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CN1048242C - 5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物及其制造方法和中间体化合物 - Google Patents

5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物及其制造方法和中间体化合物 Download PDF

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Abstract

由下列通式所表示的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物、其立体异构体及其药用盐和这些化合物的制造方法，作为有效成分含有这些化合物的医疗用组合物、通过让患者摄取这些化合物的有效剂量而进行的感染疾病治疗的方法，以及这些化合物的中间合成体。这些化合物作为抗菌剂是十分有用的。

Description

5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物及其制造方法和中间体化合物
本发明涉及一种可用于抗菌剂的新颖的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物、其立体异构体及其药理学上可允许的盐。本发明进一步涉及这些化合物的制造方法、含这些化合物作为有效成分的医疗用组合物、由给患者服用有效量的这些化合物所组成的对疾病感染的治疗方法及这些化合物的合成中间体。
作为在喹啉骨架的1位上具有环丙基的抗菌剂，环丙沙星(The Merck lndex第11版、2315)为人们所熟知。
为了改进环丙沙星，已有人合成了许多其5、7、8位取代物。但是，迄今为止，如本发明所涉及的那样的、在5位上是氨基、8位上是甲基的喹啉骨架的7位上具有吡咯烷基的化合物尚完全未被人所知。
已往的喹诺酮系合成抗菌剂所具有的缺点是：或是其抗菌活性不够充分；或是虽然具有充分的抗菌活性，但其所具有的光毒性、染色体的诱变、痉挛诱发等副作用却非常强，因而不够安全。
关于喹诺酮系合成抗菌剂所具有的这些问题，下述文献已有记载。
·“Quinolone Antimicrobial Agents”，2edition，Chapter 26，ed.by D.C.Hooper and J.S.Wolfson，American Society for Microbiology，Washington D.C.，1993，p.489.(光毒性，染色体异常诱发，痉挛诱发等)。
·变异原性试验，2(3)，p.154(1993)(染色体异常等)。
·Environ.Mol.Mutagen.，13，p.238(1989)(染色体异常等)。
下面，描述各位取代基在这些问题上的特性。
即，作为喹啉骨架的8位取代基已知氯原子、甲基等体积较大的取代基因具抗菌活性而优选使用，但许多8位取代基为氯原子的化合物因其光毒性及染色体诱变副作用大，为甲基的化合物的染色体诱变等副作用也大，在安全性方面存在问题。
另外，作为喹啉骨架的5位取代基，已知有氨基、卤原子、甲基等，但这些取代基存在的问题是：或是抗菌活性减弱，或是与上述同样，光毒性及染色体诱变等副作用很大，安全性成问题。
再有，作为喹啉骨架的7位取代基，哌嗪类的抗菌活性不够，3-氨基吡咯烷类的抗菌活性虽属充分，但同样有因其染色体诱变等副作用大而产生的安全方面的问题。
本发明者们为解决上述课题而进行了刻意研究，其结果，发现了同时在5位上具有氨基，8位上具有甲基、7位上具有吡咯烷基的1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物。
即，本发明者们发现，5位上是氨基、8位上是甲基的喹啉骨架的7位上具有吡咯烷基的本发明的化合物具有很强的抗菌活性，且该化合物具有无法由前面所述情况作出预期的高安全性，即，该化合物没有光毒性、染色体诱变、痉挛诱发等副作用，且可向着肺及肾脏等治疗目标组织作快速和高浓度的转移，是一种优异的化合物，从而完成了本发明。
根据本发明，提供了以下面通式(I)表示的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物，其立体异构体及其药理学上允许的盐，和这些化合物的制造方法，作为有效成分含这些化合物的医疗用组合物，由将这些化合物以有效量给患者服用而构成的感染疾病的治疗方法。
Figure C9410852900071
(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子、低级烷基、低级烷酰基、卤代低级烷酰基或酯类基团，R3表示氢原子或低级烷基，R4，R5及R6分别独立表示氢原子或低级烷基，或者，R4，R5及R6中的两个也可一起形成-(CH2)n-基团〔式中，n表示1或2的整数〕)。
根据本发明，还提供了一种以下面的通式(II)表示的、可用作上述通式(I)的合成中间体的8-甲基喹啉-3-羧酸衍生物；
Figure C9410852900072
(式中，R7表示低级烷基，R6表示硝基或氨基，X表示卤原子)。
作为本发明的较理想的具体内容，可以提供上述通式(I)中，
1)R1，R2及R3各为氢原子的化合物、其立体异构体及其药理学上允许的盐；
2)R4，R5一起组成-(CH2)2-基团的化合物、其立体异构体及其药理学上允许的盐；
3)R4，R5及R6各为氢原子的化合物，其立体异构体及其药理学上许可的盐；
4)R4为甲基、R5及R6各为氢原子的化合物、其立体异构体及其药理学上许可的盐；以及，
上述化合物的制造方法；作为有效成分含有上述化合物的医疗用组合物；由将这些化合物以有效量给患者服用而构成的感染疾病的治疗方法；上述化合物的合成中间体。
在本发明的上述通式(I)及(II)中，以R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7表示的低级烷基为1-4个碳原子的基团，例如，可举出：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。以R2表示的低级烷酰基为1-6个碳原子的基团，例如可举出：甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，三甲基乙酰基等。卤代低级烷酰基为1-4个碳原子、且卤原子数为1-5个的基团，卤原子可从氟原子、氯原子、溴原子等中任意选取，例如，可举出：氟乙酰基，二氟乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基等。酯类基团为低级烷氧羰基或芳氧羰基，例如有苄氧羰基，乙氧羰基，甲氧羰基，叔丁氧羰基等。以X表示的卤原子可举出有，如氟原子，氯原子，溴原子等。
又，R4、R5及R6中的二个一起形成-(CH2)n-基团(式中，n表示1或2的整数)的例子有，R4和R5一起形成-CH2-基团或-(CH2)2-基团，R5和R6一起形成-CH2-基团或-(CH2)2-基团。
本发明的以上述通式(I)表示的化合物也可根据需要，转换为药理学上许可的盐，或从所生成的盐中游离碱或酸。
作为本发明的上述通式(I)所表示的化合物的药理学上许可的盐有酸加成盐或碱加成盐。作为酸加成盐，可举出如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等矿酸的盐，或者，如醋酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等有机酸的盐。作为碱加成盐，可举出如，钠、钾、钙、镁、铵等无机碱盐，或者，如乙醇胺、N，N-二烷基乙醇胺等有机碱的盐等。
本发明的上述通式(I)所表示的化合物具有1个或数个不对称碳原子，可存在若干个立体异构体，在本发明中也包括这些异构体及其混合物。
本发明的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物的具体例子可举出如下的化合物，及其立体异构体和药理学上许可的盐，但本发明并不限于这些例子。
(1)5-氨基-7-(7-氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚-5-基)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
(2)5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8甲基-7-(7-甲氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚-5-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸
(3)5-氨基-1-环丙基-7-(7-二甲氨基-5-氮杂螺〔2，4〕庚-5-基)-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
(4)5-氨基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉3-羧酸
(5)5-氨基-7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
(6)5-氨基-7-(3-氨基-4，4-二甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
(7)5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
(8)5-氨基-7-(3-氨基-4-亚甲基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
(9)5-氨基-7-(1-氨基-3-氮杂螺〔3，1，0〕己-3-基)-1-环丙基-6-氧代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
(10)5-氨基-1-环丙基-7-(3-二甲氨基-1-吡咯烷基)-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
(11)5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-7-(3-甲氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代喹啉-3-羧酸
