CN104854099B - 非马沙坦钾盐的一水合物晶体、其制备方法及包含其的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及非马沙坦钾盐的新颖的一水合物晶体形式，其在水份和温度稳定性方面是优异的，并且具有易于控制的晶体粒径和优异的均匀性。本发明提供新颖的非马沙坦钾盐一水合物。

Description

非马沙坦钾盐的一水合物晶体、其制备方法及包含其的药物 组合物

技术领域

本发明涉及非马沙坦(fimasartan)钾盐的一水合物晶体形式、其制备方法以及包含其的药物组合物，更特别地，本发明涉及非马沙坦钾盐的一水合物晶体形式、其制备方法及包含其的药物组合物，其对血管紧张素II受体具有拮抗性并且其形式使得可用于治疗由血管紧张素II受体引起的心血管疾病的非马沙坦钾盐化合物可在空气中稳定存在。

背景技术

非马沙坦，即血管紧张素II受体拮抗剂，已被批准用于治疗高血压，并且在Kanarb商品名下以60mg和120mg两种剂量市售，特别地，其活性成分是非马沙坦钾盐三水合物。

[式I]

非马沙坦是嘧啶酮化合物，其与对血管紧张素II受体有拮抗性的现存药物不同，并且被披露在国际专利申请PCT/KR1999/00198中，而且，韩国专利公布10-2001-0090193披露了用于制备非马沙坦的新方法。

此外，韩国专利公布10-2004-0032639披露了非马沙坦钾盐的三水合物的制备。

如韩国专利公布10-2004-0032639的实施例5和表1所披露的，当在60℃下干燥24小时时，非马沙坦钾盐的三水合物转化成脱水物的形式，其在被保持在室温下时缓慢地转化成三水合物，并且可以在具有高于预定值的高湿度的条件下更快速地转化成三水合物。

此外，根据干燥温度，在非马沙坦钾盐三水合物中出现结晶水的损失，导致含水量改变，并且需要额外的过程来制备在室温下更稳定的非马沙坦钾盐三水合物。

例如，在制备非马沙坦钾盐三水合物之后，含水量可以根据干燥过程中的温度条件而改变，并且可以根据制备制剂期间的干燥条件而被容易地改变。

这些问题需要更详细且复杂的过程来处理非马沙坦钾盐三水合物，并且为了补救这些问题，必须保持恒定的湿度以防止三水合物中结晶水的损失，或必须增加用于补充损失的结晶水的过程以转化成更稳定的非马沙坦钾盐三水合物，这是非常麻烦的。此外，由于增加该过程而导致的加工成本的增加致使经济损失，产生许多困难。

因此，本发明人研究开发了非马沙坦钾盐的新晶型，其在水份和温度稳定性方面具有优异的性质且具有无需单独的研磨过程的均匀粒径，而且完成了本发明。

现有技术文献

专利文献：

第10-2004-0032639号韩国专利公开

发明内容

技术问题

因此，本发明提供非马沙坦钾盐一水合物的新晶型，其在水份和温度稳定性方面是优异的，并且具有均匀的粒径。

此外，本发明提供了用于制备所述非马沙坦钾盐一水合物的新晶型的方法。

此外，本发明提供了用于预防、缓解或治疗高血压的药物组合物，其包含所述非马沙坦钾盐一水合物的新晶型。

技术方案

本发明涉及非马沙坦钾盐一水合物的新晶型，其在水份和温度稳定性方面是优异的，并且具有均匀且易于制备制剂的粒径，并且提供非马沙坦钾盐一水合物。

与在Kanarb中使用的市售的非马沙坦钾盐三水合物相比，本发明的非马沙坦钾盐一水合物具有很少或没有由温度引起的含水量改变，因此对温度变化是高度稳定的。此外，本发明的非马沙坦钾盐一水合物具有易于制备制剂的均匀粒径，因此显著降低了用于制备制剂的加工时间。

本发明提供了新颖的非马沙坦钾盐一水合物。

本发明的非马沙坦钾盐一水合物晶型的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射谱峰的衍射角2θ值为6.67±0.2、7.62±0.2、11.03±0.2、15.32±0.2、16.49±0.2、20.12±0.2、25.65±0.2和27.28±0.2。

优选地，本发明的非马沙坦钾盐一水合物晶型的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射谱峰的衍射角2θ值为6.67±0.1、7.62±0.1、11.03±0.1、15.32±0.1、16.49±0.1、20.12±0.1、25.65±0.1和27.28±0.1。

