CN105056211A - 治疗糖尿病和降低体重的毒蜥外泌肽 - Google Patents

Abstract

本发明提供通过使用毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂来降低体重、改变身体组成、治疗糖尿病、降低HbA_1c和降低平均每日血糖的方法。

Description

治疗糖尿病和降低体重的毒蜥外泌肽

本申请是2006年8月18日提交的题为“治疗糖尿病和降低体重的毒蜥外泌肽”的国家申请号为200680038544.0(PCT/US2006/032354)的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2005年8月19日申请的美国临时专利申请60/709,604和2006年3月3日申请的美国临时专利申请60/779,216的优先权，所述申请的全部公开内容通过引用结合到本文中。

技术领域

本发明涉及医药、保健和营养领域。更具体地讲，本发明涉及用于治疗患者的糖尿病和降低体重或改变身体组成的方法和组合物。

背景技术

肥胖症是一种影响数百万美国人的病症。美国疾病控制中心(CenterforDiseaseControl，CDC)的最新统计估计全美约65％的人超重或肥胖，而且普遍认为这些数量还在不断上升。肥胖或超重会大幅度增加以下疾病的发病危险：高血压；血脂异常；2型糖尿病；冠心病；中风；胆囊病；骨关节炎；睡眠呼吸暂停和呼吸性疾病；以及子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌。较高的体重也与所有原因的致死率的增加有关。此外，肥胖或超重还会让个人对自身形象持否定看法。

在人类中，超重或肥胖患者的体重指数(BodyMassIndex，BMI)大于等于25。BMI是表示体重与身高关系(或比率)的常用指标，其计算公式为个人体重(千克)除以身高(米)的平方(即wt/(ht)²)。BMI在25至29.9的人就认为超重了，而BMI在30以上的人就认为是肥胖。

按照NIH的成人超重和肥胖的鉴别、评价和治疗的临床指南(ClinicalGuidelinesontheIdentification，Evaluation，andtreatmentofOverweightandObesityinAdults)，BMI在25以上的所有成人(18岁以上)因超重或肥胖而具有过早死亡和失能的危险。这些健康危险甚至随个体肥胖严重程度的增加而增加。

为此，对治疗肥胖症具有极大兴趣。现有疗法包括标准膳食和运动，极低热量饮食，行为治疗，包括食欲抑制药、产热药物、食物吸收抑制药的药物治疗，机械装置(例如减重矫正装置(iawwiring)、束腰带(waistcord)和气球(balloon))以及外科手术(例如胃旁通术)。Jung和Chong，ClinicalEndocrinology，35：11-20(1991)；Bray，Am.J.Clin.Nutr.，55：538S-544S(1992)。然而，还需要用于降低体重或治疗肥胖症的其它方法。

然而，一般而言，当需要损失身体脂肪时，但不损失瘦体重(leanbodymass)、尤其是蛋白质。瘦体重包括体内的肌肉、生命器官、骨、结缔组织和其它非脂肪组织。瘦体重为50-60％肌肉(重量)，大部分肌肉是骨骼肌。瘦体重具有高度活性、代谢性和生理性的，人们认为瘦体重的损失对个体健康是有害的。瘦体重的增加有助于增加机体代谢并因此有助于体重减轻并维持任何体重的减轻。因此，在体重减轻过程中，最好防止或尽量减少瘦体重的损失。

限制热量(无论什么形式)通常涉及机体蛋白质的分解代谢，导致负氮平衡和瘦体重损失。在限制热量期间采用补充蛋白质的饮食已经成为减少氮损失的方法。已有报道，蛋白质保留节食法(protein-sparingmodifiedfasting)对青少年体重减轻有效；然而，这些膳食会产生轻度氮不足。Lee等，Clin.Pediatr.，31：234-236，1992。

糖尿病是一种严重的代谢病，定义为存在着血糖水平慢性升高(高血糖症)。高血糖症的这种状态是肽类激素胰岛素活性的相对或绝对损失的结果。胰岛素由胰脏β细胞产生和分泌。据报道，胰岛素能促进葡萄糖利用、蛋白质合成并能以糖原形式形成和贮存碳水化合物能量。葡萄糖以糖原形式(一种聚合葡萄糖形式)贮存在体内，糖原可再转化成葡萄糖以满足代谢的需要。在正常条件下，在葡萄糖刺激后，以基础速率和增加速率分泌胰岛素，通过将葡萄糖转化成糖原来维持代谢稳态。

术语糖尿病涵盖几种不同高血糖病状。这些病状包括I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。I型糖尿病个体的高血糖症包括胰岛素水平的缺乏、降低或不存在，致使不足以维持生理范围的血糖水平。I型糖尿病的治疗涉及给予替代剂量的胰岛素，通常通过胃肠外途径给予。II型糖尿病个体的高血糖症最初包括正常或升高水平的胰岛素；然而，因为外周组织和肝脏内胰岛素抵抗状态，还因为负责胰岛素分泌的胰腺β细胞随着疾病的发展而逐渐被破坏，所以这些个体而无法维持代谢稳态。因此，II型糖尿病的最初疗法是基于膳食和生活方式的改变，并采用口服降血糖药例如磺酰脲来加强治疗。然而，通常需要胰岛素治疗，尤其在疾病后期，以便对高血糖症进行某些控制并尽量减小该病的并发症。

毒蜥外泌肽(exendin)是一种在钝尾毒蜥(英文名Gila-monster，俗称希拉毒蜥，是一种亚利桑那大蜥蜴和墨西哥蜥蜴(MexicanBeadedLizard))唾液中发现的肽。毒蜥外泌肽-3存在于墨西哥毒蜥(Helodermahorridum)的唾液中，而毒蜥外泌肽-4存在于美国毒蜥(Helodermasuspectum)的唾液中(Eng，J.等，J.Biol.Chem.，265：20259-62，1990；Eng.，J.等，J.Biol.Chem.，267：7402-05，1992)。毒蜥外泌肽的某些氨基酸序列与胰高血糖素样肽家族的一些成员具有相似性，最高氨基酸同一性为53％(是与GLP-1相比)(Goke等，J.Biol.Chem.，268：19650-55，1993)。

毒蜥外泌肽-4在体外是强效GLP-1受体激动剂。在离体胃中，该肽也刺激促生长素抑制素的释放并抑制胃泌素的释放(Goke等，J.Biol.Chem.，268：19650-55，1993；Schepp等，Eur.J.Pharmacol.，69：183-91，1994；Eissele等，LifeSci.，55：629-34，1994)。在刺激cAMP的产生和由胰腺腺泡细胞释放淀粉酶中，发现毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4都是GLP-1受体激动剂(Malhotra，R.等，RegulatoryPeptides，41：149-56，1992；Raufman等，J.Biol.Chem.，267：21432-37，1992；Singh等，RegulatoryPeptides.，53：47-59，1994)。已经有人建议，利用毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4的促胰岛素活性来治疗糖尿病和预防高血糖症(Eng，美国专利号5,424,286)。建议每天两次并持续给予毒蜥外泌肽(美国专利号6,924,264和美国专利申请号20040053819)。

因此，需要降低体重、尤其是降低糖尿病患者体重的方法。尤其有兴趣的是不影响瘦体重的降低体重的方法。本文给出了满足这些要求的方法。

发明内容

在一个实施方案中，提供降低体重的方法，该方法包括将含有至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的制剂给予需要降低体重的患者或想要降低体重的患者，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度为至少约50皮克/毫升(pg/ml)并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度介于约25pg/ml至约600pg/ml、约170pg/ml至约600pg/ml或约170pg/ml至约350pg/ml之间。在另外的实施方案中，平均血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约85pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约300pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40皮摩尔(pmol)/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如体重减轻)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在又一个实施方案中，患者患有糖尿病或葡萄糖耐量减低。

另一实施方案提供降低患者体重的方法，该方法包括将含有至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂的制剂给予需要降低体重的患者或想要降低体重的患者，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在另外的实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的血浆浓度维持在大于等于约25pg/ml、大于等于约65pg/ml、大于等于约75pg/ml、大于等于约85pg/ml、大于等于约100pg/ml、大于等于约150pg/ml、大于等于约170pg/ml、大于等于约175pg/ml、大于等于约200pg/ml、大于等于约225pg/ml、大于等于约250pg/ml、大于等于约300pg/ml、大于等于约350pg/ml、大于等于约400pg/ml、大于等于约450pg/ml、大于等于约500pg/ml、大于等于约550pg/ml或大于等于约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的血浆浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如体重减轻)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在又一个实施方案中，患者患有糖尿病或葡萄糖耐量减低。

又一些实施方案提供改变身体组成(例如降低个体的体脂肪与瘦组织的比率)的方法，该方法包括将含有至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂的制剂给予需要改变身体组成或想要改变身体组成的患者，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在另外的实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、约75pg/ml、约85pg/ml、约100pg/ml、约150pg/ml、约170pg/ml、约175pg/ml、约200pg/ml、约225pg/ml、约250pg/ml、约300pg/ml、约350pg/ml、约400pg/ml、约450pg/ml、约500pg/ml、约550pg/ml或约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如改变身体组成)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在又一个实施方案中，患者患有糖尿病或葡萄糖耐量减低。

另外的实施方案是给有需要的患者提供治疗糖尿病(例如I型、II型或妊娠糖尿病)的方法，该方法包括将含有至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂的制剂给予所述患者，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在一个实施方案中，有需要的患者也是肥胖者或者是想要或需要降低体重。在另外的实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、约75pg/ml、约85pg/ml、约100pg/ml、约150pg/ml、170pg/ml、175pg/ml、约200pg/ml、约225pg/ml、约250pg/ml、约300pg/rml、约350pg/ml、约400pg/ml、约450pg/ml、约500pg/ml、约550pg/ml或约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如减轻体重、降低空腹葡萄糖、降低餐后葡萄糖波动(postprandialglucoseexcursion)等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

再一个实施方案给有需要的患者提供降低血红蛋白A_1C(HbA_1C)的方法，该方法包括给予所述患者含有至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂的制剂，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在一个实施方案中，有需要的患者也是肥胖者或者是想要或需要降低体重。在另外的实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或持续血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、约75pg/ml、约85pg/ml、约100pg/ml、约150pg/ml、约170pg/ml、约175pg/ml、约200pg/ml、约225pg/ml、约250pg/ml、约300pg/ml、约350pg/ml、约400pg/ml、约450pg/ml、约500pg/ml、约550pg/ml或约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如降低HbA_1c)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

再又一个实施方案给有需要的患者(例如I型、II型或妊娠糖尿病患者)提供降低餐后血糖的增加量(与餐前或空腹血糖相比，或者与未接受本文所述的方法、制剂或药物的患者相比)，所述方法包括给予所述患者含有至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂的制剂或药物，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在另外的实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约25pg/ml、约65pg/ml、约75pg/ml、约85pg/ml、约100pg/ml、约150pg/ml、约170pg/ml、约175pg/ml、约200pg/ml、约225pg/ml、约250pg/ml、约300pg/ml、约350pg/ml、约400pg/ml、约450pg/ml、约500pg/ml、约550pg/ml或约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案申，有需要的患者也是肥胖者或者是想要或需要降低体重。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如降低餐后循环葡萄糖波动)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

又一个实施方案提供降低有需要的患者(例如I型、II型或妊娠糖尿病患者)的总体每日平均血糖浓度的方法，所述方法包括给予所述患者含有至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂的制剂或药物，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在另外的实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约85pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约300pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约l70pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，有需要的患者也是肥胖者或者是想要或需要降低体重。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如降低平均每日血糖浓度)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

在又一个实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的任何上述平均或最低血浆浓度都维持长达约12小时、1天、1周或1月和约1年。在其它实施方案中，任何上述平均或持续血浆浓度都维持长达至少约3天、至少约5天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约1年。

可通过本领域已知的任何合适方法给予本文所公开的制剂，例如通过静脉内、经粘膜、鼻内、口服、肌内、皮下、经皮、吸入或通过肺部给药。在一个实施方案中，制剂是缓释制剂或长效制剂，即制剂在一段给定时间内(例如约1天、约1周或约1个月)将至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂释放到机体内。在又一个实施方案中，给予制剂每天一次、两天一次、每周一次、两周一次、三周一次、每月一次、两月一次或三个月一次。在另外的实施方案中，制剂还包含生物相容性聚合物和糖，例如蔗糖。在一个具体的实施方案中，制剂是含有5％(w/w)的至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的长效制剂，每周给予一次，剂量为2.0mg。在另一具体实施方案中，每周给予一次含有5％(w/w)的至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的长效制剂，剂量为0.8mg。可使用毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的任何缓释制剂，包括但不限于美国专利号6,828,303；美国专利申请公布号20060084604、20060034923、20060034889和20050171503；欧洲专利申请公布号EP1512395A1；和国际专利申请公布号WO2006041538、WO2006017852、WO2005041873、WO2005112633和WO2005040195。

在又一个实施方案中，本文公开的任何方法或药物导致患者体重降低至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。在另外的实施方案中，本文公开的任何方法导致患者体重降低至少约5磅或2kg、至少约10磅或5kg、至少约20磅或10kg、至少约30磅或15kg、至少约40磅或20kg、至少约50磅或25kg、至少约75磅或35kg、至少约100磅或50kg、至少约125磅或55kg、至少约150磅或75kg、至少约175磅或80kg或至少约200磅或100kg。在再一个实施方案中，实施本文公开的任何方法导致体重减轻，其中小于约40％、小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约2％、小于约1％或0％的体重减轻是因为损失平均体重(meanbodymass)。

在其它实施方案中，HbA_1c降低至少0.5％、至少1.0％、至少1.5％、至少2.0％、至少2.5％或至少3.0％。在又一个实施方案中，HbA_1c降低至小于7.5％、小于7.0％、小于6.5％、小于6.0％、小于5.5％、小于5.0％、小于4.5％或小于4.0％。在再一个实施方案中，平均餐后葡萄糖水平不超过175mg/dl、170mg/dl、165mg/dl、160mg/dl、155mg/dl或150mg/dl。在另一个实施方案中，总体平均每日血糖浓度小于175mg/dl、小于165mg/dl、小于160mg/dl、小于155mg/dl、小于150mg/dl、小于145mg/dl、小于140mg/dl、小于135mg/dl、小于130mg/dl、小于125mg/dl、小于120mg/dl、小于110mg/dl或小于100mg/dl。在又一个实施方案中，空腹葡萄糖水平降低至小于200mg/dl、小于190mg/dl、小于180mg/dl、小于170mg/dl、小于160mg/dl、小于150mg/dl、小于140mg/dl、小于130mg/dl、小于120mg/dl、小于110mg/dl、小于100mg/dl、小于90mg/dl或小于80mg/dl。

另外的实施方案提供的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽类似物激动剂中的一种或多种。在某些实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂不是毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌肽-4。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽类似物激动剂是SEQIDNO3至22中的任一个。在其它实施方案中，患者超重或肥胖。在某些实施方案中，本文所公开的方法还提供的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂是与一种或多种口服糖尿病药物一起给予。这些药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲(SU)、噻唑烷二酮(TZD)或其任何组合。

