CN104844744A - 一种对头孢菌素c具有特异性吸附的树脂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对头孢菌素C具有特异性吸附的树脂及其制备方法，采用悬浮聚合制备所述的吸附树脂,制备方法是:将单体、交联剂、致孔剂、引发剂与水混合后，在常规分散剂存在下，进行悬浮聚合反应，悬浮聚合温度75-85℃，聚合反应时间10-16小时；所得聚合产物经过蒸馏、干燥处理；将烘干的聚合物和惰性溶剂一起加入反应器溶胀，室温下加入路易斯酸，滴加烷基化试剂，升温至40-50℃进行傅-克烷基化反应12-16小时，经溶剂洗涤、水洗得到头孢菌素C特异性吸附树脂。所述方法制得头孢菌素C吸附树脂对具有头孢菌素C特异性吸附，吸附量大、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及到一种新型功能性高分子吸附剂，具体涉及一种对头孢菌素C具有特异性吸附的树脂及其制备方法。
背景技术
头孢菌素类的产量占世界抗生素产量的60％以上，而我国头孢菌素C产量占到了世界总产量的80％以上。它一般由发酵法生产，而头孢菌素C发酵液的提取使用的均是树脂法，大孔吸附树脂提取头孢菌素C具有操作简便，产品无污染，生产成本低，产率高等特点。但是现有的大孔吸附树脂也存在这吸附量和选择性不能兼顾的矛盾。大孔吸附树脂对头孢菌素C的吸附主要是靠苯环与头孢菌素C形成π-π效应，进行吸附作用。提高苯环的密度可以提高其π-π效应，从而提高头孢菌素C的吸附。现行均是采用后交联方法，增加树脂的交联度，缩小孔径，提高比表面方法来达到对头孢菌素C高吸附量目的。但是提高比表面同时也缩小孔径，其对滤液中其他杂质吸附力增强，导致解析液中头孢菌素C的纯度低。
CN10128884公开了一种头孢菌素C提取专用大孔吸附树脂及其制备方法，该吸附树脂的比表面积在1000-2000m2/g，孔容在1.5-2.5ml/g。制备方法是：先将分散剂溶于分散介质中，加入由单体、致孔剂和聚合引发剂组成的混合物，悬浮聚合温度60-100℃，反应5-10h，得交联大孔共聚物基质；将大孔共聚物基质在惰性介质存在下用路易斯酸催化剂50-120℃进行处理，在基质内部再次发生交联反应。本发明的头孢菌素C吸附提取专用大孔吸附树脂具有较高吸附率，对目标产物选择性好，易于解析和再生，提取的头孢菌素C产品纯度高，但是该类树脂存在稳定性差、头孢菌素C纯度偏低等缺陷。
发明内容
本发明为了克服现有吸附树脂吸附量与选择性不能兼顾的不足，提供了一种对头孢菌素C具有特异性吸附的树脂，选用理想的致孔体系制备出吸附头C共聚物，然后采用芳香类烷基化试剂对共聚物傅克烷基化，从而在不改变孔径的情况下提高苯环密度，所述的吸附剂对头孢菌素C具有特异性的吸附。
为实现发明目的，本发明所才去的技术方案如下：
一种制备对头孢菌素C具有特异性吸附的树脂的制备方法，所述方法包括下述步骤：
(1)悬浮聚合
将单体、交联剂、致孔剂、引发剂与水混合后，在分散剂存在下，进行悬浮聚合反应，悬浮聚合温度75-85℃，聚合反应时间10-16小时；共沸蒸馏去除致孔剂，至冷凝液中不含油状物，停止蒸馏，降至室温后，水洗涤球体3～5次，抽干水分，然后热风干燥至水分1.0％以下，筛分30-60目球体；
所述的致孔剂为氯苯、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、正丁醇、甲基异丁基甲醇、乙酸仲丁
酯中的一种或几种的混合物；
所述的引发剂为过氧化苯甲酰或者过氧化月桂酰；
所述的分散剂为明胶、纤维素类、聚乙烯醇、木质素中的一种或者几种的混合物；
所述的单体选自二乙烯苯；
所述的交联剂选自二乙烯苯；
所述的致孔剂为单体与交联剂总重量的180％-300％；
所述的引发剂为单体与交联剂总重量的1％-2％；
所述的水为单体、致孔剂与交联剂总重量的160％-250％；
所述的分散剂为单体、致孔剂与交联剂总重量的1.6％-2.5％；
(2)傅-克烷基化
将步骤(1)烘干的球体和惰性溶剂一起加入反应器溶胀，室温下加入路易斯酸，滴加烷基化试剂，滴加完毕，升温至40-50℃进行傅-克烷基化反应12-16小时，经溶剂洗涤、水洗得到头孢菌素C特异性吸附树脂；