更优选地，本发明的非马沙坦钾盐一水合物晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射谱峰。

本发明的非马沙坦钾盐一水合物晶型当加热速率为10℃/min时差示扫描量热法(DSC)的吸热转变温度为约267℃至约268℃。

然而，所述DSC吸热转变温度可以根据本发明的晶型的纯度而变化，并且可以具有在例如约263℃至约269℃的范围内的值。此外，该值可以根据用于测量所述DSC吸热转变温度的装置的加热速率而变化。

此外，本发明的非马沙坦钾盐一水合物晶型表现出约3.4％的含水量改变，其使用热重分析仪/差示热分析仪测得。

因此，本发明提供非马沙坦钾盐一水合物的新晶型，其在水份和温度稳定性方面是优异的，并且具有均匀的粒径。

本发明提供了用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法。所述方法包括使用有机溶剂结晶化非马沙坦，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种。

所述用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法可以包括：

通过向有机溶剂添加非马沙坦来制备悬浮液的第一步骤，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种；

通过向所述悬浮液添加包含氢氧化钾和2-乙基己酸的混合溶液来制备反应物的第二步骤；

通过冷却所述反应物获得晶体的第三步骤；以及

干燥所述晶体的第四步骤。

用于本发明的制备方法的非马沙坦(即起始材料)和试剂可以是市售的。

在本发明的制备方法的第一步骤中，相对于1g的非马沙坦，优选以2mL至5mL的量、更优选2mL至3mL的量制备所述悬浮液。

在本发明的制备方法的第一步骤中，所述悬浮液的制备可以优选在20℃至30℃、更优选在25℃下进行。

在本发明中，用于制备所述悬浮液的有机溶剂可以是异丙醇。

在本发明的制备方法的第二步骤中，所述混合溶液可以还包含异丙醇。

在本发明的制备方法的第二步骤中，所述制备反应物的步骤可以通过向所述悬浮液添加所述混合溶液、然后加热并在回流下搅拌而进行。

所述反应物的加热可以优选在70℃至90℃、更优选在78℃至84℃下进行。可以通过所述加热来溶解所述非马沙坦。

在本发明的制备方法的第三步骤中，所述冷却可以优选在20℃至30℃、更优选在25℃下进行。

所述在回流下搅拌可以优选进行30分钟至2小时，从而以高收率和高纯度获得产物。

在本发明的制备方法的第四步骤中，所述干燥可以通过在减压下干燥而进行。

在本发明的制备方法的第四步骤中，所述干燥可以优选进行5小时至10小时，更优选进行8小时。

在本发明的制备方法的第四步骤中，所述干燥可以优选在35℃至45℃、更优选在约40℃下进行。

在本发明的制备方法的第四步骤中，所述干燥可以优选在20mmHg至5mmHg下进行。

本发明提供用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法。所述方法包括使用有机溶剂结晶化非马沙坦钾盐三水合物，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种。

所述用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法可以包括：

通过向有机溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物，随后加热和搅拌来制备反应物的第一步骤，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种；

通过冷却所述反应物获得晶体的第二步骤；以及

在减压下干燥所述晶体的第三步骤。

用于本发明的制备方法的非马沙坦钾盐三水合物(即起始材料)和试剂可以是市售的。

在本发明的制备方法的第一步骤中，所述加热可以在70℃至80℃下进行。可以通过所述加热来溶解非马沙坦三水合物。

在本发明的制备方法的第一步骤中，所述有机溶剂可以是乙醇。另外，所述有机溶剂可以是包括选自甲醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和二氧己环的至少两种溶剂的混合溶剂。

在本发明的制备方法的第一步骤中，所述搅拌可以优选进行10小时以上，更优选进行10小时至20小时，最优选进行15小时。

在本发明的制备方法的第二步骤中，所述冷却可以优选在20℃至30℃、更优选在25℃下进行。

在本发明的制备方法的第三步骤中，所述干燥可以优选进行5小时至10小时，更优选进行8小时。

在本发明的制备方法的第三步骤中，所述干燥可以优选在35℃至45℃、更优选在约40℃下进行。

在本发明的制备方法的第三步骤中，所述干燥可以优选在20mmHg至5mmHg下进行。

此外，所述用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法可以包括：

通过向有机溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物，随后回流来制备反应物，所述有机溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种；

