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CN104774209B - 一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法 - Google Patents

一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法 Download PDF

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CN104774209B CN201410018451.8A CN201410018451A CN104774209B CN 104774209 B CN104774209 B CN 104774209B CN 201410018451 A CN201410018451 A CN 201410018451A CN 104774209 B CN104774209 B CN 104774209B
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Abstract

本发明涉及一种9‑烯丙基喜树碱衍生物的合成方法。具体地，本发明公开一种以10‑羟基喜树碱(化合物3)为原料制备10‑((4’‑哌啶基哌啶)羰氧基)‑9‑烯丙基喜树碱(化合物1)的方法。该方法总收率显著提高，成本显著降低，适合工业化。

Description

一种9-烯丙基喜树碱衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域。具体地，本发明涉及一种9-烯丙基喜树碱衍生物(盐酸希明替康，化合物1H)的合成方法。
背景技术
中国科学院上海药物研究所于2007年在10-羟基喜树碱的基础上，对喜树碱母核的9位进行了一系列的修饰(WO2005044821,WO2007104214)，并最终发现其中的9-烯丙基-10-羟基喜树碱(又名吉米替康，化合物6)在体内外评价中均显示出十分优异的抗肿瘤活性。其水溶性前药盐酸希明替康(化合物1H)经过全面的药物评价，于2010年10月向CFDA申请临床试验并于2012年5月获得临床试验批件，是一个具有良好前景的抗肿瘤药物侯选物。
目前，盐酸希明替康的主要合成方法是由9-烯丙基-10-羟基喜树碱(化合物6)与哌啶基哌啶氯甲酸酰氯(化合物7)进行缩合而成。
其中，化合物6主要有两种合成方法。
一种是以10-羟基喜树碱为原料，经过烷基化和克莱森重排(ClaisenRearrangement)两步反应得到(WO2005044821)，其路线如下：
这条合成路线是目前中试生产所采用的路线。但是这条路线有明显的缺点：首先，在重排过程中会产生一个重排至11位的异构体杂质(化合物9)，此化合物即使使用柱层析也很难完全除去；其次，重排反应过程的时间长达72小时，且化合物8不能完全转化为化合物6，反应停止时仍有大量化合物8在反应体系中存在，由于产物及杂质结构相近，造成整体收率明显偏低且分离纯化困难。在实际操作过程中我们发现化合物6的纯度很难达到95%以上，由此导致最终产物1H需多次重结晶纯化，进一步降低了产率。目前此路线的总产率约为16-20%。
另外一种文献报道的合成化合物6的方法是采用金属钯催化偶联反应(Suzuki或者Stille偶联)得到化合物6(CN101880285)，其反应路线如下：
其中，X为Cl、Br或I，R为常用的保护基，具体为甲氧基甲基,乙酰基，乙氧羰基等。
该反应路线虽然可以得到纯度较高的化合物6且避开了重排异构体9，但是仍有明显的问题：首先，如果采用Stille偶联的话，需要用到高毒性的锡试剂， 这在药物生产中是需要尽量避免使用的；其次，对于Suzuki偶联来说，与之前的合成路线相比，反应多了两步，且整体收率无明显提高，造成人工及运行成本增加；再次，反应中所采用的钯催化剂的活性较低，不能得到很好的收率；最后，反应中有两步需要用到柱层析分离纯化，进一步推高的操作的复杂程度及生产成本。这条路线并未在实际生产用应用。
因此，开发出一种高效、低成本、易放大、可重复性好的化合物1的合成工艺对将来药物的工业化生产有着很重要的意义。
发明内容
本发明的目的提供一种选择性好、纯度高、整体收率高的10-((4’-哌啶基哌啶)羰氧基)-9-烯丙基喜树碱盐酸盐一水合物(化合物1)的合成方法。使用该方法能大幅提高收率，降低生产成本，节省时间，直接得到高纯度的临床用原料药。
在本发明的第一方面中，提供了一种式14所示的化合物，
式中，X为卤素。
在另一优选例中，所述卤素为氯、溴、碘。
在本发明第三方面中，提供了一种化合物14的制备方法，包括步骤：在惰性溶剂中，将化合物13与化合物7进行反应，从而得到化合物14；
上述各式中，X为卤素。
在另一优选例中，所述化合物13由包含以下步骤的方法制得：
在惰性溶剂中，将化合物3与卤代试剂进行卤化反应，从而得到化合物13；
在另一优选例中，所述卤代试剂选自下组：溴、碘、氯化碘、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)、氯化溴、1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮。
在本发明第三方面中，提供了一种化合物1的制备方法，包括步骤：将化合物14与烯丙基硼试剂进行Suzuki反应，从而得到化合物1；
上述各式中，X为卤素。
在另一优选例中，所述烯丙基硼试剂选自下组：烯丙基硼酸频哪醇酯、烯丙基氟化硼复合盐。
在另一优选例中，所述烯丙基氟化硼复合盐选自下组：烯丙基氟化硼与氟化钾的复合盐。
在另一优选例中，所述化合物14由本发明第二方面所述制备方法制得。
在另一优选例中，所述Suzuki反应在含有如下试剂的体系中进行：钯催化剂、膦配体、碱和惰性溶剂。
在另一优选例中，
所述钯催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯或其组合；
所述膦配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦或其组合；所述碱选自下组：氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或其组合；
所述惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、苄醇、水或其组合。
在另一优选例中，所述钯催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或其组合；和/或
所述膦配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦或其组合；所述碱选自下组：氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺或其组合；
所述惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、异丙醇、水、苄醇或其组合。
在另一优选例中，所述Suzuki反应在选自下组的体系中进行：
