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CN104755464B - 聚蛋白多糖酶抑制剂 - Google Patents

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CN104755464B CN201380055719.9A CN201380055719A CN104755464B CN 104755464 B CN104755464 B CN 104755464B CN 201380055719 A CN201380055719 A CN 201380055719A CN 104755464 B CN104755464 B CN 104755464B
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Abstract

本发明提供具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

聚蛋白多糖酶抑制剂
结缔组织是所有哺乳动物需要的组成部分。其提供硬度、分化、附着，和在一些情况下弹性。结缔组织组分包括例如胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生物化学物质构成（或是如下部分的组成部分）结构，例如皮肤、骨、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜、和玻璃体液。关节炎是涉及一个或多个关节的结缔组织的炎症的关节障碍的形式。无论关节炎的类型是什么，所有关节炎障碍的共同症状包括不同程度的疼痛、肿胀、关节僵硬、和有时候关节周围经常性疼痛。
评价为65岁和年龄更大的人类患者的一半和基本上每位75岁和年龄更大的患者都具有骨关节炎。对于骨关节炎(OA)存在很多种治疗，从泰勒诺至阿片类（用于管理OA疼痛），和在极端情况下总关节置换术。目前，没有被证实影响OA进展的被认可的治疗。
关节炎对于狗比其他家养宠物更普遍得多。关节炎为严重的疾病，因为其导致动物疼痛并限制运动。任何狗都可能患有关节炎，不过年龄较大的狗和较大型的品种可能更容易受影响。活跃的狗，例如工作的狗或猎狗，也可能处于较大危险，因为它们增加的活动量。
软骨在关节炎关节中的生物化学表征示出两个关键基质组分、胶原，特别是II型胶原和聚集蛋白聚糖的严重流失。聚集蛋白聚糖降解是在软骨侵蚀中，特别是骨关节炎(OA)中观察到的早期变化之一。研究表明被认定为聚蛋白多糖酶的两种细胞外基质蛋白酶异化了聚集蛋白聚糖。两种聚蛋白多糖酶蛋白酶ADAMTS-4（带有血小板反应蛋白基元的解聚素和金属蛋白酶，聚蛋白多糖酶1）和ADAMTS-5（聚蛋白多糖酶2）被鉴定为在异化聚集蛋白聚糖中特别有效。需要提供关节炎的更有效治疗，特别是对OA的治疗。
关节的降解或侵蚀发生在各种疾病中，包括类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、osteoarthosis、过度肿胀关节炎和骨关节炎。此外，关节炎急性炎症可能伴随软骨破坏。涉及急性关节炎症的疾病的实例为释义耶尔森关节炎、焦磷酸盐关节炎、痛风关节炎和败血性关节炎。另外，可能导致软骨的破坏或退化的另一要素为采用可的松的治疗。
本发明提供能够用于治疗关节炎，特别是骨关节炎，以及抑制软骨侵蚀的化合物。本发明的化合物表现出对ADAMTS 4和/或ADAMTS 5的效果。
本发明提供具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
式I
其中R1选自甲基、乙基、丙基、二甲基、和环丙基。如可以在式I中看到的，本发明的化合物具有两个手性中心，或当R1为二甲基时一个手性中心：
本发明提供具有下式的化合物和其药学上可接受的盐：
式Ia
其中R1选自甲基、乙基、丙基、和环丙基，或
式Im
当R1为二甲基时。
本发明提供具有下式的化合物和其药学上可接受的盐：
式Ib
式Ic
式Id
式Ie
式If
式Ig
式Ih
式Ii
式Ij
式Ik
式Il
式Im。
在另一方面，本发明提供包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在另一方面，本发明提供对有此需要的患者抑制软骨侵蚀，例如在骨关节炎中看到的，的方法，其包括对所述患者给予有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供对有此需要的患者治疗关节炎的方法，其包括对所述患者给予有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供根据本发明的化合物、或其药学上可接受的盐用于制备药物，特别是治疗关节炎或抑制软骨侵蚀的药物的用途。
在另一方面，本发明提供根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
在另一方面，本发明提供根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗关节炎或抑制软骨侵蚀。
在另一方面，本发明提供根据本发明的化合物、方法、用途或与一种或多种其他活性剂的组合物。
