]+的MS ESI计算值411，实测值411。
步骤4: 1-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-{3-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}脲和1-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-{3-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}脲
通过SFC（Berger Multigram II SFC, 柱：Chiral Technology IC-H 2.1 X 25cm, 5 uM, 流动相：39%至61% MeOH + 0.25%二甲基乙基胺/CO2(l)，流速：70 mL/min, 6 min运行时间）分离1-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基)-3-(3-(2-甲基吗啉代)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲的对映体（38毫克，0.072毫摩尔）。收集级分并在真空中蒸发溶剂以提供1-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-{3-[(2R)-2-甲基吗啉-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}脲 (9.91毫克，0.024毫摩尔，67%)和1-[(1S)-2-甲氧基-1-苯基乙基]-3-{3-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}脲。C21H26N6O3 [M+1]+的MS ESI计算值411，实测值411。
(实施例39)。C21H26N6O3 [M+1]+的MS ESI计算值411，实测值411；
(实施例40)。
实施例41和42
1-[(3R,4S)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（实施例41）和1-[(3S,4R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（实施例42）
。
步骤1: 4-(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吗啉
使用对6-氯-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（实施例1，步骤1） 描述的相同程序制备4-(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吗啉。C29H25ClN4O [M+1]+的MS ESI计算值481，实测值481。
步骤2: 1-((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-吗啉-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
在5毫升微波管瓶中将4-(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吗啉（200毫克，0.416毫摩尔）、1-((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)脲（中间体24C；137毫克，0.624毫摩尔）、BrettPhos预催化剂（33.2毫克，0.042毫摩尔）和叔丁醇钾（93毫克，0.832毫摩尔）溶于DMA（2毫升）中。该管瓶用氩气脱气并将该反应在100℃下搅拌整夜。达到室温，反应混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗脱。滤液在真空中用硅胶浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-10% DCM/MeOH）以产生1-((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-吗啉-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲。C41H41N7O2 [M+1]+的MS ESI计算值664，实测值664。
步骤3: 1-[(3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
将1-((3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-吗啉-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（98.5毫克，0.148毫摩尔）溶解在TFA（1毫升）中并加入三乙基硅烷（0.036毫升，0.223毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。该反应混合物用DMF（1毫升）稀释，过滤并通过质量引发的反相HPLC提纯。含有纯净化合物的级分在真空中浓缩以提供1-[(3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲。C22H27N7O2 [M+1]+的MS ESI计算值422，实测值422。
步骤4: 1-[(3R,4S)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲和1-[(3S,4R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
通过SFC（Berger Multigram II SFC, 柱：Chiral Technology IC 2.1 X 25cm, 5 uM, 流动相：40%至60% MeOH + 0.25%二甲基乙基胺/CO2(l)，流速：70 mL/min, 12 min运行时间）分离1-[(3R和S, 4S和R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲的对映异构体（63.5毫克，0.098毫摩尔）。收集级分并在真空中蒸发溶剂，溶解在ACN/水中并冻干以提供1-[(3R,4S)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（15.6毫克，0.037毫摩尔，50%）和1-[(3S,4R)-1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基]-3-(3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（实施例42作为该化合物的三氟乙酸盐获得）。C22H27N7O2 [M+1]+的MS ESI计算值422，实测值422。
（实施例41）。C22H27N7O2 [M+1]+的MS ESI计算值422，实测值422。
（实施例42）。
根据方案2制备实施例43-46。
实施例43
(S)-1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-1-苯基乙基)脲
。
步骤1: 6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
在密封容器中装入6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中间体1C；5.0克，9.58毫摩尔）、乙酰基丙酮（0.979毫升，9.58毫摩尔）、乙酰丙酮铜（0.251克，0.958毫摩尔）和碳酸铯（6.24克，19.17毫摩尔）在DMF（25.2毫升）中的混合物。将该系统脱气并加入氢氧化铵（13.33毫升，96毫摩尔）。将该反应在60℃下加热16小时。然后将该反应倒入10% NH4OH水溶液（150毫升）、盐水（50毫升）和EtOAc（75毫升）的溶液中。分离各层并用EtOAc（75毫升）萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。残留物通过快速色谱法提纯（0-45% EtOAc/己烷）以提供6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺。C25H19ClN4 [M+1]+的MS ESI计算值411，实测值411。
步骤2: (S)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-1-苯基乙基)脲
使用对(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（实施例1，步骤2）描述的相同程序制备(S)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-1-苯基乙基)脲。C35H32N6O2 [M+1]+的MS ESI计算值569，实测值569。
步骤3: (S)-1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-1-苯基乙基)脲
使用对[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3-[3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]脲（实施例1，步骤3）描述的相同程序制备(S)-1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(2-甲氧基-1-苯基乙基)脲。C16H18N6O2 [M+1]+的MS ESI计算值327，实测值327。
实施例46
1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-[(1R)-1-苯基乙基]脲（实施例46）
。
步骤1: (R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲:
将6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（500毫克，1.217毫摩尔）, (R)-1-(1-苯基乙基)脲（400毫克，2.434毫摩尔）、碳酸铯（1023毫克，3.14毫摩尔）和氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)（58.3毫克，0.073毫摩尔）与二氧杂环己烷（11毫升）一起装在40毫升管瓶中。将该系统脱气并在100℃下搅拌3小时。反应混合物在真空中蒸发并通过用己烷/EtOAc(0-50%)洗脱的正相柱色谱法提纯，以提供灰白色固体形式的(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（333毫克，0.618毫摩尔，50.8%收率）。
C34H30N6O[M+H]+的MS ESI计算值539，实测值539。
步骤2: (R)-1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲:
用三氟乙酸（2660微升，34.5毫摩尔）处理(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（310毫克，0.576毫摩尔）和三乙基硅烷（184微升，1.151毫摩尔）在DCM（5232微升）中的溶液并在室温下搅拌1小时。反应混合物在真空中蒸发，在EtOAc/饱和NaHCO3水溶液之间分配并用EtOAc萃取(2x)。合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以提供粗产物，其通过用MeOH/EtOAc（0-10%）洗脱的正相柱色谱法提纯，以提供灰白色固体形式的(R)-1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（145毫克，0.489毫摩尔，85%收率）。
C15H16N6O[M+H]+的MS ESI计算值297，实测值297。
根据方案2遵循对实施例43描述的类似程序使用适当的市售或合成脲（中间体20C和22C）制备实施例44-46（表2）。
根据方案3制备实施例47-49。
实施例47
(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
。
步骤1: (R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（5C；4.0克，9.73毫摩尔）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（2.4克，14.60毫摩尔）、碳酸铯（7.9克，24.34毫摩尔）和BrettPhos预催化剂（467毫克，0.584毫摩尔）与1.4-二氧杂环己烷（88毫升）一起装在350毫升压力容器中。将该系统脱气并在100℃下搅拌8小时。反应混合物经硅藻土过滤，在真空中蒸发，溶解在DCM中并通过快速色谱法提纯（0-20 % EtOAc/DCM）以提供(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C34H30N6O2 [M+1]+的MS ESI计算值539，实测值539。
步骤2: (R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
在0℃下用乙酰氯（0.131毫升，1.838毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液逐滴处理(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（900毫克，1.671毫摩尔）和DIEA（0.584毫升，3.34毫摩尔）在THF（16毫升）中的溶液。该反应在0℃下搅拌10分钟，然后使其升温至室温并搅拌1小时。在真空中蒸发溶剂并通过快速色谱法提纯（0-30% EtOAc/DCM）以提供(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺。C36H32N6O2 [M+1]+的MS ESI计算值581，实测值581。
步骤3: (R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
用TFA（7.16毫升，93毫摩尔）处理(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺（900毫克，1.550毫摩尔）和三乙基硅烷（0.495毫升，3.10毫摩尔）在DCM（14毫升）中的溶液。该反应在室温下搅拌1小时。该反应混合物在真空中蒸发并使残留物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。水层用EtOAc萃取，合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发。残留物通过快速色谱法提纯（0-10% MeOH/DCM）以提供(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺。C17H18N6O2 [M+1]+的MS ESI计算值339，实测值339。
根据方案3遵循对实施例47描述的类似程序使用适当的合成脲（中间体21C和22C）制备实施例48和49（表3）。
根据方案4制备实施例50-56。
实施例50
(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙磺酰胺
向装有乙磺酰氯（10.53微升，0.111毫摩尔）的8毫升管瓶中加入在DCM（1毫升）和吡啶（0.1毫升）中的(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（实施例47，步骤1；20毫克，0.037毫摩尔）。该反应混合物在室温下搅拌2小时。通过与MP-Trisamine（91毫克，0.186毫摩尔）一起摇振3小时，淬灭过量磺酰氯。过滤该树脂，在真空中除去挥发物，将所得残留物溶解在TFA（1毫升）中并在室温下搅拌1小时。加入三乙基硅烷（5.93微升，0.037毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。该反应混合物在真空中浓缩，将所得粗制残留物溶解在DMSO（1.5毫升）中，过滤，并通过质量引发的反相HPLC提纯以提供(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙磺酰胺。C17H20N6O3S [M+1]+的MS ESI计算值389，实测值389。
根据方案4遵循对实施例50描述的类似程序使用适当的磺酰氯制备实施例51-56（表4）。实施例51-56的化合物以三氟乙酸盐的形式获得。
根据方案5制备实施例57-58。
实施例57
(R)-1-(3-(乙基氨基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
步骤1: (R)-N-乙基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
将(R)-1-(3-(乙基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（实施例2，步骤2；680毫克，1.198毫摩尔）溶解在DCM（20毫升）中，装入DIEA（0.42毫升，2.396毫摩尔）并冷却至0℃。逐滴加入乙酰氯（0.095毫升，1.318毫摩尔）并将该反应升温至室温并搅拌1小时。向该反应中装入TFA（2.3毫升，30.0毫摩尔）和三乙基硅烷（0.20毫升，1.198毫摩尔）并在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂，残留物用DCM（3毫升）和三乙胺（1毫升）处理并搅拌15分钟。残留物通过快速色谱法提纯（2-10% MeOH/DCM w/NH3）以提供(R)-N-乙基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺。C19H22N6O2 [M+1]+的MS ESI计算值366，实测值366。
步骤2: (R)-N-乙基-N-(7-氟-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
将(R)-N-乙基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺（154毫克，0.420毫摩尔）溶解在DMA（1毫升）和甲醇（1毫升）中，装入粉状Selectfluor®（164毫克，0.462毫摩尔）并在室温下搅拌整夜。然后将该反应加热至55℃ 8小时。所得粗制残留物通过质量引发的反相HPLC提纯。含有纯净化合物的级分经PS-HCO3柱过滤，滤液在真空中浓缩以产生(R)-1-(3-(乙基氨基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C19H21FN6O2 [M+1]+的MS ESI计算值385，实测值385。
