CN104926847B - 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用：将卤代物RX、BrBY2和溶剂三者混合后，滴入引发剂和金属镁中，滴加过程中维持温度在0～80℃，待反应引发后，将其余的全部加入完毕，随后维持20～80℃反应，加入饱和氯化铵淬灭，减压蒸馏后得到RBY2。工艺操作简单，避免了超低温条件和格氏试剂浓度及自身偶联问题，反应收率高，产品稳定性好，适合工业化放大。产品与KHF2和MIDA衍生化反应后可以得到RBF3K和RB(MIDA）。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成硼胺类化合物新工艺及产品应用，属于精细化工中间体领域。
背景技术
近些年来，随着人们对健康程度的日益重视，伴随着相应的新药研发步伐越来越快，各种有机化学反应也层出不穷。作为最直接有效、条件温和的构建碳碳键方式，Suzuki偶联反应自然受到工业界的广泛青睐，并已成功运用到很多已经上市的新药合成中。
做为Suzuki偶联的重要原料，硼酸/酯的合成目前主要有以下两种方式：金属镁参与的格氏试剂或金属锂/烷基锂参与的锂试剂与硼酸三甲酯反应，酸水解后获得相应的硼酸；以金属钯/镍/铜为催化剂卤代物与联硼酸酯进行偶联反应后得到相应的硼酸酯。
格氏试剂由于自身的特点制备时往往需要大量反应溶剂乙醚或四氢呋喃，超过一定浓度时容易结晶析出。锂试剂对溶剂依赖性强，与金属锂直接反应制备多数往往只能在乙醚中制备，其它溶剂中都存在半衰期变坏的风险。卤代物与丁基锂交换的反应方式往往需要超低温进行。格氏和锂试剂方法通常都存在一般低温下与硼酸三甲酯反应会产生二次取代的副产物。偶联反应制备硼酸酯存在成本高，容易重金属残余等缺点。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明重点对金属镁参与的格氏试剂方法进行改进，更适合工业化放大。选择了金属镁、RX与BrBY2试剂在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中一锅法反应，合成出了稳定的中间体RBY2，该中间体与KHF2或MIDA进一步衍生形成RBF3K或RB(MIDA)。
一种合成硼胺类化合物新工艺及产品应用，其特征为：将烷基或芳基卤代物RX、BrBY2和溶剂三者混合后，滴入引发剂和金属镁中，滴加过程中维持温度在0～80℃，待反应引发后，将其余的全部加入完毕，随后维持20～80℃反应，加入饱和氯化铵淬灭，调PH=4-6，分出有机层，水层再萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗，减压蒸馏溶剂后得到纯度98%以上的硼胺类化合物RBY2，该产物与KHF2和MIDA反应后分别得到RBF3K和RB(MIDA)。
进一步地，在上述技术方案中，所述R包括烷基和芳基。烷基包括：甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环戊基和环己基。芳基包括：苯基、邻/间/对甲苯基、邻/间/对甲氧苯基、邻/间/对氟苯基、邻/间/对氯苯基、邻/间/对溴苯基、2/3-位呋喃、2/3-位噻吩、N-甲基-4-吡唑、N-苄基-4-吡唑。卤(X)为氯、溴或碘。
进一步地，在上述技术方案中，所述BrBY2中，Y为二异丙胺、二异丁胺、二环丙胺、四氢吡咯、六氢哌啶或吗啉。
进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，所述引发剂选自：碘或1,2-二溴乙烷。判断依据为:反应液颜色消失或内温升高超过5℃以上。
进一步地，在上述技术方案中，所述RX、BrBY2和金属镁的摩尔比为1:1-1.5:1-1.2。
进一步地，在上述技术方案中，所述与KHF2反应时，操作条件为：将产品RBY2加入四氢呋喃和2-4当量KHF2水溶液，室温下搅拌反应2-5小时，反应完毕后，减压下蒸干溶剂和水，加入丙酮后过滤，滤液旋干后，加入正庚烷或甲基叔丁基醚打浆后过滤即可得到纯品RBF3K。
进一步地，在上述技术方案中，所述与MIDA反应时，操作条件为：将产品RBY2加入1.0-1.3当量MIDA和DMSO，升温至50-120℃，反应过程中产生的胺被不断减压蒸馏分出。降温后，减压将溶剂大部分蒸干，加入乙酸乙酯或2-甲基四氢呋喃和水。分层后，有机层旋干，加入甲基叔丁基醚或庚烷打浆后得到纯品RB(MIDA)。
发明有益效果：
本发明选择一锅法加料的方式，在卤代物与金属镁生成格氏试剂瞬间，就被相应的溴硼试剂捕获，解决了格氏试剂（尤其是极活泼格氏试剂如烯丙基格氏试剂、环丙基格氏试剂和苄基格氏试剂）制备过程中容易自身偶联的问题。选择大位阻的溴硼试剂，该试剂硼氮键稳定性较强，即使回流反应，在进行了格氏试剂与溴硼取代后，也不会形成二次取代的副产物。这样就避免了超低温反应，减少了操作设备，产物收率和纯度都相应提高。
该发明方法底物普适性强，可以在室温至回流条件下进行反应，反应收率高，产物稳定性强，同时还可以进一步衍生成相应的氟硼酸钾或MIDA盐。
具体实施方式
实施例1
化合物MeB(Ni-Pr2)2的合成：
氮气保护下，在配有滴加装置的三口瓶内，加入金属镁(0.11摩尔)和四氢呋喃10毫升，降温至0℃，开始滴加碘甲烷(0.1摩尔)和双(N,N-二异丙基)溴化硼(0.11摩尔)溶解在150毫升四氢呋喃溶液。在滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液温度从0℃上升至6℃，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过10℃继续将剩余原料滴加完毕。加入完毕后，自然升温至室温继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕。加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。加入乙酸乙酯后分液，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏得到17.4克无色液体产品，收率77%，GC纯度98%以上。