在另外的实施方案中，需要降低体重的患者的体重指数(BMI)大于等于约25，而在其它实施方案中，患者的BMI大于等于约30。在其它实施方案中，需要或想要降低体重患者患有糖尿病、胰岛素抵抗或葡萄糖耐量减低，而在其它实施方案中，患者未罹患糖尿病、胰岛素抵抗或葡萄糖耐量减低。在本文公开的任何实施方案中，患者可以是人或动物，例如哺乳动物，尤其是驯养动物。在其它实施方案中，驯养动物是陪伴动物，例如狗、猫等，而在再一些实施方案中，驯养动物是禽畜，例如羊、牛、猪、马、水牛、家禽等。

一个具体的实施方案提供降低体重的方法，所述方法包括每周给需要或想要减轻体重的患者经皮下注射长效制剂或缓释制剂，所述制剂包含至少一种选自毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂和毒蜥外泌肽类似物激动剂的化合物，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度至少为50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在另一个实施方案中，平均血浆浓度介于约25pg/ml至约600pg/ml之间、介于约100pg/ml至约600pg/ml之间、介于约170pg/ml至约600pg/ml之间、介于约200pg/ml至约600pg/ml之间和介于约225pg/ml至约600pg/ml之间。在另外的实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度为至少约25pg/ml、约65pg/ml、约75pg/ml、约85pg/ml、约100pg/ml、约150pg/ml、约170pg/ml、约175pg/ml、约200pg/ml、约225pg/ml、约250pg/ml、约300pg/ml、约350pg/ml、约400pg/ml、约450pg/ml、约500pg/ml、约550pg/ml或约600pg/ml。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如体重减轻)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

另一个实施方案提供降低体重的方法，所述方法包括每周给需要或想要减轻体重的患者经皮下注射长效制剂或缓释制剂，所述制剂包含至少一种选自毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂和毒蜥外泌肽类似物激动剂的化合物，其用量足以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度至少为50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月。在又一个实施方案中，最低血浆浓度介于约25pg/ml至约600pg/ml之间、介于约100pg/ml至约600pg/ml之间、介于约170pg/ml至约600pg/ml之间、介于约200pg/ml至约600pg/ml之间和介于约225pg/ml至约600pg/ml之间。在另外的实施方案中，至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度至少为约25pg/ml、约65pg/ml、约75pg/ml、约85pg/ml、约100pg/ml、约150pg/ml、约l70pg/ml、约175pg/ml、约200pg/ml、约225pg/ml、约250pg/ml、约300pg/ml、约350pg/ml、约400pg/ml、约450pg/ml、约500pg/ml、约550pg/ml或约600pg/ml。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升，或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如体重减轻)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在又一个实施方案中，患者患有糖尿病或葡萄糖耐量减低。

本文还提供制剂的用途，所述制剂包含至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其用量足以介导本文所公开的效果或治疗本文所公开的疾病或障碍。也提供至少一种毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂在制备介导本文所公开的效果或治疗本文所公开的疾病或障碍的药物中的用途。

附图简述

图1.接受艾塞那肽(exenatide，一种人工合成毒蜥外泌肽4)LAR的患者(N＝31)血浆艾塞那肽浓度(平均值+SD)随时间的变化。注意最后一次注射是在第14周给予。测得4名患者的艾塞那肽浓度比平均值低得多，可能是因为测定干扰。■＝0.8mg艾塞那肽LAR，N＝16，●＝2.0mg艾塞那肽LAR，N＝15。

图2.血糖参数。(A)从基线开始，空腹血浆葡萄糖浓度随时间的变化(ITT，N＝45；平均值±SE)。○＝安慰剂LAR，N＝14，基线184mg/dL，■＝0.8mg艾塞那肽LAR，N＝16，基线186mg/dL，●＝2.0mg艾塞那肽LAR，N＝15，基线167mg/dL。(B)在基线和第15周的自测血糖浓度分布型(可评价的，N＝43；平均值±SE)。餐前葡萄糖在餐前15分钟测定，餐后葡萄糖在餐后1.5-2小时测定，另外的葡萄糖测定在0300h进行。对于基线和第15周的测量值在单独3天记录。○＝安慰剂LAR，N＝12，■＝0.8mg艾塞那肽LAR，N＝16，●＝2.0mg艾塞那肽LAR，N＝15。(C)糖基化血红蛋白(％)随时间的变化(ITT，N＝45；平均值±SE)。○＝安慰剂LAR，N＝14，基线8.6％，■＝0.8mg艾塞那肽LAR，N＝16，基线8.6％，●＝2.0mg艾塞那肽LAR，N＝15，基线8.3％。(D)基线糖基化血红蛋白＞7％的患者(N＝41)，在第15周糖基化血红蛋白测定中达到糖基化血红蛋白≤7％的可评价比例。*表示统计学显著性结果(与安慰剂相比)。

图3.从基线开始，体重随时间的变化(ITT，N＝45；平均值±SE)。*表示统计学显著性结果(与安慰剂相比)。○＝安慰剂LAR，N＝14，基线101.2kg，■＝0.8mg艾塞那肽LAR，N＝16，基线106.6kg，●＝2.0mg艾塞那肽LAR，N＝15，基线109.7kg。

具体实施方式

提供以下详细描述，以便本领域技术人员实施本发明。即便如此，本详述不应视为对本发明的不适当限制，因为本领域普通技术人员可以对本文所讨论的实施方案进行修改和变动，只要不偏离本发明的范围。

本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其它参考文献都通过引用全部结合到本文中，正如每篇出版物、专利、专利申请或其它参考文献各自具体地通过引用结合到本文中一样。

本说明书涉及用于对有需要或想要的患者降低体重、保持体重、降低体重的增加、改变身体组成、治疗糖尿病、降低空腹葡萄糖、降低HbA_1c、降低平均每日血糖或减低餐后葡萄糖的组合物、药物和方法，所述方法通过长期给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂而实现。这些方法涵盖将有效量的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂长期或持续给予患者，以达到本文所述的所需结果。

所给予的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂可以呈肽、前体药物或药物及其盐的形式。术语“前体药物”是指药物的前体化合物，当给药后所述前体化合物通过某些化学或生理过程(例如蛋白酶剪切)或者在达到某pH的环境下在体内释放药物。

本文所公开的方法可用于需要所述方法的任何个体或想要实施这些方法的任何个体。这些个体可以是任何哺乳动物，包括但不限于人、狗、马、牛、猪和其它有商业价值的动物或陪伴动物。

在一个实施方案中，本申请为需要或想要的患者提供降低体重的方法，所述方法包括给予能引起患者体重减轻的有效量的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在另一个实施方案中，所述方法包括长期或持续给予能引起患者体重减轻的有效量的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在再一个实施方案中，体重减轻是因为体脂肪或脂肪组织的减少而不会相应减少瘦体重或肌肉重量。在再一个实施方案中，因体脂肪损失而减少的体重大于因瘦体重或肌肉重量损失而减少的体重。在一个实施方案中，体脂肪的减少与瘦组织或肌肉的比较是基于绝对重量，而在另一个实施方案中，则是基于重量损失的百分数。在一个实施方案中，内脏脂肪的损失大于非内脏脂肪的损失。在另一个实施方案中，非内脏脂肪的损失大于内脏脂肪的损失。在又一个实施方案中，本申请提供用于改变身体组成的方法，所述方法例如通过降低个体的脂肪与瘦组织的比率，降低体脂肪的百分数或增加瘦组织的百分数。

本文所用的“体重减轻”是指患者体重下降。在一个实施方案中，体重下降是患者体脂肪优先下降的结果。在一个实施方案中，内脏脂肪的损失大于非内脏脂肪的损失。在另一个实施方案中，非内脏脂肪的损失大于内脏脂肪的损失。尽管本发明并不依赖于患者体重的任何具体的降低，但是在不同实施方案中，与开始进行本文所公开的方法之前患者体重相比，本文所述的方法降低患者体重至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约10％、至少约15、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％或至少约70％。在不同实施方案中，体重减轻发生在约1周、约2周、约3周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年或更长时间。在其它实施方案中，患者损失约5、约6、约7、约8、约9、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约100、约125、约150、约175、约200磅或更多。可以用任何重现性测定方法来测定体重的降低。在一个实施方案中，可通过计算一段时间内的患者体重指数并与患者BMI相比来测定体重的降低。可用任何合适方法(例如用列线图或类似装置)来求出体重指数。

在某些实施方案中，长期给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。本文所用的“长期给予”是指以连续方式而非短期方式给予药物，以便维持所需血浆浓度，在延长的时间周期内达到所需疗效(活性)。一方面，“长期给予”是指以连续方式给予毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂，以便维持血浆浓度大于等于治疗有效量或所需量。在一个实施方案中，这样的长期给予在延长的时间周期内维持平均血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂浓度为至少约25pg/ml、至少约50pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约85pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约300pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如减轻体重、降低葡萄糖、改变身体组成等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

在另一个实施方案中，这样的长期给予在一段延长的时间周期内维持最低血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂浓度大于等于约25pg/ml、大于等于约50pg/ml、大于等于约65pg/ml、大于等于约75pg/ml、大于等于约85pg/ml、大于等于约100pg/ml、大于等于约150pg/ml、大于等于约170pg/ml、大于等于约175pg/ml、大于等于约200pg/ml、大于等于约225pg/ml、大于等于约250pg/ml、大于等于约300pg/ml、大于等于约350pg/ml、大于等于约400pg/ml、大于等于约450pg/ml、大于等于约500pg/ml、大于等于约550pg/ml或大于等于约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低浓度介于至少约170pg/ml和600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml和350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如减轻体重、降低葡萄糖、改变身体组成等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

在再一个实施方案中，长期给予维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最小血浆浓度长达至少约12小时或至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天或至少约7天的时间周期。在另一个实施方案中，长期给予维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的血浆浓度长达至少约1周、至少约2周、至少约3周或至少约4周或至少约1个月、至少约2个月或至少约3个月。在其它实施方案中，通过连续方式给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。本文所用的“连续方式”是指将毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂递送到体内，例如循环，而不是指给药方式。因此可由连续输注(静脉内或皮下)而达到以连续方式长期给予；使用泵或测量系统，植入或外用，用于连续或间歇递送；或通过使用延迟释放、缓慢释放、持续释放制剂或长效制剂的给予，例如每天一次，每周两次，每周一次，每月两次，每月一次、两月一次或三个月一次。应当理解，平均或最低血浆水平不一定是在给予制剂后立即达到，但可以花费数小时至数天至数周来达到。一旦达到，就在所需时间周期内维持平均或最低血浆浓度以便达到疗效。

在本文用于体重减轻或改变身体组成的情况下，“有需要的患者”是指超重或肥胖患者。在本文用于体重减轻或改变身体组成的情况下，“想要的”患者是指希望降低自身体重或改变身体组成的患者，例如通过降低脂肪与瘦组织的比率。在一个实施方案中，患者是肥胖或超重患者。在示例性的实施方案中，“超重患者”是指体重指数(BMI)大于25或BMI介于25至30之间的患者。然而，应当理解，超重的含义并不限于BMI大于25的个体，而是指想要减轻体重或者因医学或美容原因而想要减轻体重的任何患者。尽管“肥胖症”通常定义为体重指数超过30，对于本说明书的目的，任何需要或希望降低体重的患者都包括在“肥胖”的范围之内。在一个实施方案中，胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受或患有任何形式的糖尿病(例如1型、2型或妊娠糖尿病)的患者都可从该方法获益。在另一个实施方案中，有需要的患者是肥胖者。然而，应当理解，本文所述的方法可用于并未患有和/或未诊断出患有葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗或糖尿病的患者。

在本文用于治疗糖尿病、降低HbA_1c、控制餐后血糖、降低空腹葡萄糖和降低总体每日血糖浓度的情况下，有需要的患者可包括患有糖尿病、葡萄糖耐量减低、胰岛素抵抗或不能自我调节血糖的患者。

本领域常用的HbA_1c或A_1c或糖化血红蛋白是指糖基化血红蛋白。

在一个实施方案中，提供降低体重、降低脂肪与瘦组织的比率或降低BMI的方法，其中方法包括将毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂长期给予有需要的患者或想要的患者。在一个实施方案中，因脂肪或脂肪组织损失所致的体重减轻大于因瘦组织所致的体重减轻。在另一个实施方案中，因瘦体重损失所致的体重减轻的百分率小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约2％、小于约1％或0％的总体重减轻。在一个实施方案中，以延迟释放制剂、缓慢释放制剂、持续释放制剂或长效制剂的方式给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在一个实施方案中，以基于聚合物的持续释放制剂方式给予毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂。这样的基于聚合物的持续释放制剂可参见例如美国专利申请顺序号09/942,631(2001年8月31日申请(现为美国专利号6,824,822))和相关申请顺序号11/312,371(2005年12月21日申请)；美国临时申请号60/419,388(2002年10月17日申请)和相关美国专利申请顺序号10/688,786和10/688,059(2003年10月17日申请)；美国临时申请号60/757,258(2006年1月9日申请)；美国临时申请顺序号60/563,245(2004年4月15日申请)和相关美国专利申请号11/104,877(2005年4月13日申请)；和美国专利申请顺序号11/107,550(2005年4月15日申请)，所述文献全部通过引用结合到本文中。

可采用任何合适方法给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂经皮下给予。

也提供降低体重的方法，所述方法包括给予毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂，其用量足以达到毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂平均或最低循环血浆水平为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、3个月或6个月的时间周期。在一个实施方案中，所述方法包括给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其用量足以达到平均或最低循环血浆浓度为至少约50pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如体重减轻)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在一个实施方案中，达到平均或最低循环血浆浓度长达约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天的时间周期。在又一个实施方案中，达到平均或最低血浆浓度长达约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周的时间周期。在再一个实施方案中，达到平均或最低血浆浓度长达约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的时间周期。可以与本发明要求保护的方法一起使用测定毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂循环血浓度的任何方法。

还提供了治疗糖尿病(例如I型、II型或妊娠糖尿病)的方法，所述方法包括给予毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂，其用量足以达到毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低循环血浆水平为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月的时间周期。在一个实施方案中，所述方法包括给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其用量足以达到平均或最低循环血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约50pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml至600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml至350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如降低空腹葡萄糖、降低餐后葡萄糖波动、降低HbA_1c等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

另一个实施方案提供降低循环葡萄糖水平、尤其是空腹葡萄糖、却不引起体重减轻、降低食欲、减慢胃排空、降低餐后葡萄糖水平或其任何组合的方法，所述方法是通过给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，以维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆水平介于约25pg/ml至约100pg/ml之间，或介于约50pg/ml至约100pg/ml之间。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如葡萄糖降低、尤其是空腹葡萄糖降低)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在一个实施方案中，达到平均或最低循环血浆浓度长达约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天的时间周期。在又一个实施方案中，达到平均或最低血浆浓度长达约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周的时间周期。在再一个实施方案中，达到平均或最低血浆浓度长达约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的时间周期。在替代实施方案中，给予本文所述的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，导致空腹葡萄糖水平下降、餐后葡萄糖水平下降或这两者的水平同时下降。可以与本发明要求保护的方法一起使用测定毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂循环血浓度的任何方法。