所述的溶胀时间为1.5-2小时；
所述的惰性溶剂为二氯乙烷、二氯丙烷、硝基苯、氯苯或二氯苯；
所述的路易斯酸催化剂选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化锡或三氟化硼；
所述的烷基化试剂为苄氯、1-(氯甲基)萘、2-(氯甲基)萘；
所述的滴加烷基化试剂的时间为1.5-3小时；
所述的洗涤溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中得一种或者几种混合物；
所述的洗涤溶剂的量为干球重量的400％-600％；
所述的惰性溶剂的量为干球重量的500％-700％；
所述的路易斯酸的量为干球重量的30％-100％；
所述的烷基化试剂的量为干重量的30％-100％。
本发明制备的头孢菌素C吸附树脂的苯环密度增加，经比表面仪TriStar 3000检测，可发现其微孔结构与未傅克烷基化相比基本无变化。本发明制备的对头孢菌素C具有吸附的树脂不仅能保留了较大孔径，而且增加了苯环密度，从而实现其高吸附量、高选择性性能。提高苯环的π-π效应，对头孢菌素C吸附量可达60g/L且纯度可达95％以上。树脂稳定性高、抗污染能力强、性能稳定等优点。
附图说明
图1为烷基化前后微孔分布的变化
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将含有100g(80％含量的)二乙烯苯、100g甲苯和50g乙酸仲丁酯及1.0g过氧化苯甲酰的单体混合物加入到由500ml无盐水、5g明胶组成的分散介质溶液中，搅拌使成一定大小的均匀液滴，升温80℃，反应12小时。然后将水抽干，重新加入水，升温至50-60℃搅拌洗涤三次后，加入500ml水升温至共沸蒸馏去除致孔剂(甲苯和乙酸仲丁酯)，至冷凝液中几乎不含油状物，停止蒸馏。降降至室温后，大量水洗涤球体，抽干水分，然后热风干燥至水分1.0％以下，筛分30-60目球体，即得交联大孔共聚物基质95g。
将上述得到的95g交联大孔共聚物基质加入到450ml硝基苯中，常温搅拌溶胀2小时，然后加入50g三氯化铝，升温45℃，2小时内滴加完毕苄氯95g，保温反应16小时。降温，将硝基苯抽干，加入500ml乙醇，搅拌30分钟，抽干；再次加入500ml乙醇，搅拌30分钟，抽干。加入大量无盐水洗涤至澄清，即得270g浅黄色目标产物为头孢菌素C特异性吸附树脂。
实施例2
将含有100g(80％含量的)二乙烯苯、90g甲苯和150g甲基异丁基甲醇及1.0g过氧化苯甲酰的单体混合物加入到由500ml无盐水、5g明胶组成的分散介质溶液中，搅拌使成一定大小的均匀液滴，升温75℃，反应12小时。然后将水抽干，。然后将水抽干，重新加入水，升温至50-60℃搅拌洗涤三次后，加入500ml水升温至共沸蒸馏去除致孔剂(甲苯和甲基异丁基甲醇)，至冷凝液中几乎不含油状物，停止蒸馏。降温，大量水洗涤球体，抽干水分，然后热风干燥至水分1.0％以下，筛分30-60目球体，即得交联大孔共聚物基质90g。
将上述得到的90g交联大孔共聚物基质加入到570ml二氯乙烷中，常温搅拌溶胀2小时，室温下加入50g氯化铁，然后开始滴加苄氯90g，时间约2小时，滴加完毕后升温至48℃，反应15小时。其余操作参照实施例1，制得300g棕色目标产物头孢菌素C特异性吸附树脂。
实施例3
将含有100g(80％含量的)二乙烯苯、150g甲苯和70g甲基异丁基甲酮及1.0g过氧化苯甲酰的单体混合物加入到由500ml无盐水、5g明胶组成的分散介质溶液中，搅拌使成一定大小的均匀液滴，升温75℃，反应12小时。。然后将水抽干，重新加入水，升温至50-60℃搅拌洗涤三次后，加入500ml水升温至共沸蒸馏去除致孔剂(甲苯和甲基异丁基甲醇)，至冷凝液中几乎不含油状物，停止蒸馏。降温，大量水洗涤球体，抽干水分，然后热风干燥至水分1.0％以下，筛分30-60目球体，即得交联大孔共聚物基质85g。
将上述得到的85g交联大孔共聚物基质加入到510ml二氯乙烷中，常温搅拌溶胀2小时，室温下加入30g氯化铁，然后开始滴加1-(氯甲基)萘90g，时间约2小时，滴加完毕后升温至48℃，反应15小时。其余操作参照实施例1，制得255g棕色目标产物头孢菌素C特异性吸附树脂。
实施例4