实施例2
化合物CH2=CHCH2B(Ni-Pr2)2的合成：
氮气保护下，在配有滴加和回流装置的三口瓶内，加入金属镁(0.12摩尔)、15毫升2-甲基四氢呋喃及几小粒碘，升温至50℃，开始滴加烯丙基氯(0.1摩尔)和双(N,N-二异丙基)溴化硼(0.1摩尔)溶解在110毫升2-甲基四氢呋喃溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液中紫色消失，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过60℃继续将剩余原料滴加完毕。加入完毕后，维持该温度继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕。加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。分液，水层用2-甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏得到GC纯度98%以上的浅黄色液体产品24.2克，收率71%。
实施例3
化合物的合成：
氮气保护下，在配有滴加和回流装置的三口瓶内，加入金属镁(0.11摩尔)、10毫升四氢呋喃及几小粒碘，升温至50℃，开始滴加环丙基溴(0.1摩尔)和双(四氢吡咯)溴化硼(0.1摩尔)溶解在130毫升四氢呋喃溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约5-10分钟，反应液中紫色消失，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过60℃继续将剩余原料滴加完毕。加入完毕后，升温至回流继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕。降温后，加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。加入乙酸乙酯后分液，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏得到16.3克HNMR纯度99%以上产品，收率85%。
实施例4
化合物的合成：
氮气保护下，在配有滴加和回流装置的三口瓶内，加入金属镁(0.12摩尔)、10毫升四氢呋喃及几小粒碘，升温至40℃，开始滴加溴苯(0.1摩尔)和双(六氢哌啶)溴化硼(0.1摩尔)溶解在160毫升四氢呋喃溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约5-10分钟，反应液中紫色消失，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过50℃继续将剩余原料滴加完毕。加入完毕后，升温至回流继续搅拌反应4-6小时，GC确认反应完毕。降温后，加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。加入乙酸乙酯后分液，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏得到GC纯度98%以上产品19.9克，收率78%。
实施例5
化合物的合成：
氮气保护下，在配有滴加和回流装置的三口瓶内，加入金属镁(0.11摩尔)、15毫升2-甲基四氢呋喃及几滴1,2-二溴乙烷，升温至40℃，开始滴加3-溴噻吩(0.1摩尔)和双(六氢哌啶)溴化硼(0.11摩尔)溶解在110毫升2-甲基四氢呋喃溶液。最初滴加入10-15毫升后，继续搅拌约3-5分钟，反应液大量气泡产生，溶液温度瞬间升高7℃，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过50℃继续将剩余原料滴加完毕。加入完毕后，先保温搅拌1小时，接着再升温至回流条件下继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕。降温后，加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。加入乙酸乙酯后分液，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏得到产品12.6克，收率63%，GC纯度98%以上。
实施例6
化合物BnB(Ni-Pr2)2的合成：
氮气保护下，在配有滴加和回流装置的三口瓶内，加入金属镁(0.11摩尔)、10毫升2-甲基四氢呋喃及几小粒碘，升温至50℃，开始滴加氯苄(0.1摩尔)和双(N,N-二异丙基)溴化硼(0.1摩尔)溶解在130毫升2-甲基四氢呋喃溶液。最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液中紫色消失，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过60℃继续将剩余原料滴加完毕。加入完毕后，维持该温度继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕。加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液PH值为4-5。分液，水层用2-甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸馏得到27.4克纯度98%以上纯品，收率70%。
实施例7
烯丙基三氟硼酸钾的合成(应用实例)：