(1)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、三叔丁基膦和1,4-二氧六环；
(2)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、水合磷酸钾和1,4-二氧六环；
(3)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、碳酸钾和1,4-二氧六环；
(4)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、水合磷酸钾、氟化钾和1,4-二氧六环；
(5)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和1,4-二氧六环；
(6)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化铯和1,4-二氧六环；
(7)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和1,4-二氧六环；
(8)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和四氢呋喃；
(9)四(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环；
(10)醋酸钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环；
(11)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环。
(12)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和甲醇；
(13)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和甲醇；
(14)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇；
(15)四(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇；
(16)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇；
(17)三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和异丙醇；
(18)三(二亚苄基丙酮)二钯、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺和异丙醇；
(19)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾、水和异丙醇；
(20)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾、水和正丁醇；
(21)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、水和正丁醇；
(22)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和正丁醇；
(23)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和正丁醇；
(24)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、1,4-二氧六环和水；
(25)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、1,4-二氧六环和水；
(26)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、异丙醇和水。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：将化合物1酸化得到化合物1H。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种制备10-((4’-哌啶基哌啶)羰氧基)-9-烯丙基喜树碱盐酸盐一水合物(化合物1)的中间体以及一种化合物1的制备方法，该方法选择性好、纯度高、整体收率显著提高，可极大地降低生产成本、节省时间、直接得到高纯度的临床用原料药。在此基础上，发明人完成了本发明。
本发明提供了一种化合物1的制备方法，其以10-羟基喜树碱(化合物3)为原料，通过卤代、偶联以及Suzuki反应三步反应得到化合物1，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂(如DMF、CCl4、氯仿、乙酸等)中，在一定温度(如-20℃至50℃)下，将化合物3与卤代试剂进行卤化反应一段时间(如0.5至6小时)，从而得到化合物13；其中，X为卤素(如氯、溴、碘)；
其中，所述卤代试剂可以是任何已知的卤化试剂，例如选自下组：溴、碘、氯化碘、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、氯化溴，1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮。
(2)在惰性溶剂(如二氯甲烷、吡啶、四氢呋喃等)中，在一定温度(如-20℃至25℃)下，将化合物13与化合物7进行反应一段时间(如0.5至3h)，从而得到化合物14；
(3)在一定温度(如50℃至120℃)下，将化合物14与烯丙基硼试剂进行Suzuki反应一段时间(如1至18h)，从而得到化合物1；
所述Suzuki反应在选自下组的体系中进行,其中部分条件经过实验验证，另外部分条件根据经验，可经过简单的试剂替换完成：(1)三(二亚苄基丙酮)二钯，氟化钾，三叔丁基膦和1,4-二氧六环；(2)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，水合磷酸钾和1,4-二氧六环；(3)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，碳酸钾和1,4-二氧六环；(4)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，水合磷酸钾，氟化钾和1,4-二氧六环；(5)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，二异丙基乙基胺，氟化钾和1,4-二氧六环；(6)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，二异丙基乙基胺，氟化铯和1,4-二氧六环；(7)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，三乙胺，氟化钾和1,4-二氧六环；(8)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、 