步骤3: (R)-1-(3-(乙基氨基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-N-乙基-N-(7-氟-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺（27毫克，0.070毫摩尔）溶解在THF（3毫升）中，装入HCl（300微升，3.65毫摩尔）并加热至60℃ 4小时。在真空中除去溶剂，将残留物溶于DMF中并通过质量引发的反相HPLC提纯。含有纯净化合物的级分经PS-HCO3柱过滤，滤液在真空中浓缩以产生(R)-1-(3-(乙基氨基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C17H19FN6O [M+1]+的MS ESI计算值343，实测值343。
实施例58
(R)-N-(7-氟-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
将(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺（实施例47；75毫克，0.222毫摩尔）溶解在DMA（0.5毫升）和甲醇（0.5毫升）中，装入粉状Selectfluor®（86毫克，0.244毫摩尔）并在室温下搅拌整夜。然后将该反应加热至65℃ 2小时。所得粗制残留物通过质量引发的反相HPLC提纯。含有纯净化合物的级分经PS-HCO3柱过滤，滤液在真空中浓缩以产生(R)-N-(7-氟-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺。C17H17FN6O2 [M+1]+的MS ESI计算值357，实测值357。
根据方案6制备实施例59。
实施例59
(R)-1-(3-氨基-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
步骤1: (R)-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（实施例47，步骤1；503毫克，0.934毫摩尔）和异苯并呋喃-1,3-二酮（159毫克，1.074毫摩尔）添加到1.5毫升微波管瓶中，装入二氧杂环己烷（4毫升）并加热至110℃ 4.5小时。在真空中浓缩溶剂，残留物通过快速色谱法提纯（2-10% EtOAc/DCM）以产生(R)-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C42H32N6O3 [M+1]+的MS ESI计算值669，实测值669。
步骤2: (R)-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（229毫克，0.342毫摩尔）溶解在DCM（2毫升）中，装入TFA（660微升，8.56毫摩尔）和三乙基硅烷（54.7微升，0.342毫摩尔）并在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩溶剂，残留物用三乙胺（1毫升）处理。经由快速色谱法（10-100% EtOAc/DCM）提纯提供(R)-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C23H18N6O3 [M+1]+的MS ESI计算值427，实测值427。
步骤3: (R)-1-(3-氨基-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（114毫克，0.267毫摩尔）溶解在DMA（1毫升）和甲醇（1毫升）中，装入粉状Selectfluor®（108毫克，0.305毫摩尔）并在室温下搅拌20小时。在真空中浓缩溶剂，残留物通过快速色谱法提纯（3-15% MeOH/DCM）。然后将所得粗制混合物溶解在EtOH（3毫升）中，装入水合肼（0.130毫升，2.67毫摩尔）并加热至85℃ 30分钟。在真空中浓缩溶剂，残留物通过质量引发的反相HPLC提纯，接着通过快速色谱法提纯（2-10% MeOH/DCM）以产生(R)-1-(3-氨基-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C15H15FN6O [M+1]+的MS ESI计算值315，实测值315。
根据方案7制备实施例60。
实施例60
(R)-1-(3-(乙基氨基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
步骤1: (R)-1-(7-溴-3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（实施例2；316毫克，0.974毫摩尔）溶解在乙腈（10毫升）和DMF（2毫升）中，然后加入NBS（225毫克，1.266毫摩尔）。该反应在室温下搅拌整夜。在真空中浓缩溶剂，残留物通过快速色谱法提纯（2-10% MeOH/DCM）以产生(R)-1-(7-溴-3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C17H19BrN6O [M+1]+的MS ESI计算值403，实测值403。
步骤2: (R)-1-(3-(乙基氨基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
在烘干的5毫升微波管瓶中装入(R)-1-(7-溴-3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（100毫克，0.198毫摩尔）、PdOAc2（8.5毫克，0.038毫摩尔）和PCy3-BF4H（30毫克，0.08毫摩尔）。将反应混合物密封在氮气下，然后装入二氧杂环己烷（1.0毫升）和NMP（0.25毫升），接着逐滴添加二甲基锌（1.653毫升，1.984毫摩尔，1.2 M在甲苯中）。将该反应加热至100℃并搅拌17小时。该反应用TFA淬灭直至析气停止，然后倒入饱和NaHCO3水溶液中。水层用EtOAc萃取（x3）。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物通过快速色谱法提纯（0-20% MeOH/DCM），接着通过质量引发的反相HPLC提纯。含有纯净化合物的级分经PS-HCO3柱过滤，滤液在真空中浓缩以产生(R)-1-(3-(乙基氨基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C18H22N6O [M+1]+的MS ESI计算值339，实测值339。
实施例68
(R)-1-(3-氨基-4-(羟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
4-羟基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈
将(E)-3-氨基丁-2-烯腈（9.7克，118毫摩尔）和双(2,4,6-三氯苯基)丙二酸酯（58.4克，126毫摩尔）在二甘醇二甲醚（120毫升）中的混合物加热至120℃ 2.5小时。将该混合物冷却至室温并倒入Et2O中，过滤以收集沉淀物。该沉淀物用Et2O洗涤以获得4-羟基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈。C7H7N2O2 [M+H]+的MS ESI计算值151，实测值151。
4,6-二氯-2-甲基烟腈
在4-羟基-2-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈（10.36克，69.0毫摩尔）在DMF（21.4毫升，276毫摩尔）中的混合物中缓慢装入POCl3（25.7毫升，276毫摩尔）并加热至90℃ 17小时。将该混合物小心倒入200毫升6N KOH和MeCN的1:1混合物中，用MeCN冲洗烧瓶并小心地用6N KOH和饱和NaHCO3水溶液进一步碱化，然后萃取到Et2O中（2x）。有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残留物经快速色谱法提纯（0-30% EtOAc/Hex）以提供4,6-二氯-2-甲基烟腈。
2-(溴甲基)-4,6-二氯烟腈
向4,6-二氯-2-甲基烟腈（2.15克，11.50毫摩尔）在CCl4（45毫升）中的溶液中装入AIBN（1.93克，11.75毫摩尔）和NBS（4.37克，24.55毫摩尔），密封并加热至75℃ 16小时。将该混合物直接倒在SiO2上并经快速色谱法提纯（5-15% Et2O/己烷）以提供2-(溴甲基)-4,6-二氯烟腈。C7H4BrCl2N2 [M+H]+的MS ESI计算值265，实测值265。
乙酸(4,6-二氯-3-氰基吡啶-2-基)甲酯
向2-(溴甲基)-4,6-二氯烟腈（354.8毫克，1.334毫摩尔）在DMF（7毫升）中的溶液中装入乙酸钠（198毫克，2.414毫摩尔）并在室温下搅拌2小时。该反应用水淬灭，用Et2O萃取两次。有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生乙酸(4,6-二氯-3-氰基吡啶-2-基)甲酯。C9H7Cl2N2O2 [M+H]+的MS ESI计算值245，实测值245。
乙酸(R)-(4-氯-3-氰基-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)吡啶-2-基)甲酯
将乙酸(4,6-二氯-3-氰基吡啶-2-基)甲酯（366.3毫克，1.495毫摩尔）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（443毫克，2.70毫摩尔）和Xantphos G2预催化剂（130毫克，0.146毫摩尔）在THF（2毫升）中的混合物密封，用氩气鼓泡，装入三乙胺（0.73毫升，5.24毫摩尔）并加热至50℃ 17小时。该混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗脱，在真空中浓缩并经快速色谱法提纯（25-100% Et2O/Hex）以提供乙酸(R)-(4-氯-3-氰基-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)吡啶-2-基)甲酯。C18H18ClN4O3 [M+H]+的MS ESI计算值373，实测值373。
(R)-1-(3-氨基-4-(羟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
向乙酸(R)-(4-氯-3-氰基-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)吡啶-2-基)甲酯（59.1毫克，0.159毫摩尔）在乙醇（2毫升）中的溶液中装入水合肼（46微升，0.948毫摩尔），密封并加热至100℃ 14.5小时。该混合物在真空中浓缩，残留物经快速色谱法提纯（0-20% MeOH/DCM，然后0-20% MeOH/EtOAc）以提供(R)-1-(3-氨基-4-(羟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C16H19N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值327，实测值327。
实施例69
(R)-1-(3-氨基-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
4,6-二氯-2-(甲氧基甲基)烟腈
向2-(溴甲基)-4,6-二氯烟腈（378.9毫克，1.425毫摩尔）在MeOH（5.0毫升）中的溶液中装入四氟硼酸银(I)（360毫克，1.849毫摩尔）并在50℃下搅拌17小时。LCMS显示转化成所需物质。该混合物在真空中浓缩并经快速色谱法提纯（15-60% Et2O/己烷）以提供4,6-二氯-2-(甲氧基甲基)烟腈。C8H7Cl2N2O [M+H]+的MS ESI计算值217，实测值217。
(R)-1-(4-氯-5-氰基-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-3-(1-苯基乙基)脲
密封4,6-二氯-2-(甲氧基甲基)烟腈（75.7毫克，0.349毫摩尔）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（77毫克，0.469毫摩尔）和Xantphos G2（39毫克，0.044毫摩尔）在THF（2毫升）中的混合物，用氩气鼓泡，装入三乙胺（0.17毫升，1.220毫摩尔）并加热至50℃ 17小时。将该混合物冷却并经硅藻土过滤，用EtOAc洗脱，然后在真空中浓缩并经快速色谱法提纯（25-100% Et2O/己烷）以提供(R)-1-(4-氯-5-氰基-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C17H18ClN4O2 [M+H]+的MS ESI计算值345，实测值345。
(R)-1-(3-氨基-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
在密封管瓶中将(R)-1-(4-氯-5-氰基-6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)-3-(1-苯基乙基)脲（151.4毫克，0.439毫摩尔）和水合肼（75微升，1.546毫摩尔）在EtOH（4毫升）中的溶液加热至100℃ 18小时。该混合物在真空中浓缩并经快速色谱法提纯（0-20% MeOH/EtOAc）以提供(R)-1-(3-氨基-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C17H21N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值341，实测值341。
实施例71
(R)-1-(3-(乙基氨基)-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
向(R)-1-(3-氨基-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（34.8毫克，0.102毫摩尔）在氯仿 (0.6毫升)和MeOH（0.3毫升）中的溶液中装入MgSO4（45毫克，0.374毫摩尔）、TFA (24微升，0.312毫摩尔)和乙醛（0.02毫升，0.354毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌1小时，然后装入氰基硼氢化钠（22毫克，0.350毫摩尔），接着在室温下搅拌1.5小时。过滤该混合物以除去不溶物，用MeOH和DCM冲洗并在真空中浓缩。残留物通过质量引发的反相HPLC提纯以提供(R)-1-(3-(乙基氨基)-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C19H25N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值369，实测值369。
实施例72
(R)-N-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
。
向(R)-1-(3-氨基-4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（30毫克，0.088毫摩尔）在THF（1毫升）中的溶液中装入吡啶（72微升，0.890毫摩尔）和AcCl（62微升，0.872毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌17小时，然后加入1N NaOH（1.2毫升，1.200毫摩尔）并在室温下搅拌2小时，然后加热至50℃ 1小时。该反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并萃取到EtOAc中。该混合物用饱和NH4Cl水溶液、接着盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并经快速色谱法提纯（0-20% MeOH/DCM）以产生(R)-N-(4-(甲氧基甲基)-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺。C19H23N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值383，实测值383。
实施例73
(R)-1-(3-((3-氧代环戊-1-烯-1-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
(R)-1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（52.9毫克，0.179毫摩尔）、环戊烷-1,3-二酮（34.1毫克，0.348毫摩尔）和MgSO4（167.7毫克，1.393毫摩尔）在甲苯（2毫升）中的混合物在密封的5毫升微波管瓶中加热至150℃ 1小时。LCMS显示形成产物。将该混合物直接倒在硅胶上并经快速色谱法提纯（Biotage SNAP 10g, 0-20% MeOH/DCM）以提供黄色固体形式的(R)-1-(3-((3-氧代环戊-1-烯-1-基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（3.11毫克，8.26 µmol, 4.63%收率）。C20H21N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值377，实测值377。
实施例106
1-((1S,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基丙基)-3-(4-甲基-3-吗啉代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
。
步骤1: 4-(6-氯-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吗啉
