CN105017160B - 一种嘧啶类egfrt790m抑制剂及其合成方法和应用 - Google Patents
一种嘧啶类egfrt790m抑制剂及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐，具有如下结构通式：。本发明沿用经典的药物设计及构效关系研究方法，将WZ4002嘧啶环4‑位取代基上的氧原子替换为亚氨基，并进一步去除2‑位苯环上的甲氧基，最终通过4‑位苯环上的取代基进行结构修饰替代原有的Michael受体，设计并合成了7个未见文献报道的新型嘧啶类化合物，丰富了嘧啶类EGFRT790M抑制剂的结构类型。体外抗肿瘤活性测试结果表明，化合物8a和8f对EGFRT790M激酶有较强的增殖抑制活性。为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型EGFRT790M抑制剂提供参考。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其合成方法和应用。
背景技术
近年来，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂作为非小细胞肺癌靶向治疗药物一直受到化学家和药物学家的重视。目前，已有多种EGFR抑制剂药物进入临床试验阶段或陆续上市。其中，被认为是第一代EGFR抑制剂的易瑞沙(Gefinitib)、特罗凯(Erlotinib)和我国自主研发上市的凯美纳(Icotinib，2012年上市)等已在临床NSCLC病人治疗中获得巨大成功。但经6～12个月的治疗后往往会发生明显的继发性耐药，极大的限制了患者生存时间的延长，目前研究认为这种耐药通常是由于EGFR 20号外显子T790M错位突变所引起。2013年，Boehringer Ingelheim公司成功开发了首个第二代EGFR抑制剂Afatinib(BIBW2992)，其主要特点是可以显著抑制EGFRT790M，有效逆转T790M所引起的耐药。但是，Afatinib同时也强烈抑制野生型EGFR(EGFRWT)，阻止体内正常组织EGFRWT激酶的磷酸化和相关信号通路的激活，从而带来较大的药物毒副作用。
2009年，Zhou等报道了首个第三代嘧啶类不可逆抑制剂WZ4002(化学名为N-[3-[[5- 氯-2-[[2-甲氧基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]苯基]-2-丙烯酰胺)，该化合物在后续的体内、外试验中均体现了良好的EGFRT790M选择性抑制作用，但最终因知识产权纠纷停止了进一步的研究开发。此外，现有的EGFR第二、三代抑制剂为了提高对EGFRT790M的抑制效果，通常在结构中引入可与靶蛋白产生共价结合的Michael受体(α,β-不饱和羰基结构片段)，从而导致与多种蛋白质的非特异性结合，使得他们在临床前和临床试验中表现出较大的副作用和风险。
发明内容
本发明的目的之一是为降低现有化合物毒副作用，提供一种新型嘧啶类EGFRT790M抑制剂。
本发明提供一种嘧啶类EGFRT790M抑制剂，具有如下结构通式(化合物8)：
其中n＝0或1；R选自-CH3、-CH2-CH3、-F、-Cl、-Br、-CF3、-NHCOCH3、-N-CH＝CH-N-、 -C≡CH、-NH-CH＝CH-中的任一种。
进一步的，所述的嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐包括：
8a：R＝4-NHCOCH3，n＝0；
8b：R＝3-Br，n＝0；
8c：R＝3-CF3，n＝0；
8d：R＝3，4，5-F，n＝0；
8e：R＝4-F，n＝1；
8f：R＝3-N-CH＝CH-N-4，n＝0；
8g：R＝3-C≡CH，n＝0。
本发明还提供一种上述嘧啶类EGFRT790M抑制剂的制备方法，其合成路线如下：
以2,4,5-三氯嘧啶为原料，在DIEA(N,N-二异丙基乙胺)碱性催化条件下与化合物2a-g 发生亲核取代反应，得化合物3a-g；
对硝基氟苯在碳酸钾的弱碱条件下，与化合物5反应得到化合物6，所述化合物6在钯碳做催化剂的条件下，被氢气还原得到化合物7；
所述化合物7在2-丁醇作用下，与所述化合物3a-g反应，得到目标化合物8a-g。
进一步的，所述合成路线包括以下步骤：
将化合物2a-g和2,4,5-三氯嘧啶溶解于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下，加入 DIEA，回流反应，反应结束后向反应液中加入超纯水，析出沉淀，将沉淀抽滤，洗涤滤饼后烘干，得到化合物3a-g；