其中，特别理想的化合物是(1)、(4)、(5)的化合物、其立体异构体及其药理学上许可的盐。
本发明的以上述通式(I)表示的新颖的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物可用本身已知的方法，例如下述的方法制造，但该化合物的制造方法并不限于此。
根据本发明有关的化合物的制造方法的第一种方法，上述通式(I)表示的化合物可通过将下面通式(III)表示的
Figure C9410852900101
(式中，R1及X定义如同上述。)7-卤代喹啉-3-羧酸衍生物和以下通式(IV)(式中，R2、R3、R4、R5及R6定义同上述)表示的吡咯烷衍生物，在碱存在或不存在的条件下，在溶剂中反应，需要时加水分解而进行制造。
该制造方法中，用于通式(III)所示的化合物与通式(IV)所示的化合物的反应的溶剂，只要不阻碍反应，任何溶剂皆可，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇等醇系溶剂；乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯酮，二甲亚砜，六甲基磷三酰胺等非质子极性溶剂；苯，甲苯等芳香族烃类溶剂；吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，三甲基吡啶等有机碱或它们的混合溶剂。作为可使用的碱可举出：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，1，8-重氮二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯，1，2，2，6，6-五甲基哌啶，1，4-重氮二环〔2.2.2〕辛烷，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等。另外，作为溶剂使用有机碱时，也可用所用碱代替。反应可在从冰冷下至溶剂的回流温度的范围内进行。
又，水解可采用其本身已知的方法，用酸或碱进行，在作酸性水解时使用盐酸、硫酸等酸；在进行碱性水解时使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱；这些酸或碱或作为水溶液，或作为如甲醇、乙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等有机溶剂、或含水有机溶剂的溶液用于反应。反应在从室温至所用溶剂加热回流温度的范围内进行。
根据本发明有关的化合物的制造方法的第二种方法，以上述通式(I)表示的化合物可按如下方法制造；在存在或不存在碱的条件下，使以下面通式(V)(式中，X定义同前述)表示的硼酸衍生物和以前述通式(IV)表示的吡咯烷衍生物在溶剂中反应后，再根据需要，在有或无碱存在下，由使用质子极性溶剂的处理进行脱螯反应。
在本制造方法中，作为可用于以通式(V)表示的化合物和以通式(IV)表示的化合物的反应的溶剂，只要是不阻碍反应的溶剂即可，例如，可举出甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇等醇系溶剂；乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷三酰胺等非质子极性溶剂；苯，甲苯等芳香族烃系溶剂；吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，三甲基吡啶等有机碱；二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等含卤烃系溶剂或它们的混合溶剂等。作为可用于本制造方法的碱可举出：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，1，8-重氮二环〔5.4.0〕-7-十-碳烯，1，2，2，6，6-五甲基哌啶，1，4-重氮二环〔2.2.2〕辛烷，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等。另外，作为溶剂使用有机碱，也可用所用碱代替。反应可在从冰冷下至溶剂的回流温度的范围内进行。
另外，作为脱螯合剂反应中所用的质子极性溶剂可举出如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇等醇系溶剂或水，及它们的混合溶剂；或乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷三酰胺；苯，甲苯，吡啶，甲基，吡啶，二甲基吡啶，三甲基吡啶，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿等非质子极性溶剂；和醇、水等质子极性溶剂的混合溶剂；反应在从冰冷下到溶剂的回流温度的范围内进行。
根据本发明有关的化合物的制造方法的第三种方法，上述通式(I)表示的化合物中R2为氢原子的化合物，可由水解上述通式(I)表示的化合物中R2为低级烷酰基、卤代低级烷酰基的化合物，或由将R2为酯类基团的化合物在无溶剂或在溶剂中，在有或无阳离子清除剂存在下，用酸处理而制得。
水解采用其本身已知的方法，用酸或碱进行，在作酸性水解时使用盐酸、硫酸等酸；在进行碱性水解时使用氢氧化钠、氢氧化钾等碱；这些酸或碱可作为水溶液，或作为如甲醇、乙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等有机溶剂、或含水的有机溶剂的溶液用于反应。反应在从室温至所用溶剂的加热回流温度的范围内进行。
又，作为在酯类基团的去除反应中所用的溶剂，可举出如，乙酸、乙酸乙酯、二噁烷、水、甲醇、乙醇或它们的混合溶剂等；作为阳离子清除剂，可举出如，茴香醚、茴香硫醚等；作为酸，可举出如，盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等。反应在从冰冷下至溶剂的加热回流温度的范围内进行。
根据本发明有关的化合物的制造方法的第四种方法，上述通式(I)表示的化合物中R2或/及R3为低级烷基的化合物可由以下反应制得。即，使上述通式(I)中R2或/及R3为氢原子的化合物和卤代低级烷基在溶剂中，有或没有碱存在下反应，或和以下面通式(VI)
       R9-CHO    (VI)(式中，R9表示氢原子或低级烷基)表示的醛化合物在有蚁酸存在下反应制得。
作为本制造方法中使用卤代低级烷基的场合下的溶剂，可举出如，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，乙醇，四氢呋喃，苯，氯仿等，作为碱有三乙胺，碳酸钾等。
另外，在本制造方法中使用醛化合物时、作为上述通式(VI)表示的醛化合物有，甲醛，乙醛，丙醛等；甲醛最好使用甲醛水溶液(福尔马林)，又，在使用乙醛及丙醛时，最好用硝基苯作溶剂。所有的反应皆在从室温至溶剂的回流温度的温度范围内进行。
在本发明的制造方法中，起始原料化合物中，以上述通式(II)及(V)表示的化合物由以下方法制得，其详细方式记载于实施例中。
化合物(VII)为公开于特开昭62-215572号上的已知化合物。
Figure C9410852900141
(式中，X定义如同前述，Y表示卤原子)。
步骤1)，硝化3-甲基-2，4，5-三卤代苯甲酸(VII)得到化合物(VIII)。本步骤中所用的硝化剂有，硝酸，硝石，硝酸铵等；溶剂有硫酸，乙酸，乙酸酐，三氟乙酸酐等。
步骤2)，在有或无N，N-二甲基甲酰胺的存在下，在氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶剂中，或无溶剂下，用亚硫酰(二)氯、草酰氯等氯化剂处理化合物(VIII)，得到酸氯化物(IX)。
步骤3)，在苯、甲苯等溶剂中，使化合物(IX)，和另外从乙醇丙二酸二乙酯、及镁制得的乙氧基镁丙二酸二乙酯缩合，得到化合物(X)。
步骤4)，在盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸的存在下，将化合物(X)与水加热，水解并脱碳酸得到化合物(XI)。
步骤5)，在乙酸酐中，在有或无氯化锌等路易酸的存在下，使化合物(XI)和原甲酸乙酯反应，得到化合物(XII)。
步骤6)，在溶剂中，使化合物(XII)和环丙胺反应，得到化合物(XIII)。在该步骤中所用的溶剂，只要不阻碍反应，可以是任何溶剂，如甲醇、乙醇等醇系溶剂，氯仿、1，2-二氯乙烷等含卤烃类溶剂，苯、甲苯等芳香族烃系溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子极性溶剂等。
步骤7)，在溶剂中，用碱将化合物(XIII)闭环，得到化合物〔XIV(II)〕。作为本步骤中所用的碱可举出碳酸钾、氢化钠、叔丁氧基钾等。作为溶剂，可举出二噁烷、四氢呋喃等醚系溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等非质子极性溶剂等。
步骤8)，将化合物〔XIV(II)〕用阮内镍、钯炭、氧化铂等催化剂进行接触还原，或使用铁、锡、锌等金属，在酸性条件下还原，由此得到化合物〔III-a(II)〕。在此步骤中使用的溶剂有醋酸、水、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺等，用金属还原时使用的酸有盐酸、醋酸、氢溴酸等。
步骤9)，将化合物〔III-a(II)〕在盐酸、醋酸、氢溴酸等酸性条件下，于水、醋酸、乙醇、含水乙醇等溶剂中进行水解，得化合物(III-b)。
步骤10)，在乙醚、丙酮、甲基异丁基酮等溶剂中，使化合物(III-b)与醚合三氟化硼作用，得到化合物(V)。
将如此制得的上述通式(I)表示的新颖的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物、其立体异构体及其药理学上允许的盐中的至少一个作为有效成分含有的医药，通常以丸剂、片剂、细粒剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂等口服剂，或注射剂、栓剂、点眼剂、眼软膏、点耳剂或外皮用剂使用。这些制剂，可加入药理学上、制剂学上允许的添加物，按常法制造。即，在口服剂或栓剂中，使用赋形剂(乳糖、D-甘露糖醇、玉米淀粉、结晶纤维素等)、崩解剂(羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、结合剂(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉等)、涂层剂(羟丙基甲基纤维素、白糖、氧化钛等)、增塑剂(聚乙二醇等)、基剂(聚乙二醇、硬脂等)等制剂用成分；在注射剂或点眼、点耳剂中，使用水性或可构成用时溶解型剂型的溶解剂或溶解辅助剂(注射用蒸留水、生理食盐水、丙二醇等)、pH调节剂(无机或有机的酸或碱)、等渗化剂(食盐、葡萄糖、甘油等)、稳定剂等制剂成分；另外，在眼软膏剂、外皮用剂中，使用适用于软膏剂、膏剂、贴附剂的制剂成分(白色凡士林、聚乙二醇、甘油、液体石蜡、棉布等)。