将6-氯-3-碘-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（中间体1C；2克，3.73毫摩尔）、吗啉（0.488毫升，5.60毫摩尔）、叔丁醇钠（0.538克，5.60毫摩尔）和氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异-丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)、甲基-叔丁基醚加合物（0.152克，0.187毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（10毫升）中并在氩气下脱气5分钟。将反应混合物在微波辐射下加热至60℃ 30分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在加载到硅胶上的同时在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯（5-30% EtOAc/己烷）产生4-(6-氯-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吗啉。C30H28ClN4O [M+H]+的MS ESI计算值495，实测值495。
步骤2: 1-((1S,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基丙基)-3-(4-甲基-3-吗啉代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
将4-(6-氯-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吗啉（75毫克，0.152毫摩尔）、1-((1S,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基丙基)脲（48.2毫克，0.227毫摩尔）、BrettPhos环钯化合物（12.10毫克，0.015毫摩尔）、碳酸铯（128毫克，0.394毫摩尔）、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯（8.13毫克，0.015毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（1毫升）中并在氩气下吹扫5分钟。将反应混合物加热至90℃并搅拌6小时。该反应混合物经硅藻土过滤，用甲醇冲洗并在真空中浓缩。将粗制残留物溶解在TFA（1毫升）中并加入三乙基硅烷（0.036毫升，0.227毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用DCM稀释并在真空中浓缩。该反应混合物用DMF（1毫升）稀释，过滤并通过质量引发的反相HPLC提纯。含有纯净化合物的级分经PS-HCO3柱过滤，滤液在真空中浓缩以产生1-((1S,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基丙基)-3-(4-甲基-3-吗啉代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲。C21H26FN6O3 [M+H]+的MS ESI计算值429，实测值429。
实施例108
1-[(1S,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基丙基]-3-[4-(羟甲基)-3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]脲
。
步骤1: 6-氯-3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲醛
将4-(6-氯-4-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吗啉（实施例106，步骤1；450.9毫克，0.911毫摩尔）溶解在二氧杂环己烷（10毫升）中并加入二氧化硒（303毫克，2.73毫摩尔）。将反应混合物在回流下搅拌整个周末。该反应经硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗，并在真空中浓缩。残留物用DCM稀释并经硅藻土过滤。滤液在加载到硅胶上的同时在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯（5-40% EtOAc/己烷）产生6-氯-3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲醛。C30H26ClN4O2 [M+H]+的MS ESI计算值509，实测值509。
步骤2: (6-氯-3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲醇
将6-氯-3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲醛（292.2毫克，0.574毫摩尔）溶解在DCM（3毫升）和甲醇（3毫升）中。然后加入硼氢化钠（21.72毫克，0.574毫摩尔）并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。该反应用水淬灭并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在加载到硅胶上的同时在真空中浓缩。通过快速色谱法提纯（5-40%EtOAc/己烷）产生(6-氯-3-吗啉代-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)甲醇。C30H28ClN4O2 [M+H]+的MS ESI计算值511，实测值511。
步骤3: 1-[(1S,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基丙基]-3-[4-(羟甲基)-3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]脲
使用对1-((1S,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基丙基)-3-(4-甲基-3-吗啉代-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（实施例106，步骤2）描述的相同程序制备1-[(1S,2R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基丙基]-3-[4-(羟甲基)-3-吗啉-4-基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]脲。C21H25FN6O4 [M+H]+的MS ESI计算值445，实测值445。
实施例121
1-{3-[(2-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}-3-[(1R)-1-苯基乙基]脲
。
步骤1: 6-氯-N-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
将2-甲氧基苯胺（0.18克）、6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶（0.50克）、Cs2CO3（0.94克）和(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)（0.071克）在甲苯（6毫升）中的混合物脱气并用氮气回填（3次），然后在80℃下加热整夜。冷却该反应并用乙酸乙酯（15毫升）和水（10毫升）稀释。该混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液，有机层用盐水（10毫升）洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并在减压下蒸发溶剂。残留物通过在硅胶上用EtOAc/异己烷 = 25%洗脱的柱色谱法提纯以产生棕色固体形式的6-氯-N-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（380毫克，77%收率）。
步骤2和3: 1-{3-[(2-甲氧基苯基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基}-3-[(1R)-1-苯基乙基]脲由6-氯-N-(2-甲氧基苯基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺根据实施例1步骤 2和3中的类似程序制备。C22H22N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值403，实测值403。
实施例135
(R)-1-(3-(乙基氨基)-7-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（50毫克，0.154毫摩尔）和三氟甲烷亚磺酸钠（72.2毫克，0.462毫摩尔）溶解在含有2.5:1:0.5的DCE: 水: DMSO的溶剂混合物中，冷却至0℃，加入叔丁基过氧化氢（0.107毫升，0.771毫摩尔）并将反应逐渐升温至室温。在以36小时的跨距以相等浓度再加入两次叔丁基过氧化氢后，使该反应在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM）产生(R)-1-(3-(乙基氨基)-7-(三氟甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。MS ESI [M+H]+计算值393，实测值393。
实施例136
(R)-1-(1-苯基乙基)-3-(1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲
。
步骤1: (E)-2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺
将6-氯-3-碘-三苯甲基-1H-吡唑并[4.3-c]吡啶（中间体1C, 2克，3.73毫摩尔）、N,N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛（DMF-DMA）（4.45克，37.3毫摩尔）在125℃下搅拌12小时。将反应浓缩并使过量DMF-DMA与甲苯共沸。用环戊基甲基醚研制产生(E)-2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺。C29H24ClIN4 [M+H]+的MS ESI计算值591，实测值591。
步骤2: 2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)乙胺
(E)-2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺（2.2克，3.73毫摩尔）和苄基胺（1.02克，7.46毫摩尔）在DCE:AcOH:EtOH的3:1:1溶液（10毫升）中在85℃下搅拌3小时。通过真空除去溶剂并将残留物溶解在DCE（15毫升）中，加入三乙酰氧基硼氢化钠（3.16克，14.9毫摩尔）、乙酸（0.9克，14.9毫摩尔）并在室温下搅拌6小时。使反应在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配并分离有机物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-10% MeOH-EtOAc）产生2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)乙胺。C34H28ClIN4 [M+H]+的MS ESI计算值685，实测值685。
步骤3: 7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶
将2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)乙胺（268毫克，0.391毫摩尔）和RuPhos预催化剂（16毫克，0.02毫摩尔）装在1打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，并溶于1,4-二氧杂环己烷（2毫升）中。加入2M NaOtBu/THF溶液（0.5毫升，0.978毫摩尔）并将反应加热至55℃ 1小时。该反应混合物用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-25% EtOAc-己烷）产生7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶。C35H29ClN4O [M+H]+的MS ESI计算值558，实测值558。
步骤4: (R)-1-(3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶（30毫克，0.054毫摩尔）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（13.26毫克，0.081毫摩尔）、碳酸铯（61.4毫克，0.188毫摩尔）和BrettPhos预催化剂（4.8毫克）装在1打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，并溶于1,4-二氧杂环己烷（0.4毫升）中并将反应加热至100℃ 1小时。该反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-75% EtOAc-己烷）产生(R)-1-(3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C44H40N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值685，实测值685。
步骤5: (R)-1-(1-苯基乙基)-3-(1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲
将(R)-1-(3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲（22毫克，0.032毫摩尔）溶于TFA（0.1毫升）中并在室温下搅拌30分钟。向该反应中加入三乙基硅烷（21微升，0.128毫摩尔），在室温下搅拌15分钟，然后加热至80℃ 30分钟。将反应混合物浓缩，溶于DCM中并用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM）产生(R)-1-(1-苯基乙基)-3-(1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲。C17H18N6O [M+H]+的MS ESI计算值323，实测值323。
实施例137
(S)-1-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-3-(1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲
。
步骤1: (S)-1-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-3-(3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲
将7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶（40毫克，0.072毫摩尔）、(S)-1-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)脲（22.4毫克，0.108毫摩尔）、碳酸铯（82毫克，0.25毫摩尔）和BrettPhos预催化剂（6.5毫克，7.18μM）装在1打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，溶于1,4-二氧杂环己烷（0.4毫升）中并将反应加热至100℃ 30分钟。该反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-75% EtOAc-己烷）产生(S)-1-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-3-(3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲。C46H44N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值729，实测值729。
步骤2: (S)-1-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-3-(1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲
将(S)-1-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-3-(3-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲（38毫克，0.052毫摩尔）溶于TFA（0.17毫升）中并在室温下搅拌30分钟。向该反应中加入三乙基硅烷（34微升，0.209毫摩尔），在室温下搅拌15分钟，然后加热至80℃ 30分钟。将反应混合物浓缩，溶于DCM中并用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM）产生(S)-1-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)-3-(1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲。C19H22N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值367，实测值367。
实施例138
1-((R)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲
。
步骤1: N-苄基-1-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙-2-胺
6-氯-3-碘-三苯甲基-1H-吡唑并[4.3-c]吡啶（中间体1C，2克，3.73毫摩尔）、N,N二甲基乙酰胺-二甲缩醛（DMA-DMA）（4.97克，37.3毫摩尔）在125℃下搅拌12小时。将反应浓缩并使过量DMF-DMA与甲苯共沸。所得中间体和对甲氧基苄基胺（2.05克，14.9毫摩尔）在DCE:AcOH:EtOH的3:1:1溶液（20毫升）中在85℃下搅拌3小时。通过真空除去溶剂并将残留物溶于DCE（15毫升）中，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠（3.16克，14.9毫摩尔）和乙酸（0.9克，14.9毫摩尔），然后将该混合物在室温下搅拌6小时。使反应混合物在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配并分离有机物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-90% -EtOAc-己烷）产生N-苄基-1-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙-2-胺。C35H30ClIN4 [M+H]+的MS ESI计算值700，实测值700。