另外的实施方案提供降低HbA_1c、总体每日平均血糖浓度、空腹血糖和/或餐后血糖的方法，所述方法通过给予例如需要降低HbA_1c、每日平均血糖或空腹葡萄糖的患者毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂，其用量足以达到毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低循环血浆水平为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月的时间周期。在一个实施方案中，所述方法包括给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其用量足以达到平均或最低循环血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml和600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml和350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如降低HbA_1c)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在一个实施方案中，达到平均或最低循环血浆浓度长达约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天的时间周期。在又一个实施方案中，达到平均或最低血浆浓度长达约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周的时间周期。在再一个实施方案中，达到平均或最低血浆浓度长达约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的时间周期。可以与本发明要求保护的方法一起使用测定毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂循环血浓度的任何方法。在又一个实施方案中，患者是需要或想要减轻体重者。

还提供减少餐后血糖浓度增加量(与餐前血糖浓度相比)的方法，致使在用餐前后血糖浓度的差异减小。这导致一天之间血糖浓度的变化减小，这是通过例如本文所述的7点自测血糖而测得。该方法包括给予毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂，其用量足以达到毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低循环血浆水平为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约1个月、至少约3个月或至少约6个月的周期。在一个实施方案中，这些方法包括给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其用量足以达到平均或最低循环血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低浓度介于至少约170pg/ml和600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml和350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均或最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如降低餐后血糖波动、平均每日血糖等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在一个实施方案中，达到平均或最低循环血浆浓度长达约2天、约3天、约4天、约5天、约6天或约7天的周期。在又一个实施方案中，达到平均或最低血浆浓度长达约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周或约16周的周期。在再一个实施方案中，达到平均或最低血浆浓度长达约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约12个月的周期。可以与本发明要求保护的方法一起使用测定毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂循环血浓度的任何方法。

在任何一个本文所公开的实施方案或方法中，循环血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂浓度可维持在平均给定血浆浓度或在约10％、约15％、约20％或约25％的平均给定血浆浓度内。在其它实施方案中，循环血浆浓度维持在平均给定浓度或在约98％、约97％、约96％、约95％、约90％、约80％、约70％或约60％的平均给定浓度。可用本领域技术人员可用的任何方法来测定毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂的血浆浓度。

在任何一个本文所公开的实施方案或方法中，给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，能有效维持最低循环血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂为至少约50pg/ml并长达至少约12小时、约24小时或约48小时。在其它实施方案中，所述方法包括给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其用量足以维持最低循环血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低浓度介于至少约170pg/ml和600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml和350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如减轻体重、降低葡萄糖、改变身体组成等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在某些实施方案中，维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低浓度长达至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天或至少约7天的周期。在不同的实施方案中，维持最低循环血浆浓度长达至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约15周或至少约16周。在又一个实施方案中，维持最低循环血浆水平长达至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月。可用本领域技术人员可用的任何方法来测定毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的血浆浓度。

在任何一个本文所公开的实施方案或方法中，给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，能有效维持平均血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂浓度为至少约50pg/ml长达至少约12小时、至少约24小时或至少约48小时。在其它实施方案中，所述方法包括给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其用量足以维持平均循环血浆浓度为至少约25pg/ml、至少约65pg/ml、至少约75pg/ml、至少约100pg/ml、至少约150pg/ml、至少约170pg/ml、至少约175pg/ml、至少约200pg/ml、至少约225pg/ml、至少约250pg/ml、至少约350pg/ml、至少约400pg/ml、至少约450pg/ml、至少约500pg/ml、至少约550pg/ml或至少约600pg/ml的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均浓度介于至少约170pg/ml和600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml和350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于l00pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如减轻体重、降低葡萄糖、改变身体组成等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在某些实施方案中，维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均浓度长达至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天或至少约7天。在不同的实施方案中，维持平均循环血浆浓度长达至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约15周或至少约16周。在又一个实施方案中，维持平均循环血浆水平长达至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月。可用本领域技术人员可用的任何方法来测定毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的血浆浓度。

还涵盖本文所公开的方法用于维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物的水平，这样的水平控制空腹血糖，但不引起体重减轻、降低食欲、减缓胃排空或发挥对餐后葡萄糖水平的控制，或者仅有有限影响或者没有可检测的影响。具体地讲，本文所公开的方法可用于控制空腹血糖水平，但不导致体重减轻。因控制空腹血糖水平而受益、但不伴随体重减轻的患者群体包括但不限于老龄患者、人免疫缺陷病毒(HIV)感染患者或体重减轻是禁忌的其它患者。在一个实施方案中，本文所公开的方法可用于维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物的平均或最低水平介于10pg/ml至150pg/ml之间、介于10pg/ml至100pg/ml之间、介于50pg/ml至100pg/ml之间或介于50pg/ml至150pg/ml之间，以控制空腹血糖，但不引起体重减轻。在一个实施方案中，本文所公开的方法可用于维持毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物的平均或最低水平介于10pg/ml至150pg/ml之间、介于10pg/ml至100pg/ml之间、介于50pg/ml至100pg/ml之间或介于50pg/ml至150pg/ml之间，以控制空腹血糖，但不影响体重减轻、降低食欲、减缓胃排空和/或发挥对餐后葡萄糖水平的控制，或者没有可检测的影响。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如降低葡萄糖、尤其是降低空腹葡萄糖)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。

在一个实施方案中，连续给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在另一个实施方案中，以缓慢释放制剂、延时释放制剂、持续释放制剂或长效制剂方式给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在任何上述实施方案中，可给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂每天一次、两天一次、每周三次、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次、两月一次或三个月一次。另外，给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类似物的总给药时间长短可以按照想要的体重减轻量来确定。因此，可以按照本文所公开的方法给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其持续时间是在停止给药后足以达到给定目标体重、BMI或身体组成。或者当达到目标体重、BMI或身体组成之后，可将毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的剂量减低至维持所需目标的水平。另外，如果达到目标体重，患者又恢复原体重，则可增加毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的用量，或者如果先前已经停止用药的话，再开始给药。

同样，在血糖控制领域，可以按照本文所公开的方法给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其时间足以达到目标HbA_1c、目标空腹葡萄糖水平、目标总体每日血糖浓度等，此后可降低毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的血浆浓度至维持水平或者停止用药。如果停止的话，在必要时可重新开始给药。在一个实施方案中，按照本文所公开的方法给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，其时间足以降低或稳定空腹葡萄糖水平，降低或消除高的空腹葡萄糖水平或比所需更高的空腹葡萄糖水平。

在某些实施方案中，本文所公开的方法还提供毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物或毒蜥外泌肽类似物激动剂与一种或多种口服糖尿病药物联合给药。这类药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲(SU)、噻唑烷二酮(TZD)或其任何组合。示例性的药物包括吡格列酮、罗格列酮、格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲和甲苯磺丁脲。毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂也可与胰岛素联合给药。可按照任何合适方法或给药方案达到联合给药。

在一个实施方案中，提供用于降低给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂相关的胃肠反应的频次和/或严重程度的方法，这些方法包括通过本文所述的任何方法长期给予毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。有时以低剂量或较低剂量开始的长期给药可引起对所给予的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的耐受性，致使可以将通常会引起不可接受的胃肠反应频次和/或严重程度的高剂量给予患者，而胃肠反应会减少或没有。因此，涵盖了从用亚适剂量的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂开始，进行长期给药，采用例如释放所给予的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的制剂，所述制剂在每周给予时能持续一段时间释放所给予的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。在数周时间后，所给予的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物的血浆水平将会增加，最终达到平台浓度。在某些实施方案中，该平台是在单剂量或起始剂量时会因不良胃肠反应而不能耐受的浓度。任何合适的延释制剂和给药方案都可用于达到平台效应。

因此，在一个实施方案中，提供多个缓释剂量，致使各连续剂量增加患者体内的药物浓度，其中在患者体内达到药物的治疗有效浓度。在又一个实施方案中，给予各连续缓释剂量，致使其持续相与先前给药的持续相重叠。

术语“毒蜥外泌肽(exendin)”包括在钝尾毒蜥(Gilamonster)唾液分泌物中发现的天然存在的毒蜥外泌肽。特别有价值的毒蜥外泌肽包括毒蜥外泌肽-3[SEQIDNO：2](存在于墨西哥毒蜥(Helodermahorridum)的唾液分泌物中)和毒蜥外泌肽-4[SEQIDNO：1](是39个氨基酸的肽，天然存在于美国毒蜥(Helodermasuspectum)的唾液分泌物中)(Eng，J.等，J.Biol.Chem.，265：20259-62，1990；Eng.，J.等，J.Biol.Chem.，267：7402-05，1992)。毒蜥外泌肽-4的动物测试表明其降低血糖的能力可持续数小时。当毒蜥外泌肽-4存在于钝尾毒蜥的唾液分泌物中时，是一种酰胺化肽。然而，应当理解，用于本发明方法的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂和毒蜥外泌肽类似物激动剂并不限于这种酰胺化形式，而是包括分子的酸形式或任何其它生理活性形式。

毒蜥外泌肽-4最初被认为是毒液成分。现在看来毒蜥外泌肽-4无毒，而且它是在钝尾毒蜥的唾液腺中产生的。毒蜥外泌肽的某些氨基酸序列与胰高血糖素样肽家族的几个成员相似，最高氨基酸同一性为53％(是与GLP-1[7-36]NH₂相比)(Goke等，J.Biol.Chem.，268：19650-55，1993)。

本文所用的毒蜥外泌肽“激动剂活性”是指具有毒蜥外泌肽的生物活性，但是可以理解，激动剂的活性可以比天然毒蜥外泌肽更强或更弱。其它毒蜥外泌肽激动剂包括例如经特别设计可激活受体的化合物，而毒蜥外泌肽正是在这些受体上发挥其针对体重、身体组成、血糖等的作用。

本文所用的术语“毒蜥外泌肽类似物激动剂”是指具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物。

本文所用的术语“促胰岛素”是指刺激胰岛素向循环释放的能力。

本文所用的术语“胰岛素抵抗”描述对给定浓度胰岛素的生物反应低于正常情况(即在响应胰岛素时，葡萄糖跨细胞膜转运减少)。

本文所用的术语“药学上可接受的载体或辅料”是指可以与本发明化合物一起给予患者而不会破坏其药理学活性的无毒载体或辅料。

术语“治疗有效或药物有效”或“治疗有效量或浓度或者药物有效量或浓度”是指用于患者降低体重、治疗肥胖症、改变身体组成、治疗糖尿病、治疗葡萄糖耐量减低、降低空腹葡萄糖、降低餐后葡萄糖水平、降低HbA_1c或降低平均每日血糖所需的本文所述化合物的量。

正如本文和本领域所知，毒蜥外泌肽激动剂和毒蜥外泌肽类似物激动剂的生物活性可能比参考毒蜥外泌肽例如毒蜥外泌肽-4的高或低。因此，在某些实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类似物的浓度以参考毒蜥外泌肽为基准。也就是说，浓度是参考毒蜥外泌肽的浓度或者是达到相当于参考毒蜥外泌肽的生物学效果或治疗效果所需的毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。在某些实施方案中，参考毒蜥外泌肽是毒蜥外泌肽-4。在某些实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是达到给定剂量的毒蜥外泌肽-4所能达到的给定效果(例如减轻体重、改变身体组成或降低血糖或HbA_1c)所需的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物的量。

术语“药学上”或“药理学上可接受的”是指在给予动物或人时不产生不良反应、过敏反应或其它不需要的反应的分子实体和组合物。本文所用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有这样的溶剂、分散介质、包衣材料、抗细菌药和抗真菌药、等渗剂和吸收延迟剂等。这些介质和试剂用于药物活性物质，是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则涵盖它们在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可掺入到组合物中。

本文所用的术语“2型糖尿病”是指也称为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)或成人发作型糖尿病(AODM)的疾病，其中患者血糖水平升高。

某些毒蜥外泌肽序列与GLP-1序列的比较，见表1。

表1

a.HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR(NH₂)

b.HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH₂)

c.DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH₂)

d.HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(NH₂)

e.HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILGSSTSPRPPSS

f.HSDATFTAEYSKLLAKLALQKYLESILGSSTSPRPPS

g.HSDAIFTEEYSKLLAKLALQKYLASILGSRTSPPP(NH₂)

h.HSDAIFTQQYSKLLAKLALQKYLASILGSRTSPPP(NH₂)

a＝GLP-1(7-36)(NH₂)[SEQIDNO：3]。

b＝毒蜥外泌肽3(NH₂)[SEQIDNO：2]。

c＝毒蜥外泌肽4(9-39)(NH₂)[SEQIDNO：4]。

d＝毒蜥外泌肽4(NH₂)[SEQIDNO：1]。

e＝毒蜥肽I[SEQIDNO：5]。

f＝毒蜥肽II[SEQIDNO：6]。

g＝毒蜥皮肽(NH₂)[SEQIDNO：7]。

h＝Q⁸，Q⁹毒蜥皮肽(NH₂)[SEQIDNO：8]。

本说明书所用的“毒蜥外泌肽激动剂”是指诱导毒蜥外泌肽参考肽生物活性的化合物，优选比毒蜥外泌肽参考肽活性更强，或其效力比毒蜥外泌肽参考肽的效力强或弱5个数量级之内(例如4、3、2或1个数量级)，当用本领域已知测定(例如受体结合/竞争研究)进行评价时。在一个实施方案中，该术语是指诱导类似于毒蜥外泌肽参考肽的生物活性的化合物，例如以下化合物：(1)在葡萄糖降低和/或体重减轻测定中具有类似于毒蜥外泌肽参考肽的活性的化合物，和(2)在参考受体测定或在用标记毒蜥外泌肽参考肽的竞争性结合测定中任选特异性结合的化合物。优选的激动剂在这些测定中的结合亲和力小于1μM。更优选亲和力小于1-5nM。这类激动剂可包括含有参考肽的活性片段的多肽或小化学分子。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽激动剂是肽。在另一个实施方案中，毒蜥外泌肽激动剂不包括GLP-1及其变异体、类似物和衍生物。在另一个实施方案中，参考肽是毒蜥外泌肽-4。

研究了毒蜥外泌肽的结构与活性关系(SAR)，研究了可能与毒蜥外泌肽活性相关的结构、其代谢稳定性并研究了对其物理特性的改善，尤其是当它涉及肽的稳定性和对替代递送系统的服从性，并发明了各种毒蜥外泌肽类似物激动剂肽化合物。毒蜥外泌肽类似物激动剂包括具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物，其中插入和消除一个或多个天然存在的氨基酸，或者一个或多个天然存在的氨基酸被其它氨基酸取代。示例性的毒蜥外泌肽类似物是毒蜥外泌肽-4的肽类似物。一方面，降低体重、降低BMI、改变身体组成、治疗糖尿病、降低空腹葡萄糖或降低餐后葡萄糖的方法包括将毒蜥外泌肽类似物(优选的类似物具有激动剂活性)长期给予有需要的患者。