将对氟硝基苯和4-甲基哌嗪(化合物5)溶解于二甲基亚砜中，搅拌中加入碳酸钾进行反应，反应后向反应液中加水，冷却后析出沉淀，将所述沉淀抽滤，滤饼烘干后得到化合物 6，将所述化合物6溶解于甲醇中，搅拌下缓慢加入10％Pd/C，并通入氢气，常温反应，反应完成后，将反应液抽滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液减压旋去甲醇，得到浓缩液，用乙酸乙酯萃取浓缩液，合并有机相，将所述有机相先用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，干燥后过滤，减压浓缩滤液，将所述浓缩后的滤液经柱色谱分离得到化合物7；
将化合物3a-g和化合物7溶于2-丁醇中，搅拌条件下加入三氟乙酸，加热回流，反应结束后，冷却到室温，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至中性后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将所述有机相先用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，干燥后过滤，减压浓缩滤液，将所述浓缩后的滤液用柱色谱分离得到目标化合物8a-g。
本发明再提供一种上述嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述的嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐在制备抑制EGFR突变体过度表达或异常激活的细胞增殖药物中的应用。
本发明再提供一种药物、药物组合物或试剂，包括上述的嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐。
进一步的，所述药物、药物组合物或试剂用于抑制EGFR突变体过度表达或异常激活的细胞增殖。
进一步的，所述EGFR突变体是在T790M位点产生突变的EGFR激酶。
进一步的，所述药物、药物组合物或试剂用于治疗或预防肿瘤。
进一步的，所述肿瘤是EGFR依赖性肿瘤。
进一步的，所述肿瘤包括肺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、空腔癌、胃癌或乳腺癌。
本发明的有益效果在于：本发明沿用经典的药物设计及构效关系研究方法，将WZ4002 嘧啶环4-位取代基上的氧原子替换为亚氨基，并进一步去除2-位苯环上的甲氧基，最终通过 4-位苯环上的取代基进行结构修饰替代原有的Michael受体，设计并合成了7个未见文献报道的新型嘧啶类化合物，丰富了嘧啶类EGFRT790M抑制剂的结构类型。体外抗肿瘤活性测试结果表明，化合物8a和8f对EGFRT790M激酶有较强的增殖抑制活性。因该类抑制剂去除了的 Michael受体结构片段，可以有效避免抑制剂与体内各蛋白中半胱氨酸残产生的共价结合反应，降低体内的毒副作用，为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型EGFRT790M抑制剂提供参考。
具体实施方式
下文将结合具体实施例详细描述本发明。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例一
1.1合成路线
目标化合物的合成是以2,4,5-三氯嘧啶(化合物1)为原料，在DIEA碱性条件下与具各种取代基的苯(苄)胺(化合物2a-g)发生亲核取代反应，得到4-苯(苄)胺基嘧啶类中间体 3a-3g。同时，对硝基氟苯(化合物4)在碳酸钾(K2CO3)的弱碱条件下，与对甲基哌嗪(化合5)反应得到化合物6，化合物6经在Pd/C条件下，被氢气还原得到苯胺中间体7。最后，中间体7在2-丁醇作用下，与先前得到的4-苯(苄)胺基嘧啶类中间体3a-3g反应，分别得到目标化合物8a-8g。
1.2合成实验
1.2.1化合物3a～3g的合成通法(以3a为例)
将1.0g(6.66mmol)对乙酰氨基苯胺(化合物2a)、1.22g(6.66mmol)2,4,5-三氯嘧啶(化合物1)溶解于10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。搅拌条件下，缓缓加入0.9g(6.66mmol)碳酸钾，60℃回流反应2h。反应结束后向反应液中加入大量超纯水，析出沉淀后，抽滤。滤饼烘干后得到白色中间体(化合物3a)1.5g。反应收率69.3％～75.8％。
1.2.2 4-(4-甲基哌嗪)硝基苯(化合物6)的合成