如上所述，本发明的优选化合物表现出对聚蛋白多糖酶，特别是ADAMTS4/5的改善的结合并抑制其活性。因此，这些化合物可以抑制聚集蛋白聚糖的降解。抑制软骨中聚集蛋白聚糖降解可以用于治疗关节炎，优选OA，和/或其病理学后遗症或症状。
“患者”是指哺乳动物，包括人类、其他灵长类（例如猴子、黑猩猩等）、伴侣动物（例如狗、猫、马等）、家畜（例如山羊、绵羊、猪、牛等）、实验室动物（例如小鼠、大鼠等）、和野生和动物园动物（例如狼、熊、鹿等）。术语“患者”还指患有软骨侵蚀、关节炎、和/或骨关节炎的不利病理学影响的哺乳动物，特别是人类和/或伴侣动物例如狗和猫或驯养动物例如马。
“有效量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐有效治疗关节炎或骨关节炎，和/或一种或多种关节炎或骨关节炎的后遗症的量。对于在哺乳动物上或其中使用，用于所述方法的范围包括哺乳动物体重的0.01至1000 mg/kg，更期望地，0.1至100 mg/kg。给药频率还取决于几个要素，并可以是一天一次、一周一次、或一个月一次给予的单次剂量，持续时间通过主治医师或兽医确定。可以采用本发明的化合物给予另外的活性剂。
本申请中使用的“药学上可接受的”，例如涉及盐和制剂组分例如载体，是指对患者没有不利并且可与其他成分、活性剂、盐或组分相容的那些盐和组分。药学上可接受的包括“兽药上可接受的”，并因此独立地包括人类和非人类哺乳动物应用。
“抑制”是指通常接受的含义，其包括预防地治疗患有软骨侵蚀的患者和制止和/或治疗患者中存在的软骨侵蚀。因此，本方法包括医学治疗和/或预防性治疗，视情况而定。
本文使用的术语“给药”是指为患者给予有效量的本发明化合物。给药可以通过各种方式包括口服给药、肠胃外给药例如注射（肌肉内、皮下、静脉内、腹膜内）等；或局部施药，例如采用或不采用经皮渗透进行。
本发明的化合物抑制聚蛋白多糖酶，并因此在治疗关节炎中，特别是对于治疗OA优选的有利用途。本文中使用的术语“有效量”是指本发明的化合物，即式I，其能够或有效用于治疗或缓解本文所述的各种病理学条件的症状的量。理解为通过医师考虑患者相对环境和情况，例如年龄、体重、疾病的进展和严重度确定实际给予的化合物的量。本发明的化合物优选配制成通过各种路径给予的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服给药，例如以片剂、胶囊剂、溶液剂、或混悬剂形式。
因此，本发明的另一方面为包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。药学上的盐的实例可以在S. M. Berge, 等人, “Pharmaceutical Salts,”J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)和“A Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties, Selection, and Use”, Wermuth, C. G.和Stahl, P. H. (编) VerlagHelvtica Chimica Acta, 2002中发现。例如，本发明化合物可以与药学上可接受的赋形剂、稀释剂、或载体一起配制，并形成片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、粉剂等。药物组合物和制备它们的方法是本领域中已知的，并且实例可以在Remington, “The Science andPractice of Pharmacy” (A. Gennaro, 等人编 第19版. Mack Publishing Co. 1995)中发现，其并入本文中作为参考。制剂可以通过各种方式包括口服给药、肠胃外给药例如注射（肌肉内、皮下、静脉内、腹膜内）等；或局部施药，采用或不采用经皮渗透给药。在包含本发明化合物的制剂中可以包括另外的活性剂。
除了药学上可接受的盐之外，本发明中可以包括其他盐。它们可以充当化合物纯化中或制备其他药学上可接受的盐中的中间体，或可用于识别、表征或纯化。
本发明化合物可以发现用于治疗关节炎和伴随的后遗症的有利用途。本文中使用的术语关节炎包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、幼年型类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、痛风、硬皮症、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎(OA)、和赖特尔综合症（反应性关节炎）。本发明化合物可以在治疗骨关节炎(OA)中发现特别有利的用途。
当与另一活性剂，例如抗炎剂或舒缓疼痛的试剂组合使用时，该活性剂可以是甾族或非甾族试剂。本发明化合物和其他活性剂可以单一制剂或以独立制剂形式同时给药。或者，本发明化合物和其他试剂可以相继地或按需要给药于患者。