步骤2: 7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶
将N-苄基-1-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙-2-胺（670毫克，0.958毫摩尔）和RuPhos预催化剂（70毫克，0.096毫摩尔）装在2打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，并溶于甲苯（4.8毫升）中。加入2M NaOtBu/THF溶液（1.2毫升，2.4毫摩尔）并将反应混合物加热至55℃ 12小时。冷却反应混合物并用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-50% EtOAc-己烷）产生7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶。C35H30ClIN4 [M+H]+的MS ESI计算值572，实测值572。
步骤3: 1-(3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲
将7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶（150毫克，0.263毫摩尔）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（64.7毫克，0.394毫摩尔）、碳酸铯（257毫克，0.788毫摩尔）和BrettPhos预催化剂（23.8毫克，0.026毫摩尔）装在1打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，并溶于1,4-二氧杂环己烷（1.4毫升）中。该混合物在100℃下加热1小时，然后将其用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-80% EtOAc-己烷）产生1-(3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲。C26H28N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值 699，实测值699。
步骤4: 1-((R)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲
将1-(3-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲（100毫克，0.143毫摩尔）溶于TFA（0.7毫升）中并在室温下搅拌30分钟。将三乙基硅烷（91微升，0.572毫摩尔）添加到反应混合物中并在室温下搅拌15分钟，然后在80℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩，溶于DCM中并用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM），接着用Chiralpak AS-H柱SFC分离产生作为峰1的1-((R)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲。C18H20N6O [M+H]+的MS ESI计算值337，实测值337。
实施例139
1-((S)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲
用实施例138中的步骤4的Chiralpak AS-H柱SFC分离产生作为峰2的1-((S)-4-甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-((R)-1-苯基乙基)脲。C18H20N6O [M+H]+的MS ESI计算值337，实测值337。
实施例140
(R)-1-(3-乙酰基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(1-苯基乙基)-3-(1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)脲（实施例136；13毫克，0.040毫摩尔）和三乙胺（50毫克，0.494毫摩尔）溶于DCM（0.15毫升）中，加入乙酰氯（20毫克，0.255毫摩尔）并搅拌1小时。该反应混合物用DCM稀释，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM）产生(R)-1-(3-乙酰基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C19H20N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值365，实测值365。
实施例141
(R)-1-(3-乙基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
步骤1: 2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-乙基乙胺
(E)-2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺（1.0克，1.692毫摩尔）和乙胺.HCl（0.552克，6.77毫摩尔）在DCE:AcOH:EtOH的3:1:1溶液（5毫升）中在100℃下搅拌2小时。通过真空除去溶剂，将残留物溶于DCE（15毫升）中并用三乙酰氧基硼氢化钠（0.9克，4.23毫摩尔）、乙酸（0.4克，6.7毫摩尔）处理和在室温下搅拌6小时。使反应混合物在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配并分离有机物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM）产生2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-乙基乙胺。C29H26ClIN4 [M+H]+的MS ESI计算值593，实测值593。
步骤2: 7-氯-3-乙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶
将2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N-乙基乙胺（160毫克，0.270毫摩尔）和RuPhos预催化剂（19.6毫克，0.027毫摩尔）装在1打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，溶于甲苯（1.8毫升）中，接着加入2M NaOtBu/THF溶液（0.34毫升，0.675毫摩尔）。将反应混合物在55℃下加热1小时，然后用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-50% EtOAc-己烷）产生7-氯-3-乙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶。C29H25ClN4 [M+H]+的MS ESI计算值465，实测值465。
步骤3: (R)-1-(3-乙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将7-氯-3-乙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶（35毫克，0.075毫摩尔）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（18.5毫克，0.113毫摩尔）、碳酸铯（73.6毫克，0.226毫摩尔）和BrettPhos预催化剂（6.8毫克）装在1打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，溶于1,4-二氧杂环己烷（0.4毫升）中并将反应在100℃下加热1小时。该反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-75% EtOAc-己烷）产生(R)-1-(3-乙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C38H36N6O [M+H]+的MS ESI计算值593，实测值593。
步骤4: (R)-1-(3-乙基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(3-乙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲（27毫克，0.045毫摩尔）溶于TFA（0.1毫升）中并在室温下搅拌30分钟。向该反应中加入三乙基硅烷（21微升，0.128毫摩尔）并将该混合物在室温下搅拌15分钟，接着将其在80℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩，溶于DCM中并用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM）产生(R)-1-(3-乙基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C19H22N6O [M+H]+的MS ESI计算值351，实测值351。
实施例142
(R)-1-(3-异丙基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
步骤1: N-(2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙基)丙-2-胺
(E)-2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺（1.0克，1.692毫摩尔）和丙-2-胺.HCl（0.647克，6.77毫摩尔）在DCE:AcOH:EtOH的3:1:1溶液（5毫升）中在100℃下搅拌2小时。通过真空除去溶剂，将残留物溶于DCE（15毫升）中并用三乙酰氧基硼氢化钠（0.9克，4.23毫摩尔）、乙酸（0.4克，6.7毫摩尔）处理和在室温下搅拌6小时。使反应混合物在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配并分离有机物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM）产生N-(2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙基)丙-2-胺。C30H28ClIN4 [M+H]+的MS ESI计算值607，实测值607。
步骤2: 7-氯-3-异丙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶
将N-(2-(6-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙基)丙-2-胺（554毫克，0.913毫摩尔）和RuPhos预催化剂（66.5毫克，0.091毫摩尔）装在2打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，溶于甲苯（4毫升）中，接着加入2M NaOtBu/THF溶液（1.15毫升，2.3毫摩尔）。将反应混合物在55℃下加热1小时，然后用EtOAc稀释并用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-50% EtOAc-己烷）产生7-氯-3-异丙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶。C30H27ClN4 [M+H]+的MS ESI计算值480，实测值480。
步骤3: (R)-1-(3-异丙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将7-氯-3-异丙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶（116毫克，0.242毫摩尔）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（60毫克，0.363毫摩尔）、碳酸铯（237毫克，0.726毫摩尔）和BrettPhos预催化剂（22毫克，0.024毫摩尔）装在1打兰管瓶中，抽空并用氮气回填，溶于1,4-二氧杂环己烷（1.2毫升）中，接着将该混合物在100℃下加热反应1小时。该反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-75% EtOAc-己烷）产生(R)-1-(3-异丙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C39H38N6O [M+H]+的MS ESI计算值607，实测值607。
步骤4: (R)-1-(3-异丙基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(3-异丙基-1-三苯甲基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲（75毫克，0.123毫摩尔）溶于TFA（0.5毫升）中并在室温下搅拌30分钟，接着加入三乙基硅烷（155微升，0.97毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后在80℃下加热30分钟，然后将其浓缩，溶于DCM中并用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱提纯（0-15% MeOH-DCM）产生(R)-1-(3-异丙基-1,3,4,5-四氢吡唑并[3,4,5-de][1,6]萘啶-7-基)-3-(1-苯基乙基)脲。C20H24N6O [M+H]+的MS ESI计算值365，实测值365。
实施例144
1-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-((S)-苯基((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)脲
。
步骤1: 1-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲
在20毫升微波管瓶中将6-氯-N-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（400毫克，0.941毫摩尔）、1-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲（228毫克，1.035毫摩尔）、碳酸铯（920毫克，2.82毫摩尔）和BrettPhos预催化剂（52.6毫克，0.066毫摩尔）溶于二氧杂环己烷（9.5毫升）中。抽空该管瓶并用氮气回填(x3)。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。达到室温。该粗制反应混合物用EtOAc稀释并经硅藻土过滤。滤液在真空中浓缩，溶于5毫升DCM中并在硅胶上提纯（5-50% DCM/EtOAc）以产生1-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲。C38H37N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值609，实测值609。
步骤2: 1-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲
将1-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲（320毫克，0.526毫摩尔）溶于TFA（3.0毫升）中。加入三乙基硅烷（0.126毫升，0.789毫摩尔）并使该反应在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩。缓慢加入饱和NaHCO3。产物然后用EtOAc洗涤（3X）。合并的有机层然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，经硅藻土过滤，然后在真空中浓缩。将该油溶于2毫升DCM中并直接加载到硅胶上。通过MPLC 0-15% EtOAc/MeOH提纯产生1-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲。C19H23N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值367，实测值367。
步骤3: 1-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-((S)-苯基((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)脲
通过SFC（Berger Multigram II, 柱：Phenomenex Lux-4 2.1 X 25cm, 5uM, UV 波长: 220 nM, 流动相：45% / 55% 甲醇 + 0.25%二甲基乙基胺/CO2(l), 流速：70 mL/Min, 9 min运行时间）分离1-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(苯基(四氢呋喃-2-基)甲基)脲的对映体（213毫克，0.518毫摩尔）。在3.46分钟观察到洗脱。收集级分并在真空中蒸发溶剂以提供1-(3-(甲基氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-((S)-苯基((S)-四氢呋喃-2-基)甲基)脲和实施例145-147。C19H23N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值367，实测值367。
实施例313
(R)-1-(3-(3-乙基脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
。
步骤1: (R)-1-(3-(3-乙基脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