毒蜥外泌肽类似物包括由多核苷酸编码的肽，所述多核苷酸表达具有激动剂活性的生物活性毒蜥外泌肽类似物，如本文所定义。例如，与参考毒蜥外泌肽(例如毒蜥外泌肽-4)相比，毒蜥外泌肽类似物可以是含有一个或多个氨基酸取代、添加或缺失的肽。在一个实施方案中，取代、缺失或添加的数目是30个氨基酸以下、25个氨基酸以下、20个氨基酸以下、15个氨基酸以下、10个氨基酸以下、5个氨基酸以下或介于30个至1个之间(包括30个和1个)的任何整数。本发明一方面，取代包括一个或多个保守取代。“保守”取代是指一个氨基酸残基被另一个具有生物活性类似的残基取代。保守取代的实例包括一个疏水性残基(例如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸)取代另一个疏水性残基，或一个极性残基取代另一个极性残基，例如精氨酸取代赖氨酸，谷氨酸取代天冬氨酸或谷氨酰胺取代天冬酰胺等。下表列举了说明性、而非限制性的保守氨基酸取代。

表2

原始残基	示例性取代
		ALA	SER，THR
ARG	LYS
		ASN	HIS，SER
ASP	GLU，ASN
		CYS	SER
GLN	ASN，HIS
		GLU	ASP
GLY	ALA，SER
		HIS	ASN，GLN
ILE	LEU，VAL，THR
		LEU	ILE，VAL
LYS	ARG，GLN，GLU，THR
		MET	LEU，ILE，VAL
PHE	LEU，TYR
		SER	THR，ALA，ASN
THR	SER，ALA
		TRP	ARG，SER
TYR	PHE
		VAL	ILE，LEU，ALA
PRO	ALA

还应理解，毒蜥外泌肽类似物包括本文所述的经化学衍生或改性的肽，例如，具有非天然氨基酸残基(例如牛磺酸、β-氨基酸、γ-氨基酸残基和D-氨基酸残基)、C-端官能团修饰(例如酰胺、酯)和C-端酮修饰和N-端官能团修饰(例如酰化胺、席夫碱)或环化(例如例如在氨基酸焦谷氨酸中可见)的肽。

这些衍生肽包括与一种或多种聚合物分子缀合的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂和毒蜥外泌肽类似物激动剂，所述聚合物分子例如聚乙二醇(“PEG”)或不同长度的脂肪酸链(例如硬脂酰基、棕榈酰基、辛酰基等)，或者通过添加聚氨基酸(例如聚-his、聚-arg、聚-lys和聚-ala)。对毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂和毒蜥外泌肽类似物激动剂的修饰也可包括小分子取代基，例如短烷基和约束烷基(例如分枝、环状、稠合、金刚烷基)和芳基。聚合物分子的分子量范围通常为约500道尔顿至约20,000道尔顿。

这样的聚合物-缀合和小分子取代基修饰可能偶然发生在多肽序列的N-端或C-端或在多肽序列内的氨基酸残基侧链上。或者，可能沿杂合多肽有多个位点修饰。一个或多个氨基酸被赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸取代，可提供用于衍生的额外位点。参见例如美国专利号5,824,784和5,824,778。在一个实施方案中，多肽可以与1、2或3个聚合物分子缀合。

聚合物分子可连接氨基、羧基或巯基，并且可以连接在N端或C端，或连接在赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸的侧链上。或者，聚合物分子可连接二胺和二羧酸基团。在一个实施方案中，多肽通过赖氨酸上的ε氨基与1、2或3个PEG分子缀合。

本发明还包括这样的毒蜥外泌肽类似物序列：其与参考毒蜥外泌肽具有大于50％序列同一性、大于60％序列同一性、大于70％序列同一性、大于80％序列同一性、大于90％序列同一性、大于95％序列同一性、大于97％序列同一性或介于50％和97％之间的任何序列同一性，所述参考毒蜥外泌肽例如(1)SEQIDNO：1和2；和(2)其截短序列，其中所述截短序列含有至少10个氨基酸、至少20个氨基酸、至少25个氨基酸、至少30个氨基酸、至少35个氨基酸、至少38个氨基酸或N-1个氨基酸，其中N等于全长或参考肽或蛋白质的氨基酸数目。本文所用的序列同一性是指用本领域众所周知的标准算法对两个分子进行的比较。在一个实施方案中，为本发明计算序列同一性的算法是Smith-Waterman算法，其中毒蜥外泌肽，例如SEQIDNO：1[即毒蜥外泌肽-4]，用作参考序列，以定义比较肽全长的％同一性。选择匹配、错配和插入或缺失的参数值是随意的，尽管发现与别的参数值相比，某些参数值更能得到生物学上的实际结果。在一个实施方案中，Smith-Waterman算法的参数值设定在“最大相似性区段”方法中提出，该方法用于匹配残基使用数值1，而对于错配残基使用数值-1/3(残基既可以是单个核苷酸也可以是单个氨基酸)。Waterman，Bull.Math.Biol.46；473(1984)。插入和缺失(插入/缺失)，x，加权为x_k＝1+1/3k，其中k是给定插入或缺失中的残基数。(出处同上)。

具有激动剂活性的新的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US98/16387，1998年8月6日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号10/181,102，该专利申请要求美国专利申请顺序号60/055,404(1997年8月8日申请)的权益，通过引用结合到本文中。

其它具有激动剂活性的新的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US98/24210，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号09/554,533，该专利申请要求美国临时申请号60/065,442(1997年11月14日申请)的权益，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的新的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US98/24273，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号09/554,531，该专利申请要求美国临时申请号60/066,029(1997年11月14日申请)的权益，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的新的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US97/14199，1997年8月8日申请，发明名称“MethodsforRegulatingGastrointestinalActivity(用于调节胃肠活性的方法)，”美国专利申请号08/908,867，该专利申请是美国专利申请顺序号08/694,954(1996年8月8日申请)的部分继续申请，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US98/00449，1998年1月7日申请，发明名称“UseofExendinsandAgonistsThereoffortheReductionofFoodIntake(毒蜥外泌肽及其激动剂在减少食物摄入中的应用)，”美国专利申请号09/003,869，该专利申请要求美国临时申请号60/034,90(1997年1月7日申请)的优先权，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US0I/00719，2001年1月9日申请，发明名称“UseofExendinsandAgonistsThereofforModulationofTriglycerideLevelsandTreatmentofDyslipidemia(毒蜥外泌肽及其激动剂在调节甘油三酯水平和治疗血脂异常中的应用)，”美国专利申请号09/756,690，该专利申请要求美国临时申请号60/175,365(2000年1月10日申请)的优先权，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US00/00902，2000年1月14日申请，发明名称“NovelExendinAgonistFormulationsandMethodsofAdministrationThereof(新的毒蜥外泌肽激动剂剂型及其给药方法)，”美国专利申请号09/889,330，该专利申请要求美国临时申请号60/116,380(1999年1月14日申请)的优先权，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US03/16699，2003年5月28日申请，发明名称“NovelExendinAgonistFormulationsandMethodsofAdministrationThereof(新的毒蜥外泌肽激动剂剂型及其给药方法)，”美国专利申请号10/522,103，该专利申请要求美国申请号10/157,224(2002年5月28日申请)的优先权，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US00/00942，2000年1月14日申请，发明名称“MethodsofGlucagonSuppression(胰高血糖素的抑制方法)，”美国专利申请号09/889,331，该专利申请要求美国临时申请号60/132,017(1999年4月30日申请)的优先权，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US00/14231，2000年5月23日申请，发明名称“UseofExendinsandAgonistsThereoffortheTreatmentofGestatioralDiabetesMellitus(毒蜥外泌肽及其激动剂在治疗妊娠糖尿病中的应用)，”该专利申请要求美国申请号09/323,867(1999年6月1日申请)的优先权，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US99/02554，1999年2月5日申请，发明名称“InotropicandDiureticEffectsofExendinsandGLP-1(毒蜥外泌肽和GLP-1的收缩能和利尿作用)，”美国专利申请号09/622,105，该专利申请要求美国临时申请号60/075,122(1998年2月13日申请)的优先权，通过引用结合到本文中。

再其它具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物包括在以下文献中描述的那些：共同所有的PCT申请顺序号PCT/US05/04178，2005年2月11日申请，发明名称“HybridPolypeptideswithSelectableProperties(具有选择性质的杂合多肽)，”美国专利申请号1I/055,093，通过引用结合到本文中。

可以根据在例如本文所述的测定中的活性，描述毒蜥外泌肽激动剂和毒蜥外泌肽类似物激动剂的活性。可以使用本文所述的方法或其它本领域已知方法或等同方法，鉴定、评价或筛选毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂对体重和身体组成的效果，用于测定对体重BMI、身体组成、血糖、HbA_1c等的效果。

某些具有激动剂活性的示例性毒蜥外泌肽类似物包括：毒蜥外泌肽-4(1-30)[SEQIDNO：9：HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGly]；毒蜥外泌肽-4(1-30)酰胺[SEQIDNO：10：HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGly-NH₂]；毒蜥外泌肽-4(1-28)酰胺[SEQIDNO：11：HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsn-NH₂]；¹⁴Leu，²⁵Phe毒蜥外泌肽-4酰胺[SEQIDNO：12：HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluPheLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer-NH₂]；¹⁴Leu，²⁵Phe毒蜥外泌肽-4(1-28)酰胺[SEQIDNO：13：HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluPheLeuLysAsn-NH₂]；和¹⁴Leu，²²Ala，²⁵Phe毒蜥外泌肽-4(1-28)酰胺[SEQIDNO：14：HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLeuGluGluGluAlaValArgLeuAlaIleGluPheLeuLysAsn-NH₂]。

本发明的范围之内还包括式I-VIII化合物的药学上可接受的盐以及含有所述化合物及其盐的药物组合物。

式I

具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物也包括在以下文献中描述的那些：美国临时申请号60/065,442，现为美国专利申请号09/554,533，其中包括式(I)化合物[SEQIDNO：15]：

Xaa₁Xaa₂Xaa₃GlyXaa₅Xaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉Xaa₁₀

Xaa₁₁Xaa₁₂Xaa₁₃Xaa₁₄Xaa₁₅Xaa₁₆Xaa₁₇AlaXaa₁₉Xaa₂₀

Xaa₂₁Xaa₂₂Xaa₂₃Xaa₂₄Xaa₂₅Xaa₂₆Xaa₂₇Xaa₂₈-Z₁；

其中

Xaa₁是His、Arg或Tyr；

Xaa₂是Ser、Gly、Ala或Thr；

Xaa₃是Ala、Asp或Glu；

Xaa₅是Ala或Thr；

Xaa₆是Ala、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₇是Thr或Ser；

Xaa₈是Ala、Ser或Thr；

Xaa₉是Asp或Glu；

Xaa₁₀是Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；

Xaa₁₁是Ala或Ser；

Xaa₁₂是Ala或Lys；

Xaa₁₃是Ala或Gln；

Xaa₁₄是Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；

Xaa₁₅是Ala或Glu；

Xaa₁₆是Ala或Glu；

Xaa₁₇是Ala或Glu；

Xaa₁₉是Ala或Val；

Xaa₂₀是Ala或Arg；

Xaa₂₁是Ala或Leu；

Xaa₂₂是Ala、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₃是Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；

Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；

Xaa₂₅是Ala、Trp、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₆是Ala或Leu；

Xaa₂₇是Ala或Lys；

Xaa₂₈是Ala或Asn；

Z₁是-OH，

-NH₂，

Gly-Z₂，

GlyGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSer-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂，或

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂；

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸；和

Z₂是-OH或-NH₂；

前提条件是Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa2₆、Xaa₂₇和Xaa₂₈中不超过3个是Ala。

N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸的示例性N-烷基包括低级烷基，例如1至约6个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷基。

示例性毒蜥外泌肽类似物包括Xaa₁是His或Tyr的那些毒蜥外泌肽类似物。更优选Xaa₁是His。

提供这样的化合物：其中Xaa₂是Gly。

提供这样的化合物：其中Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met。

示例性的化合物是Xaa₂₅是Trp或Phe的化合物。

示例性的化合物这样的化合物：其中Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸，而Xaa₂₃是Ile或Val。

提供这样的化合物：其中Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸和N-烷基丙氨酸。

优选Z₁是-NH₂。

优选Z₂是-NH₂。

根据一个实施方案，提供式(I)化合物，其中Xaa₁是His或Tyr，更优选His；Xaa₂是Gly；Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile或Val；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-烷基丙氨酸。更优选Z₁是-NH₂。

根据一个实施方案，示例性的化合物包括这样的式(I)化合物：其中Xaa₁是His或Arg；Xaa₂是Gly或Ala；Xaa₃是Asp或Glu；Xaa₅是Ala或Thr；Xaa₆是Ala、Phe或萘基丙氨酸；Xaa₇是Thr或Ser；Xaa₈是Ala、Ser或Thr；Xaa₉是Asp或Glu；Xaa₁₀是Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa₁₁是Ala或Ser；Xaa₁₂是Ala或Lys；Xaa₁₃是Ala或Gln；Xaa₁₄是Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa₁₅是Ala或Glu；Xaa₁₆是Ala或Glu；Xaa₁₇是Ala或Glu；Xaa₁₉是Ala或Val；Xaa₂₀是Ala或Arg；Xaa₂₁是Ala或Leu；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；Xaa₂₅是Ala、Trp或Phe；Xaa₂₆是Ala或Leu；Xaa₂₇是Ala或Lys；Xaa₂₈是Ala或Asn；Z₁是-OH、-NH₂、Gly-Z₂、GlyGly-Z₂、GlyGlyXaa₃₁-Z₂、GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSer-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGly-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro高脯氨酸、硫脯氨酸或N-甲基丙氨酸；和Z₂是-OH或-NH₂；前提条件是Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇和Xaa₂₈中不超过3个是Ala。其它示例性化合物包括以下文献中提出的那些化合物：PCT申请顺序号PCT/US98/24210，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”其中经鉴定为化合物2-23。

根据另一个实施方案，提供这样的化合物：其中Xaa₁₄是Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸，而Xaa₂₅是Phe、Tyr或萘基丙氨酸，更优选Phe或萘基丙氨酸。这些化合物无论在体外或体内还是在化合物合成期间对氧化性降解的敏感性都较低。

式II

具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物也包括以下文献中描述的那些：美国临时申请号60/066,029，现为美国专利申请号09/554,531，其中包括式(II)化合物[SEQIDNO：16]：

Xaa₁Xaa₂Xaa₃Xaa₄Xaa₅Xaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉Xaa₁₀

Xaa₁₁Xaa₁₂Xaa₁₃Xaa₁₄Xaa₁₅Xaa₁₆Xaa₁₇AlaXaa₁₉Xaa₂₀

Xaa₂₁Xaa₂₂Xaa₂₃Xaa₂₄Xaa₂₅Xaa₂₆Xaa₂₇Xaa₂₈-Z₁；

其中：

Xaa₁是His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val或Norleu；

Xaa₂是Ser、Gly、Ala或Thr；

Xaa₃是Ala、Asp或Glu；

Xaa₄是Ala、Norval、Val、Norleu或Gly；

Xaa₅是Ala或Thr；

Xaa₆是Ala、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₇是Thr或Ser；

Xaa₈是Ala、Ser或Thr；

Xaa₉是Ala、Norval、Val、Norleu、Asp或Glu；

Xaa₁₀是Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；

Xaa₁₁是Ala或Ser；

Xaa₁₂是Ala或Lys；

Xaa₁₃是Ala或Gln；

Xaa₁₄是Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；

Xaa₁₅是Ala或Glu；

Xaa₁₆是Ala或Glu；

Xaa₁₇是Ala或Glu；

Xaa₁₉是Ala或Val；

Xaa₂₀是Ala或Arg；

Xaa₂₁是Ala或Leu；

Xaa₂₂是Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₃是Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；

Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；

Xaa₂₅是Ala、Trp、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₆是Ala或Leu；

Xaa₂₇是Ala或Lys；

Xaa₂₈是Ala或Asn；

Z₁是-OH，

-NH₂，

Gly-Z₂，

GlyGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSer-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂，或

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈Xaa₃₉-Z₂；

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸；

Xaa₃₉是Ser或Tyr；和

Z₂是-OH或-NH₂；

前提条件是Xaa₃、Xaa₄、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₉、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇和Xaa₂₈中不超过3个是Ala；前提条件还有，如果Xaa₁是His、Arg或Tyr，则Xaa₃、Xaa₄和Xaa₉中至少一个为Ala。

N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸的示例性N-烷基包括低级烷基，例如1至约6个碳原子或1-4个碳原子的烷基。合适的式(II)化合物包括以下文献中描述的那些：申请顺序号PCT/US98/24273，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号09/554,531。

在一个实施方案中，这样的毒蜥外泌肽类似物包括这样的类似物：其中Xaa₁是His、Ala或Norval。更优选Xaa₁是His或Ala。最优选Xaa₁是His。

提供了这样的式(II)化合物：其中Xaa₂是Gly。

提供了这样的式(II)化合物：其中Xaa₃是Ala。

提供了这样的式(II)化合物：其中Xaa₄是Ala。

提供了这样的式(II)化合物：其中Xaa₉是Ala。

提供了这样的式(II)化合物：其中Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met。

示例性的式(II)化合物是这样的化合物：其中Xaa₂₅是Trp或Phe。

示例性的式(II)化合物是这样的化合物：其中Xaa₆是Ala、Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；而Xaa₂₃是Ile或Val。

提供这样的式(II)化合物：其中Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸和N-烷基丙氨酸。

优选Z₁是-NH₂。

优选Z₂是-NH₂。

根据一个实施方案，提供这样的式(II)化合物：其中Xaa₁是Ala、His或Tyr，更优选Ala或His；Xaa₂是Ala或Gly；Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₁₄是Ala、Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile或Val；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-烷基丙氨酸；而Xaa₃₉是Ser或Tyr，更优选Ser。更优选Z₁是-NH₂。

根据另一个实施方案，示例性化合物包括这样的式(II)化合物：其中Xaa₁是His或Ala；Xaa₂是Gly或Ala；Xaa₃是Ala、Asp或Glu；Xaa₄是Ala或Gly；Xaa₅是Ala或Thr；Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₇是Thr或Ser；Xaa₈是Ala、Ser或Thr；Xaa₉是Ala、Asp或Glu；Xaa₁₀是Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa₁₁是Ala或Ser；Xaa₁₂是Ala或Lys；Xaa₁₃是Ala或Gln；Xaa₁₄是Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；Xaa₁₅是Ala或Glu；Xaa₁₆是Ala或Glu；Xaa₁₇是Ala或Glu；Xaa₁₉是Ala或Val；Xaa₂₀是Ala或Arg；Xaa₂₁是Ala或Leu；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；Xaa₂₅是Ala、Trp或Phe；Xaa₂₆是Ala或Leu；Xaa₂₇是Ala或Lys；Xaa₂₈是Ala或Asn；Z₁是-OH、-NH₂、Gly-Z₂、GlyGly-Z₂、GlyGlyXaa₃₁-Z₂、GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSer-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGly-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂或GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈Xaa₃₉-Z₂；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro高脯氨酸、硫脯氨酸或N-甲基丙氨酸；和Z₂为-OH或-NH₂；前提条件是Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇和Xaa₂₈中不超过3个是Ala；前提条件还有，如果Xaa₁是His、Arg或Tyr，则Xaa₃、Xaa₄和Xaa₉中至少一个为Ala。示例性的式(II)化合物包括以下文献中描述的化合物：申请顺序号PCT/US98/24273，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)”，其氨基酸序列为SEQIDNOS：5-93，通过引用结合到本文中。

根据再一个实施方案，提供这样的式(II)化合物：其中Xaa₁₄是Ala、Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸，而Xaa₂₅是Ala、Phe、Tyr或萘基丙氨酸，更优选Phe或萘基丙氨酸。这些化合物在体外和体内以及化合物合成期间对氧化性降解的敏感性都较低。

式III

另外，本发明包括以下文献中描述的范围更窄的化合物：PCT申请顺序号PCT/US98/24210，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号09/554,533，具有特定氨基酸序列，例如式(III)化合物[SEQIDNO：17]及其药学上可接受的盐：

Xaa₁Xaa₂Xaa₃GlyXaa₅Xaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉Xaa₁₀

Xaa₁₁Xaa₁₂Xaa₁₃Xaa₁₄Xaa₁₅Xaa₁₆Xaa₁₇AlaXaa₁₉

Xaa₂₀Xaa₂₁Xaa₂₂Xaa₂₃Xaa₂₄Xaa₂₅Xaa₂₆Xaa₂₇Xaa₂₈-Z₁；

其中：

Xaa₁是His或Arg；

Xaa₂是Gly或Ala；

Xaa₃是Ala、Asp或Glu；

Xaa₅是Ala或Thr；

Xaa₆是Ala、Phe或萘基丙氨酸；

Xaa₇是Thr或Ser；

Xaa₈是Ala、Ser或Thr；

Xaa₉是Asp或Glu；

Xaa₁₀是Ala、Leu或戊基甘氨酸；

Xaa₁₁是Ala或Ser；

Xaa₁₂是Ala或Lys；

Xaa₁₃是Ala或Gln；

Xaa₁₄是Ala、Leu或戊基甘氨酸；

Xaa₁₅是Ala或Glu；

Xaa₁₆是Ala或Glu；

Xaa₁₇是Ala或Glu；

Xaa₁₉是Ala或Val；

Xaa₂₀是Ala或Arg；

Xaa₂₁是Ala或Leu；

Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；

Xaa₂₃是Ile、Val或叔丁基甘氨酸；

Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；

Xaa₂₅是Ala、Trp或Phe；

Xaa₂₆是Ala或Leu；

Xaa₂₇是Ala或Lys；

Xaa₂₈是Ala或Asn；

Z₁是-OH，

-NH₂，

Gly-Z₂，

GlyGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSer-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂，或

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂；

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸和N-甲基丙氨酸；和

Z₂是-OH或-NH₂；

前提条件是Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇和Xaa₂₈中不超过3个是Ala。

式IV

另外，本发明包括以下文献中描述的范围更窄的化合物：PCT申请顺序号PCT/US98/24273，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号09/554,531，具有特定氨基酸序列，例如式[IV]化合物[SEQIDNO：18]及其药学上可接受的盐：

Xaa₁Xaa₂Xaa₃Xaa₅Xaa₅Xaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉Xaa₁₀

Xaa₁₁Xaa₁₂Xaa₁₃Xaa₁₄Xaa₁₅Xaa₁₆Xaa₁₇AlaXaa₁₉

Xaa₂₀Xaa₂₁Xaa₂₂Xaa₂₃Xaa₂₄Xaa₂₅Xaa₂₆Xaa₂₇Xaa₂₈-Z₁；

其中：

Xaa₁是His或Ala；

Xaa₂是Gly或Ala；

Xaa₃是Ala、Asp或Glu；

Xaa₄是Ala或Gly；

Xaa₅是Ala或Thr；

Xaa₆是Ala、Phe或萘基丙氨酸；

Xaa₇是Thr或Ser；

Xaa₈是Ala、Ser或Thr；

Xaa₉是Ala、Asp或Glu；

Xaa_1o是Ala、Leu或戊基甘氨酸；

Xaa₁₁是Ala或Ser；

Xaa₁₂是Ala或Lys；

Xaa₁₃是Ala或Gln；

Xaa₁₄是Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；

Xaa₁₅是Ala或Glu；

Xaa₁₆是Ala或Glu；

Xaa₁₇是Ala或Glu；

Xaa₁₉是Ala或Val；

Xaa₂₀是Ala或Arg；

Xaa₂₁是Ala或Leu；

Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；

Xaa₂₃是Ile、Val或叔丁基甘氨酸；

Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；

Xaa₂₅是Ala、Trp或Phe；

Xaa₂₆是Ala或Leu；

Xaa₂₇是Ala或Lys；

Xaa₂₈是Ala或Asn；

Z₁是-OH，

-NH₂，

Gly-Z₂，

GlyGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSer-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈Ser-Z₂；

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-甲基丙氨酸；和

Z₂是-OH或-NH₂；

前提条件是Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇和Xaa₂₈中不超过3个是Ala；前提条件还有，如果Xaa₁是His、Arg或Tyr，则Xaa₃、Xaa₄和Xaa₉中至少一个为Ala。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₁是His或Ala。优选Xaa₁是His。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₂是Gly。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₄是Ala。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₉是Ala。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₂₅是Trp或Phe。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₆是Ala、Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；而Xaa₂₃是Ile或Val。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Z₁是-NH₂。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸和N-烷基丙氨酸。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Z₂是-NH₂。

示例性的式(IV)化合物包括这样的化合物：其中Z₁是-NH₂。

式V

还提供以下文献中描述的化合物：PCT申请PCT/US98/24210，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号09/554,533，其中包括式(V)化合物[SEQIDNO：19]：

Xaa_iXaa₂Xaa₃GlyXaa₅Xaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉Xaa₁₀

Xaa₁₁Xaa₁₂Xaa₁₃Xaa₁₄Xaa₁₅Xaa₁₆Xaa₁₇AlaXaa₁₉Xaa₂₀

Xaa₂₁Xaa₂₂Xaa₂₃Xaa₂₄Xaa₂₅Xaa₂₆Xaa₂₇Xaa₂₈-Z₁；

其中

Xaa₁是His、Arg或Tyr或4-咪唑基丙酰基；

Xaa₂是Ser、Gly、Ala或Thr；

Xaa₃是Ala、Asp或Glu；

Xaa₅是Ala或Thr；

Xaa₆是Ala、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₇是Thr或Ser；

Xaa₈是Ala、Ser或Thr；

Xaa₉是Asp或Glu；

Xaa₁₀是Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；

Xaa₁₁是Ala或Ser；

Xaa₁₂是Ala或Lys；

Xaa₁₃是Ala或Gln；

Xaa₁₄是Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；

Xaa₁₅是Ala或Glu；

Xaa₁₆是Ala或Glu；

Xaa₁₇是Ala或Glu；

Xaa₁₉是Ala或Val；

Xaa₂₀是Ala或Arg；

Xaa₂₁是Ala、Leu或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；

Xaa₂₂是Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₃是Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；

Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；

Xaa₂₅是Ala、Trp、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₆是Ala或Leu；

Xaa₂₇是Lys、Asn、Ala或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；

X₂₈是Lys、Ash、Ala或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；

Z₁是-OH，

-NH₂，

Gly-Z₂，

GlyGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSer-Z₂，

GlyGlyXaa₃1SerSerGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂，或

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂；

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N_-烷基丙氨酸；和

Z₂是-OH或-NH₂；

前提条件是Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅和Xaa₂₆中不超过3个是Ala。本发明的范围之内还包括式(V)化合物的药学上可接受的盐以及含有所述化合物及其盐的药物组合物。

示例性的式(V)毒蜥外泌肽类似物包括这样的化合物：其中Xaa₁是His、Tyr或4-咪唑基丙酰基。更优选Xaa₁是His。

提供这样的式(V)化合物，其中Xaa₁是4-咪唑基丙酰基。

提供这样的式(V)化合物，其中Xaa₂是Gly。

示例性的式(V)化合物是这样的化合物：其中Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met。

示例性的式(V)化合物是这样的化合物：其中Xaa₂₅是Trp或Phe。

根据一个实施方案，提供式(V)化合物，其中Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；而Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；而Xaa₂₃是Ile或Val。更优选Z₁是-NH₂。根据一个实施方案，提供式(V)化合物，其中Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸和N-烷基丙氨酸。优选Z₂是-NH₂。

示例性的式(V)化合物包括这样的化合物：其中X₂₇是Lys或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基，而Xaa₂₈是Asn或Ala。优选的式(V)化合物包括以下文献中描述的化合物：PCT申请顺序号PCT/US98/24210，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号09/554,533，在其中经鉴定为第62-69号化合物。

提供的毒蜥外泌肽类似物包括这样的化合物：其中Xaa₁是His。

提供这样的式(V)化合物：其中Xaa₂是Gly。

提供这样的式(V)化合物：其中Xaa₃是Ala。

提供这样的式(V)化合物：其中Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met。

提供的式(V)化合物是这样的化合物：其中Xaa₂₅是Trp或Phe。

示例性的式(V)化合物是这样的化合物：Xaa₆是Ala、Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；而Xaa₂₃是Ile或Val。

提供式(V)的化合物：其中Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸和N-烷基丙氨酸。

优选Z₁是-NH₂。

优选Z₂是-NH₂。

根据一个实施方案，提供式(V)的化合物，其中Xaa₁是His或Tyr，更优选His；Xaa₂是Ala或Gly；Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₁₄是Ala、Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile或Val；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-烷基丙氨酸；而Xaa₃₉是Ser或Tyr，更优选Ser。更优选Z₁是-NH₂。

根据一个实施方案，提供的化合物包括式(V)化合物，其中Xaa₁是His；Xaa₂是Gly或Ala；Xaa₃是Ala、Asp或Glu；Xaa₄是Gly；Xaa₅是Ala或Thr；Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₇是Thr或Ser；Xaa₈是Ala、Ser或Thr；Xaa₉是Asp或Glu；Xaa₁₀是Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa₁₁是Ala或Ser；Xaa₁₂是Ala或Lys；Xaa₁₃是Ala或Gln；Xaa₁₄是Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；Xaa₁₅是Ala或Glu；Xaa₁₆是Ala或Glu；Xaa₁₇是Ala或Glu；Xaa₁₉是Ala或Val；Xaa₂₀是Ala或Arg；Xaa₂₁是Ala或Leu；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；Xaa₂₅是Ala、Trp或Phe；Xaa₂₆是Ala或Leu；Xaa₂₇是Ala或Lys；Xaa₂₈是Ala或Asn；Z₁是-OH、-NH₂、Gly-Z₂、GlyGly-Z₂、GlyGlyXaa₃₁-Z₂、GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂、GlyGlyXaa_3lSerSer-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGly-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂、GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂或GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈Xaa₃₉-Z₂；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-甲基丙氨酸；而Z₂为-OH或-NH₂；前提条件是Xaa₃、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆、Xaa₂₇和Xaa₂₈中不超过3个是Ala；而且前提条件还有，如果Xaa₁是His、Arg或Tyr，则Xaa₃和Xaa₄中至少一个为Ala。具体的式(V)化合物包括以下文献中描述的那些：PCT申请顺序号PCT/US98/24210，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”并且其氨基酸序列该专利申请中鉴定为SEQIDNO：5-65和67-74，在本文中鉴定为SEQIDNO：23-91。

根据一个实施方案，提供式(V)的化合物，其中Xaa₁₄是Ala、Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸，而Xaa₂₅是Ala、Phe、Tyr或萘基丙氨酸，更优选Phe或萘基丙氨酸。这些化合物在体外和体内以及在化合物合成期间对氧化性降解的敏感性都较低。