如本文所使用的，以下术语具有所示含义：“n-BuLi”是指正丁基锂；“DCM”是指二氯甲烷；“Dibal-H”是指二异丁基氢化铝；“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲亚砜；“EDTA”是指乙二胺四乙酸；“EtOAc”是指乙酸乙酯 ；“Et2O”是指乙醚；“EtOH”是指乙醇；“Ex”是指实施例；“IPA”是指异丙醇；“LDA”是指二异丙基氨基锂；“MeOH”是指甲醇；“Prep”是指制备例；“t-boc或boc”是指叔丁氧基羰基；TFA是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；本文中使用的“X”是指卤素，即I、Br、Cl、或F；“IC50”是指对于试剂而言能够产生最大抑制响应的50%的该试剂浓度。
根据本发明的化合物可以根据以下实施例中所述的反应制备。
制备例1
(5R)-5-(氨基甲基)-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐
步骤1: N-[2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在90 min的时间段内，在0 ℃下，向Boc-Gly-OH (4250g, 24.26 mol), N,O-二甲基羟胺-HCl(2839g, 29.10 mol)和DMAP(297g, 2.43 mol)在二氯甲烷(36 L)中的溶液中加入三乙胺 (5.54 L)，然后加入EDC 盐酸盐 (5674g, 29.60 mol)。在0℃下搅拌该混合物1小时，然后温热至室温，持续24小时。将该反应混合物冷却至0 ℃，采用1.0M HCl淬灭至pH3 至4，在室温下搅拌20min，然后使其静置并分离。相继用1.0M HCl (15L), 水(15.0 L)和盐水(8.0 L)洗涤有机相，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液以提供白色固体形式的标题化合物(4985 g; 94%收率)。
步骤2: N-(2-环丙基-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在-30 ℃下，在60 min的时间段内，通过加料漏斗向N-[2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯 (2,455.3 g, 11.25 mol)在THF (9.0 L)中的溶液中加入2.0M 异丙基氯化镁/THF (5.34 L, 10.69 mol)，从而使内部温度不超过0 ℃。然后将该混合物缓慢温热至10 ℃，在1小时的时间段内，通过加料漏斗加入0.5M 环丙基溴化镁/THF(27.0 L, 13.50 mol)。在室温下搅拌该混合物24小时。将该混合物冷却至0 ℃并用1.0MHCl淬灭至pH 5-6，然后温热至室温并用EtOAc (12 L和10 L)萃取。相继用水(10 L)和盐水(8 L)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下使滤液蒸发，以获得2.24 kg(100%收率)浅黄色油形式的标题化合物，其直接用于下一步。
步骤3: N-[(4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在65 ℃下，搅拌化合物N-(2-环丙基-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯 (4204 g,约21.10 mol), KCN (1786 g, 27.43 mol)和(NH4)2CO3 (4866 g, 50.64 mol)在甲醇(16.0 L)和去离子水(19.5 L)中的混合物72小时。在减压下浓缩该混合物以除去大部分甲醇，然后用EtOAc (5 x 20L)萃取。用盐水(8.0 L)洗涤有机相，经Na2SO4干燥并过滤。将合并的滤液分成两等份。将每份浓缩成15 L的体积，并在室温下使其静置过夜。过滤沉淀物并用EtOAc (3 x 1.0 L)洗涤。合并所得的白色固体，在真空下在45 ℃下干燥3天以获得标题化合物(3605 g, 64.3 %收率)。
步骤4: N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的 分离
可以使用手性柱分离N-[(4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的对映异构体。柱：11x33 cm Chiralpak AD®, 20 μm; 流速/检测: 800 mL/min/230 nm; 流动相:甲醇。
步骤5: (5R)-5-(氨基甲基)-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐的合成
在6 ℃下，将N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯 (310g, 1151 mmol)溶解在MeOH (3.1 L)中。添加4M HCl/二氧杂环己烷(310 mL)并温热该混合物至25 ℃。在搅拌22小时之后，添加第二份4M HCl/二氧杂环己烷(110 mL)并再另外连续搅拌16小时。然后使该反应静置无搅拌持续2天。然后用甲苯(6 L)稀释该混合物。通过过滤该混合物收集白色固体形式的标题化合物(180 g)。
实施例1