向装有在DCM（1毫升）中的(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（25毫克，0.046毫摩尔）的8毫升管瓶中加入异氰酸乙酯（5.51微升，0.070毫摩尔）和DIEA（0.024毫升，0.139毫摩尔）。将管瓶加盖并将内容物在室温下搅拌16小时。通过LCMS分析监测反应进程。仅观察到少量的产物形成。加入过量异氰酸酯（1.5当量）并将反应混合物加热至40℃另外16小时。通过添加MP-Trisamine（229毫克，0.464毫摩尔）淬灭未反应的异氰酸酯并将管瓶翻转3小时。过滤该树脂并在真空中除去挥发物以提供粗制(R)-1-(3-(3-乙基脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲，其不经提纯就继续使用。C37H36N7O2 [M+H]+的MS ESI计算值610，实测值610。
步骤2: (R)-1-(3-(3-乙基脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
将(R)-1-(3-(3-乙基脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（0.046毫摩尔）溶于TFA（1毫升）中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。逐滴加入三乙基硅烷（0.008毫升，0.046毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。将该混合物浓缩，再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的制备HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-1-(3-(3-乙基脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲.TFA（9.2毫克，0.019毫摩尔，41.2%收率）。C18H27N7O2 [M+H]+的MS ESI计算值368，实测值368。
实施例220
(R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯
。
步骤1: (R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯
向装有在DCM（10毫升）中的(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（380毫克，0.705毫摩尔）的50毫升圆底烧瓶中加入吡啶（1毫升），接着氯甲酸甲酯（65微升，0.847毫摩尔）。将该烧瓶加盖并将内容物在室温下搅拌16小时。加入另一等份的氯甲酸甲酯（65微升，0.847毫摩尔）以推动反应完全。在真空中除去挥发物，将所得残留物再溶解在DCM中并用饱和硫酸铜溶液（2 x 10毫升）洗涤。使用相分离器滤芯分离有机物并浓缩。所得残留物通过硅胶（ISCO；80 g预填充）上的快速柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷洗脱以产生白色固体形式的(R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯（371毫克，0.622毫摩尔，88 %）。C36H33N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值597，实测值597。
步骤2: (R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯
将(R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯（0.622毫摩尔）溶于TFA（5毫升）中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。逐滴加入三乙基硅烷（0.113毫升，0.705毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。将该混合物浓缩，再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的制备HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯TFA（190毫克，0.406毫摩尔，57.5%收率）。C17H19N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值355，实测值355。
实施例315
(R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯
。
步骤1: (R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯
向装有在DCM（1毫升）中的(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（20毫克，0.037毫摩尔）的8毫升管瓶中加入吡啶（0.1毫升），接着氯甲酸乙酯（10.70微升，0.111毫摩尔）。将管瓶加盖并将内容物在室温下搅拌16小时。通过添加MP-Trisamine（91毫克，0.186毫摩尔）淬灭未反应的氯甲酸酯并将管瓶翻转另外3小时。过滤该树脂并在真空中除去挥发物以提供粗制(R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯，其不经提纯就继续使用。C37H35N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值611，实测值611。
步骤2: (R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯
将(R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯（0.037毫摩尔）溶于TFA（1毫升）中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。逐滴加入三乙基硅烷（0.006毫升，0.037毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。将该混合物浓缩，再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的制备HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸乙酯（5.7毫克，0.015毫摩尔，41.7%收率）。C18H21N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值369，实测值369。
实施例316
(R)-1-(1-苯基乙基)-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
。
步骤1: (R)-1-(1-苯基乙基)-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
向装有吡啶甲醛（30毫克，0.278毫摩尔）的8毫升管瓶中加入在甲醇（1毫升）和乙酸（0.1毫升）中的(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（30毫克，0.056毫摩尔）。将管瓶加盖并将内容物在室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠（10.5毫克，0.167毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外16小时。该反应混合物用DCM（1毫升）稀释，加入Trisamine MP-树脂（274毫克，0.557毫摩尔）并将该管瓶的内容物在室温下摇振3小时。过滤该树脂并用DCM（1毫升）充分洗涤。在真空中除去挥发物以提供粗制(R)-1-(1-苯基乙基)-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲,，其不经提纯就继续使用。C40H36N7O [M+H]+的MS ESI计算值630，实测值630。
步骤2: (R)-1-(1-苯基乙基)-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲
将(R)-1-(1-苯基乙基)-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲（0.056毫摩尔）溶于TFA（1毫升）中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。逐滴加入三乙基硅烷（0.009毫升，0.056毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。将该混合物浓缩，再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的制备HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-1-(1-苯基乙基)-3-(3-((吡啶-3-基甲基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲.TFA（16.7毫克，0.033毫摩尔，59.5%收率）。C21H22N7O [M+H]+的MS ESI计算值388，实测值388。
实施例317
(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺
。
步骤1: (R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺
向装有(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（20毫克，0.037毫摩尔）、环丙烷甲酸（4.79毫克，0.056毫摩尔）和HATU（21.18毫克，0.056毫摩尔）的8毫升管瓶中加入DIEA (0.013毫升，0.074毫摩尔)和DMA（1毫升）。将管瓶加盖并将内容物加热至60℃并搅拌16小时。将反应混合物浓缩以提供粗制(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺，其不经提纯就继续使用。C38H35N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值607，实测值607。
步骤2: (R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺
将(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺（0.037毫摩尔）溶于TFA（1毫升）中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。逐滴加入三乙基硅烷（0.006毫升，0.037毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。将该混合物浓缩，再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的制备HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)环丙烷甲酰胺（4.3毫克，0.012毫摩尔，31.8%收率）。C19H21N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值365，实测值365。
实施例318
(R)-2-甲氧基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
。
步骤1: (R)-2-甲氧基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
向装有2-甲氧基乙酰氯（6.6毫克，0.061毫摩尔）的8毫升管瓶中加入在DCM（1毫升）和吡啶（0.045毫升，0.557毫摩尔）中的(R)-1-(3-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（30毫克，0.056毫摩尔）。将管瓶加盖并将内容物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用DCM（1毫升）稀释，加入MP-Trisamine（137毫克，0.278毫摩尔）并将该管瓶的内容物在室温下摇振3小时。过滤该树脂，用DCM（1毫升）充分洗涤。在真空中除去挥发物以提供粗制(R)-2-甲氧基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺，其不经提纯就继续使用。C37H35N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值611，实测值611。
步骤2: (R)-2-甲氧基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
将(R)-2-甲氧基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺（0.056毫摩尔）溶于TFA（1毫升）中并将反应混合物在室温下搅拌1小时。逐滴加入三乙基硅烷（0.009毫升，0.056毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。将该混合物浓缩，再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-2-甲氧基-N-(6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺.TFA（15.9毫克，0.033毫摩尔，58.9%收率）。C18H21N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值369，实测值369。
实施例320
1-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-(吡啶-2-基)丙基)脲
。
步骤1: (6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯
将含有在THF（30毫升）中的6-氯-N-乙基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（2克，4.56毫摩尔）的200毫升圆底烧瓶在氩气气氛下冷却至0℃并装入LiHMDS（9.11毫升，9.11毫摩尔）。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。加入二碳酸二叔丁酯（1.293克，5.92毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液，将反应混合物升温至环境温度并搅拌16小时。加入水（20毫升）并将反应混合物搅拌另外5分钟。该混合物用乙酸乙酯（3 x 25毫升）萃取。合并的有机级分用盐水（20毫升）洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并在减压下蒸发溶剂。所得残留物通过硅胶（ISCO；40 g预填充）上的快速柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷洗脱以提供白色固体形式的(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯（2.18克，4.04毫摩尔，89%收率）。C32H32ClN4O2 [M+H]+的MS ESI计算值539，实测值539。
步骤2: (6-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯
在20毫升微波管瓶中装入碳酸铯（907毫克，2.78毫摩尔）、(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯（500毫克，0.928毫摩尔）、氨基甲酸苄酯（421毫克，2.78毫摩尔）、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯（34.9毫克，0.065毫摩尔）和BrettPhos-G3-Pd（58.9毫克，0.065毫摩尔）。加入二氧杂环己烷（10毫升），该管瓶用氩气吹扫，加盖并在搅拌下将内容物加热至100℃ 16小时。该反应混合物用DCM / i-PrOH（4:1, 50毫升）稀释并用盐水（2 x 50毫升）洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并在减压下蒸发溶剂。所得残留物通过硅胶（ISCO；24 g预填充）上的快速柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷洗脱以提供白色固体形式的(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯（225毫克，0.344毫摩尔，37.1%收率）。C40H40N5O4 [M+H]+的MS ESI计算值654，实测值654。
步骤3: (6-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯
向装有在乙酸乙酯（5毫升）和甲醇（5毫升）中的(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯（225毫克，0.344毫摩尔）的50毫升圆底烧瓶中加入钯/碳（73.3毫克，0.069毫摩尔）。将该烧瓶抽空并使用附带的气囊用氢气回填。将这一程序再尝试2次。将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。通过使反应混合物经过硅藻土并用乙酸乙酯充分洗涤，滤出钯。在真空中除去挥发物以提供粗制(6-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯（159毫克，0.306毫摩尔，89%收率），其不经提纯就继续使用。C32H34N5O [M+H]+的MS ESI计算值520，实测值520。
步骤4: 1-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-(吡啶-2-基)丙基)脲