氟化钾和四氢呋喃；(9)四三苯基膦钯，三叔丁基膦，氟化钾和1,4-二氧六环；(10)醋酸钯，三叔丁基膦，氟化钾和1,4-二氧六环；(11)二氯二三苯基膦钯，三叔丁基膦，氟化钾和1,4-二氧六环；(12)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，三乙胺，氟化钾和甲醇；(13)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺，氟化钾和甲醇；(14)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺和甲醇；(15)四(三苯基膦)钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺和甲醇；(16)二氯二(三苯基膦)钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺和甲醇；(17)三(二亚苄基丙酮)二钯，三苯基膦，二异丙基乙胺，氟化钾和异丙醇；(18)三(二亚苄基丙酮)二钯，四氟硼酸三叔丁基膦，二异丙基乙胺和异丙醇；(19)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺，氟化钾，水和异丙醇；(20)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺，氟化钾，水和正丁醇；(21)二氯二(三苯基膦)钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺，水和正丁醇；(22)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺，氟化钾和正丁醇；(23)三(二亚苄基丙酮)二钯，三叔丁基膦，二异丙基乙胺和正丁醇；(24)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、1,4-二氧六环和水；(25)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、1,4-二氧六环和水；(26)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺、异丙醇和水。
步骤(3)中，Suzuki反应结束后，可通过过滤、柱层析、重结晶等纯化步骤纯化化合物1。
另外，所述方法还可以包括步骤：将化合物1酸化得到化合物1H。
与现有技术相比，本发明主要包括以下优点：
1.提供了一种新型的化合物1的制备方法。和目前在使用的生产工艺相比，本合成工艺可以将一个批次的生产时间缩短50%以上，大大提高了生产效率。其次，总的收率从16-20%提高到70-80%，大大提升的原料的使用效率，降低了成本。最后，工艺避开了毒性很强的9-烯丙基-10羟基喜树碱(化合物6)中间体， 大大提高了操作人员的安全性。且本工艺操作也非常简单。
2.还提供了一种制备化合物1的中间体的方法。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
反应一：
实施例1
10-羟基喜树碱(化合物3，20.0g，54.95mmol)溶于DMF(480mL)中，冰水浴至内温0℃后，加入N-溴代丁二酰亚胺(9.78g，54.95mmol)，室温下反应2h，反应完毕后倒入800mL冰水中，用1N HCl调节pH值到3-4。充分搅拌后抽滤，水洗，鼓风烘箱40℃烘干，得黄色固体(化合物13')24g，产率98%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.82-1.89(m,2H)，5.30(s,2H),5.42(s,2H),6.51(s,1H),7.28(s,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),8.22(d,J=9.2,1H),8.74(s,1H)，11.19(s,1H).
实施例2
10-羟基喜树碱(化合物3，500mg，1.37mmol)溶于DMF(12mL)中，冰水浴至内温0℃后，加入N-碘代丁二酰亚胺(309mg，1.37mmol)，室温下反应2h，反应完毕后倒入20mL冰水中，用1N HCl调节pH值到3-4。充分搅拌后抽滤，水洗，鼓风烘箱40℃烘干，得黄色固体(化合物15)730mg，产率97%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.82-1.89(m,2H)，5.31(s,2H),5.42(s,2H),6.53(s,1H),7.28(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.66(s,1H)，11.29(s,1H).
反应二：
实施例3
碱化4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的方法：
10%氢氧化钠预冷至室温，将4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐(23.5g，87.92mmol)置于反应瓶，加入二氯甲烷(240mL)搅拌至固体均匀分散，无明显结块，加入10%氢氧化钠(175mL)，剧烈搅拌20秒，迅速分层，水层用二氯甲烷(120mL)提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，洗涤固体，旋干滤液，转移入小瓶，待用。
将化合物13'(24g，54.17mmol)置于反应瓶，加入吡啶(300mL)，缓慢室温搅拌至全溶。全溶后，冰盐浴降温至内温约-10℃。将事先碱化好的4-哌啶基哌啶甲酰氯(化合物7，23.5g，87.92mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，转移入恒压滴液漏斗，缓慢滴加入反应液，控制内温-5℃以下。滴加完毕后，反应液室温搅拌2小时。待反应完毕，加入水(240mL)搅拌10min，二氯甲烷(240mL)提取，水层加入饱和碳酸钠溶液(24mL)洗涤，再用二氯甲烷提取(240mL)，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，并除去吡啶，得到的固体产物。然后将固体在二氯甲烷(含5%异丙醇)(75mL)和乙醚(220mL)中重结晶，过滤，收集晶体，用乙醚洗涤，40℃真空干燥。得产物(化合物16)约33g，淡黄色固体，产率95%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.88(t,J=9.0Hz,3H),1.41-1.63(m,9H),1.81-1.92(m,4H),2.91-2.97(m,1H),3.10-3.16(m,1H),4.05-4.08(m,1H),4.31-4.35(m,1H),5.33(s,2H),5.43(s,2H),6.56(s,1H),7.35(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.90(s,1H).