(2R)-N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]-2-甲基-3-[4-(三氟 甲基)苯基]丙酰胺
式Ic
通过使用丙酰氯代替丁酰氯可以将基本上在实施例2中记载的合成用于制备上述化合物。
实施例2
(2R)-N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]-2-[[4-(三氟甲基) 苯基]甲基]丁酰胺
式Ie
步骤1: (4S)-4-苄基-3-丁酰基-噁唑烷-2-酮的合成
向3颈RBF (圆底烧瓶)中加入二氯甲烷(2.4 L), (S)-4-苄基-2-噁唑烷酮 (200g, 1.13 mol)和N,N-二甲基- 4-氨基吡啶, (13.6 g; 111.32 mmol)。在冰水浴中冷却该烧瓶，并在0°C下逐滴加入三乙胺 (472 mL; 3.39 mol)。然后经3小时向所得溶液中逐滴加入丁酰氯(152.2 mL; 1.46 mol)，同时保持温度低于5 °C。然后过滤该反应，用1M HCl(aq.)(500 ml x 1)和饱和NaHCO3 (500 ml x 1)洗涤滤液。经Na2SO4干燥有机相，过滤，并浓缩以获得标题化合物(275 g, MS:[M+H]+= 248.1 m/z)。
步骤2: (4S)-4-苄基-3-[(2R)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酰基]噁唑烷-2- 酮的合成
在N2下，向3颈的5L RBF中加入THF (2 L)和(4S)-4-苄基-3-丁酰基-噁唑烷-2-酮(270 g 1.09 mol)。在丙酮干冰浴中将所得溶液冷却至-68°C。经1.5小时向该冷溶液中逐滴加入双（三甲基甲硅烷基）氨基钠(1320 mL的1M THF溶液; 1.32 mol)，同时将内部温度保持在-68至-60 °C。在添加完成之后，在-68 °C下搅拌该反应30 min。然后经30 min在-68°C下向该冷溶液中加入4-三氟甲基苄基溴 (278 g; 1.16 mol)/THF (1 L)。在1.5 h之后，将该反应倾倒入1 M HCl中。用乙酸乙酯(3Lx1)萃取该混合物。合并萃取液并用NaHCO3水溶液 (2Lx1)和盐水(2Lx1)洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩。在15 °C下用EtOH (600mL)研磨该固体。过滤提供固体形式的标题化合物(270 g, MS:[M+H]+ = 406 m/z)。
步骤3: (2R)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸的合成
向3颈RBF中加入四氢呋喃(4.2 L)和水(0.8 L)。添加(4S)-4-苄基-3-(2-(苄基氧基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)噁唑烷-2-酮 (250 g; 616.65 mmol)，将该溶液冷却至0°C。经45 min逐滴加入过氧化氢(4.93 mol; 500.30 mL)。经1小时逐滴添加1.2L水中的LiOH (1.08 mol; 45.28 g)。然后在2 °C下搅拌所得混合物1小时。将硫酸钠(2.47 mol;310.90 g)溶解于2 L水中，经1 h逐滴加入所得溶液至该反应混合物中。在添加完成之后，用DCM (2 x 2 L; 1 Lx 1)洗涤混合物。然后用浓HCl (100 ml)酸化水相至pH=1。用EA(2Lx2)萃取所得悬浮液。合并有机萃取液，用Na2SO3溶液(2Lx1)和盐水I (2Lx1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤以获得标题化合物(140 g, MS:[M+H]+ = 247 m/z)。
步骤4: (2R)-N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]-2-[[4-(三 氟甲基)苯基]甲基]丁酰胺 (实施例2)的合成
式Ie
在氮气气氛下，在环境温度下，向3颈RBF (2L)中添加二氯甲烷(996 mL), 二甲基甲酰胺(200 mL), (2R)-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丁酸 (53 g, 215 mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(215 mmol; 81.84 g)。向该混合物中一次性添加N,N-二甲基-乙胺(1.08 mol; 116.80 mL) 。将该混合物搅拌30 min。向所得溶液中一次性加入(5R)-5-(氨基甲基)-5-环丙基-咪唑烷-2,4-二酮 盐酸盐 (237 mmol;49 g)。搅拌所得溶液2.5 h。然后停止搅拌，并使该混合物向空气敞开静置16小时。然后用EtOAc (200 mL)稀释该反应混合物，用2M HCl(aq.)、(200 ml x2), 5% NaHCO3 (aq.)(200ml x2)和盐水(500 mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤并浓缩成油。用CH2Cl2 (250 mL)稀释该油，导致白色固体沉淀出来。通过过滤收集该固体，用石油醚 (100 mL x2)洗涤以提供标题化合物(55 g; MS:[M+H]+ = 398 m/z)。