通过冷却和搅拌所述反应物来获得晶体；以及

在减压下干燥所述晶体。

用于本发明的制备方法的非马沙坦钾盐三水合物(即起始材料)和试剂可以是市售的。

在本发明的制备方法的第一步骤中，所述有机溶剂可以包括选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮和二氧己环的至少一种。

在本发明的制备方法的第一步骤中，所述回流可以优选进行10分钟至1小时，更优选进行30分钟。

在本发明的制备方法的第一步骤中，所述搅拌可以优选进行10小时以上，更优选进行15小时。

在本发明的制备方法的第二步骤中，所述冷却可以优选在20℃至30℃、更优选在25℃下进行。

在本发明的制备方法的第三步骤中，所述干燥可以优选进行5小时至10小时，更优选进行8小时。

在本发明的制备方法的第三步骤中，所述干燥可以优选在35℃至45℃、更优选在约40℃下进行。

在本发明的制备方法的第三步骤中，所述干燥可以优选在20mmHg至5mmHg下进行。

此外，本发明提供通过上述用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法之一制备的非马沙坦钾盐一水合物。然而，本发明的非马沙坦钾盐一水合物不限于这些制备方法。

本发明提供用于预防、缓解或治疗高血压的药物组合物，其包含非马沙坦钾盐一水合物和药学上可接受的载体。

如本文所用，术语“药学上可接受的”意指所得的组合物是生理学上耐受的，并在向动物、优选人类给药时通常不引起诸如胃肠不适和头晕的过敏反应或其他类似反应。药物有效量可以根据疾病及其严重性，患者的年龄、体重、健康和性别，给药途径，治疗持续时间等而适当地变化。

药学上可接受的载体的实例可以包括选自以下的至少一种：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油、糊精、碳酸钙、丙二醇、液体石蜡和生理盐水，但不限于此，并且还包括典型的载体、赋形剂或稀释剂。

此外，所述用于预防、缓解或治疗高血压的药物组合物可以还包含填充剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、pH调节剂、营养素、维生素、电解质、海藻酸及其盐、果胶酸及其盐、保护胶体、甘油、调味剂、乳化剂、防腐剂等。上述成分可以单独地或组合地添加到所述用于预防、缓解或治疗高血压的药物组合物或所述非马沙坦钾盐一水合物。

本发明的药物组合物可以经由任何给药途径给药，只要其可以达到靶组织即可。

本发明的组合物可以口服、腹腔内、静脉内、肌内、皮下、皮内、鼻内、肺内、直肠内或硬膜下给药，但不限于此，并且可以优选口服给药。

本发明的药物组合物的剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、健康、饮食、给药时间、给药途径、排泄率和疾病严重性而变化。所述药物组合物的活性成分的日剂量为0.1mg至1000mg，优选为50mg至500mg，并且可以每天一次或多次给药。

以本发明的组合物的总重量计，可以20重量％至80重量％的量包含本发明的非马沙坦钾盐一水合物，并且当本发明的组合物被制备成片剂时，可以30mg以上/片的量、优选30mg、60mg、120mg或240mg的量包含一水合物作为非马沙坦钾盐。

此外，本发明提供包含非马沙坦钾盐一水合物的制剂。

所述制剂可以包括口服制剂，例如颗粒剂、散剂、液体、片剂、胶囊或干糖浆(drysyrups)等，或肠胃外制剂，例如注射剂等，但不限于此。优选地，本发明的制剂可以为片剂或胶囊形式，或可以为液体或注射剂形式。

有益效果

本发明提供非马沙坦钾盐一水合物的新晶型，其在水份和温度稳定性方面是优异的，并且具有易于制备制剂的均匀粒径。

附图说明

图1示出本发明的非马沙坦钾盐一水合物的晶型的XRD衍射谱。

图2示出本发明的非马沙坦钾盐一水合物的晶型的DSC曲线。

图3示出非马沙坦钾盐三水合物的晶型的XRD衍射谱。

图4示出非马沙坦钾盐三水合物的晶型的DSC曲线。

图5示出本发明的非马沙坦钾盐一水合物的晶型的TG/DTA曲线。

图6示出本发明的非马沙坦钾盐一水合物的晶型的粒径。

具体实施方式

在下文，参考下列实施例来更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅提供用来例示本发明，但本发明的范围不限于此。