使用本剂治疗患者时，根据患者的症状进行选择，但通常成人的一日用量为口服10～1000mg左右、非口服1～500mg左右，1日1次或分数次服用。
本发明化合物被视作下列类似物的5-氨基化物、8-甲基化物、7-吡咯烷基化物，但本发明化合物相对于这些类似物的优势性则是已往的技术所完全无法预期的。
即，本发明者通过同时在喹啉骨架的5位引入氨基、在8位引入甲基、在7位引入吡咯烷基，发现染色体异常活性减弱，然而取代基对于这些染色体异常活性的效果，在这之前完全不为人们所知，用已往的通过类似物的结构改造进行预测的技术也无法预料，这些从下面的染色体异常试验结果(试验方法后述)可明显地看出。
试验结果示于表1～3。
使用以下化合物作为类似物。
·化合物A：7-〔(S)-7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-
    6-氟代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐(公知化合
    物、特开平3-95176号)
·化合物B：5-氨基-7-〔(S)-7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-
    环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐(新
    颖化合物)
·化合物C：7-〔(S)-7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-
    6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐(公
    知化合物、特开平3-95176号)
·化合物D：7-〔(S)-3-氨基-1-吡咯烷〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-
    二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(公知化合物、特开昭63-258855
    号
·化合物E：5-氨基-7-〔(S)-3-氨基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟
    代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(新颖化合物)
·化合物F：7-〔(S)-3-氨基-1-吡咯烷〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-
    二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(新颖化合物)
·化合物G：5-氨基-1-环丙基-6-氟代1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪
    喹啉-3-羧酸(公知化合物、特开平2-28157号)
·化合物H：1-环丙基6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-7-哌嗪
    喹啉-3-羧酸·盐酸盐(公知化合物、特开平昭62-215572
    号)
·化合物I：5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-
    7-哌嗪喹啉-3-羧酸·盐酸盐(公知化合物、特开昭62-
    215572号)1. 5-NH2化(5-H→5-NH2)
从表1，我们可以明显看到，
已往的技术：通过化合物A和B、D和E的染色体异常活性的
            比较〔(-)→(+)、(-)→((3+)〕，预料5位上
            引入氨基将增强染色体异常活性。
本发明：因此、预料被视为具有很强的染色体异常活性的化合
        物C、F的5位氨基化物的本发明化合物(实施例10、
        12)将显示更强的活性，然而，它们都未发现有活性，
        得到的是用已往的技术无法预料的结果。表1  5-NH2化(5-H→5-NH2)
Figure C9410852900191
Figure C9410852900192
1)给药30μg/ml时的异常细胞出现频度。其他为给药100μg/ml时的数据。(-：＜10％，+：10-20％，2+：20-50％，3+：＞50％)2. 8-CH3化(8-H→8-NH3)
从表2，我们可以明显看到，
已往的技术：通过化合物A和C、D和F的染色体异常活性的
            比较〔(+)→(3+)、(-)→((3+)〕，预料在8.位上
            引入甲基，也将增强染色体异常活性。
本发明：因此、预料被视为具有很强的染色体异常活性的化合
        物B、E的8位甲基化物的本发明化合物(实施例10、
        12)将显示更强的活性，然而，它们都未发现有活性，
        得到的是用已往的技术无法预料的结果。表2  8-CH3化(8-H→8-CH3)
Figure C9410852900211
Figure C9410852900212
1)给药30μg/ml时的异常细胞出现频度。其他为给药100μg/ml时的数据。(-：＜10％，+：10-20％，2+：20-50％，3+：＞50％)3. 7-吡咯烷基化(7-哌嗪基→7-吡咯烷基〕
从表3，我们可以明显看到，
已往的技术：通过化合物G和B、H和C、G和E、H和F的染
            色体异常活性的比较〔(-)→(+)、(-)→(3+)、
            (-)→(3+)、(-)→((3+)〕，7位哌嗪基变换为
            吡咯烷基后，预料染色体异常活性将增强。
本发明：因此、预料被视为化合物I的7位吡咯烷基化物的本
        发明化合物(实施例10、12)将显示染色体异常活性，
        然而，它们都为(-)，得到的是用已往的技术所无法预
        期的结果。表3  7-吡咯烷化(7-哌嗪基→7-吡咯烷基)
Figure C9410852900231
1)给药30μg/ml时的异常细胞出现频度。其他为给药100μg/ml时的数据。(-：＜10％，+：10-20％，2+：20-50％，3+：＞50％)<本发明化合物的特征>
下面，为显示本发明化合物的优异效果，将其对标准菌株及实际引发感染症的临床分离菌株的抗菌谱、染色体异常试验、小核试验、光毒性试验、痉挛诱发试验及组织分布试验的结果示于表4～6。
使用环丙沙星作为对照化合物(The Merck Index 11th Edi-tion，No.2315)。
1.抗菌活性
抗菌活性(最小发育抑止浓度：MIC)试验按日本化学疗法学会标准法〔日本化学疗法学会志，29(1)，76(1981)〕，使用以下菌种进行。
Staphylococcus aureus(S.aureus)
Enterococcus faecalis(E.faecalis)
Escherichia coli(E.coli)
Klebsiella pneumoniae(K.pneumoniae)
Serratia marcescens(S.marcescens)
Enterobacter cloacae(E.cloacae)
Acinetobacter calcoaceticus(A.calcoaceticus)
结果示于表4-A、表4-B。
本发明化合物与对照化合物相比，特别是对临床分离株显示优异的抗菌作用。在抗革兰氏阳性(+)菌上，它们的差异最为显著。
2.染色体异常试验
用中国仓鼠肺由来的细胞(CHL细胞)进行试验。在培养的细胞中加入已调制的试验化合物、5％CO2，于37℃下培养6小时。作为阳性对照，使用2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺。6小时培养后，将细胞洗涤，加入新鲜的培养液，继续培养18小时，培养结束前2小时，加入秋水仙胺溶液，培养结束后，作为染色体标本。用试验化合物100μg/ml处理时的异常细胞出现频度示于表5-A。
3.小核试验
在9周龄的BDF1系雄性小鼠的腹腔内，投入试验化合物250mg/kg，24小时后放血宰杀，取出大腿骨。按常法，分离出骨髓细胞，在玻片上用甲醇固定后，进行吉姆萨氏(Giemsa)染色，在光学显微镜下，对每1000个多染性红血球(PCE)中保有小核的细胞(MNPCE)数进行计数。作为阳性对照，使用环磷酰胺。保有小核的细胞的出现率示于表5-B。
4.光毒性
在Hartley系雄性豚鼠的静脉内投入试验化合物10mg/kg。并立即用UVA照射其背部皮肤，照射24小时后，观察紫外线照射部位的红斑。将显示红斑的豚鼠数示于表5-C。
本发明化合物都未显示出光毒性。
5.痉挛诱发
1)腹腔内(i.p)投药
给绝食的5周龄的ICR系雄性小鼠经口投入联苯丁酮酸100mg/kg，30分钟后，将试验化合物100mg/kg进行腹注，观察其有无诱发痉挛。诱发痉挛的小鼠数示于表5-C。
2)脑室内(i.c.v)投药
在Wistar系雄性大鼠(体重180～220g)上腹注成巴比妥钠45mg/kg进行麻醉后，将大鼠头部用脑定位固定装置进行固定。为在脑室内给药，按De Groot(1959)的脑图谱，在左侧脑室(A：6.2，R：1.0，H：+1.0)的1.5mm上方处埋设作为导管的直径0.06mm的不锈钢管。导管用牙科接合剂固定，并用直径0.3mm的不锈钢管封闭。肌注青霉素G钾1万单位，防止感染。术后设数日为回复期。
测定痉挛诱发作用时，为注入在脑室的准确位置(H：+1.0)，使用较导管长1.5mm、连有聚乙烯管的直径0.3mm的不锈钢管，在脑室内投入联苯丁酮酸50mg/kg，30分钟后，再投入试验化合物20μg。作4个小时以上观察，观察有无出现痉挛。实验结束后，在各个大鼠的脑室内注入10μl的1％偶氮兰，切除脑部，确认导管插入位置。
诱发痉挛的大鼠数示于表5-C。