实施例3
(2S)-2-环丙基-N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]-3-[4-(三 氟甲基)苯基]丙酰胺
式Ik
通过使用2-环丙基乙酰氯代替丁酰氯可以将基本上在实施例2中记载的合成用于制备上述化合物。
实施例4
(2S)-N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]-3-甲基-2-[[4-(三 氟甲基)苯基]甲基]丁酰胺
式Ii
通过使用3-甲基丁酰氯代替丁酰氯可以将基本上在实施例2中记载的合成用于制备上述化合物。
实施例5
N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]甲基]-2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲 基)苯基]丙酰胺
实施例Im
步骤1: (E)-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸酯的合成
在氮气气氛下将2-二乙氧基磷酰基丙酸乙酯 (5.24g, 22 mmol)和4-(三氟甲基)苯甲醛 (3.48g, 20 mmol)溶解在干THF (50 mL)中。冷却所得溶液至0 °C。小心添加60%wt NaH (960 mg, 24 mmol)。使其温热至环境温度并搅拌12小时。浓缩该反应。使用快速层析法(5% EtOAc/石油醚)纯化残余物以提供标题化合物(4.18 g)。
步骤2: 2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯的合成
在氮气下，将(E)-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯 (2.58 g, 10mmol)溶解于10 wt% Pd-C(258 mg)/MeOH (20 mL)在RBF中的悬浮液中，因为暴露Pd-C至氧气可以导致燃烧。小心用氢气吹扫烧瓶并在氢气(1 Atm)下搅拌所得混合物16小时。用氮气吹扫烧瓶，将溶剂脱气以在暴露于空气之前除去全部氢气。通过硅藻土垫过滤该悬浮液。浓缩滤液以提供标题化合物(2.39 g)
步骤3: 2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯的合成
在-78 °C下，向LDA (2.9 mL 2 M)在THF (30 mL)中的溶液中加入2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯 (1 g, 3.85 mmol)。搅拌10 min，然后添加碘甲烷(1.48 g,10.4 mmol)，并再另外搅拌15 min。用10 mL的1 N HCl淬灭该反应并使其温热至环境温度。用EtOAc (50 mL)萃取。用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。使用快速层析法(5 % EtOAc/石油醚)纯化残余物以提供标题化合物(475 mg)。
步骤4: 2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸的合成
将2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(400 mg, 1.46 mmol)溶解在MeOH (2 mL)中，并添加NaOH水溶液(3 mL 3 N)。加热至80 °C并搅拌3小时。冷却至环境温度并用1 N HCl酸化直到pH ≈ 4。用EtOAc萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以提供标题化合物(272 mg)。
步骤5: N-[[(4R)-4-环丙基-2,5-二氧代-咪唑烷-4-基]甲基]-2,2-二甲基-3- [4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的合成
实施例Im
向胺(205 mg, 1 mmol)在15 mL干乙腈中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(387mg, 3 mmol)。向所得溶液中添加2,2-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸 (246 mg, 1mmol), EDCI (229 mg, 1.2 mmol), 和HOAT (163 mg, 1.2 mmol)。在环境温度下搅拌12小时。使用制备型HPLC以分离标题化合物(282 mg)。
出于示例的目的提供以下分析方案和结果，进一步论证本发明的化合物和/或方法的使用和效果，并非意在以任何方式限制。在以下分析中使用的所有配体、放射性标记、溶剂、和试剂从商业来源容易地获得，或可以通过本领域技术人员容易地合成。