用于本发明的试剂和溶剂的详情如下：

非马沙坦钾盐三水合物(Boryung Pharm.编号:2005)；IPA(Daejung,编号:I0077MD)；KOH(Daejung,编号:P0215KA)；2-乙基己酸(Samchun,编号:082511)；MeOH(Samchun,编号:061512)；THF(Daejung,编号:T0017MD1)；EtOH(Daejung,编号:E1946MG)；EA(Daejung,编号:E0036MII1)；ACN(Daejung,编号:A0049MG1)；以及AC(Daejung,编号:A0033MJ)。

除非另外特别规定，否则下文提及的在减压下干燥使用真空炉(由JEIO TECH,Korea制造的OV-12)和真空泵(由Vacuubrand,Germany制造的MD 4C NT)来进行。

在下述条件下于下述机器上进行收率测量，并且使用默克试剂(以1mL与5mg H₂O反应)在METTLER TOLEDO V20Volumetric KF Titrator中通过卡尔费歇尔(Karl Fischer,KF)法进行含水量的测量。

X-射线衍射光谱测定和差示扫描量热法(DSC)如下：

粉末X-射线衍射光谱仪和条件

-制造商:Bruker(Germany)

-型号:D8Focus

-Kβ排除装置:Ni滤波器

-电压:40kV

-电流:40mA

-扫描范围:3～40度

-扫描速率:0.3秒/步

-增量:0.02度

-发散狭缝宽度:0.6mm

-空气散射狭缝:3mm

-检测器:LynxEye Detector(线检测器)

差示扫描量热计和条件

-制造商:Mettler Toredo

-型号:DSC 1 STARE系统

-加热速率:10℃/min

实施例1：非马沙坦钾盐一水合物的制备

通过向异丙醇(18.5mL)添加2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮(下文称为非马沙坦)(6.55g,12.6mmol)来制备悬浮液。

向所制备的悬浮液添加通过混合异丙醇(19.6mL)、氢氧化钾(1.18g,21.0mmol)和2-乙基己酸(2.83g,19.6mmol)而制备的溶液，在81℃溶解，然后在回流下搅拌1小时。然后，将混合物冷却至25℃以沉淀晶体，并且将所获得的固体过滤并依次用异丙醇(2.5mL)和乙酸乙酯(2.0mL)洗涤。

然后，在10mmHg的减压下于40℃干燥晶体8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：6.49g(95.5％)

含水量(KF法)：3.88％

实施例2：非马沙坦钾盐一水合物的制备

通过向异丙醇(18.5mL)添加非马沙坦(8.52g,16.4mmol)来制备悬浮液。

向所制备的悬浮液添加通过混合异丙醇(19.6mL)、氢氧化钾(1.18g,21.0mmol)和2-乙基己酸(2.83g,19.6mmol)而制备的溶液，在81℃溶解，然后在回流下搅拌1小时。然后，将混合物冷却至25℃以沉淀晶体，并且将所获得的固体过滤并用异丙醇(2.5mL)和乙酸乙酯(2.0mL)洗涤。

然后，在10mmHg的减压下于40℃干燥晶体8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：8.35g(94.4％)

含水量(KF法)：3.70％

实施例3：非马沙坦钾盐一水合物的制备

通过向异丙醇(18.5mL)添加非马沙坦(8.91g,17.1mmol)来制备悬浮液。

向所制备的悬浮液添加通过混合异丙醇(19.6mL)、氢氧化钾(1.18g,21.0mmol)和2-乙基己酸(2.83g,19.6mmol)而制备的溶液，在81℃溶解，然后在回流下搅拌1小时。然后，将混合物冷却至25℃以沉淀晶体，并且将所获得的固体过滤并用异丙醇(2.5mL)和乙酸乙酯(2.0mL)洗涤。

然后，在10mmHg的减压下于40℃干燥晶体8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：8.65g(93.8％)

含水量(KF法)：3.44％

实施例4：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向乙醇(5mL)添加非马沙坦钾盐三水合物(2.50g,4.2mmol)，通过在75℃加热而溶解，冷却至25℃以沉淀晶体，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：1.97g(83.3％)

含水量(KF法)：3.20％

实施例5：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向乙腈(8mL)和甲醇(1.0mL)的混合溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物(2.50g,4.2mmol)，通过在75℃加热而溶解，冷却至25℃以沉淀晶体，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：1.65g(71.4％)