本发明化合物都未诱发痉挛。(参考文献)De Groot，J.(1959)，The rat forebrain in stereotaxic coordinatesVer.Kon.Ned.Acad.Wet.，Natuurkunde52：1-40
表4-A抗菌活性(标准菌株、最小发育抑止浓度μg/ml)
实验菌 革兰氏   实施例10   实施例12    实施例14   实施例16   实施例18 环丙沙星
S.aureus FDA 209P JC-1    +    0.025    0.025    0.012    0.025    0.025    0.20
E.coli NIHJ JC-2    -    0.012    0.025    0.012    0.05    0.025    0.025
K.pneumoniae PCI-602    -    0.003    0.006    0.006    0.003    0.006    0.012
S.marcescens IAM l184    -    0.10    0.10    0.20    0.39    0.20    0.10
E.cloacae 963    -    0.025    0.025    0.05    0.05    0.05    0.05
表4-B抗菌活性(临床分离株、最小发育抑止浓度μg/ml)
实验菌 革兰氏   实施例10   实施例12    实施例14    实施例16   实施例18 环丙沙星
 S.aureus HPC527S.aureus HPC308S.aureus HPC292    +++     0.0250.391.56    0.0250.781.56     0.0250.391.56     0.0250.391.56     0.050.786.25    0.392550
 E.faecalis HPC984E.faecalis HPC948E.faecalis HPC975    +++     0.100.391.56    0.100 391.56     0.200.391.56     0.200.391.56     0.200.783.13    0.393.1350
 E.cloacae HNR1939E.cloacae HNR1946E.cloacae HNR1941    ---     0.100.203.13    0.200.206.25     0.200.206.25     0.390.3912.5     0.390.3912.5    0.780.7825
 A.calcoaceticus HNR916A.calcoaceticus HNR939A.calcoaceticus HNR904    ---     0.0120.201.56    0.050.7812.5     0.0250.203.13     0.0250.396.25     0.050.7812.5    0.396.25100
 K.pneumoniae HNR858K.pneumoniae HNR869K.pneumoniae HNR828    ---     0.201.563.13    0.201.563.13     0.201.563.13     0.393.1312.5     0.393.136.25    0.783.1312.5
 S.marcescens HNR1544S.marcescens HNR1792S.marcescens HNR1767    ---     0.053.136.25    0.051.5612.5     0.053.136.25     0.106.2525     0.103.1325    0.106.2550
表5-A  染色体異常試験
  试验化合物    異常长细胞出現频度1)
  实施例10实施例12实施例14实施例16实施例18环丙沙星           (-)(-)(-)(-)(-)(-)
1)投入试验化合物100μg/ml时的异常细胞出现频度表5-B  小核試験
  试验化合物   小核保有细胞出現率(％)
  生理食塩水实施例10实施例12环磷酰胺      0.180.180.162.9
表5-C  光毒性、痉挛诱发
  试验化合物   光毒性         痉挛诱发i.p.投药i.c.v.投药
  实施例10实施例12实施例14环丙沙星     0/50/50/53/5       0/6    0/30/6    0/30/6    0/33/6    3/3
6.组织分布
使用7周龄的雄性大鼠。在已绝食1夜的大鼠上，经口投入试验化合物5mg/kg。投药后，用乙醚将大鼠麻醉，从腹部大动脉中采取血液。采血在投药后和在投药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及24小时后进行，该血液经常法处理后得到血浆。采血后，摘出肺及肾脏，分别用4ml和7ml的1M HCl-柠檬酸缓冲液(pH4.0)均化。
血浆及各组织中的试验化合物的浓度用HPLC法测定。在血浆0.5ml及均浆0.5g中，加入盐酸及乙醚，振荡后离心分离。除去有机层后，在水层中加入氢氧化钠水溶液、磷酸缓冲液(pH7.0)及氯仿。混合物振荡后，离心分离。浓缩有机层，将残渣再溶解后，注入HPLC。Tmax((血浆中试验化合物的浓度达到最高的时间)时的组织内浓度的测定结果示于表6。
(HPLC条件)分离柱  TSK gel-ODS 80TM移动相  pH2.5    0.03M phosphate buffer：CH3CN(3∶1)流  速  1.2ml/分检测波长 UV308nm注入量  100μl
本发明化合物与环丙沙星比较，其在治疗靶器官肺及肾脏中的浓度分别为环丙沙星的16倍和7.4倍，组织—血浆间的分配系数(组织内浓度/血浆中浓度)也为环丙沙星的8.6倍(肺)、4，2倍(肾)，显示了良好的组织分布。
表6  组织分布
  试验化合物   Tmax1)(h)             组织内浓度(μg/ml，μg/g)2)
   血漿         肺       肾脏
 实施例10   a环丙沙星   b    0.251    0.580.32     4.0   (6.9)0.25  (0.8)     8.5  (15)1.15 (3.6)
     a/b    ——    ——    16     (8.6)     7.4  (4.2)
1)血浆中的试验化合物的最高浓度到达时间。
2)Tmax时的试验化合物的组织内浓度。
  括号内的数值为组织—血浆间分配系数(组织内浓度/血浆中浓度)。
      环丙沙星的值引自“第32回日本化学疗法学会西日本支部总会、
  新药专题讨论会I book-let”。<与类似结构的化合物的比较>
将本发明化合物的这些优异效果与类似结构的化合物(仅与本发明化合物在5位、7位和8位取代基中的1个不同的化合物)进行比较。比较数据示于表7和表8。
其中，比较数据(抗菌活性、染色体异常、光毒性、痉挛诱发)都是用上述方法进行试验的结果。抗菌活性以对代表性的革兰氏阳性菌S.aureus的临床分离菌株3种(S.aureus HPC527、HPC308及HPC292)的最小发育抑止浓度为代表值而记载的。表7  比较数据1
Figure C9410852900311
Figure C9410852900312
1)给药30μg/ml时的数据。以100μg/ml投药时，细胞毒性很强，细胞完全死亡而无法观察。2)在所有试验例中，出现被认为是痉挛的前期症状的镇静症状。抗菌活性：  S.aureus 3株(HPC527、HPC308、HPC292)的最小抑止浓度μg/ml。上
        段：HPC527，中段HPC308，下段：HPC292染色体异常：给药100μg/ml时的异常细胞出现频度。(-：＜10％，+：10-20％，2+：
        20-50％，3+：＞50％)光毒性：    豚鼠，10mg/kg，i.v.投药。痉挛诱发：  小鼠，100mg/kg，i.p.投药及大鼠，20μg，i.c.v投药。
本发明化合物(实施例10)与仅8位取代基不同的类似化合物B比较，显示出更强的抗菌活性，并且没有类似化合物B中出现的毒性(染色体异常·光毒性)。
另外，本发明化合物(实施例10)与仅5位取代基不同的类似化合物C比较，显示出同等的抗菌活性，并且没有类似化合物C中出现的毒性(染色体异常)。不过，类似化合物C虽然与本发明化合物一样，没有显示出光毒性，但是，在给药例中出现死亡例，很明显，其毒性大于本发明化合物。
本发明化合物(实施例10)与仅7位取代基不同的类似化合物I比较，其抗菌活性远大于后者，并且没有化合物I中出现的毒性(诱发痉挛)。
类似化合物C具有显著的染色体异常活性，可从ICAAC〔31th Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy，Chicago，Illinois，Abstract No.1507(1991)〕的发表中明显看出。
表8  比较数据2
Figure C9410852900332
1)在所有试验例中，出现被视为痉挛的前期症状的镇静症状。抗菌活性：  S.aureus 3株(HPC527、HPC308、HPC292)的最小发育抑止浓度μg/ml。
        上段：HPC527，中段：HPC308，下段：HPC292。染色体异常：给药100μg/ml时的异常细胞出现频度。(-：＜10％，+：10-20％，2+：
        20-50％，3+：＞50％)光毒性：    豚鼠，10mg/kg，i.v.给药。痉挛诱发：  小鼠，100mg/kg，i.p.给药及大鼠，20μg，i.c.v.给药。
本发明化合物(实施例12)也与前述相同，较仅8位取代基不同的类似化合物E，显示更强的抗菌活性，并且没有类似化合物E中出现的毒性(染色体异常)。虽然类似化合物E和本发明化合物一样没有发现光毒性，但是在给药例中出现了2个死亡例，由此可见，其毒性远大于本发明化合物。
另外，本发明化合物(实施例12)与仅5位取代基不同的类似化合物F比较，具有更强的抗菌活性，且没有类似物F中出现的毒性(染色体异常·光毒性)。
与仅7位取代基不同的类似化合物I比较，本发明化合物(实施例12)的抗菌活性远大于前者，并且没有类似化合物I中出现的毒性(痉挛诱发)。
喹诺酮系抗菌剂所具有的染色体异常、光毒性、痉挛诱发等毒性正成为目前临床实践中的重大问题，由于本发明化合物解决了这个问题，可以认为，作为新一代的抗菌剂，它将是非常有用的。
下面，用实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于这些实施例。实施例1