进行聚蛋白多糖酶结合分析以论证包含在本发明中的化合物展现出对聚蛋白多糖酶的亲和力。更具体地，本发明的优选化合物展现出对聚蛋白多糖酶改进的亲和力，如通过它们在ADAMTS-4和ADAMTS-5 AlphaScreen分析中的结合亲和力示例的。
已知基质金属蛋白酶(MMP)包括在包括组织重构、脱落酶活性和内吞作用的几种内稳定过程中。在临床上测试的宽谱MMP抑制剂与纤维素增生和关节僵直和集体称为肌骨骼综合症(MSS)的相关副作用相关联。因此，通常期望聚蛋白多糖酶相对于MMP的选择性。类似地，对于ADAMTS家族，几个成员与不同于期望的聚蛋白多糖酶抑制的重要功能相关联。本发明化合物还展现出在血浆中的功效（即抑制ADAMTS-4和ADAMTS-5）和/或ADAMTS-4和ADAMTS-5相对于MMP-2和MMP-14的提高的选择性。
ADAMTS-4和ADAMTS-5 AlphaScreen分析：
可以通过使用聚蛋白多糖酶ADAMTS-4和ADAMTS-5 AlphaScreen分析(Miller J.A., 等人.Anal. Biochem. 2003, 314, 260-265)采用以下修饰评价本发明化合物：通常将3或4 nM ADAMTS-4或2.1 nM ADAMTS-5与80 nM 43-mer 肽底物 +/- 抑制剂 (1%最终DMSO浓度)一起在室温下白色非结合表面96孔板中孵育3小时(Corning 3990)。将抑制剂连续稀释3倍，并以最高达约100 μM的最后的起始浓度进行测试。然后，采用含有EDTA (62.5mM), 50 mM 三(羟甲基)氨基甲烷 (Tris), (pH 7.5), 10 mM 氯化钙, 100 mM 氯化钠,0.2% Brij® 35 (主要组分为聚氧乙烯(23)月桂醚), 0.1% 牛血清白蛋白 (BSA), BC3单克隆抗体杂种瘤上清液 (1:2000最终稀释), 链霉亲和素缀合的供体珠和抗小鼠IgG缀合的受体珠 (15 μg/mL 两种珠的最终浓度)的混合物淬灭该分析。用铝箔带覆盖板并使所述结合孵育过夜。然后在来自Perkin Elmer的AlphaScreen Fusion Alpha读数器上读板。使用ActivityBase™软件(IDBS Alameda, CA)分析数据。针对纯化的狗ADAMTS-4酶使用类似分析。在下表1中提供本发明代表性化合物的数据。
表1
大鼠和狗血浆漂移AlphaScreen分析
修饰该AlphaScreen分析以包括在对抗50% Lewis大鼠血浆存在下ADAMTS-5的抑制剂的测试从而确定血浆蛋白结合对抑制剂功能的效果。计算在50% Lewis大鼠血浆中对抗ADAMTS-5的抑制剂的IC50相比于缓冲剂中的抑制剂的IC50的比率并描述为抑制剂的血浆漂移。以同样的方式使用10 nM ADAMTS-5代替2.1 nM完成该分析。在25%狗血浆存在下对狗ADAMTS-4使用类似分析。在下表2中提供本发明代表性化合物的数据。
表2
MMP-2活性的体外荧光分析
使用连续分析，其中底物为含有荧光基团(7-甲氧基香豆素, Mca)的合成肽，其被能量淬灭，转化成2,4-二硝基苯基。底物为肽Mca-PQGL-(3-[2,4-二硝基苯基]-L-2,3-二氨基丙酰基)-AR-OH。当肽通过MMP裂开时，观察到荧光的大幅度提高。用于此分析的酶源为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的全长重组体人pro-MMP-2，其随后通过有机汞制剂化合物4-氨基苯基 乙酸汞 (APMA)活化。通过脱盐柱(MMP-2 Calbiochem®目录号PF023)除去APMA。分析缓冲液由100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2和10 μM人血清白蛋白构成。96-孔板的每个孔由100 μL反应混合物构成，所述反应混合物由分析缓冲剂MMP(最终浓度0.2 nM, 通过稀释在分析缓冲剂中制备), 和不同浓度的抑制剂(通过使用10点或11点稀释方案在96-孔聚丙烯板中在DMSO中连续稀释给定的抑制剂制备)构成。通过添加底物至最终浓度20 μM引发酶反应。分析中的最终DMSO浓度为1.0%。在室温下将板孵育2-4小时，在室温下采用荧光板读数器（激发滤光器320和发射滤光器436）在LJL Analyst®或Wallac Envision®上确定底物裂解。
通过使用ActivityBase®软件程序vs. 5.3使用4参数拟合模型方程205分析数据，从其生成相对IC50。从未被抑制剂处理但具有酶、底物和1.0% DMSO的孔计算最大信号。从仅具有缓冲剂（无酶）、底物和1.0% DMSO的孔计算最小信号。
其他MMP活性的体外荧光分析
将基本上与上述MMP-2分析相同或如本领域已知的程序用于其余MMP分析。例如，对于MMP-14，酶源是通过活化从周质纯化的酶的重组体可溶性形式产生的MMP-14 (MT1-MMP)催化区。其由成熟人MT1-MMP (Calbiochem®目录号475935)的氨基酸残余物Tyr89至Gly265构成。每个孔的最终浓度为0.5 nM代替MMP-2分析中的0.2 nM。在下表3中提供本发明代表性化合物的数据。
表3
大鼠中的MIA注射PD模型