含水量(KF法)：3.32％

实施例6：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向四氢呋喃(100mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，通过在75℃加热而溶解，冷却至25℃以沉淀晶体，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：8.24g(87.7％)

含水量(KF法)：3.60％

实施例7：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向乙酸乙酯(100mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，通过在75℃加热而溶解，冷却至25℃以沉淀晶体，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：8.19g(87.2％)

含水量(KF法)：3.64％

实施例8：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向丙酮(100mL)和甲醇(7.5mL)的混合溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，通过在75℃加热而溶解，冷却至25℃以沉淀晶体，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：6.24g(66.4％)

含水量(KF法)：3.99％

实施例9：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向乙腈(100mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，通过在75℃加热而溶解，冷却至25℃以沉淀晶体，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：6.19g(65.9％)

含水量(KF法)：3.73％

实施例10：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向二氧己环(100mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，通过在75℃加热而溶解，冷却至25℃以沉淀晶体，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：7.98g(85.0％)

含水量(KF法)：3.01％

实施例11：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向四氢呋喃(100mL)添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，进行回流30分钟，冷却至25℃，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：8.62g(91.7％)

含水量(KF法)：3.85％

实施例12：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向乙酸乙酯(100mL)添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，进行回流30分钟，冷却至25℃，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：8.56g(91.1％)

含水量(KF法)：3.77％

实施例13：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向丙酮(100mL)添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，进行回流30分钟，冷却至25℃，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：8.49g(90.4％)

含水量(KF法)：3.10％

实施例14：非马沙坦钾盐一水合物的制备

向乙腈(100mL)添加非马沙坦钾盐三水合物(10.0g,16.8mmol)，进行回流30分钟，冷却至25℃，然后搅拌15小时。将所获得的固体在25℃过滤，并在10mmHg的减压下于40℃干燥8小时，产生白色粉末固体形式的非马沙坦钾盐一水合物。

收率：7.78g(82.8％)

含水量(KF法)：3.95％

通过X-射线粉末衍射和差示扫描量热法来进行所获得的非马沙坦钾盐一水合物的确认。

分别地，所获得的非马沙坦钾盐一水合物通过X-射线粉末衍射的XRD衍射谱在图1中示出，并且通过差示扫描量热法的DCS曲线在表2中示出。

比较例1：非马沙坦钾盐三水合物的制备

参考韩国专利公布10-2004-0032639的实施例5制备了非马沙坦钾盐三水合物。通过将21.7g的2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮(非马沙坦)溶解在55mL异丙醇中来制备溶液。向所制备的溶液添加60mL的1MKEH(2-乙基己酸+氢氧化钾)异丙醇溶液，并且将反应物在回流下搅拌4小时并冷却至25℃，产生固体产物。将通过过滤和干燥所得固体产物而获得的化合物添加到水和四氢呋喃(1:10)的混合溶液中，在回流下溶解，并冷却至25℃以产生晶体，并将所获得的晶体过滤并在760mmHg和35℃下干燥24小时，产生非马沙坦钾盐三水合物。

熔点：265℃(DSC)

含水量(KF法)：9.15％

通过X-射线粉末衍射和差示扫描量热法来进行所获得的非马沙坦钾盐三水合物的确认。

分别地，所获得的非马沙坦钾盐三水合物通过X-射线粉末衍射的XRD衍射谱在图3中示出，并且通过差示扫描量热法的DCS曲线在表4中示出。

此外，对在上述实施例中获得的非马沙坦钾盐一水合物和非马沙坦钾盐三水合物进行干燥失重试验、减压下的干燥试验和湿式制粒法的干燥损失试验，以比较所述两种材料。

实验例1：非马沙坦钾盐水合物的含水量随减压和温度条件改变的试验

将各自15g的非马沙坦钾盐一水合物和非马沙坦钾盐三水合物放置在真空下的真空炉(OV-12)中，并且在40℃、60℃和80℃下使用KF法每2小时观察含水量改变，直至8小时。

[表1]非马沙坦钾盐一水合物基于干燥时间的含水量改变(单位：水(％))

[表2]非马沙坦钾盐三水合物基于干燥时间的含水量改变(单位：水(％))