式VI

还提供以下文献中描述的肽化合物：PCT申请顺序号PCT/US98/24273，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号09/554,531，其中包括式(VI)化合物[SEQIDNO：20]：

Xaa₁Xaa₂Xaa₃Xaa₄Xaa₅Xaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉Xaa₁₀

Xaa₁₁Xaa₁₂Xaa₁₃Xaa₁₄Xaa₁₅Xaa₁₆Xaa₁₇AlaXaa₁₉Xaa₂₀

Xaa₂₁Xaa₂₂Xaa₂₃Xaa₂₄Xaa₂₅Xaa₂₆Xaa₂₇Xaa₂₈-Z₁；

其中

Xaa₁是His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleu或4-咪唑基丙酰基；

Xaa₂是Ser、Gly、Ala或Thr；

Xaa₃是Ala、Asp或Glu；

Xaa₄是Ala、Norval、Val、Norleu或Gly；

Xaa₅是Ala或Thr；

Xaa₆是Ala、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₇是Thr或Ser；

Xaa₈是Ala、Ser或Thr；

Xaa₉是Ala、Norval、Val、Norleu、Asp或Glu；

Xaa₁₀是Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；

Xaa₁₁是Ala或Ser；

Xaa₁₂是Ala或Lys；

Xaa₁₃是Ala或Gln；

Xaa₁₄是Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；

Xaa₁₅是Ala或Glu；

Xaa₁₆是Ala或Glu；

Xaa₁₇是Ala或Glu；

Xaa₁₉是Ala或Val；

Xaa₂₀是Ala或Arg；

Xaa₂₁是Ala、Leu或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C_1-10直链或支链烷酰基或环烷基-烷酰基；

Xaa₂₂是Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₃是Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；

Xaa₂₄是Ala、Glu或Asp；

Xaa₂₅是Ala、Trp、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₆是Ala或Leu；

Xaa₂₇是Lys、Asn、Lys-NH^ε-R或Ala，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；

Xaa₂₈是Lys、Asn、Lys-NH^ε-R或Ala，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；

Z₁是-OH，

-NH₂，

Gly-Z₂，

GlyGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁Ser-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSer-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGly-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAla-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇-Z₂，

GlyGlyXaa₃₁SerSerGl_yAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈-Z₂，或

GlyGlyXaa₃₁SerSerGl_yAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈Xaa₃₉-Z₂；

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸；

Xaa₃₉是Ser或Tyr；和

Z₂是-OH或-NH₂；

前提条件是Xaa₃、Xaa₄、Xaa₅、Xaa₆、Xaa₈、Xaa₉、Xaa₁₀、Xaa₁₁、Xaa₁₂、Xaa₁₃、Xaa₁₄、Xaa₁₅、Xaa₁₆、Xaa₁₇、Xaa₁₉、Xaa₂₀、Xaa₂₁、Xaa₂₄、Xaa₂₅、Xaa₂₆中不超过3个是Ala；前提条件还有，如果Xaa₁是His、Arg、Tyr或4-咪唑基丙酰基，则Xaa₃、Xaa₄和Xaa₉中至少一个为Ala。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₁是His、Ala、Norval或4-咪唑基丙酰基。优选Xaa₁是His或4-咪唑基丙酰基或Ala，更优选His或4-咪唑基丙酰基。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₂是Gly。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₄是Ala。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₉是Ala。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₂₅是Trp或Phe。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₆是Ala、Phe或萘基丙氨酸；Xaa22是Phe或萘基丙氨酸；而Xaa₂₃是Ile或Val。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Z₁是-NH₂。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸和N-烷基丙氨酸。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₃₉是Ser。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Z₂是-NH₂。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物42：其中Z₁是-NH₂。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中Xaa₂₁是Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基。

示例性的式(VI)化合物包括这样的化合物：其中X₂₇是Lys或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基，X₂₈是Ash或Ala。

其它式(VI)化合物包括以下文献中描述的化合物：PCT申请顺序号PCT/US98/24273，1998年11月13日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”其氨基酸序列选自在该文献中鉴定为SEQIDNO：95-110，在本文中鉴定为SEQIDNO：92-107。

式VII

本发明特别有用的化合物是以下文献中描述的具有激动剂活性的毒蜥外泌肽类似物：美国专利申请顺序号09/003,869，1998年1月7日申请，发明名称“UseofExendinsandAgonistsThereofForTheReductionofFoodIntake(毒蜥外泌肽及其激动剂在减少食物摄入中的应用)，”美国专利申请号09/554,531，其中包括式(VII)化合物[SEQIDNO：21]：

Xaa₁Xaa₂Xaa₃GlyThrXaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉Xaa₁₀

SerLysGlnXaa₁₄GluGluGluAlaValArgLeu

Xaa₂₂Xaa₂₃Xaa₂₄Xaa₂₅LeuLysAsnGlyGlyXaa₃₁

SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈Xaa₃₉-Z

其中：

Xaa₁是His、Arg或Tyr；

Xaa₂是Ser、Gly、Ala或Thr；

Xaa₃是Asp或Glu；

Xaa₆是Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₇是Thr或Ser；

Xaa₈是Ser或Thr；

Xaa₉是Asp或Glu；

Xaa₁₀是Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；

Xaa_i4是Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；

Xaa₂₂是Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₃是Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；

Xaa₂₄是Glu或Asp；

Xaa₂₅是Trp、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸；

Xaa₃₉是Ser、Thr或Tyr；而Z是-OH或-NH₂；

前提条件是化合物不具有SEQIDNO：1或2的序列。对于N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸，优选的N-烷基包括1至约6个碳原子、更优选1-4个碳原子的低级烷基。本发明也可使用式(VII)化合物的药学上可接受的盐。

示例性的毒蜥外泌肽类似物包括这样的类似物：其中Xaa₁是His或Tyr。更优选Xaa₁是His。

提供这样的化合物：其中Xaa₂是Gly。

提供这样的化合物：其中Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met。

示例性的化合物包括这样的化合物：其中Xaa₂₅是Trp或Phe。

也提供这样的化合物：其中Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile或Val，而Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-烷基丙氨酸。优选N-烷基丙氨酸具有1至约6个碳原子的N-烷基。

根据一个实施方案，Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈是相同的氨基酸残基。

提供这样的化合物：其中Xaa₃₉是Ser或Tyr，更优选Ser。

优选Z是-NH₂。

根据一个实施方案，提供式(VII)化合物，其中Xaa₁是His或Tyr，优选His；Xaa₂是Gly；Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile或Val；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-烷基丙氨酸；而Xaa₃₉是Ser或Tyr，更优选Ser。更优选Z是-NH₂。

根据另一个实施方案，示例性的化合物包括式(VII)化合物，其中：Xaa₁是His或Arg；Xaa₂是Gly；Xaa₃是Asp或Glu；Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₇是Thr或Ser；Xaa₈是Ser或Thr；Xaa₉是Asp或Glu；Xaa₁₀是Leu或戊基甘氨酸；Xaa₁₄是Leu或戊基甘氨酸；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa₂₄是Glu或Asp；Xaa₂₅是Trp或Phe；Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-甲基丙氨酸；Xaa₃₉是Ser或Tyr；而Z是-OH或-NH₂；前提条件是化合物不具有SEQIDNO：1或2的序列。更优选Z是-NH₂。

根据另一个实施方案，提供这样的化合物：其中Xaa₁₄是Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸，而Xaa₂₅是Phe、Tyr或萘基丙氨酸，更优选Phe或萘基丙氨酸。相信这些化合物具有良好的作用持续时间而且在体外和体内以及化合物合成期间都极少经历氧化性降解。

式VIII

还提供以下文献中描述的化合物：PCT申请顺序号PCT/US98/16387，1998年8月6日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号10/181,102，其中包括式(VIID化合物[SEQIDNO：22]：

Xaa₁Xaa₂Xaa₃GlyThrXaa₆Xaa₇Xaa₈Xaa₉Xaa₁₀

SerLysGlnXaa₁₄GluGluGluAlaValArgLeu

Xaa₂₂Xaa₂₃Xaa₂₄Xaa₂₅LeuXaa₂₇Xaa₂₈GlyGlyXaa₃₁

SerSerGlyAlaXaa₃₆Xaa₃₇Xaa₃₈Xaa₃₉-Z

其中：

Xaa₁是His、Arg、Tyr或4-咪唑基丙酰基；

Xaa₂是Ser、Gly、Ala或Thr；

Xaa₃是Asp或Glu；

Xaa₆是Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₇是Thr或Ser；

Xaa₈是Ser或Thr；

Xaa₉是Asp或Glu；

Xaa₁₀是Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；

Xaa₁₄是Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；

Xaa₂₂是Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₃是Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；

Xaa₂₄是Glu或Asp；

Xaa₂₅是Trp、Phe、Tyr或萘基丙氨酸；

Xaa₂₇是Lys、Asn或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；

Xaa₂₈是Lys、Asn或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；

Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸；

Xaa₃₉是Ser、Thr或Tyr；和

Z是-OH或-NH₂；

前提条件是化合物不具有SEQIDNO：1或2的序列。合适的式(VIII)化合物包括以下文献中描述的化合物：PCT申请顺序号PCT/US98/16387，1998年8月6日申请，发明名称“NovelExendinAgonistCompounds(新的毒蜥外泌肽激动剂化合物)，”美国专利申请号10/181,102，其氨基酸序列在该专利申请中鉴定为SEQIDNO：5-39，在本文中鉴定为SEQIDNO：108-142。

示例性的式(VIII)毒蜥外泌肽类似物包括这样的类似物：其中Xaa₁是His、Tyr或4-咪唑基丙酰基。更优选Xaa₁是His或4-咪唑基丙酰基。

提供了这样的式(VIII)化合物：其中Xaa₂是Gly。

提供了这样的式(VIII)化合物：其中Xaa₁₄是Leu、戊基甘氨酸或Met。

提供了这样的式(VIII)化合物：其中Xaa₂₅是Trp或Phe。

提供了这样的式(VIII)化合物：其中

Xaa₂₇是Lys或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基，Xaa₂₈是Asn。

还提供式(VIII)的化合物，其中Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile或Val，Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-烷基丙氨酸。根据一个实施方案，Xaa₃₉是Ser或Tyr。提供这样的化合物：其中Xaa₃₉是Ser。优选Z是-NH₂。

根据一个实施方案，提供式(VIII)化合物，其中Xaa₆是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₂是Phe或萘基丙氨酸；Xaa₂₃是Ile或Val；Xaa₂₇是Lys或Lys-NH^ε-R，其中R是Lys、Arg、C₁-C₁₀直链或支链烷酰基，而Xaa₂₈是Asn；而Xaa₃₁、Xaa₃₆、Xaa₃₇和Xaa₃₈独立选自Pro、高脯氨酸、硫脯氨酸或N-烷基丙氨酸。

在另一个实施方案中，本发明的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽类似物不包括SEQIDNO：3-14的肽。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽类似物包括式(I-VIII)类似物，前提条件是这些类似物不包括SEQIDNO：1-2的肽。

还可用于本发明范围内的是范围更窄的公开化合物(例如式I至VIII)，具有不同长度的肽，例如化合物不包括长度大于27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37或38个氨基酸残基的肽。

可以通过以下文献所述方法，制备作为肽类的本文所述的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物激动剂和毒蜥外泌肽激动剂：例如Eng等，J.Biol.Chem.265：20259-62，1990；和Eng等，J.Biol.Chem.267：7402-05，1992，通过引用结合到本文中。或者，可通过例如以下文献所述的本领域技术人员已知方法制备毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂和毒蜥外泌肽类似物激动剂：Raufman等，J.Biol.Chem.267：21432-37，1992(通过引用结合到本文中)，采用标准固相肽合成技术，例如使用自动或半自动肽合成仪。通常用这样的技术，在室温下，在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷或二氯甲烷中，在偶联剂例如二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的存在下，在碱例如二异丙基乙胺的存在下，使α-N-氨基甲酰基保护的氨基酸与连接在树脂上逐渐延伸的肽链上的氨基酸偶联。用三氟乙酸或哌啶等试剂，从所得肽-树脂上脱去α-N-氨基甲酰基保护基，用下一个有待添加到肽链上的所需N-保护的氨基酸重复偶联反应。合适的N-保护基团是本领域众所周知的，用例如叔丁氧基羰基(tBoc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。

用于肽合成仪的溶剂、氨基酸衍生物和4-甲基二苯甲基-胺树脂可购自AppliedBiosystemsInc.(FosterCity，CA)。以下侧链保护的氨基酸可购自AppliedBiosystems，Inc.：BSD-112344.1-Arg(Pmc)、Boc-Thr(Bzl)、Fmoc-Thr(t-Bu)、Boc-Ser(Bzl)、Fmoc-Ser(t-Bu)、Boc-Tyr(BrZ)、Fmoc-Tyr(t-Bu)、Boc-Lys(Cl-Z)、Fmoc-Lys(Boc)、Boc-Glu(Bzl)、Fmoc-Glu(t-Bu)、Fmoc-His(Trt)、Fmoc-Asn(Trt)和Fmoc-Gln(Trt)。Boc-His(BOM)可购自AppliedBiosystems，Inc.或BachemInc.(Torrance，CA)。苯甲醚、二甲硫、苯酚、乙二硫醇和苯硫基甲烷可得自AldrichChemicalCompany(Milwaukee，WI)。AirProductsandChemicals(Allentown，PA)供应HF。乙醚、乙酸和甲醇可购自FisherScientific(Pittsburgh，PA)。

可用自动肽合成仪(430A型，AppliedBiosystemsInc.，FosterCity，CA)进行固相肽合成，用NMP/HOBt(选项1)系统和加帽的tBoc或Fmoc化学(参见AppliedBiosystems的ABI430A肽合成仪用户手册，第1.3B版，1988年7月1日，第6节，第49-70页，AppliedBiosystems，Inc.，FosterCity，CA)。Boc-肽-树脂可用HF裂解(-50℃至0℃，1小时)。交替使用水和乙酸，将肽从树脂上萃取下来，冻干滤液。按照标准方法(IntroductiontoCleavageTechniques，AppliedBiosystems，Inc.，1990，第6-12页)裂解Fmoc-肽树脂。也可用AdvancedChemTechSynthesizer(MPS350型，Louisville，Kentucky)来组装肽。

用RP-HPLC(制备型和分析型)，用WatersDeltaPrep3000系统纯化肽。可用C4、C8或C18制备型柱(10μ，2.2x25cm；Vydac，Hesperia，CA)分离肽，纯度用C4、C8或C18分析型柱(5μ，0.46x25cm；Vydac)进行测定。溶剂(A＝0.1％TFA/水和B＝0.1％TFA/CH₃CN)输送到分析型柱的流速为1.0ml/min，输送到制备型柱的流速为15ml/min。可在WatersPicoTag系统上进行氨基酸分析并用Maxima程序来处理。可通过蒸气相酸水解，将肽水解(115℃，20-24小时)。水解产物按照标准方法来衍生和分析(Cohen等，ThePicoTagMethod：AManualofAdvancedTechniquesforAminoAcidAnalysis，第11-52页，MilliporeCorporation，Milford，MA(1989))。通过M-Scan，Incorporated(WestChester，PA)进行快速原子轰击分析。用碘化铯或碘化铯/甘油进行质量标定。可以在AppliedBiosystemsBio-Ion20质谱仪上，进行采用飞行时间检测的等离子体解吸电离分析(Plasmadesorptionionizationanalysisusingtimeofflightdetection)。在VG-Trio仪器上进行电喷雾质谱。