将上述实施例2中得到的CH2CH=CH2B(Ni-Pr2)2加入甲醇70毫升，搅拌均匀后，接着再加入KHF2水溶液(0.18摩尔)中，滴加完毕后，搅拌反应1小时。减压蒸干溶剂，再加入丙酮后接着蒸馏带水至干。加入丙酮搅拌，过滤掉不溶物，滤液减压浓缩至干，甲基叔丁基醚打浆后，过滤得到白色晶状固体8.5克，收率81%，HNMR与文献核磁数据一致。
实施例8
化合物PhB(MIDA)合成(应用实例)：
氮气保护下，将上述实施例4中得到的产物加入80毫升DMSO和MIDA(0.08摩尔)，升温至120℃，随着反应的进行，逐渐有六氢哌啶生成。接蒸馏装置，收集产生的六氢哌啶，待不再有液体蒸馏出来时，GC检测原料反应完毕。降温后，减压蒸馏至溶剂DMSO不再有馏出，此时溶剂残余约10-15%，加入2-甲基四氢呋喃和水。分层后，水层再次用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干，加入甲基叔丁基醚打浆后得到白色晶状固体13.8克，收率76%,HNMR与文献数据一致，纯度97%以上。
Claims (2)
1.一种硼胺类化合物的制备方法，其特征为：
化合物MeB(Ni-Pr2)2的合成：
氮气保护下，在配有滴加装置的三口瓶内，加入0.11摩尔金属镁和四氢呋喃10毫升，降温至0℃，开始滴加0.1摩尔碘甲烷和0.11摩尔双(N,N-二异丙基)溴化硼溶解在150毫升的四氢呋喃溶液；在滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液温度从0℃上升至6℃，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过10℃继续将剩余原料滴加完毕；加入完毕后，自然升温至室温继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕；加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液pH值为4-5；加入乙酸乙酯后分液，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥；过滤后，减压蒸馏得到17.4克无色液体产品，收率77％，GC纯度98％以上；
化合物CH2＝CHCH2B(Ni-Pr2)2的合成：
氮气保护下，在配有滴加和回流装置的三口瓶内，加入0.12摩尔金属镁、15毫升2-甲基四氢呋喃及几小粒碘，升温至50℃，开始滴加0.1摩尔烯丙基氯和0.1摩尔双(N,N-二异丙基)溴化硼溶解在110毫升的2-甲基四氢呋喃溶液；最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液中紫色消失，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过60℃继续将剩余原料滴加完毕；加入完毕后，维持该温度继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕；加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液pH值为4-5；分液，水层用2-甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥；过滤后，减压蒸馏得到GC纯度98％以上的浅黄色液体产品24.2克，收率71％；
化合物的合成：
氮气保护下，在配有滴加和回流装置的三口瓶内，加入0.11摩尔金属镁、10毫升四氢呋喃及几小粒碘，升温至50℃，开始滴加0.1摩尔环丙基溴和0.1摩尔双(四氢吡咯)溴化硼溶解在130毫升的四氢呋喃溶液；最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约5-10分钟，反应液中紫色消失，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过60℃继续将剩余原料滴加完毕；加入完毕后，升温至回流继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕；降温后，加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液pH值为4-5；加入乙酸乙酯后分液，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥；过滤后，减压蒸馏得到16.3克HNMR纯度99％以上产品，收率85％；
化合物BnB(Ni-Pr2)2的合成：
氮气保护下，在配有滴加和回流装置的三口瓶内，加入0.11摩尔金属镁、10毫升2-甲基四氢呋喃及几小粒碘，升温至50℃，开始滴加0.1摩尔氯苄和0.1摩尔双(N,N-二异丙基)溴化硼溶解在130毫升的2-甲基四氢呋喃溶液；最初滴加入15-20毫升后，继续搅拌约10-20分钟，反应液中紫色消失，此时表明反应已经引发，接着维持温度不超过60℃继续将剩余原料滴加完毕；加入完毕后，维持该温度继续搅拌反应3-5小时，GC确认反应完毕；加入饱和氯化铵淬灭，调节溶液pH值为4-5；分液，水层用2-甲基四氢呋喃再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥；过滤后，减压蒸馏得到27.4克纯度98％以上纯品，收率70％。
2.根据权利要求1所述方法制备得到的硼胺类化合物的应用，其特征在于：将权利要求1中得到的产品MeB(Ni-Pr2)2、CH2＝CHCH2B(Ni-Pr2)2、或BnB(Ni-Pr2)2，加入四氢呋喃和4-6当量KHF2水溶液，室温下搅拌反应2-5小时，反应完毕后，减压下蒸干溶剂和水，加入丙酮后过滤，滤液旋干后，加入正庚烷或甲基叔丁基醚打浆后过滤即可别得到纯品MeBF3K、CH2＝CHCH2BF3K、或BnBF3K。
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