2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸
将2，4，5-三氟-3-甲基苯甲酸36.6g在搅拌下，于55-70℃下分批少量地加入浓硫酸370ml和70％硝酸61.2ml的混合酸中，室温下继续搅拌2小时。将反应液注入冰中，用异丙烷萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤后，干燥、浓缩，得黄色结晶30.6g。NMR谱δ(CD3OD)ppm：2.29(3H，t，J＝2Hz)实施例2
(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰基)丙二酸二乙酯
将2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酸27.0g、草酰氯19.5ml、二氯甲烷270ml、N，N-二甲基甲酰胺数滴的悬浮液在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，得2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰氯。另外，在3.08g镁的6.4ml无水乙醇悬浮液中加入四氯化碳数滴，于50℃下，滴加19.2ml丙二酸二乙酯的12ml无水乙醇溶液，同温下继续加热搅拌1.5小时，反应液减压浓缩，残渣加甲苯溶解，再浓缩。在残渣的30ml甲苯溶液中，于冰冷搅拌下，滴加已调制的2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰氯的30ml甲苯溶液，室温下搅拌2小时。反应液中加入5％硫酸100ml，用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，得褐色油状物47.3g。NMR谱δ(CDCl3)ppm：1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，2.33(3H，t，J＝2Hz)，3.36，14.18(total 1H，each s)，4.07(2H，q，J＝7.5Hz)，4.38(2H，q，J＝7.5Hz)实施例3
(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)乙酸乙酯
将(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙二酸二乙酯45.3g、对甲苯磺酸30mg、水120ml的混合液加热回流50分钟。冷却后，用乙醚萃取反应液，用饱和食盐水洗涤后，干燥、浓缩，得褐色油状物34.2g。NMR谱δ(CDCl3)ppm：1.26，1.34(total 3H，each t，J＝7Hz)，2.33，2.35(total 3H，each t，J＝2.5Hz)，3.91，5.48，12.34(total2H，each s)，4.20，4.28(total 2H，each q，J＝7Hz)实施例4
3-环丙氨基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯
将(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)乙酸乙酯31.9g、原甲酸乙酯26.2ml，乙酸酐23.8ml的混合液回流1小时。反应液减压浓缩，得呈褐色油状的3-乙氧-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯46.2g。在本化合物的328ml乙醇溶液中，冰冷搅拌下，滴加环丙胺9.6ml，室温下继续搅拌30分钟。反应液减压浓缩，残渣用柱层析〔硅胶，正己烷-二氯甲烷(1∶1)〕纯化，得黄色结晶28.8g。用异丙醚复结晶，得熔点115～115.5℃的黄色针状结晶。元素分析值C16H15F3N2O5
理论值 C，51.62；H，4.06；N，7.52
实验值 、  51.57；H，3.92；N，7.53实施例5
1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
在27.1g的3-环丙氨基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰)丙烯酸乙酯的270ml二噁烷溶液中，加入60％氢化钠3.2g，在室温下搅拌1小时。反应液中加水300ml，滤取析出的结晶，得无色结晶19.5g。用N，N-二甲基甲酰胺复结晶，得熔点260-263℃的无色针状晶。无素分析值 C16H14F2N2O5
理论值 C，54.55；H，4.01；N，7.95
实验值 C，54.51；H，4.00；N，7.90实施例6
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
将1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯18.5g、阮内镍10ml、醋酸300ml的悬浮液在常温常压下接触氢化1.5小时。滤去催化剂，浓缩滤液。残渣中加入10％碳酸钾水溶液150ml，用二氯甲烷萃取。将有机层干燥、浓缩、得微黄色结晶14.8g，用乙腈复结晶，得熔点182.5～185.5℃的微黄色针状晶。元素分析值 C16H16F2N2O3
理论值 C，59.62；H，5.00；N，8.69
实验值C，59.74；H，5.08；N，8.60实施例7
5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯14.8g、90％醋酸150ml、浓盐酸37.2nml的混合液加热回流2小时。滤取析出的结晶，水洗，得黄色结晶11.8g。用N，N-二甲基甲酰胺复结晶，得熔点290.5℃(分解)的黄色结晶。元素分析值 C14H12F2N2O3
理论值 C，57.15；H，4.11；N，9.52
实验值 C，57.10；H，4.03；N，9.53实施例8
二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼(5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸BF2鳌合物)。
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸5.00g、醚合三氟化硼3.13ml和甲基·异丁基酮75ml的混合物加热回流1小时。冷却后，滤取结晶，用乙醚洗涤，得黄色结晶5.38g。NMR谱δ(DMSO-d6)ppm：1.08-1.15(2H，m)，1.21-1.30(2H，m)，2.67(3H，d，J＝2.5Hz)，4.52-4.59(1H，m)，7.28(2H，br-s)，9.10(1H，s)实施例9
5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-7-〔(S)-7-三氟乙酰氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼2.13g、(S)-7-三氟乙酰氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚烷·盐酸盐(〔α〕D 20-54.1°(C＝0.1，H2O))2.28g、三乙胺3.12ml及二甲亚砜8.5ml的混合物在30℃下加热搅拌4日。冰冷下，在反应液中加水，用10％盐酸调整pH至3，再用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得黑褐色结晶2.04g。柱层析法〔硅胶，二氯甲烷-甲醇(50∶1～10∶1)〕纯化，得黄色结晶0.38g。将该结晶0.38g、三乙胺0.38ml及甲醇8ml的混合物加热回流9小时。反应液减压浓缩，残渣中加水，滤取结晶，用水、异丙醇、乙醚洗涤，得黄色结晶0.26g。用二氯甲烷和甲醇的混合液复结晶，得熔点246.5～248℃的黄色结晶。元素分析值 C22H22F4N4O4
理论值 C，54.77；H，4.60；N，11.61
实验值 C，54.57；H4.70；N，11.56旋光度〔α〕D 20-135.6°(C＝0.1，DMF)实施例10
5-氨基-7-〔(S)-7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-7-〔(S)-7-三氟乙酰氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕喹啉-3-羧酸0.26g、氢氧化钾0.18g和水1.8ml的混合物在室温下搅拌0.5小时。反应液用10％盐酸调整pH至8，滤取结晶，水洗，得黄色结晶0.21g。将该结晶用乙腈重结晶，得熔点216.5～218℃的黄色棱晶0.16g。元素分析值 C20H23FN4O3
理论值 C，62.16；H，6.00；N，14.50
实验值 C，62.13；H，6.00；N14.64旋光度〔α〕D 20-48.0°(C＝0.05，DMF)实施例11
5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-7-〔(S)-3-三氟乙酰氨基-1-吡咯烷〕喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼2.5g、(S)-3-三氟乙酰氨基吡咯烷·盐酸盐3.20g(〔α〕D 20-28.1°(C＝1，MeOH)〕、三乙胺3.26ml及二甲亚砜10ml的混合物在30℃下搅拌3日。反应液中加稀盐酸使成酸性，用二氯甲烷萃取。萃取液干燥后浓缩，得黄褐色结晶3.66g。将该结晶3.66g、三乙胺3.8ml及甲醇30ml的混合悬浮液在90℃下回流3.5小时。过滤反应液，得黄色结晶0.72g。用乙腈复结晶，得熔点238.5～240℃的黄色结晶0.41g。元素分析值 C20H20F4N4O4
理论值 C，52.63；H，4.42；N，12.28
实验值 C，52.64；H，4.37；N12.35旋光度〔α〕D 20-28.1°(C＝0.1，DMSO)实施例12
5-氨基-7-〔(S)-3-氨基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐。