将5.0g(35.44mmol)对氟硝基苯(化合物4)和7.10g(70.87mmol)N-甲基哌嗪(化合物5)溶解于20mL二甲基亚砜(DMSO)中，搅拌中缓缓加入9.79g(70.87mmol)碳酸钾，反应5h后。向反应液中加入水，冷却析出沉淀后，抽滤。滤饼烘干后得到黄色目标化合物(化合物6)，反应收率75.25％。
1.2.3 4-(4-甲基哌嗪)苯胺(化合物7)的合成
将1.0g 4-(4-甲基哌嗪)硝基苯(化合物6)溶解于20mL甲醇中，搅拌下缓慢加入催化量的10％Pd/C，常温反应5h。反应液抽滤除去Pd/C，用甲醇洗涤滤饼。滤液减压旋去甲醇，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，柱色谱分离得0.72g的4-(4-甲基哌嗪)苯胺(化合物7)，反应收率83.2％。
1.2.4目标化合物8a～8g的合成通法(以8a为例)
将1.56g(3.87mmol)先前得到的中间体化合物3a和0.5g(2.62mmol)4-(4-甲基哌嗪) 苯胺(化合物7)溶于2-丁醇(30mL)中，搅拌条件下缓慢滴入0.19mL三氟乙酸(TFA)。反应体系在100℃下加热回流2h。反应结束后，冷却到室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液调PH 至中性，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，柱色谱分离得1.414g棕色目标产物8a，反应收率81％。
合成的7个目标化合物的理化及波谱数据见表1。
表1 目标化合物物理及光谱数据8a～8g
实施例二
体外抗肿瘤活性测试
采用ELISA的方法测试目标化合物8a～8g对EGFRT790M蛋白激酶的抑制活性。将化合物用DMSO从储液稀释到所测试浓度。酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4:1包被酶标板，置37℃反应12～16小时。弃去孔中液体。用PBST洗板三次，于37℃烘箱中干燥酶标板1～2小时。每孔加入以反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，0.5mM MnCl2，0.2mM Na3VO4， 1mMDTT)稀释的ATP溶液，加入待测试化合物，再加入以反应缓冲液稀释的EGFRT790M激酶启动反应。置37℃摇床(100rpm)反应1h。弃去孔中液体，PBST洗板三次。加入抗体 PY99稀释液(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1:500稀释)，37℃摇床反应0.5h。弃去孔中液体，T-PBS洗板三次。再加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗稀释液(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1:2000稀释)，37℃摇床反应0.5h。弃去孔中液体，PBST洗板三次。加入 OPD显色液，25℃避光反应1-10分钟。加入2M H2SO4终止反应，用可调波长式微孔板酶标仪在波长为490nm处测定吸光度值，并计算化合物在各个浓度时的抑制率。以WZ4002为阳性对照，实验结果见表2。结果显示化合物8a和8f在三个浓度下均可有效抑制EGFRT790M活性(抑制率均大于50％)，其中8f的抑制活性最高，其他目标化合物对EGFRT790M的激酶抑制活性均较弱(0.1μmol·L-1抑制率均小于50％)。
表2 目标化合物对EGFRT790M的抑制活性
本发明沿用经典的药物设计及构效关系研究方法，将WZ4002嘧啶环4-位取代基上的氧原子替换为亚氨基，并进一步去除2-位苯环上的甲氧基，最终通过4-位苯环上的取代基进行结构修饰替代原有的Michael受体，设计并合成了7个未见文献报道的新型嘧啶类化合物。
本发明以第三代EGFR抑制剂WZ4002为先导化合物，主要对可能引起药物毒副作用的 Michael受体结构片段进行改造，将WZ4002嘧啶母核4-苯胺基中丙烯酰胺基团替换为其他非Michael受体结构，期待改造后的化合物可通过其他非共价键作用力保留对EGFRT790M的抑制作用。利用简短、有效的化学合成路线，我们共合成了7个新的化合物，丰富了嘧啶类EGFRT790M抑制剂的结构类型。体外抗肿瘤活性测试结果表明，化合物8a和8f对EGFRT790M激酶有较强的增殖抑制活性，接近于阳性对照药物WZ4002的活性，而其他化合物体现了较弱的抗肿瘤活性。分子对接结果显示，以化合物8f结构中的喹唑啉基团与氨基酸残基Gln-791的羰基形成了氢键作用力，一定程度上弥补了该位置上去除Michael受体后的活性损失。为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型EGFRT790M抑制剂提供参考。