如表1和2所示，可以看出对于非马沙坦钾盐三水合物，含水量在2小时之后降低了约95％。即，可以看出，当在减压下干燥非马沙坦钾盐三水合物时，在2小时内减少了大部分水，因此该三水合物的晶体未稳定地保持。然而，可以观察到，对于本发明的非马沙坦钾盐一水合物，随着时间的流逝，含水量的改变不显著，并且当温度为40℃和60℃时，含水量甚至在8小时之后只降低了小于10％。这表明该一水合物在制备用于内用的固体剂型的一般方法可能包括的干燥过程、包衣过程等中的加热条件下具有显著增加的稳定性。此外，从该实验可以发现，与非马沙坦钾盐三水合物相比，非马沙坦钾盐一水合物在保持与温度相关的含水量方面是更有利的。

实验例2：非马沙坦钾盐水合物根据温度条件的干燥失重的试验

将各自5g的非马沙坦钾盐一水合物和非马沙坦钾盐三水合物放置在水份仪(Precisa XM60,Switzerland)中并分别加热至50℃和60℃，并且在120分钟内测量干燥失重(％)。

[表3]非马沙坦钾盐一水合物基于干燥时间的损失率变化(单位：损失率(％))

[表4]非马沙坦钾盐三水合物基于干燥时间的损失率变化(单位：损失率(％))

如表3和4所示，对于非马沙坦钾盐三水合物，甚至在50℃下2小时之后减少了2.75％的水，并且在60℃下减少了约9％的水。然而，对于本发明的非马沙坦钾盐一水合物，在50℃和60℃下减少了小于1％的水。这表明一水合物在制备用于内用的固体剂型的一般方法可能包括的干燥过程、包衣过程等中的加热条件下具有显著增加的稳定性。此外，从该实验可以发现，与非马沙坦钾盐三水合物相比，非马沙坦钾盐一水合物在保持与温度相关的含水量方面是更有利的。

实验例3：在湿式制粒法中非马沙坦钾盐一水化物与三水合物的比较

为了使用原材料制造片剂，出于改善流动性和压片特性的目的来要求制备颗粒的方法(制粒法)。最广泛使用的制粒法是湿式制粒，其依次进行混合步骤、使用粘合剂溶液的制粒步骤以及干燥步骤。在制备过程中，将非马沙坦钾盐一水合物的水份稳定性与非马沙坦钾盐三水合物的水份稳定性进行比较。

在使用非马沙坦钾盐一水合物和三水合物的湿式制粒法中，将在混合步骤和最终干燥步骤中的各自3g的混合物放置在于105℃下的水份仪(Precisa XM60,Switzerland)中，并且在20分钟内测量干燥损失(％)。

实验例3-1：使用非马沙坦钾盐一水合物的湿式制粒法

将以下原材料放置在高速混合器(SM-5C,SEJONG)中，并且在100rpm的搅拌器和2000rpm的切碎机中混合5分钟以制备混合物。

在混合过程后测量的干燥损失为1.1％。

除上述之外，将24.5g的作为粘合剂的羟丙基纤维素溶解在165g的纯净水中，以制备粘合剂溶液。将粘合剂溶液缓慢添加到在高速混合器(SM-5C,SEJONG)中的所制备的混合物中，并且在100rpm的搅拌器和2000rpm的切碎机中制粒3分钟。将所得的颗粒放置在盘式干燥器中，并且在60℃干燥4小时。

在制粒和干燥过程后测量的干燥损失为0.9％。

实验例3-2：使用非马沙坦钾盐三水合物的湿式制粒法

将以下原材料放置在高速混合器(SM-5C,SEJONG)中，并且在100rpm的搅拌器和2000rpm的切碎机中混合5分钟以制备混合物。

在混合过程后测量的干燥损失为5.7％。

除上述之外，将24.5g的作为粘合剂的羟丙基纤维素溶解在165g的纯净水中，以制备粘合剂溶液。将粘合剂溶液缓慢添加到在高速混合器(SM-5C,SEJONG)中的所制备的混合物中，并且在100rpm的搅拌器和2000rpm的切碎机中制粒3分钟。将所得的颗粒放置在盘式干燥器中，并且在60℃干燥4小时。

在制粒和干燥过程后测量的干燥损失为1.8％。

[表5]非马沙坦钾盐水合物在制剂制备中含水量改变的试验

如表5所示，对于非马沙坦钾盐三水合物，从混合过程至完成制粒过程的4小时内出现3.9％的含水量改变。然而，可以观察到，对于本发明的非马沙坦钾盐一水合物，从混合过程至完成制粒过程的4小时内出现0.2％的含水量改变。这表明在非马沙坦钾盐一水合物中由于保持含水量等导致稳定性增加。