向装有在DCM（1毫升）中的咪唑（17.3毫克，0.26毫摩尔）和(6-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯（26.5毫克，0.051毫摩尔）的8毫升管瓶中加入1,1'-羰基二咪唑（25毫克，0.153毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，以产生清澈的黄色溶液。加入1-(吡啶-2-基)丙-1-胺2HCl（21.33毫克，0.102毫摩尔）和DIEA（0.045毫升，0.255毫摩尔）在DMF（1毫升）中的溶液。将管瓶加盖并将内容物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，将所得残留物再溶解在TFA（1毫升）中并在室温下搅拌20分钟。逐滴加入三乙基硅烷（0.008毫升，0.051毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。将该混合物浓缩，再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的制备HPLC提纯以提供白色固体形式的1-(3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-(吡啶-2-基)丙基)脲（4.1毫克，0.012毫摩尔，23.69%收率）。C17H21N7O [M+H]+的MS ESI计算值340，实测值340。
实施例321
(R)-(6-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯
。
步骤1: (6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯
使用冰浴将装有在DCM（30毫升）和吡啶（3毫升）中的6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（1500毫克，3.65毫摩尔）的100毫升圆底烧瓶冷却至0℃。加入氯甲酸甲酯（0.564毫升，7.30毫摩尔）并将反应混合物搅拌16小时，同时升温至环境温度。该混合物用饱和硫酸铜溶液（2 x 50毫升）洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并在减压下蒸发溶剂。所得残留物通过硅胶（ISCO；40 g预填充）上的快速柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷洗脱以提供白色固体形式的(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯（1492毫克，3.18毫摩尔，87%收率）。C27H22ClN4O2 [M+H]+的MS ESI计算值469，实测值469。
步骤2: (R)-(6-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯
在5毫升微波管瓶中装入碳酸铯（71.7毫克，0.220毫摩尔）、(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸酯（40毫克，0.085毫摩尔）、(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)脲（23.3毫克，0.128毫摩尔）、2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯（3.21毫克，5.97微摩尔）和BrettPhos-G3-Pd（5.41毫克，5.97微摩尔）。加入二氧杂环己烷（1毫升），该管瓶用氩气吹扫，加盖并在搅拌下将内容物加热至100℃ 16小时。该反应混合物用DCM（2毫升）稀释，加入MP-TMT（119毫克，0.119毫摩尔）并在摇振下将内容物加热至65℃ 4小时。过滤反应混合物，用DCM（2毫升）充分洗涤并浓缩。将所得残留物再溶解在TFA（1毫升）中并在室温下搅拌30分钟。逐滴加入三乙基硅烷（0.014毫升，0.085毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。在真空中除去挥发物，将所得残留物再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-(6-(3-(1-(4-氟苯基)乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯TFA（5.4毫克，0.011毫摩尔，13.1%收率）。C17H18FN6O3 [M+H]+的MS ESI计算值373，实测值373。
实施例322和314
(R)-(6-(3-(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯（实施例322）和1,1'-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二基)双(3-((R)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基)脲)（实施例314）。
步骤1: (1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二基)二氨基甲酸苄酯甲酯
在20毫升微波管瓶中装入叔丁醇钠（103毫克，1.075毫摩尔）、(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯（252毫克，0.537毫摩尔）、氨基甲酸苄酯（122毫克，0.806毫摩尔）和BrettPhos-G3-Pd（24.36毫克，0.027毫摩尔）。加入THF（6毫升），该管瓶用氩气吹扫，加盖并在搅拌下将内容物加热至50℃ 10小时。LCMS分析表明不完全转化成所需产物。加入过量氨基甲酸苄酯（61毫克）、叔丁醇钠（51毫克）和BrettPhos-G3-Pd（12毫克）。该管瓶用氩气吹扫，加盖并将内容物加热至50℃另外4小时。将该混合物冷却，用乙酸乙酯（10毫升）稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液（2 x 20毫升）洗涤，干燥（MgSO₄），过滤并在减压下蒸发溶剂。所得残留物通过硅胶（ISCO；24 g预填充）上的快速柱色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷洗脱以提供白色固体形式的(1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二基)二氨基甲酸苄酯甲酯（126毫克，0.216毫摩尔，40.2%收率）。C35H30N5O4 [M+H]+的MS ESI计算值584，实测值584。
步骤2: (6-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯
向装有在乙酸乙酯（4毫升）和甲醇（4毫升）中的(1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二基)二氨基甲酸苄酯甲酯（126毫克，0.216毫摩尔）的50毫升圆底烧瓶中加入钯/碳（45.9毫克，0.043毫摩尔）。将该烧瓶抽空并使用附带的气囊用氢气回填。将这一程序再尝试2次。将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。通过使反应混合物经过硅藻土并用乙酸乙酯（20毫升）充分洗涤，滤出钯。在真空中除去挥发物以提供白色固体形式的粗制(6-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯（95毫克，0.211毫摩尔，98%收率）。C27H24N5O2 [M+H]+的MS ESI计算值450，实测值450。
步骤3: (R)-(6-(3-(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯和1,1'-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二基)双(3-((R)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基)脲)
向装有在DCM（2毫升）中的咪唑（18毫克，0.26毫摩尔）和粗制(6-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯（23.8毫克，0.053毫摩尔）的8毫升管瓶中加入1,1'-羰基二咪唑（26毫克，0.159毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌5小时，以产生清澈的黄色溶液。加入(R)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙胺.HCl（23.41毫克，0.105毫摩尔）和DIEA（0.046毫升，0.264毫摩尔）。将管瓶加盖并将内容物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并将所得残留物再溶解在TFA（1毫升）中，并在室温下搅拌20分钟。逐滴加入三乙基硅烷（0.013毫升，0.079毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。将该混合物浓缩，再溶解在DMSO（1.5毫升）中并通过质量引发的制备HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-(6-(3-(1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯.TFA（4.4毫克，8.26微摩尔，15.67%收率）和1,1'-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二基)双(3-((R)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙基)脲)TFA（5毫克，7.28微摩尔，13.82%收率）。（实施例322）C18H20ClN6O4 [M+H]+的MS ESI计算值419，实测值419。
（实施例314）C26H28Cl2N7O4 [M+H]+的MS ESI计算值572，实测值572。
实施例331
(R)-1-(3-(乙基氨基)-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
在锥形瓶中装入(R)-1-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（32毫克，0.103毫摩尔）和硫酸镁（37.2毫克，0.309毫摩尔）。注入氯仿（666微升）、甲醇（333微升）、硫酸镁（37.2毫克，0.309毫摩尔）和三氟乙酸（23.83微升，0.309毫摩尔）并将该反应在环境温度下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠（19.44毫克，0.309毫摩尔）并继续搅拌1小时。该反应用水稀释，将水层转移到分液漏斗中并洗涤3x氯仿/IPA。合并的有机洗液经硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩。将残留物溶解在DMSO（2毫升）中，过滤并送往提纯组。进行反相质量引发的HPLC。活性级分在Genevac上干燥，其用NH3/MeOH（7N）游离碱化并浓缩产生白色固体（14毫克，40.1%）。C18H22N6O [M+H]+的MS ESI计算值339，实测值339。
实施例333
(R)-1-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
步骤1: (R)-1-(4-氯-5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-(1-苯基乙基)脲
在烧瓶中装入4,6-二氯-2-甲基烟腈（1500毫克）、(R)-1-(1-苯基乙基)脲（1449毫克）、xantphos（371毫克）、乙酸钯(II)（90毫克）和碳酸铯（5.23克）。注入四氢呋喃（53毫升）并将该反应加热至50℃ 3小时。LC/MS表明该反应清楚进行至完全。反应混合物经硅藻土过滤，浓缩滤液并通过硅胶色谱法提纯（0-30% DCM/EtOAc）。以灰白色固体的形式分离出(R)-1-(4-氯-5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-(1-苯基乙基)脲（2.19克，87%）。C16H15ClN4O [M+H]+的MS ESI计算值315，实测值315。
步骤2: (R)-1-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
在烧瓶中装入(S)-1-(4-氯-5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-(1-苯基乙基)脲（920毫克）并加入乙醇（6989微升）和肼（183微升）。将该反应加热至95℃ 17小时。LC/MS显示该反应几乎但没有完全完成（通过LC/MS联用，剩余~15%原材料）。将该反应加热另外5小时。在冷却后，加入HCl（1N，14.6毫升）并将该反应搅拌30分钟。将该反应倒入含有150毫升浓碳酸氢钠溶液的500毫升分液漏斗中。所得乳状液用氯仿/IPA（4:1，每份100毫升）洗涤3次。合并的有机洗液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。进行硅胶色谱法（0-10% EtOAc/MeOH + 0.1%氨）并将活性级分浓缩至干以产生白色固体形式的标题化合物（400毫克，41.1%）。C16H18N6O [M+H]+的MS ESI计算值311，实测值311。
实施例337
(R)-N-(4-甲基-6-(3-(1-苯基乙基)脲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)乙酰胺
在锥形反应瓶中装入(R)-1-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（101毫克，0.325毫摩尔）并注入四氢呋喃（3000微升）。向所得溶液中加入吡啶（132微升，1.627毫摩尔）和乙酸酐（95微升，1.009毫摩尔）。将该反应搅拌1小时并且没有观察到转化。注入乙酰氯（116微升，1.627毫摩尔），该反应变得不均匀。加入二氯甲烷（3毫升）以产生均匀反应溶液。将该反应在环境温度下搅拌30分钟。在旋转蒸发器上除去溶剂。加入二氧杂环己烷（3毫升），接着1N氢氧化钠（0.256毫升，0.256毫摩尔），并将该反应加热至50℃ 30分钟。直接在粗制反应混合物上进行反相HPLC（5-40% ACN/水, 30mm Focus Gradient）。在冻干器上将活性级分冷冻并浓缩，将残留物溶解在甲醇中，经固定碳酸氢盐过滤并将滤液浓缩以产生标题化合物。C18H20N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值353，实测值353。
实施例368
(R)-1-(8-氧代-2,6,8,9-四氢-7-氧杂-1,2,5,9-四氮杂苯并[cd]薁-4-基)-3-(1-苯基乙基)脲
在20毫升闪烁管中装入(R)-1-(3-氨基-4-(羟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（15毫克，0.026毫摩尔）和CDI（6.42毫克，0.040毫摩尔）。加入乙腈（3毫升），将管瓶加盖并将内容物加热至60℃ 16小时。将反应混合物浓缩并在室温下对所得残留物施以TFA（1毫升）水解30分钟。逐滴加入三乙基硅烷（8.43微升，0.053毫摩尔）并将反应混合物搅拌另外5分钟。在真空中除去挥发物并将所得残留物通过质量引发的HPLC提纯以提供白色固体形式的(R)-1-(8-氧代-2,6,8,9-四氢-7-氧杂-1,2,5,9-四氮杂苯并[cd]薁-4-基)-3-(1-苯基乙基)脲TFA（3.1毫克，6.65微摩尔，25.2%收率）。C17H17N6O3 [M+H]+的MS ESI计算值353，实测值353。
实施例406
[6-({[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基甲酸2,2-二氟乙酯
。
步骤1: (6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯
将CDI（395毫克，2.434毫摩尔）添加到6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（500毫克，1.217毫摩尔）6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺和咪唑（331毫克，4.87毫摩尔）在四氢呋喃（12毫升）中的搅拌的室温混合物中，并将该混合物在室温下搅拌整夜。将2,2-二氟乙醇（0.231毫升，3.65毫摩尔）添加到该混合物中并使所得混合物在室温下保持搅拌2小时，然后将反应混合物加热至60℃整夜。将该混合物冷却并浓缩，残留物直接用硅胶柱色谱法提纯，用EtOAc/异己烷 = 25%洗脱，以产生白色固体形式的(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯（570毫克，1.098毫摩尔，90%收率）。C28H22ClF2N4O2 [M + H]+的MS ESI计算值519，实测值519。
步骤2和3: 遵循如实施例1中例举的方案2，步骤 2和3中的相同程序，可以由(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基甲酸2,2-二氟乙酯制备[6-({[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氨基甲酰基}氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基甲酸2,2-二氟乙酯（实施例406）。
实施例420
1-(3-乙基氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙基)-脲
。
步骤1: (6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成:
在0℃下，向6-氯-N-乙基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（1.0克，2.2毫摩尔）在无水THF（20毫升）中的溶液中加入LiHMDS（在甲苯中的1.0 M溶液，4.5毫升，4.5毫摩尔）并在相同温度下搅拌该内容物。在15分钟后，在相同温度下加入Boc2O（0.58克，2.7毫摩尔）并使该内容物升温至环境温度。在2小时后（TLC分析表明原材料耗尽），加入H2O（10毫升）并搅拌5分钟。有机内容物用EtOAc（3 x 25毫升）萃取，EtOAc层用盐水（1 x 20毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。由此获得的残留物通过过滤柱提纯以提供标题化合物（0.8克，70%收率）。C32H31ClN4O2 [M+H]+的MS ESI计算值539；实测值539。