本文虽然已经给出了本发明的一些实施例，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明精神的情况下，可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的，不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。
Claims (10)
1.一种嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐，为化合物8a或8f，具有如下结构通式：
8a：R＝4-NHCOCH3，n＝0；
8f：R＝3-N-CH＝CH-N-4，n＝0。
2.如权利要求1所述的嘧啶类EGFRT790M抑制剂的制备方法，其合成路线如下：
2a、3a、8a：R＝4-NHCOCH3，n＝0；
2f、3f、8f：R＝3-N-CH＝CH-N-4，n＝0
以2,4,5-三氯嘧啶为原料，在DIEA碱性催化条件下与化合物2a或2f发生亲核取代反应，得化合物3a或3f；
对硝基氟苯在碳酸钾的弱碱条件下，与化合物5反应得到化合物6，所述化合物6在钯碳做催化剂的条件下，被氢气还原得到化合物7；
所述化合物7在2-丁醇作用下，与所述化合物3a或3f反应，得到目标化合物8a或8f。
3.如权利要求2所述的嘧啶类EGFRT790M抑制剂的制备方法，其特征在于，所述合成路线包括以下步骤：
将化合物2a或2f和2,4,5-三氯嘧啶溶解于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下，加入DIEA，回流反应，反应结束后向反应液中加入超纯水，析出沉淀，将沉淀抽滤，洗涤滤饼后烘干，后得到化合物3a或3f；
将对氟硝基苯和4-甲基哌嗪溶解于二甲基亚砜中，搅拌中加入碳酸钾进行反应，反应后向反应液中加水，冷却后析出沉淀，将所述沉淀抽滤，滤饼烘干后得到化合物6；将所述化合物6溶解于甲醇中，搅拌下缓慢加入10％Pd/C，并通入氢气，常温反应，反应完成后，将反应液抽滤，用甲醇洗涤滤饼，滤液减压旋去甲醇，得到浓缩液，用乙酸乙酯萃取浓缩液，合并有机相，将所述有机相先用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，干燥后过滤，减压浓缩滤液，将所述浓缩后的滤液经柱色谱分离得到化合物7；
将化合物3a或3f和化合物7溶于2-丁醇中，搅拌条件下加入三氟乙酸，加热回流，反应结束后，冷却到室温，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至中性后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将所述有机相先用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，干燥后过滤，减压浓缩滤液，将所述浓缩后的滤液用柱色谱分离得到目标化合物8a或8f。
4.如权利要求1所述的嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求1所述的嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐在制备抑制EGFR突变体过度表达或异常激活的细胞增殖药物中的应用。
6.一种药物，其特征在于，包括权利要求1所述的嘧啶类EGFRT790M抑制剂及其可药用盐。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物用于抑制EGFR突变体过度表达或异常激活的细胞增殖。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于，所述EGFR突变体是在T790M位点产生突变的EGFR激酶。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物用于治疗或预防肿瘤；所述肿瘤选自EGFR依赖性肿瘤。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述的肿瘤选自肺癌、肠癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、空腔癌、胃癌或乳腺癌。
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