也可用重组DNA技术，用本领域已知方法，制备作为肽类的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽类似物激动剂和毒蜥外泌肽激动剂。参见例如Sambrook等，MolecularCLONING：ALABORATORYMANUAL，第2版，ColdSpringHarbor(1989)。或者，可以通过均相肽合成方法制备这样的化合物。用本领域已知方法可以制备用于本发明的非肽化合物。例如含磷酸氨基酸和含有此类氨基酸的肽，都可用本领域已知方法来制备。参见例如Bartlett和Landen，Biorg.Chem.14：356-377(1986)。

毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂可配制成药物组合物，用于给予患者，包括人。这些药物组合物优选包含用于患者降低体重、降低BMI、改变身体组成、治疗糖尿病、降低空腹血糖或降低餐后血糖的有效量的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂以及药学上可接受的载体。

这些药物组合物中使用的药学上可接受的载体包括例如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物(例如磷酸、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

本文公开的组合物可经胃肠外、口服、吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、口腔含化、阴道或通过植入贮库来给药。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一个实施方案中，可通过输液泵或皮下注射缓慢释放制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂或长效制剂，给予组合物。在一个实施方案中，可经皮下注射给药每天一次；每2、3、4、5或6天一次；每周一次；每月两次；每月一次；两月一次或三个月一次。

可以酸或酰胺形式给予任何毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂。另外，任何毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂可与各种无机酸和有机酸及无机碱和有机碱形成盐。这类盐包括但不限于用有机酸和无机酸制备的盐，所述酸例如HCl、HBr、H₂SO₄、H₃PO₄、三氟乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、富马酸和樟脑磺酸。用碱制备的盐包括但不限于铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)。乙酸盐、盐酸盐和三氟乙酸盐是具体的实例。可通过常规方法形成盐，例如在溶剂或介质中，通过将产物的游离酸或碱形式与一种或多种等量的合适碱或酸发生反应，其中所得盐不溶于所述溶剂或介质中，或者当溶剂为水时，随后可经过真空或冻干除去水份，或者在合适的离子交换树脂上使现有的盐交换成另一种盐。

在一个实施方案中，给药途径使得平均血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂浓度大于等于约50pg/ml并长达至少约12小时或至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天或至少约7天；至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约15周或至少约16周；或至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月的周期。在另一个实施方案中，给药途径使得最低血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂浓度大于等于约50pg/ml并长达至少约12小时或至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天或至少约7天；至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约15周或至少约16周；或至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月的周期。任何给药途径都可用于本发明方法，只要给予能导致平均血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂浓度至少为约65pg/ml、约75pg/ml、约85pg/ml、约100pg/ml、约150pg/ml、约170pg/ml、约175pg/ml、约200pg/ml、约225pg/ml、约250pg/ml、约300pg/ml、约350pg/ml、约400pg/ml、约450pg/ml、约500pg/ml、约550pg/ml或约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均浓度介于至少约170pg/ml和600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml和350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如减轻体重、降低葡萄糖、改变身体组成等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。这样的平均浓度的维持时间长达至少约12小时或至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天或至少约7天；至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约15周或至少约16周；或至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月。在再一个实施方案中，给药途径使得持续最低血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂浓度大于等于约65pg/ml、大于等于约75pg/ml、大于等于约85pg/ml、约100pg/ml、大于等于约150pg/ml、大于等于约170pg/ml、大于等于约175pg/ml、大于等于约200pg/ml、大于等于约225pg/ml、大于等于约250pg/ml、大于等于约300pg/ml、大于等于约350pg/ml、大于等于约400pg/ml、大于等于约450pg/ml、大于等于约500pg/ml、大于等于约550pg/ml或大于等于约600pg/ml。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低浓度介于至少约170pg/ml和600pg/ml之间，或介于至少约170pg/ml和350pg/ml之间。在又一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升、大于50pmol/升、大于60pmol/升、大于70pmol/升、大于80pmol/升、大于90pmol/升、大于100pmol/升、大于110pmol/升、大于120pmol/升、大于130pmol/升、大于140pmol/升或大于150pmol/升。在再一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的最低血浆浓度大于40pmol/升但小于150pmol/升或大于40pmol/升但小于80pmol/升。在一个实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂是毒蜥外泌肽-4。在其它实施方案中，毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度是导致相当于用给定浓度毒蜥外泌肽-4所观察到的生物学效果或治疗效果(例如减轻体重、降低葡萄糖、改变身体组成等)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的浓度。这样的最低浓度的维持时间长达至少约12小时或至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天或至少约7天；至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约9周、至少约10周、至少约11周、至少约12周、至少约13周、至少约14周、至少约15周或至少约16周；或至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月。可用任何合适方法测定血浆毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类似物浓度。

可在整个目标时间周期内或目标时间周期的部分时间内，测定平均浓度。例如但不限于在1周、1个月、3个月、6个月或1年周期内的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的平均每日浓度；在1个月、3个月、6个月、9个月或1年周期内的平均每周浓度；或在6个月、9个月或1年周期内的平均每月浓度等。应当理解，平均浓度将会包括大于或小于平均值的单次测量值。因此，在任何给定测量时，浓度可能低于所需最低平均值，只要超过所需时间周期的平均值大于等于所需最低值即可。对于本文所用的浓度，术语“平均或最低”是指可互换使用，应当读做平均浓度或最低浓度。

本发明组合物的无菌注射用形式可以是水性或油性混悬剂。可按照本领域已知技术，用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制这些混悬剂。无菌注射用制剂也可以是配制在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇溶液)的无菌注射用溶液剂或混悬剂。可以使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油类也常规用作溶剂或悬浮介质。为了此目的，任何品牌的不挥发油都可使用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸类，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，例如天然药学上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯形式。这些油溶液剂或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于制备药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，例如常用于制备药物可接受的固体制剂、液体制剂或其它剂型的吐温、司盘和其它乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。

胃肠外制剂可以是单次推注剂量、输注或紧接着维持剂量的负荷推注剂量。可按照本文所述的任何给药日程给予这些组合物。

本发明的药物组合物可以口服可接受的剂型经口服给予，所述剂型包括胶囊剂、片剂、水性混悬剂或溶液剂。就口服片剂而言，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂(例如硬脂酸镁)。对于以胶囊形式的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要口服用水性混悬剂时，可将活性成分与乳化剂和混悬剂混合。如有必要，也可添加某些甜味剂、矫味剂或着色剂。

或者，可以栓剂形式给予本发明药物组合物，用于直肠给药。可将药物与合适的无刺激性赋形剂混合而制备这样的栓剂，这类赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因而在直肠内融化并释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物也可经局部给予。可用直肠用栓剂制剂(参见上文)或合适的灌肠制剂进行局部应用。也可使用局部经皮贴剂。

对于局部应用，可将药物组合物配制在合适的软膏剂中，其中含有悬于或溶于一种或多种载体中的活性成分。用于局部给药用的本发明化合物的载体包括矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可配制在合适的洗剂或乳膏剂中，其中含有悬于或溶于一种或多种药物可接受的载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨坦单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼用，药物组合物可配制在调节pH的无菌等渗盐水中，成为微粉化混悬剂，或者优选配制在调节pH的无菌等渗盐水中，成为溶液剂，其中含或不含防腐剂(例如苄扎氯铵)。或者，对于眼用，药物组合物可配制在软膏剂(例如凡士林)中。

本发明的药物组合物也可通过鼻内气溶胶或吸入给药。可以按照药物制剂领域众所周知的技术制备这类组合物，并且可制备成溶于盐水的溶液剂，使用苯甲醇或其它合适防腐剂、吸收增强剂(以增加生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。

与载体材料混合以制备单一剂型的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的用量，因所治疗的宿主和具体给药方式而异。可以配制组合物，致使将剂量介于0.1-1000pmol/kg体重/分钟之间(当经输注给药时)的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂给予接受这些组合物的患者。在本发明的某些实施方案中，剂量为1-10pmol/kg体重/分钟(当经输注给药时)。在一个实施方案中，剂量为0.5-2.0pmol/kg/min，当经静脉内输注给药时。可以单剂量、多剂量形式给予组合物，或者在一段确定的时间周期中给予组合物。在一个实施方案中，剂量为约0.8mg长效制剂，其中含有约5％的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，例如毒蜥外泌肽-4。在另一个实施方案中，剂量为约2.0mg长效制剂，其中含有约5％的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，例如毒蜥外泌肽-4。在另外的实施方案中，剂量为约1.0mg、约1.25mg、约1.5mg、约1.75mg、约2.25mg、约2.5mg、约2.75mg、约3.0mg、约3.25mg、约3.5mg、约3.75mg、约4.0mg、约4.25mg、约4.5mg、约4.75mg或约5.0mg长效制剂，其中含有约5％的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，例如毒蜥外泌肽-4。应当理解，准确剂量因具体制剂中毒蜥外泌肽的百分率和载体和/或赋形剂的用量而异。进行这样的调整，以便获得本文所述的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂的所需血浆浓度，这是本领域普通技术人员的技术范围之内的。应当注意，剂量和给药方式的任何组合都可使用，只要剂量与给药方式的组合能达到毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽激动剂类似物的所需治疗有效水平。

在一个实施方案中，将毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂或其类似物给予已确定为超重、肥胖、糖尿病或其组合的患者。在另一个实施方案中，通过至少每天1次、每周1次的注射或者通过泵连续输注，给予毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂或其类似物。在又一个实施方案中，配制毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂，用于从皮下缓释型制剂给药，其持续时间长达数天、数周或数月。

在另一个实施方案中，将毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂配制在缓释制剂或长效制剂中。在一个实施方案中，缓释制剂包含生物相容性聚合物、毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽类似物激动剂以及糖。示例性的制剂在以下专利文献中公开：美国专利申请顺序号09/942,631，2001年8月31日申请(现为美国专利号6,824,822)和相关的申请顺序号11/312,371，2005年12月21日申请；美国临时申请号60/419,388(2002年10月17日申请)和相关的美国专利申请顺序号10/688,786和10/688,059，2003年10月17日申请；美国临时申请号60/757,258,2006年1月9日申请；美国临时申请顺序号60/563,245(2004年4月15日申请)和相关的美国专利申请号11/104,877，2005年4月13日申请；和美国申请顺序号11/107,550(2005年4月15日申请)，全部通过引用结合到本文中。可通过例如皮下注射给予这类制剂每天1次、每2天1次，每3天1次、每4天1次、每5天1次或每6天1次；每周1次、每2周1次或每3周1次；或每月1次、每2个月1次或每3个月1次。

可通过相分离方法，制备缓释组合物。以下描述了制备批量为1kg的包含毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂和蔗糖的微粒的缓释或长效制剂的通用方法。

用匀浆器制备油包水乳剂。合适的匀浆器包括在线Megatron匀浆器MT-V3-65F/FF/FF，KinematicaAG，Switzerland。将毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂(例如毒蜥外泌肽-4)和赋形剂(例如蔗糖)溶于水中，制备乳剂的水相。所得溶液中毒蜥外泌肽的浓度为约50mg/g至约100mg/g。例如，当药物是毒蜥外泌肽-4时，溶液中的药物浓度为每600g水中含约30g至约60g药物。在一个具体的实施方案中，将50g毒蜥外泌肽-4和20g蔗糖溶于600g水中，进行搅拌(WFI)。上述指定量表示额定负载，而没有进行调整以补偿所用毒蜥外泌肽-4批次的具体肽含量。将PLGA聚合物(例如930g纯化的50∶50DL4APLGA(Alkermes，Inc.)溶于二氯甲烷中(14.6kg或6％w/w)，制备乳剂的油相。

再将水相加入到油相中，形成粗乳状液，用顶部搅拌器搅拌约3分钟。然后，在环境温度下，给该粗乳状液匀浆，约21300rpm，进行3次。这将使内部乳滴大小小于1微米。可以理解，用任何合适方法都可形成内乳液。形成乳液的合适方法包括但不限于如上所述的匀浆和超声处理。

然后加入硅油(21.8kgDimethicone，NF，350cs)进行凝聚步骤，在不到或相当于约5分钟的时间周期内形成内乳剂(inneremulsion)。这相当于1.5∶1的硅油与二氯甲烷的比例。来自聚合物溶液的二氯甲烷分配到硅油中，聚合物开始沉淀在含毒蜥外泌肽的水相周围，导致微囊化。因此而形成的早期微球体很软，需要硬化。通常让早期微球体静置很短的时间，例如不到1分钟或约1分钟至约5分钟，然后再进行微球体硬化步骤。

将早期微球体立即转入到庚烷/乙醇溶剂混合物中。根据微球体批量来确定所需的庚烷/乙醇混合物的体积，通常庚烷/乙醇溶剂与二氯甲烷的比例为16∶1。例如，可使用在3℃冷却搅拌罐中的约210kg庚烷和23kg乙醇。通过从微球体中再萃取二氯甲烷，该溶剂混合物使微球体硬化。该硬化步骤也可称为猝灭。在3℃猝灭1小时后，可将溶剂混合物轻轻倒出，并在3℃加入新鲜庚烷(13Kg)，维持1小时，清洗掉微球体表面的残留硅油、乙醇和二氯甲烷或者直接进入收集步骤。

在猝灭或倾析/洗涤步骤结束时，将微球体转移并收集在例如12″SwecoPharmasep滤器/干燥器(PH12Y6型)中。在该实施例中，滤器/干燥器使用25微米多层收集筛网并与电动机连接，该电动机可在收集和干燥过程中震动筛网。最终用庚烷清洗(6Kg，在3℃)，以保证最大的在线转移和除去任何过量的硅油。再将微球体真空干燥，用或不用以控制速率持续通入氮气，例如3-10小时(例如6小时)在3℃；3-10小时升温到41℃(例如6小时)；和长时间维持(例如80-90小时)在41℃。

干燥完成后，将微球体装入收集器中，通过150μm筛网过筛，贮存于约-20℃，直到进行填装。

一种制备含毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽激动剂或毒蜥外泌肽类似物激动剂和蔗糖的微粒的缓释或长效制剂的替代通用方法如下：

用超声器制备油包水乳剂。合适的超声器包括具有CV33型探头的VibracellVCX750，Sonics和MaterialsInc.，Newtown，CT。将毒蜥外泌肽(例如毒蜥外泌肽-4)和赋形剂(例如蔗糖)溶于水中，制备乳剂的水相。所得溶液中药物浓度为约50mg/ml至约100mg/ml。例如，当药物是毒蜥外泌肽-4时，溶液中的药物浓度为每65.5g水中含约3.28g至约6.55g药物。在一个具体的实施方案中，将5.46g毒蜥外泌肽-4和2.18g蔗糖溶于65.5g水中，进行搅拌或WFI。上述指定量表示比目标负荷多出4％，以便补偿组分的除菌过滤造成的损失。将PLGA聚合物(例如97.7g纯化的50∶50DL4APLGA(Alkermes，Inc.))溶于二氯甲烷中(1539g或6％w/v)，制备乳剂的油相。