将含有100g(80％含量的)二乙烯苯、90g甲苯和150g甲基异丁基醇及1.0g过氧化月桂酰的单体混合物加入到由500ml无盐水、5g明胶组成的分散介质溶液中，搅拌使成一定大小的均匀液滴，升温75℃，反应12小时。然后将水抽干，。然后将水抽干，重新加入水，升温至50-60℃搅拌洗涤三次后，加入500ml水升温至共沸蒸馏去除致孔剂(甲苯和甲基异丁基甲醇)，至冷凝液中几乎不含油状物，停止蒸馏。降温，大量水洗涤球体，抽干水分，然后热风干燥至水分1.0％以下，筛分30-60目球体，即得交联大孔共聚物基质95g。
将上述得到的95g交联大孔共聚物基质加入到570ml二氯乙烷中，常温搅拌溶胀2小时，室温下加入50g氯化铁，然后开始滴加苄氯90g，时间约2小时，滴加完毕后升温至48℃，反应15小时。其余操作参照实施例1，制得305g棕色目标产物头孢菌素C特异性吸附树脂。
实施例5
将含有100g(80％含量的)二乙烯苯、150g甲苯和50g二甲苯及1.0g过氧化苯甲酰的单体混合物加入到由500ml无盐水、5g明胶组成的分散介质溶液中，搅拌使成一定大小的均匀液滴，升温75℃，反应12小时。然后将水抽干，。然后将水抽干，重新加入水，升温至50-60℃搅拌洗涤三次后，加入500ml水升温至共沸蒸馏去除致孔剂(甲苯和甲基异丁基甲醇)，至冷凝液中几乎不含油状物，停止蒸馏。降温，大量水洗涤球体，抽干水分，然后热风干燥至水分1.0％以下，筛分30-60目球体，即得交联大孔共聚物基质80g。
将上述得到的80g交联大孔共聚物基质加入到480ml二氯乙烷中，常温搅拌溶胀2小时，室温下加入25g氯化铁，然后开始滴加苄氯90g，时间约2小时，滴加完毕后升温至48℃，反应15小时。其余操作参照实施例1，制得250g棕色目标产物头孢菌素C特异性吸附树脂。
实例结果分析
1，树脂的物理表征
测定方法：孔容、比表面、孔径以及微孔分布均有比表面仪TriStar 3000检测；水分根据国标GB/T5757测定。
图1为实施例1烷基化前后微孔分布的变化，经比表面仪TriStar 3000检测，可发现其微孔结构与未傅克烷基化相比基本无变化，通过树脂红外谱图客观反映出苯环密度增加。说明本发明制得头孢菌素C吸附树脂不仅能保留了较大孔径，而且增加了苯环密度，从而实现其高选择性、高吸附量目的。
表1烷基化前后物化性能
2树脂在头孢菌素C吸附效果验证
实验方法：
取效价在1万左右的头孢菌素C发酵液，pH调整2.6-2.8之间上柱吸附，吸附流速为1BV/h；完毕后2BV无盐水洗涤；然后用解吸剂解析，解析流速为0.5BV/h；解析完毕后用1BV的无盐水水顶。收集吸附混合、水洗混合、解析混合、水顶混合样品用高效液相测定效价，计算吸附量、解吸量等数据。结果下表：
表2本发明制得树脂与市售树脂对头头孢菌素C吸附实验对比
| 吸附量g/mL | 解析量g/mL | 解吸率％ | DCPC％ | DOCPC％ | CPC％ | |
| 实施例1 | 58.6 | 58.0 | 99.0 | 0.48 | 0.35 | 98.3 |
| 实施例2 | 62.1 | 61.4 | 98.9 | 0.52 | 0.38 | 97.6 |
| 实施例3 | 58.8 | 57.6 | 99.3 | 0.31 | 0.28 | 98.8 |
| 实施例4 | 58.8 | 57.2 | 97.3 | 0.38 | 0.30 | 97.5 |
| 实施例5 | 59.2 | 58.8 | 98.0 | 0.41 | 0.39 | 97.1 |
| 市售树脂 | 60.3 | 58.8 | 97.5 | 1.35 | 1.16 | 92.6 |
注：BV-树脂的体积；DCPC,DOCPC为头孢菌素C发酵液主要的两种杂质。
以上所述仅为本发明的若干个具体实施形式，应当指出，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。
Claims (3)
1.一种制备对头孢菌素C具有特异性吸附的树脂的制备方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
(1)悬浮聚合