步骤2: (6-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成:
在惰性气氛下，向(6-氯-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯2（0.52克，0.92毫摩尔）在无水1,4-二氧杂环己烷（8.0毫升）中的溶液中加入氨基甲酸苄酯（0.42克，2.76毫摩尔）、brettphos预催化剂（0.04克，0.046毫摩尔）、Cs2CO3 （0.9克，2.76毫摩尔）并在密封管中在100℃下加热该内容物。在5小时后，使反应混合物回到环境温度并在减压下除去挥发物。由此获得的残留物通过快速柱色谱法提纯以提供标题化合物（0.5克，83%收率）。C40H39N5O4 [M+H]+的MS ESI计算值654；实测值654。
步骤3: (6-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成:
向(6-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯（0.2克，0.31毫摩尔）在MeOH（50毫升）中的溶液中加入钯/碳（10%，0.2克）并在氢气气氛（3.0 Kg/cm2）下搅拌该内容物。在5小时后，该悬浮液经硅藻土垫过滤，在减压下蒸发溶剂以提供标题化合物（0.12克，75%收率）并直接送往下一步骤。C32H33N5O2 [M+H]+的MS ESI计算值520；实测值520。
步骤4: (S)-2-(3-(3-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲基)-2-苯基乙酸甲酯的合成:
向(6-氨基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯（0.2克，0.385毫摩尔）在无水1,4-二氧杂环己烷（3毫升）中的溶液中加入CDI（0.31克，1.92毫摩尔），接着加入咪唑（0.132克，1.92毫摩尔）并在环境温度下搅拌该内容物。在16小时后（通过用MeOH淬灭反应混合物的小等分试样，证实反应完全，所得物质相当于氨基甲酸甲酯）加入DIPEA（0.247克，1.92毫摩尔）和(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯（0.194克，0.962毫摩尔）并搅拌。在14小时后，该反应混合物用H2O淬灭，有机内容物用EtOAc（3x20毫升）萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。由此获得的残留物通过制备HPLC提纯以提供标题化合物。C42H42N6O5 [M+H]+的MS ESI计算值711；实测值711。
步骤5和6: 1-(3-乙基氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙基)-脲的合成:
向(S)-2-(3-(3-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲基)-2-苯基乙酸甲酯（0.078克，0.109毫摩尔）在无水CH2Cl2（1毫升）中的溶液中加入TFA（1毫升），接着Et3SiH（2滴）。在环境温度下搅拌所得混合物。在搅拌2小时后，在减压下除去溶剂，由此获得的残留物（TFA盐）在乙醚中研制以提供就这样用于下一步骤的化合物。在0℃下，向[3-(3-乙基氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-脲基]-苯基乙酸甲酯TFA盐（0.06克，0.163毫摩尔）在无水THF中的溶液中加入甲基溴化镁（在甲苯中的1 M溶液，1.63毫摩尔）并使所得混合物升温和在环境温度下搅拌。在10小时后，用饱和NH4Cl水溶液（5毫升）淬灭该反应并用CH2Cl2（3 x 10毫升）萃取有机内容物。在减压下除去挥发物，由此获得的残留物通过制备HPLC进一步提纯以提供标题化合物。
C19H24N6O2 [M+H]+的MS ESI计算值369；实测值369。
实施例425
1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-[(1S)-2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基]脲
。
步骤1: 6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺的合成:
在0℃下，向6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（2.0克，3.78毫摩尔）在无水THF（30毫升）中的溶液中加入LiHMDS（在甲苯中的1.0 M溶液，7.56毫升，7.56毫摩尔）并在相同温度下搅拌该内容物。在15分钟后，在相同温度下加入PMBBr（0.92克，4.53毫摩尔）并使该内容物升温至环境温度。在3小时后加入H2O（10毫升）并搅拌5分钟。有机内容物用EtOAc（3 x 40毫升）萃取，EtOAc层用盐水（1 x 20毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。由此获得的残留物通过过滤柱提纯以提供标题化合物（1.0克，41%收率）。C41H35ClN4O2 [M+H]+的MS ES计算值651；实测值651。
步骤2: (3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯的合成:
在惰性气氛下，向6-氯-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺（0.5克，0.77毫摩尔）在无水1,4-二氧杂环己烷（10.0毫升）中的溶液中加入氨基甲酸叔丁酯（0.26克，2.3毫摩尔）、brettphos预催化剂（0.03克，0.004毫摩尔）、Cs2CO3（0.75克，2.3毫摩尔）并在密封管中在100℃下加热该内容物。在6小时后，使反应混合物回到环境温度并在减压下除去挥发物。由此获得的残留物通过快速柱色谱法提纯以提供标题化合物（0.4克，71%收率）。C46H45N5O4 [M+H]+的MS ES计算值732；实测值732。
步骤3: 3-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二胺的合成:
向(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)氨基甲酸酯（0.4克，0.55毫摩尔）在THF（8毫升）中的溶液中加入TBAF（在THF中的1.0 M溶液，10毫升）并将该内容物加热至回流。在12小时后，将该反应冷却回环境温度，用1N HCl（5毫升）淬灭并在环境温度下搅拌1小时。该反应混合物用EtOAc（25毫升）进一步稀释并分离有机层。有机层用盐水（1 x 20毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下除去溶剂。由此获得的残留物通过过滤柱提纯以提供标题化合物。C41H37N5O2 [M+H]+的MS ES计算值632；实测值632。
步骤4: (S)-2-(3-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲基)-2-苯基乙酸甲酯的合成:
向3-N,N-双(4-甲氧基苄基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二胺（0.1克，0.16毫摩尔）在无水1,4-二氧杂环己烷（3毫升）中溶液中加入CDI（0.13克，0.79毫摩尔），接着加入咪唑（0.05克，0.78毫摩尔）并在环境温度下搅拌该内容物。在16小时后，加入DIPEA（0.12毫升，0.64毫摩尔）和(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯（0.064克，0.32毫摩尔）并搅拌。在2小时后，该反应混合物用H2O淬灭，有机内容物用EtOAc（2x20毫升）萃取，经无水Na2SO4干燥并浓缩。由此获得的残留物通过制备HPLC提纯以提供标题化合物。C51H46N6O5 [M+H]+的MS ESI计算值823；实测值823。
步骤5和6: (S)-1-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙基)脲的合成:
向(S)-2-(3-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲基)-2-苯基乙酸酯（0.05克，0.06毫摩尔）的溶液中加入TFA（2毫升），接着Et3SiH（2滴）。在80℃下搅拌所得混合物。在搅拌3小时后，在减压下除去溶剂，由此获得的残留物（TFA盐）在乙醚中研制以提供就这样用于下一步骤的化合物。在0℃下，向(S)-2-(3-(3-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)脲基)-2-苯基乙酸甲酯（0.05克，0.146毫摩尔）在无水THF中的溶液中加入甲基溴化镁（在Et2O中的3M溶液，0.5毫升，1.5毫摩尔）并使所得混合物升温和在环境温度下搅拌。在10小时后，用饱和NH4Cl水溶液（5毫升）淬灭该反应并用CH2Cl2（3 x 10毫升）萃取有机内容物。在减压下除去挥发物，由此获得的残留物通过制备HPLC进一步提纯以提供标题化合物。
C17H20N6O2 [M+H]+的MS ES计算值341；实测值341。
实施例444
。
步骤1: (4,6-二氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向4,6-二氯吡啶-2-胺（5.0克，30.6毫摩尔）在THF（100.0毫升）中的搅拌溶液中加入NaHMDS（67.5毫升，在THF中的1M溶液，67.0毫摩尔），接着Boc酐（8.08克，36.7毫摩尔）并使其经12小时升温至室温。在通过TLC证实原材料反应完全后，该反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以产生粗产物，其通过柱色谱法提纯（己烷:乙酸乙酯=9:1）以提供所需产物。 C10H12Cl2N2O2 [M+H]+的MS ES计算值263，实测值: 263。
步骤2: (4,6-二氯-5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向二异丙基乙基胺（7.4毫升，53.2毫摩尔）在THF中的搅拌溶液中加入n-BuLi（18.8毫升，47.1毫摩尔，在己烷中的2.5 M溶液）并使其在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物再冷却至-78℃，逐滴加入化合物(4,6-二氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯（4.0克，15.2毫摩尔）在THF（20.0毫升）中的溶液并在相同温度下搅拌1小时。在1小时后，在相同温度下加入DMF（8.08克，36.7毫摩尔）并搅拌30分钟。在通过TLC证实原材料反应完全后，该反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以产生粗产物，其通过柱色谱法提纯（己烷:乙酸乙酯=4:1）以提供产物。
步骤3: (4,6-二氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向化合物(4,6-二氯-5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯（3.0克，10.3毫摩尔）在THF（30.0毫升）中的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺（2.76毫升，15.4毫摩尔），接着羟基胺盐酸盐（0.78克，11.3毫摩尔）并在室温下搅拌3小时。在通过TLC证实原材料反应完全后，该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以产生粗产物。向该粗产物中加入三氯乙腈（30.0毫升）并在85℃下加热2小时。在通过TLC证实原材料反应完全后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法提纯（己烷:乙酸乙酯=9:1）以提供产物。 C11H11Cl2N3O2 [M+H]+的MS ES计算值288；实测值288。
步骤4: 6-氨基-2,4-二氯烟腈
在0℃下向(4,6-二氯-5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯（2.1克，7.2毫摩尔）在二氯甲烷（30.0毫升）中的溶液中加入TFA（3.0毫升）并在室温下搅拌3小时。在通过TLC证实原材料反应完全后，将反应混合物浓缩，粗产物通过柱色谱法提纯（二氯甲烷:甲醇 = 9:1）以提供标题化合物。 C6H3Cl2N3 [M+H]+的MS ES计算值188；实测值188。
步骤5: (R)-1-(4,6-二氯-5-氰基吡啶-2-基)-3-(1-苯基乙基)脲
在0℃下向化合物6-氨基-2,4-二氯烟腈（0.26克，1.37毫摩尔）在氯仿（7.0毫升）中的搅拌溶液中加入二异丙基乙基胺（0.49毫升，2.75毫摩尔），接着咪唑（0.47克，6.87毫摩尔）和CDI（1.15克，6.87毫摩尔）并使其在室温下搅拌12小时。在形成清澈溶液后，在室温下加入(R)-(+)-苯基乙基胺（1.08克，8.9毫摩尔）并搅拌2小时。在通过TLC证实原材料反应完全后，将反应混合物在减压下浓缩并溶解在乙酸乙酯中，然后用水洗涤。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以产生粗产物，其通过柱色谱法提纯（己烷:乙酸乙酯=7:3）以提供所需产物。
C15H12Cl2N4O [M+H]+的MS ES计算值335；实测值335。
步骤6: (R)-1-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
向化合物(R)-1-(4,6-二氯-5-氰基吡啶-2-基)-3-(1-苯基乙基)脲（0.10克，0.29毫摩尔）在乙醇（8.0毫升）中的搅拌溶液中加入水合肼（0.59毫升，0.59毫摩尔，在THF中的1M溶液）并在80℃下搅拌2小时。在白色固体沉淀后，将反应混合物冷却至室温，加入HCl在水中的2M溶液（0.29毫升，0.59毫摩尔）并在相同温度下搅拌2小时。在通过TLC证实反应完全后，将反应混合物在减压下浓缩以产生粗产物，其通过制备HPLC提纯以提供(R)-1-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。
C15H15ClN6O [M+H]+的MS ES计算值331；实测值331。
实施例452
1-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-[(1R)-1-苯基乙基]脲
(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲
向(R)-1-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（0.12克，0.36毫摩尔）在甲醇（3.0毫升）中的搅拌溶液中加入甲醇钠（0.78毫升，3.62毫摩尔，在MeOH中的25%溶液）并在微波反应器中在120℃下搅拌1小时。在通过TLC证实反应完全后，该反应混合物用1.5N HCl酸化并在减压下浓缩，粗产物通过制备HPLC提纯以提供(R)-1-(3-氨基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲。
C16H18N6O2 [M+H]+的MS ES计算值327；实测值327。
实施例454
1-[4-氯-3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-3-[(1R)-1-苯基乙基]脲
向(R)-1-(3-氨基-4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（0.06克，0.18毫摩尔）在甲醇（2.0毫升）中的搅拌溶液中加入乙醛水溶液（0.025毫升，在水中35重量%，0.20毫摩尔），接着氰基硼氢化钠（0.03克，0.54毫摩尔）并在室温下搅拌12小时。在通过TLC证实反应完全后，该反应混合物用1.5 N HCl酸化并在减压下浓缩。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，用10% NaOH、接着水和盐水溶液洗涤。有机层在减压下浓缩，粗产物通过制备HPLC提纯以提供(R)-1-(4-氯-3-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-3-(1-苯基乙基)脲（0.021克，32.0%）。
C17H19ClN6O2 [M+H]+的MS ES计算值359；实测值：359。
下表提供本发明的化合物的数据。
检测
活性人 ERK2 (hERK2) 活性检测 :
在IMAP-FP检测（Molecular Devices）中测定活化的ERK2活性。使用这种检测形式，使用下述程序由10点（1:3连续稀释，3 μM起始化合物浓度）滴定曲线测定各化合物的效力（IC50）。向黑色Corning 384孔板（Corning Catalog #3575）的各孔中分配7.5纳升化合物（3333倍稀释，最终检测体积25微升），接着添加含有0.0364 ng/mL（0.833 nM）磷酸化活性hERK2酶的15微升激酶缓冲液（含有激酶缓冲液的tween，Molecular Devices）。在15分钟化合物&酶孵育后，通过添加含有2.45 µM ERK2 IMAP底物肽（2.25 µM-未标记IPTTPITTTYFFFK-COOH和200 nM-标记IPTTPITTTYFFFK-5FAM (5-羧基荧光素)-COOH）和75 µM ATP的10微升激酶缓冲液，引发各反应。25微升的各孔中的最终反应由0.5 nM hERK2、900 nM未标记肽、80 nM标记肽和30 μM ATP构成。使磷酸化反应进行60分钟并立即通过添加在含24 mM NaCl的IMAP结合缓冲液（Molecular Devices）中的60 µL IMAP检测珠（1:1000稀释）淬灭。在60分钟结合平衡后使用Fluorescence Polarization程序（Perkin Elmer）在EnVision读取器上读板。
实施例1至60的化合物的以纳摩尔（nM）计的AERK2 IC50列在表5中。
实施例61至458的化合物的以纳摩尔（nM）计的AERK2 IC50列在表6中。
尽管已经结合上述具体实施方案描述了本发明，但它们的许多替代、修改和变动是本领域普通技术人员显而易见的。所有这样的替代、修改和变动都意图落在本发明的精神和范围内。