可以使用Swearingen等人, Osteoarthritis and Cartilage 18 (2010) 1159-1166中所述的分析。在50 ul无菌0.9%盐水中以3 mg在使用当天新鲜制备MIA (Sigma, 目录号# I2512, 钠盐)。在第0天，使7-8-周龄雄性Lewis大鼠麻醉并用MIA关节内注射到右膝（以诱导内生聚蛋白多糖酶活性和释放聚集蛋白聚糖到滑液中）和盐水到左膝（对侧）。从第3天开始每天两次口服给予聚蛋白多糖酶抑制剂(3, 10或30 mg/kg)或媒介物[1%羟乙基纤维素 (HEC); 0.25% Tween 80; 0.05% 止泡剂]。在第7天进行化合物的单次给药，4小时后处死动物，采用200 ul盐水灌洗膝关节。使用NITEGE夹心酶联免疫吸附实验(NITEGEsandwich ELISA)对滑液灌洗分析聚集蛋白聚糖的聚蛋白多糖酶裂解的片段。基于采用聚蛋白多糖酶消化的大鼠聚集蛋白聚糖生成的标准曲线测定存在于滑液灌洗中的聚集蛋白聚糖片段的量。使用Dunnett测试进行统计分析。
夹心酶联免疫吸附实验分析：对于NITEGE ELISA，在4C下，将NITEGE单克隆抗体固定在白色高结合ELISA板(Nunc)过夜。在阻断之后，将大鼠滑液灌洗样品添加至板，并捕获具有C-端NITEGE序列的片段。使用HRP-缀合的HABR单克隆抗体检测捕获的片段。使用Supersignal ELISA femto最大敏感性底物(Pierce)测试ELISA信号并在Victor光度计上读数。基于采用聚蛋白多糖酶消化的大鼠软骨肉瘤聚集蛋白聚糖(在抗体稀释缓冲剂中稀释的850 mg/ml储液)生成的标准曲线测定存在于样品中的聚集蛋白聚糖片段的量。数据存在于表4中。
表4
在骨关节炎狗中血浆生物标记物ARGN的研究
本研究的目的是确定每日口服给药持续21天之后的血浆生物标记物ARGN在骨关节炎(OA)狗中对剂量范围内的本发明化合物的响应。在本研究中涉及十六(16)只≥8岁龄的成年实验室Beagle狗（具有在髋关节中的OA的射线照相术证据）和4个年龄相当的没有OA的对照Beagle狗。
在开始剂量给药之前，在第30、28、和26天，从所有狗收集基线血浆ARGN浓度的血液样品。患有OA的16只狗通过它们的平均基线血浆ARGN浓度随机分批至4个处理组中的1组中：安慰剂，0.1, 1, 和10 mg/kg实施例2化合物。将4个年龄相当的没有OA的对照狗全部分配至安慰剂处理组。在第0天开始，根据它们的分配的处理组，狗接受溶液剂/混悬剂中的实施例2化合物的每天一次口服填喂给药持续3周。在第一次剂量给药之前和每周3次持续另外4周（第28天）收集血浆ARGN和实施例2化合物浓度的血液样品的测定结果。在最后剂量给药（第20天）之前和之后1, 2, 6, 12和24小时收集另外的血浆ARGN和实施例2化合物浓度的血液样品的测定结果。使用夹心酶联免疫吸附实验程序通过免疫分析确定血浆ARGN浓度，并使用LC-MS/MS方法确定实施例2化合物血浆浓度。计算血浆ARGN和实施例2化合物浓度的概括统计，进行实施例2化合物浓度的非区室化PK分析。
在分别为0.1, 1, 和10 mg/kg的实施例2化合物的每日剂量之后，以平均第21天抑制为33.8%、70.7%、和80.3%的给药响应的方式抑制血浆ARGN浓度。正常的和OA安慰剂处理的狗中的ARGN抑制相对低，范围为-1.30%至13.4%。ARGN浓度在正常和OA安慰剂狗之间基本上没有不同。实施例2化合物血浆浓度以次比例(sub-proportional)方式随剂量增大，并且快速实现稳态谷浓度。证实了增大剂量和全身性暴露实施例2化合物导致血浆ARGN浓度的抑制提高。因此，在每天一次口服给药之后，实施例2化合物抑制天生患OA的狗中的其目标聚蛋白多糖酶。
通过以下条款描述本发明。
1. 具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
式I
其中R1选自甲基, 乙基, 丙基, 二甲基, 和环丙基。
2. 根据条款1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ia, 或
式Im。
3. 根据条款1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ib。
4. 根据条款3的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ic。
5. 根据条款1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Id。
6. 根据条款5的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ie。
7. 根据条款1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式If。
8. 根据条款7的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ig。
9. 根据条款1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ih。