将单体、交联剂、致孔剂、引发剂与水混合后，在分散剂存在下，进行悬浮聚合反应，悬浮聚合温度75-85℃，聚合反应时间10-16小时；共沸蒸馏去除致孔剂，至冷凝液中不含油状物，停止蒸馏，降温至室温，水洗涤球体3～5次，抽干水分，热风干燥至水分1.0％以下，筛分30-60目球体；
所述的致孔剂为氯苯、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、正丁醇、甲基异丁基甲醇、乙酸仲丁酯中的一种或几种的混合物；
所述的引发剂为过氧化苯甲酰或者过氧化月桂酰；
所述的分散剂为明胶、纤维素类、聚乙烯醇、木质素中的一种或者几种的混合物；
所述的单体选自二乙烯苯；
所述的交联剂选自二乙烯苯；
(2)傅-克烷基化
将步骤(1)烘干的球体和惰性溶剂一起加入反应器溶胀，室温下加入路易斯酸，滴加烷基化试剂，滴加完毕后，升温至40-50℃进行傅-克烷基化反应12-16小时，经溶剂洗涤、水洗得到头孢菌素C特异性吸附树脂；
所述的溶胀时间为1.5-2小时；
所述的惰性溶剂为二氯乙烷、二氯丙烷、硝基苯、氯苯或二氯苯；
所述的路易斯酸催化剂选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、四氯化锡或三氟化硼；
所述的烷基化试剂为苄氯、1-(氯甲基)萘、2-(氯甲基)萘；
所述的滴加烷基化试剂的时间为1.5-3小时；
所述的洗涤溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中得一种或者几种混合物。
2.如权利要求1所述的制备对头孢菌素C具有特异性吸附的树脂的制备方法，其特征在于，所述的洗涤溶剂的量为干球重量的400％-600％；所述的惰性溶剂的量为干球重量的500％-700％；
所述的路易斯酸的量为干球重量的30％-100％；所述的烷基化试剂的量为干球重量的30％-100％。
3.如权利要求1所述的制备对头孢菌素C具有特异性吸附的树脂的制备方法，其特征在于，所述的致孔剂为单体与交联剂总重量的180％-300％；所述的引发剂为单体与交联剂总重量的1％-2％；所述的水为单体、致孔剂与交联剂总重量的160％-250％；所述的分散剂为单体、致孔剂与交联剂总重量的1.6％-2.5％。
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Denomination of invention: A resin with specific adsorption for cephalosporin C and its preparation method Effective date of registration: 20200730 Granted publication date: 20171128 Pledgee: Jining City branch of the China Co truction Bank Corp. Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM Co.,Ltd. Registration number: Y2020980004549 |
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Denomination of invention: The invention relates to a resin with specific adsorption for cephalosporin C and a preparation method thereof Effective date of registration: 20211201 Granted publication date: 20171128 Pledgee: Jining City branch of the China Co truction Bank Corp. Pledgor: AMICOGEN (CHINA) BIOPHARM CO.,LTD. Registration number: Y2021980013624 |
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