将5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-环丙基-4-氧代-7-〔(S)-3-三氟乙酰氨基-1-吡咯烷)喹啉-3-羧酸0.62g、水10ml及氢氧化钾0.57g的混合物在室温下搅拌1小时。反应液用稀盐酸中和后浓缩。残渣中加乙醇滤去不溶物，浓缩滤液。残渣用丙酮溶解，加乙醇性盐酸，滤取析出的结晶，得黄色结晶0.53g。用甲醇复结晶，得熔点263.5℃(分解)的黄色结晶40mg。元素分析值C18H21FN4O3·HCl
理论值 C，54.48；H，5.59；N，14.12
实验值 C，54.22；H，5.61；N，13.88旋光度〔α〕D 20-37.4°(C＝0.1，H2O)实施例13
5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-7-(顺-4-甲基-3-三氟乙酰氨基-1-吡咯烷)-4-氧代喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼4.00g、顺-4-甲基-3-三氟乙酰氨基吡咯烷·盐酸盐4.08g、N，N-二异丙基乙胺5.09ml及二甲亚砜16ml的混合物在30℃下加热搅拌3日。冰冷下，反应液中加水和二氯甲烷，室温下搅拌后，滤取结晶，用二氯甲烷洗涤，得黄褐色结晶0.99g。将滤液分层，二氯甲烷层用水、饱和食盐水依次洗涤后，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得黄褐色结晶。将该结晶用二氯甲烷洗涤，得黄褐色结晶1.15g。滤液减压浓缩，残渣用柱层析〔硅胶，二氯甲烷-甲醇(100∶1)〕纯化，得黄褐色结晶0.25g。与先前得到的结晶合并，共2.39g。对这些结晶加三乙胺2.42ml、甲醇48ml及1，2-二氯乙烷24ml，加热回流9小时。反应液减压浓缩，残渣中加水，用10％盐酸调整pH至4，滤取结晶，用水、异丙醇、乙醚依次洗涤，得黄色结晶2.24g。用N，N-二甲基甲酰胺-乙醇复结晶，得熔点253～254.5℃的黄色针晶。元素分析值 C21H22F4N4O4
理论值 C，53.62；H，4.71；N，11.91
实验值 C，53.61；H，4.94；N，11.70实施例14
5-氨基-7-(顺-3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-7-(顺-4-甲基-3-三氟乙酰氨基-1-吡咯烷)-4-氧代喹啉-3-羧酸2.00g、氢氧化钾1.40g及水14ml的混合物在室温下搅拌1小时。冰冷下，反应液中加入10％盐酸调整pH至8，滤取结晶，用水、异丙醇、乙醚依次洗涤，得黄色结晶1.65g。该结晶用二氯甲烷-甲醇复结晶，得熔点213.5～215℃的黄色棱晶1.32g。元素分析值 C19H23FN4O3
理论值 C，60.95；H，6.19；N，14.96
实验值 C，60.83；H，6.35；N，14.83实施例15
5-氨基-7-〔(S)-4，4-二甲基-3-三氟乙酰氨基-1-吡咯烷〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼4.00g、(S)-4，4-二甲基-3-三氟乙酰氨基吡咯烷·盐酸盐(〔α〕D 20+25.6(C＝1，MeOH)〕4.32g，N，N-二异丙基乙胺5.09ml和二甲亚砜16ml的混合物在30℃下加热搅拌3日。冰冷下，反应液中加水，用10％盐酸调整pH至3，二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用柱层析〔硅胶，二氯甲烷-甲醇(100∶1)〕纯化，得黄褐色结晶。用乙醚洗涤，得黄褐色结晶0.68g。将该结晶0.68g、三乙胺0.67ml、甲醇14ml及1，2-二氯乙烷11ml的混合物加热搅拌10小时。反应液减压浓缩，残渣中加水，滤取结晶，水洗，得黄色结晶0.57g。用甲醇复结晶，得熔点253.5～255℃的黄色柱状结晶。元素分析值 C22H24F4N4O4
理论值 C，54.54；H，4.99；N，11.57
实验值 C，54.33；H，4.88；N，11.63旋光度〔α〕D 20+42.6°(C＝0.1，MeOH)实施例16
5-氨基-7-〔(S)-3-氨基-4，4-二甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-7-〔(S)-4，4-二甲基-3-三氟乙酰氨基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸0.47g、氢氧化钾0.32g和水3.2ml的混合物在室温下搅拌1小时。冰冷下，反应液中加10％盐酸，调整pH至8。二氯甲烷萃取。二氯甲烷层依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用丙酮-乙醚结晶，得黄色结晶0.30g。用乙腈复结晶，得熔点191.5～193℃的黄色针状结晶0.18g。元素分析值 C20H25FN4O3
理论值 C，61.84；H，6.49；N，14.42
实验值 C，61.70；H，6.51；N，14.32旋光度〔α〕D 20+190.9°(C＝0.1，NaOH)实施例17
5-氨基-7-(3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基4-氧代喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼3.00g、3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基吡咯烷2.11g、N，N-二异丙基乙胺1.53ml及二甲亚砜12ml的混合物在30℃下加热搅拌2.5日。反应液中加水，二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用柱层析〔硅胶，二氯甲烷-甲醇(99∶1)〕纯化，得黄橙色结晶0.97g。将该结晶0.97g、三乙胺1.00ml和甲醇40ml的混合物加热回流2.5小时。反应液减压浓缩，残渣中加水，滤取析出的结晶，水洗，得黄色结晶0.84g。用乙腈复结晶，得熔点198～201℃的黄色针状结晶0.76g。元素分析值 C24H31FN4O5
理论值 C，60.75；H，6.58；N，11.81
实验值 C，60.43；H，6.66；N，11.56实施例18
5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
在5-氨基-7-(3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸0.76g中加入浓盐酸1.1ml，室温下搅拌2小时。冰冷下，在反应液中加入含氢氧化钾0.89g的1.8ml水溶液，搅拌后，用10％盐酸调整pH至8。滤取析出的结晶，水洗后得黄色结晶0.33g。用二氯甲烷-甲醇复结晶，得熔点217～221℃的黄色结晶0.30g。元素分析值 C19H23FN4O3·1/4H2O
理论值 C，60.23；H，6.25；N，14.79
实验值 C，59.98；H，6.25；N，14.53实施例19
5-氨基-7-〔(S)-7-叔丁氧羰酰氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼6.0g，(S)-7-叔丁氧羰酰氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚烷(〔α〕D 20-46.6°(C＝1，MeOH))5.59g、N，N-二异丙基乙胺3.06ml和二甲亚砜24ml的混合物在30℃下加热搅拌3日。反应混合物中加水，用10％盐酸调整pH至7，二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用柱层析〔硅胶，二氯甲烷-甲醇(100∶1)〕纯化，得黄色结晶。该结晶用二氯甲烷一乙醚洗涤，得淡黄色结晶3.17g。将该结晶3.14g、三乙胺3.09ml、甲醇62ml和1，2-二氯乙烷31ml的混合物加热回流14小时。反应液减压浓缩，残渣中加水，用10％盐酸调整pH至7，滤取结晶，用水、异丙醇、乙醚依次洗涤，得淡黄色结晶2.79g。用二氯甲烷-甲醇复结晶，得熔点217.5～219℃的淡黄色针状晶。元素分析值 C25H31FN4O5
理论值 C，61.72；H，6.42；N，11.52
实验值 C，61.71；H，6.48；N，11.39旋光度〔α〕D 20-96.6°(c＝0.1，DMF)实施例20
5-氨基-7-〔(S)-7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
在5-氨基-7-〔(S)-7-叔丁氧羰酰氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸8.80g中，于室温搅拌下，加入浓盐酸11ml，并继续在室温下搅拌1.5小时。然后，在冰冷搅拌下，加入10.5g氢氧化钾的32ml水溶液，再用10％盐酸调整pH至8。滤取析出的结晶后，水洗，并再溶于二氯甲烷，滤去无机物。减压蒸去滤液中的溶剂，残渣用乙醚洗涤，得黄色结晶5，53g。该结晶用乙腈复结晶，得黄色棱晶。本品与实施例10中得到的化合物一致。
按常法，制得以下各盐。
甲磺酸盐
性状  黄色针状晶(EtOH-H2O)
熔点  263～264.5℃(分解)元素分析值 C20H23FN4O3·CH4O3S
理论值 C，52.27；H，5.64；N，11.61
实验值 C，52.02；H，5.54；N，11.53旋光度〔α〕D 20-93.6°(c＝0.1，MeOH)
对甲苯磺酸盐
性状  黄色结晶(EtOH)
熔点188～189.5℃元素分析值 C20H23FN4O3·C7H8O3S·1/2H2O
理论值 C，57.13；H，5.68；N，9.87
实验值 C，56.95；H，5.85；N，9.77旋光度〔α〕D 20-73.1°(c＝0.05，MeOH)
盐酸盐
性状  黄色结晶(EtOH-H2O)
熔点276～280℃(分解)
元素分析值 C20H23FN4O3·HCl
理论值：C，56.80；H，5.72；N，13.25
实验值：C，56.72；H，5.79；N，13.04实施例21
5-氨基-7-(3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体A)