10. 根据条款9的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ii。
11. 根据条款1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ij。
12. 根据条款11的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ik。
13. 根据条款1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Il。
14. 根据条款13的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Im。
15. 一种药物组合物，其包含根据条款1至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
16. 条款15的药物组合物，其中所述组合物包含至少一种另外的活性剂。
17. 条款15或16的药物组合物，其中所述组合物为人用药物组合物。
18. 条款15或16的药物组合物，其中所述组合物为兽用组合物。
19. 条款15至18任一项的药物组合物，其中所述药物组合物适合口服给药。
20. 条款15至19任一项的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、胶囊剂、溶液剂、或混悬剂的形式。
21. 对有此需要的患者治疗关节炎的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的根据条款1至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
22. 条款21的方法，其中对所述患者给予至少一种另外的活性剂。
23. 条款21或22的方法，其中所述患者为人。
24. 条款21或22的方法，其中所述患者为狗。
25. 条款21至24任一项的方法，其中所述给药为口服给药。
26. 条款21至25任一项的方法，其中使用片剂、胶囊剂、溶液剂、或混悬剂形式的所述化合物进行所述给药。
27. 对有此需要的患者抑制软骨侵蚀的方法，所述方法包括向所述患者给予有效量的根据条款1至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
28. 条款27的方法，其中对所述患者给予至少一种另外的活性剂。
29. 条款27或28的方法，其中所述患者为人。
30. 条款27或28的方法，其中所述患者为狗。
31. 条款27至30任一项的方法，其中所述给药为口服给药。
32. 条款27至31任一项的方法，其中使用片剂、胶囊剂、溶液剂、或混悬剂形式的所述化合物进行所述给药。
33. 根据条款1至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
34. 根据条款1至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗关节炎。
35. 根据条款1至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制软骨侵蚀。
36. 根据条款1至14任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途。
37. 条款36的用途，其中所述药物用于治疗关节炎。
38. 条款36或37的用途，其中所述药物用于抑制软骨侵蚀。
39. 条款36至38任一项的用途，其中所述药物组合物适合口服给药。
40. 条款36至39任一项的用途，其中所述药物为片剂、胶囊剂、溶液剂、或混悬剂的形式。

Claims (8)

1.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
式I
其中R1选自甲基, 乙基, 丙基, 二甲基, 和环丙基。
2.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
式Ia
其中R1选自甲基, 乙基, 丙基, 二甲基, 和环丙基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ib;
式Id;
式If;
式Ih;
式Ij；或
式Il。
4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ic;
式Ig;
式Ii;
式Ik；或
式Im。
5.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有下式：
式Ie。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
7.根据权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗有此需要的患者的关节炎的药物的用途。
8.根据权利要求1至5任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于抑制有此需要的患者的软骨侵蚀的药物的用途。
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