Claims (20)

1.下式的化合物：
或其可药用盐、酯、溶剂合物或前药，其中：
R1是-NR4R5；
R2选自：H；(C6-C10)芳基-(C1-C3烷基)-杂环烷基-；-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10芳基)；-(C1-C4烷基)(C6-C10)芳基；-(C1-C4烷基)杂芳基；-(C3-C6环烷基)-(C6-C10芳基)；-杂环烷基-(C6-C10芳基)；-(C1-C6烷基)-(C3-C6环烷基)；-CH(C6-C10芳基)(C3-C6环烷基)；-CH(C6-C10芳基)((C1-C6烷基)N(R20)2)；-CH(C6-C10芳基)(杂环烷基)；-(C3-C6环烷基-O-(C1-C6烷基))；-CH(C6-C10芳基)C(O)N(R21)2，其中各R21独立地选择；和-稠合(杂环烷基)(C6-C10)芳基，其中所述杂环烷基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其中其余原子是碳的5至8元环（包括与所述芳基共有的两个原子）；
且其中所述R2基团的所述芳基、杂环烷基、杂芳基和环烷基部分任选被1-3个独立地选自CN、卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CF3、-(C1-C6烷基)、-O(卤素取代的(C1-C6烷基))、-N(R20)2、芳基和杂芳基的取代基取代；
且其中所述R2基团的所述烷基部分任选被1-3个独立地选自CN、卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH和-CF3、-O(卤素取代的(C1-C6烷基))和-S(C1-C6烷基)的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自：H；-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)；-C(O)R8；–S(O)2R9；被1-3个独立地选自卤素、-OH和-S(O)2(C1-C6烷基)的取代基取代的-(C1-C6烷基)；-(C3-C6环烷基)；被1-3个独立地选自卤素、-(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择，的取代基取代的-(C3-C6环烷基)；-(C3-C6环烯基)；-(C3-C6氧代环烯基)；-(C6-C10芳基)；被1-3个独立地选自-CN、-O(C1-C6烷基)和卤素的取代基取代的-(C6-C10芳基)；-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)；-(C1-C6烷基)C(O)N(R20)2，其中各R20独立地选择；杂芳基；被1-3个独立地选自-CN、卤素和-(C1-C6烷基)的取代基取代的杂芳基；-(C1-C6烷基)(杂芳基)；被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)的取代基取代的-(C1-C6烷基)(杂芳基)；-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)；被1-3个独立地选自-O-(C1-C6烷基)、-(羟基C1-C6烷基)、-(C2-C6烯基)的取代基取代的-(C1-C6烷基)(C3-C6环烷基)；-(C1-C6烷基)杂环烷基；-C(O)(取代的C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)，其中所述取代的烷基被杂环烷基取代；-C(O)(C1-C6烷基)NHC(O)O(C1-C6烷基)；杂环烷基；被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)和卤素的取代基取代的杂环烷基；-(C1-C6烷基)杂环烯基；被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)的取代基取代的-(C1-C6烷基)杂环烯基；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成4-6元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述杂环烷基环任选包含1-2个碳桥，且所述环任选被1-3个独立地选自-O(C1-C6烷基)和–(C1-C6烷基)、-OH、-SCH3、卤素、-CF3、CN、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-OH和-C(O)OH的取代基取代；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成包含两个独立选择的4-6元杂环烷基环的螺环，其中所述环之一包含–NR4R5基团的氮，且其中所述螺环的另一个环包含一个选自O、N和S的杂原子，且其中各杂环烷基环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且其中所述螺环任选被1-3个独立地选自-OH、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-OH、-O(C1-C6烷基)和–(C1-C6烷基)的取代基取代；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成稠合双环杂环烷基环，所述环任选包含1至3个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述环任选包含在两个环碳之间的-O-桥（即环氧桥），且所述环任选被1-3个独立地选自卤素、-O(C1-C6烷基)和–(C1-C6烷基)的取代基取代；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成稠合双环，其中一个环是杂环烷基环，且一个环是杂芳基环，所述杂环烷基环任选包含1至3个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述双环任选被1-3个独立地选自卤素、-O(C1-C6烷基)和–(C1-C6烷基)的取代基取代；或
R4和R11一起形成5-8元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S、N和-(C=O)-的另外的杂原子，且所述环任选被1-3个独立地选自R14基团的取代基取代；
R8和R9各自独立地选自：-OR12、-NHR12、-NR12R13、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6烷基)-(C3-C6)环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)(C6-C10芳基)和-(C1-C6烷基)(C3-C10环烷基)、稠合双环杂环烷基环，且其中所述杂环烷基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其余环原子是碳的4-6元环，且其中所述芳基是C6至C10芳环，且其中所述杂芳基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其余环原子是碳的5至10元环，且其中所述R8的杂环烷基任选被1-3个独立地选自卤素、-OH和-(C1-C6烷基)的取代基取代，且其中所述R8的-(C1-C6烷基)任选被1-3个独立地选自卤素、-NH(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择，的取代基取代，且其中所述R8的杂芳基任选被1-3个独立地选自-(C1-C6烷基)的取代基取代，且其中所述R8的芳基任选被1-3个独立地选自卤素的取代基取代；且
R10独立地选自：H；卤素；CN；OH；NH2；-CF3；-O-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)；-(C3-C6环烷基)；羟基取代的-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择；和-(C1-C6烷基)-杂环烷基；
R11独立地选自：H；卤素；CN；OH；NH2；芳基；杂芳基；杂环烷基；-NHR12；-NR12R13；-NHC(O)R8；-CF3；-O-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)；-(C3-C6环烷基)；羟基取代的-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择；-(C1-C6烷基)-杂环烷基；
各R12独立地选自：(C1-C6烷基)、(C3-C6环烷基)、((C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)-)、(C3-C6环烯基)、杂环烷基、(杂环烷基(C1-C6烷基))-、(C6-C10)芳基、(芳基(C1-C6烷基))-、杂芳基、(杂芳基(C1-C6烷基))-，其中R12基团的所述烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自任选被1至3个独立选择的R14基团取代；
各R13独立地选自：(C1-C6烷基)、(C3-C6环烷基)、((C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)-)、(C3-C6环烯基)、杂环烷基、(杂环烷基(C1-C6烷基))-、(C6-C10)芳基、(芳基(C1-C6烷基))-、杂芳基、(杂芳基(C1-C6烷基))-，其中R13基团的所述烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基各自任选被1至3个独立选择的R14基团取代，或
R12和R13与它们所键合的氮一起形成4-8元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述环任选被1-3个独立地选自R14基团的取代基取代；
各R14基团独立地选自卤素、-CF3、-CN、OH、-OR15、(C1-C6烷基)、(C3-C6环烷基)、(C3-C6环烯基)、杂环烷基、(C6-C10)芳基、杂芳基和-C(O)(C1-C6烷基)；
各R15独立地选自：(C1-C6烷基)、(C3-C6环烷基)、((C3-C6环烷基)(C1-C6烷基)-)、(C3-C6环烯基)、杂环烷基、(杂环烷基(C1-C6烷基))-、(C6-C10)芳基、(芳基(C1-C6烷基))-、杂芳基、(杂芳基(C1-C6烷基))-和-C(O)(C1-C6烷基)；
R20独立地选自H和(C1-C6烷基)；且
R21是-(C1-C6烷基)。
2.权利要求1的化合物，其中：
R2选自：H、(C6-C10)芳基-(C1-C3烷基)-杂环烷基-、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-杂环烷基-(C6-C10芳基)、-(C1-C4烷基)(C6-C10)芳基、-(C1-C3烷基)杂芳基、-(C3-C6环烷基)-(C6-C10芳基)、-杂环烷基-(C6-C10芳基)；且其中所述R2基团的所述芳基、杂环烷基、杂芳基和环烷基部分任选被1-3个独立地选自卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CF3和-(C1-C6烷基)的取代基取代；且其中所述R2基团的所述烷基部分任选被1-3个独立地选自卤素（例如F、Br和Cl）、-O-(C1-C6烷基)、-OH和-CF3的取代基取代；
R4和R5各自独立地选自：H、-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)R8、-S(O)2R9；或
R4和R5与它们所键合的氮一起形成4-6元杂环烷基环，所述环任选包含1或2个独立地选自O、S和N的另外的杂原子，且所述环任选被1-3个独立地选自-O(C1-C6烷基)和-(C1-C6烷基)的取代基取代；
R8和R9各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C6烷基)-(C3-C6)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，且其中所述杂环烷基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其余环原子是碳的4-6元环，且其中所述芳基是C6至C10芳环，且其中所述杂芳基是包含1-3个选自O、S和N的杂原子且其余环原子是碳的5至10元环；且
R10和R11各自独立地选自：H；卤素；-(C1-C6烷基)；-(C3-C6环烷基)；羟基取代的-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)；-(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2，其中各烷基独立地选择；和-(C1-C6烷基)-杂环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1选自：A1至A18。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自：-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)NHCH2CH3、-NHC(O)环丙基、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OCH2CHF、-NHC(O)CH(CH(CH3)2)NHC(O)OCH3、-NH-四氢呋喃、-NHC(D2)CD3（其中D代表氘）、-NHC(O)CD3、-NHCH2环丁基、-NH(CH2环丁基)2、-NHCH2环丙基、-NH(CH2环丙基)2、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHCH2苯基、-NHCH(CH3)CH2C(CH3)2OH、-NHCH(CH3)CH2S(O)2CH3、-NHCH(CH3)CH2Cl、-NHC(O)CHCF3、-NHC(O)环丁基、-NHC(O)CH2苯基、-NHC(O)CH2环己基、-NHC(O)环己基、-NHC(O)环戊基、-NHC(O)CH2N(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH2环戊基、-NHC(O)C(CH3)3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)NHCH(CH3)2、-NHC(O)OCH2CH(CH3)2、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)O(CH2)2OCH3、-NHC(O)O苯基、-NHC(O)OCH(CH3)2、-NHC(O)OCH2C(CH3)3、-NHC(O)OCH2苯基、-NHC(O)OCH2CH3、-NHC(O)环丙基、-NHC(O)CH2OCH3、-NH四氢吡喃、-NH环丙基、-NHCH2CF3、-NH环丁基、-NHCH2C(O)N(CH3)2、-NH(CH2)2C(O)N(CH3)2、-N(CH3)C(O)CH3, -N(CH2CH3)C(O)CH3、-NHC(CH3)3、-NHCH(CH3)CHF2、-NHC(CH3)2CH2OCH3、-NH(CH2)2OCH3、-NH苯基、-NH氰基吡啶基、-NH氟吡啶基、-NH氰基苯基、-NH环戊基、-NH环己基和A19至A132。
5.权利要求1的化合物，其中R2选自：-(C1-C2烷基)苯基、-CH(苯基)(C1-C2烷基-O-C1-C2烷基)、-(C1-C2烷基)吡啶基、-杂环烷基-苯基和-(C1-C3烷基)-O-C1-C2烷基，且其中所述苯基、吡啶基和杂环烷基任选被1-3个独立地选自-C1-C2烷基、F、Cl的取代基取代，且其中所述杂环烷基是包含1个选自N、O和S的杂原子的5-6元环。
6.权利要求1的化合物，其中R2选自：-CH(CH3)苯基、-CH(苯基)(CH2-O-CH3)、-CH(CH3)吡啶基、-吡咯烷基-苯基、-(CH2)2-O-CH3、-CH(CH3)CH2OCH3、-N-甲基吡咯烷基-苯基、-CH(CH3)(p-F-苯基)、-CH(p-F-苯基)(CH2-O-CH3)。
7.权利要求1的化合物，其中R4和/或R5选自：–(C1-C6烷基)、其中R8是-(C1-C6烷基)的-C(O)R8、其中R8是–OR12的–C(O)R8，其中R12是–(C1-C6烷基)、其中R8是杂环烷基的–C(O)R8、其中R8是取代的杂环烷基的–C(O)R8。
8.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们所键合的氮一起形成4至6元杂环烷基环。
9.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们所键合的氮一起形成稠合双环，其中一个环是杂环烷基环，一个环是杂芳基环。
10.权利要求1的化合物，其中R2选自：B1-B90。
11.权利要求1的化合物，其中R2选自：B100-B175。
12.权利要求1的化合物，其中R10选自：H、Cl、F和–CF3，且R11选自：H、Cl、-CH3、-OCH3、-CH2OH和–CH2OCH3。
13.权利要求1的化合物，其中R10选自：H、F、Br、Cl、甲基和乙基；且R11选自：H、F、Br、Cl、甲基和乙基。
14.权利要求1的化合物，其中R10选自：H、F和甲基，且R11是H。
15.化合物，其选自实施例1至458的最终化合物。
16.权利要求15的化合物，其中所述化合物选自实施例2、5、27-35、39-40、42、43、46-49、68-70、109-110、113-115、123-127、129、130、220-222、229、272-273、287-289、366-367、385-386和389-390的最终化合物。
17.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和可药用载体。
18.治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
19.权利要求18的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌或黑素瘤。
20.治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括与有效量的至少一种化疗剂结合给予所述患者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
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