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼3.00g、3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基吡咯烷(异构体A，〔α〕D 20+74°(c＝0.5，MeOH)2.11g、N，N-二异丙基乙胺1.53ml和二甲亚砜12ml的混合物在30℃下加热搅拌1.5日。反应液注入冰水中，加入二氯甲烷60ml，室温搅拌后，滤去不溶物，分层。水层用二氯甲烷萃取后，将二氯甲烷层合并，然后水洗、无水硫酸钠干燥、减压浓缩。残渣用柱层析(硅胶，二氯甲烷-二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化，得黄橙色结晶1.18g。
将得到的结晶1.18g、三乙胺1.19ml和甲醇24ml的混合物加热回流3小时。反应液减压浓缩后，如水，滤取结晶，水洗得黄色结晶0.96g。用乙腈复结晶，得熔点213.5～214.5℃的淡黄色针状结晶。元素分析值 C24H31FN4O5
理论值 C，60.75；H，6.58；N，11.81
实验值 C，60.63；H，6.55；N，11.80旋光度〔α〕D 20+47.0°(c＝0.1，MeOH)实施例22
5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体A)·甲磺酸盐。
在由实施例21得到的5-氨基-7-(3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体A)0.80g中，于冰冷下加入浓盐酸0.98ml，室温下搅拌2小时。反应液中加入0.93g氢氧化钾的3.1ml水溶液，室温下搅拌1小时后，用10％盐酸调整pH至8，滤取析出的结晶，水洗，得黄色结晶0.55g。按常法制成甲磺酸盐，用乙醇∶水(9∶1)复结晶，得熔点261～262.5℃的黄色针状结晶0.43g。元素分析值 C19H23FN4D3·CH4O3S
理论值 C，51.05；H，5.78；N，11.91
实验值 C，50.89；H，5.93；N，11.78旋光度〔α〕D 20-50.6°(c＝0.1，MeOH)实施例23
5-氨基-7-(3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体B)
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼3.00g、3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基吡咯烷(异构体B，〔α〕D 20-8.2°(c＝0.5，MeOH)2.11g、N，N-二异丙基乙胺1.53ml和二甲亚砜12ml的混合物在30℃下加热搅拌2日。反应液注入冰水60ml中，加入二氯甲烷60ml，室温搅拌后，滤去不溶物，分层。水层用二氯甲烷萃取后，合并二氯甲烷溶液，水洗，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用柱层析(硅胶，二氯甲烷-二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化，得黄橙色结晶0.9lg。
将得到的结晶0.91g、三乙胺0.92ml和甲醇18ml的混合物加热回流3小时。反应液减压浓缩后，加水，滤取结晶，水洗，得黄色结晶0.86g。用乙腈复结晶，得熔点214.5～215.5℃的淡黄色针状结晶。元素分析值 C24H31FN4O5
理论值 C，60.75；H，6.58；N，11.81
实验值 C，60.85；H，6.57；N，11.76旋光度〔α〕D 20-47.8°(c＝0.1，MeOH)实施例24
5-氨基-7-(3-氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体B)·甲磺酸盐
在由实施例23得到的5-氨基-7-(3-叔丁氧羰酰氨基-3-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(异构体B)0.70g中，于冰冷下加入浓盐酸0.86ml，室温下搅拌2小时。反应液中加入0.82g氢氧化钾的2.7ml水溶液，室温下搅拌1小时后，用10％盐酸调整pH至8，滤取析出的结晶，水洗，得黄色结晶0.48g。按常法，制得甲磺酸盐，用乙醇∶水(9∶1)13ml复结晶，得熔点260.5～262℃的黄色针状结晶0.31g。元素分析值 C19H23FN4O3·CH4O3S
理论值 C，51.05；H，5.78；N，11.91
实验值 C，50.75；H，5.88；N，11.69旋光度〔α〕D 20+46.6°(c＝0.1，MeOH)实施例25
5-氨基-7-〔(S)-3-叔丁氧羰酰氨基-1-吡咯烷〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氟代-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼2.00g、(S)-3-叔丁氧羰酰氨基吡咯烷(〔α〕D 20-25.0°(c＝1，MeOH))1.63g、N，N-二异丙基乙胺1.02ml和二甲亚砜8ml的混合物在外界温度30℃下加热搅拌22小时。反应液中加水，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用水、饱和食盐水依次洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用柱层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)纯化，得黄褐色油状物质。用丙酮-乙醚进行结晶，得黄褐色结晶1.07g。将该结晶1.07g、三乙胺1.11ml、甲醇22ml和1，2-二氯乙烷11ml的混合物加热回流10小时。反应液减压浓缩，残渣中加水，用10％盐酸调整pH至7，滤取结晶，水冼，得黄色结晶0.95g。用甲醇复结晶，得熔点135～136.5℃的黄色针状结晶。元素分析值 C23H29FN4O5
理论值 C，59.99；H，6.35；N，12.17
实验值 C，59.98；H，6.45；N，11.99旋光度〔α〕D 20-33.3°(c＝0.1，DMF)实施例26
5-氨基-7-〔(S)-3-氨基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-l，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
在5-氨基-7-〔(S)-3-叔丁氧羰酰氨基-1-吡咯烷)-l-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸4.07g中，于室温搅拌下加入浓盐酸5.2ml，室温搅拌30分钟。冰冷下，加入4.9g氢氧化钠的16ml溶液，调整pH至11后，用10％盐酸中和至pH8。倾去水层，在残渣中加入少量的甲醇进行结晶，滤取结晶，用异丙醇洗涤，得黄色结晶3.05g。将该结晶用乙醇提取，提取液过滤除去不溶物，滤液浓缩蒸干，用二氯甲烷-甲醇(19∶1)提取，滤去不溶物，浓缩滤液，得黄色结晶2.58g。用二氯甲烷-甲醇复结晶，得熔点202～204℃(分解)的淡黄色结晶。元素分析值 C18H21FN4O·H2O
理论值 C，57.13；H，6.13；N，14.81
实验值 C，57.36；H，5.91；N，14.70旋光度〔α〕D 20-11.0°(c＝0.1，DMF)
按常法制得以下各盐。
甲磺酸盐
性状  黄色针状结晶(MeOH)
熔点280～281.5℃(分解)元素分析值 C18H21FN4O3·CH4O3S·1/4H2O
理论值 C，49.50；H，5.58；N，12.15
实验值 C，49.50；H，5.58；N，12.03旋光度〔α〕D 20-27.7°(c＝0.1，H2O)
对甲苯磺酸盐
性状  黄色针状结晶(i-PrOH-H2O)
熔点  238～241℃(分解)
元素分析值 C18H21FN4O3·C7H8O3S·1/2H2O
理论值 C，55.44；H，5.58；N，10.34
实验值 C，55.47；H，5.56；N，10.22旋光度〔α〕D 20-24.0°(c＝0.1，H2O)实施例27
5-氨基-1-环丙基-7-〔(S)-3-二甲氨基-1-吡咯烷〕-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼3.00g、(S)-3-二甲氨基吡咯烷(〔α〕D 20-13.4°(c＝10，EtOH)〕1.20g、N，N-二异丙基乙胺1.53ml及二甲亚砜12ml的混合物在30℃下加热搅拌2日。冰冷下，反应液中加水，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层水冼后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残渣用柱层析(硅胶，二氯甲烷-二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化，得黄橙色结晶1.18g。将该结晶1.18g、三乙胺1.42ml、甲醇24ml及1，2-二氯乙烷12ml的混合物加热回流4小时。反应液减压浓缩、残渣中加水，用10％氢氧化钠调整pH至8，滤取结晶，水洗，得黄色结晶0.96g。用乙腈复结晶，得熔点204～205.5℃的黄色针状结晶。元素分析值 C20H25FN4O3
理论值 C，61.84；H，6.49；N，14.42
实验值 C，61.72；H，6.46；N，14.44旋光度〔α〕D 20+156.0°(c＝0.1，MeOH)实施例28
5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-7-〔3-(三氟乙酰基)(甲基)氨基-1-吡咯烷)-4-氧代喹啉-3-羧酸
将二氟化〔5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4〕硼3.00g、3-(三氟乙酰基)(甲基)氨基吡咯烷·盐酸盐2.44g、N，N-二异丙基乙胺3.36ml和二甲亚砜12ml的混合物在30℃下搅拌4日。反应液过滤后，在滤液中加水，滤取析出的结晶，用水、乙酸乙酯依次洗涤，得黄褐色结晶。将该结晶用柱层析(硅胶，二氯甲烷-二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化，得黄橙色结晶0.92g。将该结晶0.92g、三乙胺0.91ml、甲醇18ml及1，2-二氯乙烷9ml的混合物加热回流5小时。反应液减压浓缩，残渣中加水，滤取结晶，得黄色结晶0.77g。用甲醇复结晶，得熔点189～190℃的黄色结晶。元素分析值 C21H22F4N4O4
理论值 C，53.62，H，4.71；N，11.91