防止干燥过程中该三水合物脱水的方法之一是频繁检查干燥损失并调节干燥时间以实现适当的干燥损失，另一方法是在低温下长时间干燥该三水合物，但两种方法是生产低效的，并且可能导致生产成本增加。因此，从该实验可以确定，与非马沙坦钾盐三水合物相比，非马沙坦钾盐一水合物对于使用湿式制粒法的大规模生产而言是更经济的。

实验例4：所制备的非马沙坦钾盐一水合物的粒径

使用具有R5透镜的HELOS System(Sympatec)来测量实施例1中制备的非马沙坦钾盐一水合物的粒径。使用RODOS/M Dry Powder Dispersion System和Sympatec HELOSSystem来进行粒径分布的测量。

[表6]所制备的非马沙坦钾盐一水合物的粒径分布(单位：μm)

D10*表示粒径处于粒径分布的10％范围之内。

D50**表示粒径处于粒径分布的50％范围之内。

D90***表示粒径处于粒径分布的90％范围之内。

不管是何种批次，非马沙坦钾盐一水合物表现出相对均匀的粒径，其处于可通过研磨获得的数微米的范围。

溶解性差的药物需要进行必要的操作过程以具有恒定的吸收率和溶出率。然而，对于具有均匀粒径的非马沙坦钾盐一水合物，可以优效地获得小且均匀的颗粒，而不必进行所述必要的操作过程。

工业实用性

本发明的新颖的非马沙坦钾盐一水合物在水份和温度稳定性方面是优异的，这使其可以长时间保持稳定状态而没有含水量的改变，并且其具有均匀且易于制备制剂的粒径。因此，本发明的新颖的非马沙坦钾盐一水合物可以在制剂的制备过程中保持其稳定状态而没有含水量的改变，这易于制备制剂并有效地用于大规模生产。

Claims (17)

1.非马沙坦钾盐一水合物。

2.如权利要求1所述的非马沙坦钾盐一水合物的晶型，其中所述非马沙坦钾盐一水合物的晶型的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射谱峰的衍射角2θ值为6.67±0.2、7.62±0.2、11.03±0.2、15.32±0.2、16.49±0.2、20.12±0.2、25.65±0.2和27.28±0.2。

3.如权利要求2所述的非马沙坦钾盐一水合物的晶型，其中所述非马沙坦钾盐一水合物的晶型具有图1所示的X-射线粉末衍射谱峰。

4.如权利要求2所述的非马沙坦钾盐一水合物的晶型，其中所述非马沙坦钾盐一水合物的晶型当加热速率为10℃/min时差示扫描量热法(DSC)的吸热转变温度为267℃至268℃。

5.用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法，所述方法包括：

通过向有机溶剂添加非马沙坦来制备悬浮液；

通过向所述悬浮液添加氢氧化钾和2-乙基己酸来制备反应物；

通过冷却所述反应物来获得晶体；以及

干燥所述晶体，

其中，所述有机溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种。

6.如权利要求5所述的方法，其中制备所述反应物通过向所述悬浮液添加氢氧化钾和2-乙基己酸、然后加热并在回流下搅拌而进行。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述加热在70℃至90℃下进行。

8.用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法，所述方法包括：

通过向有机溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物，然后加热和搅拌来制备反应物；

通过冷却所述反应物来获得晶体；以及

干燥所述晶体，

其中，所述有机溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述加热在70℃至80℃下进行。

10.用于制备非马沙坦钾盐一水合物的方法，所述方法包括：

通过向有机溶剂添加非马沙坦钾盐三水合物、然后回流来制备反应物；

通过冷却和搅拌所述反应物来获得晶体；以及

在减压下干燥所述晶体，

其中，所述有机溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧己环的至少一种。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述回流进行10分钟至1小时。

12.如权利要求8或10所述的方法，其中所述搅拌进行10小时至20小时。

13.如权利要求5、8和10中任一项所述的方法，其中所述冷却在20℃至30℃下进行。

14.如权利要求5、8和10中任一项所述的方法，其中所述干燥在35℃至45℃下进行。

15.如权利要求5、8和10中任一项所述的方法，其中所述干燥在20mmHg至5mmHg下进行。

16.制剂，其包含非马沙坦钾盐一水合物。

17.如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂是异丙醇。