实施例4
将化合物15(730mg，54.17mmol)置于反应瓶，加入吡啶(10mL)，缓慢室温搅拌至全溶。全溶后，冰盐浴降温至内温约-10℃。将事先碱化好的4-哌啶基哌啶甲酰氯(366mg，1.37mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，转移入滴液漏斗，缓慢滴加入反应液，控制内温-5℃以下(要求缓慢滴加)。滴加完毕，反应液室温搅拌2小时。反应完毕，加入水(20mL)搅拌10min，二氯甲烷(20mL)提取，水层加入饱和碳酸钠(5mL)，再用二氯甲烷提取，合并有机层，饱和氯化钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，并除去吡啶，固体在二氯甲烷(含5%异丙醇)(2mL)和乙醚(6mL)，中重结晶，过滤，收集晶体，用乙醚洗涤，40℃真空干燥。得产物淡黄色固体(化合物17)909mg，产率97%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.66(m,9H),1.82-1.92(m,4H),2.90-2.97(m,1H),3.10-3.16(m,1H),4.06-4.09(m,1H),4.35-4.38(m,1H),5.35(s,2H),5.44(s,2H),6.56(s,1H),7.36(s,1H),7.73-7.76(d,J=8.8Hz,1H),8.18-8.21(d,J=8.8Hz,1H),8.83(s,1H).
反应三：
实施例5
将化合物16(2500mg,3.925mmol),Pd2(dba)3(359mg,0.392mmol),四氟硼酸三叔丁基膦(273mg,0.942mmol)和KF(6829mg,117.739mmol)置于250mL三口反应瓶中，氮气保护下，室温下加入1,4-二氧六环(150mL)，搅拌 至均匀分散于体系中。再室温下，加入DIPEA(1519mg,11.774mmol)，H2O(7064mg，392.465mmol),搅拌均匀，加入烯丙基硼酸频哪醇酯18(6593mg，39.246mmol)，搅拌均匀，然后升温至60℃，反应2.5h。反应完毕后，加二氯甲烷20mL，硅藻土过滤，二氯甲烷30mL洗涤，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇=50:1-15:1)得黄色固体(化合物1)2.2g,产率88%。
HNMR(DMSO-d6):δ0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.37-1.39(m,1H),1.67-1.93(m,9H),2.17-2.23(m,2H),2.87-2.93(m,3H),3.09-3.13(m,1H),3.35-3.41(m,3H),3.81(d,J=6.0Hz,2H),4.16-4.18(m,1H),4.38-4.40(m,1H),5.01-5.07(m,2H),5.27(s,2H),5.43(s,2H),5.96-6.04(m,1H),6.53(s,1H),7.33(s,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),8.08(d,J=9.0Hz,1H),8.87(s,1H),10.72(s,1H).