实验值 C，53.50；H，4.42；N，11.84实施例29
5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-7-(3-甲氨基-1-吡咯烷)-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-7-〔3-(三氟乙酰基)(甲基)氨基-1-吡咯烷〕-4-氧代喹啉-3-羧酸0.60g、氢氧化钾0.38g、水3.8ml的混合物在室温下搅拌1小时。冰冷下，反应液用10％盐酸调整pH至8～9，滤取析出的结晶，水洗，得黄色结晶0.47g。用甲醇复结晶，得熔点200.5～202℃的黄色柱状结晶。元素分析值 C19H23FN4O3
理论值 C，60.95；H，6.19；N，14.96
实验值 C，60.78；H，6.17；N，15.01实施例30
5-氨基-7-〔(S)-7-叔丁氧羰酰氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸20.0g、(S)-7-叔丁氧羰酰氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚烷(〔α〕D 20-47.0°(c＝0.1，MeOH)28.9g和二甲亚砜80ml的混合物在100℃下加热搅拌36小时。反应液注入冰水中，滤取析出的结晶。将得到的结晶用水和异丙醇洗涤，用二氯甲烷-甲醇复结晶，得目的化合物14.7g。本品与由实施例19得到的化合物一致。实施例31
1-环丙基-6，7-二氟代-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯
在10.0g的3-环丙氨基-2-(2，4，5-三氟-3-甲基-6-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯和0.1g的18-冠-6醚的100ml四氢呋喃溶液中加入8.04g的碳酸钾，室温下搅拌23小时。滤取析出的结晶，将得到的结晶用四氢呋喃、水及丙酮洗涤，得到目的化合物8.56g。用N，N-二甲基甲酰胺复结晶，得到无色针状结晶。本品与由实施例5得到的化合物一致。制剂例1：片剂
           实施例10的化合物    100mg
           乳糖                     适量
           玉米淀粉                 34mg
           硬脂酸镁                  2mg
           羟丙基甲基纤维素          8mg
           聚乙二醇6000            0.5mg
           氧化钛                  0.5mg
                                   210mg制剂例2：胶囊剂
           实施例10的化合物        110mg
           乳糖                     适量
           羧甲基纤维素             15mg
           羟丙基纤维素              2mg
           硬脂酸镁                  2mg
                                   160mg制剂例3：粉剂
           实施例10的化合物        110mg
           乳糖                     适量
           D-甘露醇                500mg
           羟丙基纤维素              5mg
           滑石粉                 2mg
                               1000mg制剂例4：注射剂
           实施例10的化合物      50mg
           葡萄糖              1000mg
           盐酸                  适量
           注射用蒸留水          适量
                                 20ml制剂例5：检剂
           实施例10的化合物     100mg
           硬脂                1300mg
                               1400mg制剂例6：软膏剂
           实施例10的化合物       5mg
           白色凡士林            适量
           液体石蜡              70mg
                               1000mg
参照实施例9及10的方法，制得用于比较试验的以下各类似化合物。类似化合物A
7-〔(S)-7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐性状  淡黄色针状结晶熔点  284～288℃(分解)类似化合物B
5-氨基-7-〔(S)-7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐性状  淡黄色结晶熔点  276～279℃(分解)类似化合物C
7-〔(S)-7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸性状  无色结晶熔点  176.5～178℃类似化合物D
7-〔(S)-3-氨基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸性状  无色结晶熔点  253～254℃(分解)类似化合物E
5-氨基-7-〔(S)-3-氨基-1-吡咯烷〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸性状  淡黄褐色结晶熔点  226～228.5℃(分解)类似化合物F
7-〔(S)-3-氨基-1-吡咯烷〕-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸性状  淡褐色结晶熔点  192～193.5℃(分解)类似化合物G
5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪喹啉-3-羧酸性状  淡黄色针状结晶熔点  213～214.5℃类似化合物H
1-环丙基-6-氟代-1.4-二氢-8-甲基-4-氧代-7-哌嗪喹啉-3-羧酸·盐酸盐性状  淡褐色针状结晶熔点  279～281℃(分解)类似化合物I
5-氨基-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-7-哌嗪喹啉-3-羧酸·盐酸盐性状  黄色针状结晶熔点  300℃以上
按如上所述方法制得的上述通式(I)所表示的新颖的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物、其立体异构体及其药理学上允许的盐，具有优异的抗菌作用，且无光毒性、染色体异常诱发、痉挛诱发等副作用，安全性高，可迅速、高浓度地分布至需治疗的靶器官，作为抗菌剂是十分有用的。

Claims (12)

1.由下列通式(I)表示的5-氨基-8-甲基-7-吡咯烷喹啉-3-羧酸衍生物、其立体异构体及其药用盐，
Figure C9410852900021
式中，R1表示氢原子，R2表示氢原子、低级烷基、卤代低级烷酰基或酯型基，R3表示氢原子或低级烷基，R4、R5和R6表示氢原子或低级烷基，或者，R4和R5一起形成-CH2CH2-。
2.如权利要求1中记载的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征是，R1、R2和R3是分别为氢原子。
3.如权利要求1或2中记载的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征是，R4、R5和R6分别独立地表示氢原子或低级烷基。
4.如权利要求3中记载的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征是，低级烷基为甲基。
5.如权利要求3中记载的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征是，R4、R5和R6分别为氢原子。
6.如权利要求3中记载的化合物、其立体异构体及其药用盐，其特征是，R4为甲基，R5和R6分别为氢原子。
7.如权利要求1中记载的化合物，其立体异构体及其药用盐，其特征是，该化合物是5-氨基-7-(3-氨基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸。
8.如权利要求1中记载的化合物，其立体异构体及其药用盐，其特征是，该化合物是5-氨基-7-(3-氨基-4-甲基-1-吡咯烷)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸。
9.如权利要求1中记载的化合物，其立体异构体及其药用盐，其特征是，该化合物是5-氨基-7-(7-氨基-5-氮杂螺〔2.4〕庚-5-基)-1-环丙基-6-氟代-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸。
10.如权利要求1中记载的化合物，其立体异构体及其药用盐的制造方法，其特征是，它包括以下步骤：
将下列通式(III)表示的7-卤代喹啉-3-羧酸衍生物
Figure C9410852900031
式中，X表示卤原子，R1的定义同权利要求1与下列通式(IV)表示的吡咯烷衍生物反应，并根据需要，将得到的生成物水解，
Figure C9410852900041
式中，R2、R3、R4、R5及R6的定义同权利要求1。
11.如权利要求1中记载的化合物中R2为氢原子的化合物、其立体异构体及其药用盐的制造方法，其特征是，所述方法包括以下步骤：
将权利要求1中记载的化合物中R2为卤代低级烷酰基的化合物水解，或将R2为酯型基团的化合物用酸处理。
12.一种以下列通式(II)表示的8-甲基喹啉-3-羧酸衍生物，
式中，R7表示低级烷基，R8表示硝基或氨基，X表示卤原子。
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