再将水相加入到油相中，过约3分钟的时间，在环境温度下以100％振幅进行超声处理。将含蔗糖/毒蜥外泌肽-4的水相装入凝聚反应器中。反应器以1400-1600rpm进行搅拌，再次以100％振幅超声处理2分钟，接着停30秒，再次进行1分钟产生处理。这将使内部乳滴大小小于0.5微米。可以理解，用任何合适方法都可形成内乳液。形成乳液的合适方法包括但不限于如上所述的超声处理和匀浆。

然后加入硅油(2294gDimethicone，NF，350cs)进行凝聚步骤，在不到约5分钟的时间周期内形成内乳剂。这相当于1.5∶1的硅油与二氯甲烷的比例。来自聚合物溶液的二氯甲烷分配到硅油中，聚合物开始沉淀在含毒蜥外泌肽的水相周围，导致微囊化。因此而形成的早期微球体很软，需要硬化。通常让早期微球体静置很短的时间，例如不到1分钟或约1分钟至约5分钟，然后再进行微球体硬化步骤。

将早期微球体立即转入到庚烷/乙醇溶剂混合物中。根据微球体批量来确定所需的庚烷/乙醇混合物的体积。在本实施例中，可使用可使用在3℃冷却搅拌罐(350-450rpm)中的约22kg庚烷和2448g乙醇。通过从微球体中再萃取二氯甲烷，该溶剂混合物使微球体硬化。该硬化步骤也可称为猝灭。在3℃猝灭1小时后，可将溶剂混合物轻轻倒出，并在3℃加入新鲜庚烷(13Kg)，维持1小时，清洗掉微球体表面的残留硅油、乙醇和二氯甲烷。

在猝灭或倾析/洗涤步骤结束时，将微球体转移并收集在例如6″直径的20微米的多层内部筛网的锥形干燥室中，其作用是死端式滤器。最终用庚烷清洗(6Kg，在3℃)，以保证最大的在线转移。再用以控制速率的持续通入氮气，干燥微球体，例如按照以下时间表：18小时3℃；24小时25℃；6小时35℃；和42小时38℃。

干燥完成后，将微球体装入与锥形干燥器相连的特氟隆/不锈钢无菌收集器中。密封收集器，从锥形干燥器上取下来，贮存在-20±5℃，直到进行填装。在拆卸进行清洁时，取出锥形干燥器中残余的材料，用于药物含量分析。

适用于上述通用方法的具体PLG聚合物的非限制性实例列举如下。所列举的聚合物可得自LakeshoreBiomaterials(Birmingham，Alabama)或BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG，Germany，尽管也可得自其它来源，下面介绍两种聚合物：

聚合物2A：丙交酯/乙交酯共聚物；丙交酯：乙交酯的比率为50∶50；分子量12.3kD；IV＝0.15(dL/g)。

聚合物4A：丙交酯/乙交酯共聚物；丙交酯：乙交酯的比率为50∶50；分子量45-64kD；IV＝0.45-0.47(dL/g)。

本领域已知(参见例如PeptideAcylationbyPoly(α-HydroxyEsters)，Lucke等，PharmaceuticalResearch，第19卷，第2期，第175-181页，2002年2月)，作为与PLG的降解产物或聚合物制备后残留的杂质发生相互作用的结果，掺入到PLG基质中的蛋白质和肽会有不良改变(例如降解或化学改性)。因此，在制备缓释组合物之前，先用本领域已知的纯化方法，对用于制备本文所述的微粒制剂的PLG聚合物进行纯化。

对于任何具体患者，具体剂量和治疗方案因不同因素而异，所述因素包括具体的毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂或其类似物、患者年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食、给药时间、排泄率、药物联用和所治疗特定疾病的严重程度。医护人员对这些因素的判断是在本领域普通技术范围之内。毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂或其类似物的量也因所治疗的特定患者、给药途径、制剂类型、所用化合物的特性、疾病的严重程度和想要的效果而异。可按照本领域众所周知的药理学和药代动力学原理，确定毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激动剂或其类似物的用量。

为了更充分理解本文所述的发明，以下给出实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明性目的，不得视为以任何方式限制本发明。

实施例

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中，对2型糖尿病患者的艾塞那肽长效释放(LAR)制剂药代动力学进行了评价。研究群体由45名2型糖尿病患者组成，这些患者在筛选之前，已经采用稳定的二甲双胍治疗方案或采用膳食改良方案和运动至少治疗3个月。在筛选时，男女患者年龄在18-75岁，体重指数(BMI)为25kg/m²至45kg/m²(包括这两个端值)，而且在筛选时，HbA_1c为7.1％至11.0％(包括这两个端值)。该项研究比较了经皮下(SC)注射给予艾塞那肽每周一次的多剂量长效释放制剂，共15周。也对检查这样的给药对患者体重和空腹葡萄糖和餐后葡萄糖浓度的影响进行了研究。在开始周期之前，将患者随机分配到各治疗组，比例为1∶1∶2∶2(A₁∶A₂∶B∶C[表3])。在3天的双盲先导期(lead-inperiod)内，在早晚进餐之前15分钟内，由患者自己皮下注射艾塞那肽5μg(B组和C组)或等量安慰剂(A₁组和A₂组)，BID。在给予艾塞那肽LAR之前计划这样的3天先导期让患者接触艾塞那肽，以确定患者是否对艾塞那肽有急性过敏反应。

表3

BID是每天两次

QW是每周一次

*艾塞那肽(毒蜥外泌肽4)的剂量

**含有5％艾塞那肽(毒蜥外泌肽4)的LAR制剂的剂量

***具有相同字母的组给予等体积药物

在3天的先导期内，每次随访之前，指导患者从傍晚开始禁食(除水之外，不饮食)至少8小时。在早晚进餐之前15分钟内，经SC给予先导药物(艾塞那肽[毒蜥外泌肽-4]，5μg，或安慰剂)，BID。如果跳过不进餐，给予先导药物，在15分钟后给予小吃。给药间隔时间不超过6小时。患者接受皮下给予艾塞那肽5μg或等量安慰剂，每天2次(BID)。该研究中使用的艾塞那肽注射剂(艾塞那肽BID)是澄清、无色、无菌保存的溶液剂，用于SC注射，含有艾塞那肽(毒蜥外泌肽-4)的乙酸钠缓冲液(pH4.5)，4.3％甘露醇作为等渗调节剂，0.22％间甲酚作为防腐剂。艾塞那肽注射剂的规格为0.25mg/mL毒蜥外泌肽-4。除了没有活性成分(毒蜥外泌肽-4)之外，安慰剂注射与艾塞那肽注射的活性制剂相同。

在15周治疗期间，患者每周接受皮下注射艾塞那肽LAR(0.8mg/剂或2.0mg/剂)或等量安慰剂LAR。在治疗期后，监测患者达12周，用于安全性和药代动力学评价。

艾塞那肽LAR是艾塞那肽(毒蜥外泌肽-4)的缓释制剂，用于在7-91天范围内提供艾塞那肽释放。本研究所用的艾塞那肽LAR含有5％艾塞那肽、2％蔗糖和93％50∶50的D，L-乳酸/乙醇酸共聚物(重量比)。将含有白色至灰白色干粉(2.8mg艾塞那肽LAR微球体)的小管(瓶)冻存在冰箱里，在研究地点的记录温度为≤-20±5℃。除了活性成分(艾塞那肽)用0.5％硫酸铵替换之外，安慰剂LAR与艾塞那肽LAR活性制剂相同。

每周都对患者监测体重、生命体征(包括血压、心律、呼吸率和体温)、尿分析和不良事件。另外，采血以评价毒蜥外泌肽和葡萄糖的血浆浓度。每3周一次测定HbA_1c。用列线图求出体重指标。

在第7天和第3天之间的3天内以及在第14周和第15周，进行7点自我监测血糖(SMBG)测定。个人的7点SMBG分布型包括1天，对于一天内的主要3餐，在餐前(餐前15分钟内)进行3次葡萄糖测定，在餐后进行3次葡萄糖测定(餐后1.5-2小时)。在0300小时进行第7次测定。

在LINCODiagnosticServices，Inc(St.Charles，Missouri)上，用经证实的酶联免疫吸附测定(ELISA)定量测定血浆艾塞那肽(Fineman等，DiabetesCare，26：2370-2377，2003)。由QuintilesLaboratories(Smyrna，GA)，采用高效液相色谱定量测定糖基化血红蛋白(Davis等，Diabetes27：102-107，1978；Cole等，Metabolism，27：289-301，1978)。按照先前所述的类似方法(Fineman等，DiabetesCare，26：2370-2377，2003)在LINCODiagnosticServices上，测定抗艾塞那肽抗体。

评价的样本大小为36名患者，分别对于0.8mg和2.0mg艾塞那肽LAR的稳态平均艾塞那肽浓度而言，提供95％置信区间在约65-115pg/mL和170-290pg/mL。待治疗(ITT)群体包括所有随机化患者，其已接受至少一次注射先导药物，而可评价群体由按照该方案而完成长达15周的该项研究步骤的患者组成。给ITT群体提供了对人口统计、安全性、血糖终点和体重的描述统计。对于可评价群体，完成了对达到糖基化血红蛋白≤7.0％和自我监测血糖测定的患者百分率的描述统计。对接受艾塞那肽LAR并完成研究的患者，提供了治疗的血浆艾塞那肽浓度和时间。用无房室法分析了艾塞那肽的药代动力学并加以描述性概述。与安慰剂LAR组相比，对于0.8mg和2.0mg艾塞那肽LAR组的糖基化血红蛋白、空腹血浆葡萄糖和体重，计算了基线至第15周变化的差异的95％置信区间。认为95％置信区间不包括零的差异是有显著性的。

在第6和7周达到平均稳态艾塞那肽浓度(0.8mg：111pg/mL，2.0mg：232pg/mL)并在整个治疗期(15周)内维持在目标范围内。在15周完成治疗期后，艾塞那肽浓度稳定下降。(图1)

在给予艾塞那肽LAR后的第一次测定(第1周)中空腹血浆葡萄糖下降，从基线到第15周，0.8mg和2.0mg艾塞那肽LAR组有明显变化，分别为-43±16mg/dL(平均值±SE)和-39±9mg/dL，相比之下安慰剂LAR组为+18±12mg/dL。15周的艾塞那肽LAR治疗后，0.8mg和2.0mg艾塞那肽LAR组的平均空腹血浆葡萄糖值为143mg/dL和128mg/dL，相比之下安慰剂LAR组为198mg/dL(图2A)。

所有3组(0.8mg、2.0mg和安慰剂)都具有类似的自我监测血糖分布型和类似的基线平均每日血糖浓度(安慰剂LAR：203mg/dL，0.8mg：205mg/dL，2.0mg：195mg/dL)(图2B)。到15周，两个LAR治疗组的平均每日血糖浓度都下降(0.8mg：至165mg/dL，2.0mg：至149mg/dL)，而安慰剂LAR的平均每日血糖浓度则上升(至220mg/dL)。两个艾塞那肽LAR组的餐前和餐后血浆葡萄糖浓度都下降，2.0mg艾塞那肽LAR与安慰剂LAR相比，餐后波动的幅度下降多达4倍。

对两个艾塞那肽LAR组而言，给予艾塞那肽LAR后，糖基化血红蛋白在最初测定中(第3周)下降并在整个治疗期逐步下降(图2C)。在第15周，0.8mg和2.0mg艾塞那肽LAR组的糖基化血红蛋白变化显著，从基线的-1.4±0.3％和-1.7±0.3％(相比之下，安慰剂LAR组为+0.4±0.3％)，变为0.8mg和2.0mg艾塞那肽LAR组的平均糖基化血红蛋白值分别为7.2％和6.6％(相比之下，安慰剂LAR组为9.0％)。2.0mg组中有86％的基线糖基化血红蛋白＞7％的患者、0.8mg组中有36％的基线糖基化血红蛋白＞7％的患者，在第15周达到糖基化血红蛋白≤7％，相比之下，在安慰剂LAR组中则没有患者达到此值(图2D)。

用2.0mg艾塞那肽LAR治疗导致体重逐渐减轻，与基线相比，第15周的显著明显变化达-3.8±1.5kg(3.5％总体重)(图3)。对0.8mg艾塞那肽LAR组和安慰剂LAR组，则体重基本未变。

应当知道，已经以说明和实施例的方式详细描述了本发明，以便使本领域其它技术人员了解本发明、其原理及其实际应用。本发明的具体制剂和方法并不局限于所提出的具体实施方案的描述，而是按照所附权利要求书及其等同实施方案来看这些描述和实施例。尽管以上某些实施例和描述包括本发明功能方面的结论，但是本发明人并不受这些结论和功能的束缚，而提出它们仅为了进行解释。

还应理解，本发明所提出的具体实施方案并非穷举的，也不得视为对本发明的限制，根据上述实施例和详述，许多替代、修改和变动对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，本发明包括所有这些替代、修改和变动，只要它们落入所附权利要求书的范围之内。

Claims (14)

1.用于治疗有需要的人的糖尿病的药物组合物，其包含丙交酯/乙交酯共聚物、蔗糖和2.0mg至5.0mg的毒蜥外泌肽-4(SEQIDNO:1)，其中在所述人中每周一次给药所述药物组合物以获得170pg/ml至600pg/ml的毒蜥外泌肽-4的平均稳态血浆浓度，持续至少1个月，以治疗糖尿病。

2.权利要求1的药物组合物，其包含93％(w/w)的丙交酯/乙交酯共聚物。

3.权利要求1的药物组合物，其包含5％(w/w)的毒蜥外泌肽-4。

4.权利要求1的药物组合物，其包含5％(w/w)的毒蜥外泌肽-4、2％(w/w)的蔗糖和93％(w/w)的丙交酯/乙交酯共聚物。

5.权利要求1的药物组合物，其中所述毒蜥外泌肽-4的平均稳态血浆浓度为170pg/ml至350pg/ml。

6.权利要求1的药物组合物，其中所述毒蜥外泌肽-4的平均稳态血浆浓度为170pg/ml至290pg/ml。

7.权利要求1的药物组合物，其中所述糖尿病是2型糖尿病。

8.权利要求1的药物组合物，其中所述糖尿病是1型糖尿病。

9.一种治疗有需要的人的肥胖或降低体重的药物组合物，其包含丙交酯/乙交酯共聚物、蔗糖和2.0mg至5.0mg的毒蜥外泌肽-4(SEQIDNO:1)，其中在所述人中每周一次给药所述药物组合物以获得170pg/ml至600pg/ml的毒蜥外泌肽-4的平均稳态血浆浓度，持续至少1个月，以治疗肥胖或降低体重。

10.权利要求9的药物组合物，其进一步包含93％(w/w)的丙交酯/乙交酯共聚物。

11.权利要求9的药物组合物，其包含5％(w/w)的毒蜥外泌肽-4。

12.权利要求9的药物组合物，其包含5％(w/w)的毒蜥外泌肽-4、2％(w/w)的蔗糖和93％(w/w)的丙交酯/乙交酯共聚物。

13.权利要求9的药物组合物，其中所述毒蜥外泌肽-4的平均稳态血浆浓度为170pg/ml至350pg/ml。

14.权利要求9的药物组合物，其中所述毒蜥外泌肽-4的平均稳态血浆浓度为170pg/ml至290pg/ml。