实施例6
将化合物17(100mg,0.146mmol),Pd2(dba)3(14mg,0.014mmol),四氟硼酸三叔丁基膦(8mg,0.015mmol)和KF(8mg,0.146mmol)，三水合磷酸钾(116mg，0.438mmol)，置于50mL三口反应瓶中，氮气保护下，室温下加入1,4-二氧六环(6mL)，搅拌至均匀分散于体系中。再室温下，加入DIPEA(30mg,0.233mmol),H2O(28.3mg,1.570mmol),搅拌均匀，加入烯丙基硼酸频哪醇酯18(28mg,0.160mmol),搅拌均匀，然后升温至60℃，反应2.5h。反应完毕后，加二氯甲烷10mL，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷10mL洗涤，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇=50:1-15:1)得黄色固体(化合物1)35mg,产率40%。核磁数据同实施例5。
实施例7
将化合物16(1000mg,1.57mmol),化合物19(2320mg，15.7mmol)，Pd2(dba)3(140mg,0.16mmol),四氟硼酸三叔丁基膦(110mg,0.24mmol)和 KF(2731mg,47.1mmol)，置于100mL三口反应瓶中，氮气保护下，室温下加入异丙醇(60mL)，搅拌。再加入DIPEA(608mg,4.71mmol),H2O(700mg,39mmol),搅拌升温至90℃，反应5h。反应完毕后，加二氯甲烷100mL，硅藻土过滤，二氯甲烷100mL洗涤，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷：甲醇=50:1-15:1)得黄色固体750mg,产率80%。核磁数据同实施例5。
也可以采用以下条件由化合物16或化合物17制得化合物1。
(1)三(二亚苄基丙酮)二钯、氟化钾、三叔丁基膦和1,4-二氧六环；
(2)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、水合磷酸钾和1,4-二氧六环；
(3)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、碳酸钾和1,4-二氧六环；
(4)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、水合磷酸钾、氟化钾和1,4-二氧六环；
(5)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和1,4-二氧六环；
(6)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化铯和1,4-二氧六环；
(7)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和1,4-二氧六环；
(8)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和四氢呋喃；
(9)四(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环；
(10)醋酸钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环；
(11)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、氟化钾和1,4-二氧六环。
(12)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、三乙胺、氟化钾和甲醇；
(13)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和甲醇；
(14)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇；
(15)四(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇；
(16)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和甲醇；
(17)三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和异丙醇；
(18)三(二亚苄基丙酮)二钯、四氟硼酸三叔丁基膦、二异丙基乙胺和异丙醇；
(19)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾、水和异丙醇；
(20)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾、水和 正丁醇；
(21)二氯二(三苯基膦)钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、水和正丁醇；
(22)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺、氟化钾和正丁醇；
(23)三(二亚苄基丙酮)二钯、三叔丁基膦、二异丙基乙胺和正丁醇；
反应四：
实施例8
将化合物1（5g）溶于二氯甲烷（含5%异丙醇），搅拌降温至10摄氏度以下。滴加4M的盐酸异丙醇溶液，至pH=3～5。将内温升至室温搅拌30分钟。逐滴滴加乙醚，滴加完毕，搅拌1小时，得黄色固体。过滤，滤饼用乙醚淋洗后在35℃下真空干燥，得约5.8g黄色固体。
将上面烘干固体加入（11mL）水，使之溶解，回流下滴加（88mL）丙酮，自然降温析晶，-10℃析晶过夜，次日过滤，丙酮洗涤，烘干，得到4.8g固体。固体再溶于（10mL）水，回流下滴加（85mL）的丙酮，自然降温析晶，-10℃析晶过夜，次日过滤，得到为淡黄色或白色固体的化合物1H（3.5g）。
HNMR(DMSO-d6):δ0.88(t,J=7.6Hz,3H),1.40-1.43(m,1H),1.70-1.93(m,9H),2.18-2.25(m,2H),2.93-2.99(m,3H),3.12-3.16(m,1H),3.35-3.42(m,3H),3.80-3.81(d,J=5.6Hz,2H),4.15-4.18(m,1H),4.37-4.40(m,1H),5.00-5.06(m,2H),5.27(s,2H),5.43(s,2H),5.96-6.03(m,1H),6.55(s,1H),7.33(s,1H),7.66-7.68(d,J=9.0Hz,1H),8.07-8.09(d,J=9.0Hz,1H),8.87(s,1H),10.62(s,1H)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式14所示的化合物，
式中，X为卤素。
2.一种化合物14的制备方法，其特征在于，包括步骤：在惰性溶剂中，将化合物13与化合物7进行反应，从而得到化合物14；
上述各式中，X为卤素。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物13由包含以下步骤的方法制得：
在惰性溶剂中，将化合物3与卤代试剂进行卤化反应，从而得到化合物13；
4.一种化合物1的制备方法，其特征在于，包括步骤：将化合物14与烯丙基硼试剂进行Suzuki反应，从而得到化合物1；
上述各式中，X为卤素。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙基硼试剂选自下组：烯丙基硼酸频哪醇酯、烯丙基氟化硼复合盐。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述化合物14由权利要求2所述制备方法制得。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述Suzuki反应在含有如下试剂的体系中进行：钯催化剂、膦配体、碱和惰性溶剂。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述钯催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯或其组合；
所述膦配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦或其组合；所述碱选自下组：氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或其组合；所述惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、苄醇、水或其组合。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述钯催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)或其组合；所述膦配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦或其组合；和/或
所述碱选自下组：氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺或其组合；所述惰性溶剂选自下组：1,4-二氧六环、异丙醇、水、苄醇或其组合。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：将化合物1酸化得到化合物1H；
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