CN104557614B - 一种胺的还原方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于班布特罗的生产中的杂质对照品的制备方法，属于制药技术领域。所述方法包括：原料在酸和催化剂存在下，通入氢气还原，得到产物，所述酸为盐酸，磷酸，磷酸，乙酸，甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，苹果酸等；所述氢气的压力不高于180kPa。
Description
技术领域
本发明涉及一种胺的还原方法，具体涉及一种用于盐酸班布特罗生产中质量控制的杂质对照品的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
盐酸班布特罗，是β2受体激动剂特布他林的前药，在体内可代谢为特布他林，从而使支气管平滑肌松弛；具有平喘作用，还具有抑制肥大细胞释放炎症介质的作用；在临床上用于治疗哮喘，肺气肿，支气管炎等。
化合物(1)，其结构如式(1)所示，
化合物(1)是盐酸班布特罗生产中需要控制的一种杂质；制备得到化合物(1)以作为杂质对照品，用于盐酸班布特罗的生产中的质量控制，需要研究其制备方法。现有技术中，可以使用如下所示的化合物(01)与叔丁基胺在丙酮、三乙胺存在下反应制备，但其收率较低，获得的产物杂质也较多，不适于杂质对照品的制备：
发明内容
发明概述
本发明提供了一种制备化合物(1)的方法，其方法简便，可以获得高质量的产物，可以用于生产中杂质对照品的制备。
发明详述
本发明提供了一种制备化合物(1)的方法，其包括：化合物(02)在酸存在下，在有机溶剂中，在加入催化剂条件下，通入氢气还原脱去苄基，制得化合物(1)，如下式所示：
在化合物(02)经过氢气还原制备化合物(1)过程中，发明人发现，加入酸，有助于脱去苄基并且可避免过度还原而降低目标产物的生成。
所述酸为盐酸，磷酸，磷酸，乙酸，甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，苹果酸，或其组合等。
所述酸与化合物(02)的摩尔比为0.8:1-3:1。在一些实施方式中，所述酸与化合物(02)的摩尔比为2.5:1-3:1。在一些实施方式中，所述酸与化合物(02)的摩尔比为0.8:1-1:1。
在一些实施方式中，所述酸为盐酸。在一些实施方式中，所述酸为乙酸。在一些实施方式中，所述酸为三氟乙酸。
在还原过程中，还需要控制通入的氢气的压力以避免过度还原；所述氢气压力不高于200kPa。在一些实施方式中，所述氢气的压力不高于180kPa。在一些实施方式中，所述氢气的压力为65kPa-170kPa。在一些实施方式中，所述氢气的压力为100kPa-150kPa。
所述氢气还原反应的时间为0.2小时-1小时。
在化合物(02)还原为化合物(1)的反应中，需要加入催化剂，可以使用的催化剂有钯碳(Pd/C)，二氯化镍，雷尼镍等。
所述催化剂与化合物(02)的质量比为0.01:1-0.2:1。在一些实施方式中，所述催化剂与化合物(02)的质量比为0.03:1-0.1:1。
在一些实施方式中，所述催化剂为钯碳。在一些实施方式中，所述催化剂为二氯化镍。
所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，或其组合。所述有机溶剂的用量按照化合物(02)的质量计算，每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为10mL-25mL。在一些实施方式中，每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为12mL-20mL。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为甲醇。
在一些实施方式中，化合物(02)在加入盐酸和钯碳条件下，在甲醇中，经过氢气还原为化合物(1)；所述酸与化合物(02)的摩尔比为2.5:1-3:1，所述氢气的压力为100kPa-150kPa。
在一些实施方式中，化合物(02)在加入乙酸和二氯化镍条件下，在甲醇中，经过氢气还原为化合物(1)；所述酸与化合物(02)的摩尔比为2.5:1-3:1，所述氢气的压力为100kPa-150kPa。
在一些实施方式中，制备化合物(1)的方法还包括：化合物(01)与苄基叔丁胺在酮类溶剂中反应，制得化合物(02)：
所述酮类溶剂为丙酮，丁酮，或其组合。每一克化合物(01)，酮类溶剂的用量为5mL-25mL。在一些实施方式中，每一克化合物(01)，酮类溶剂的用量为8mL-20mL。
化合物(01)与苄基叔丁胺的投料摩尔比为1:2-1:3。
化合物(01)与苄基叔丁胺反应的反应温度为50℃-80℃。在一些实施方式中，化合物(01)与苄基叔丁胺反应的反应温度为55℃-65℃。
化合物(01)与苄基叔丁胺反应，在反应完毕后，对反应液进行降温，浓缩等处理，制得化合物(02)粗品；粗品经过重结晶，得到化合物(02)产物。所述重结晶的溶剂为异丙醇和石油醚，且异丙醇和石油醚的体积比为1:5-1:7，每一克化合物(01)，使用异丙醇1mL-3mL。
在一些实施方式中，化合物(01)与苄基叔丁胺在丙酮中，在55℃-65℃反应，反应完毕后，反应液降温至室温后过滤，所得滤液浓缩，得到化合物(02)粗品，粗品经过异丙醇和石油醚重结晶，得到化合物(02)产物；其中，异丙醇和石油醚的体积比为1:5-1:7，每一克化合物(01)，使用异丙醇1mL-3mL。
在一些实施方式中，化合物(01)与苄基叔丁胺在丙酮中，在55℃-65℃反应，反应完毕后，反应液降温至室温后过滤，所得滤液浓缩，得到化合物(02)粗品，粗品经过异丙醇和石油醚重结晶，得到化合物(02)产物；每一克化合物(01)，使用2mL异丙醇和12mL石油醚。
在一些实施方式中，制备化合物(1)的方法包括：化合物(01)与苄基叔丁胺在丙酮中，在55℃-65℃反应，反应完毕后，反应液降温至室温后过滤，所得滤液浓缩，得到化合物(02)粗品，粗品经过异丙醇和石油醚重结晶，得到化合物(02)；化合物(02)在加入盐酸和钯碳条件下，在甲醇中经过氢气还原为化合物(1)；所述酸与化合物(02)的摩尔比为2.5:1-3:1，所述氢气的压力为100kPa-150kPa。
本发明所述方法能够简便地获得高纯度的化合物(1)，可用于杂质对照品的制备中。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，kPa为千帕。
本发明中，室温指温度为20℃-30℃。
实施例1
室温下向反应瓶中加入化合物(01)5.0g，丙酮50mL，搅拌；将苄基叔丁胺5.0g溶于15mL丙酮中，滴加入上述反应液。升温至60℃，搅拌18小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得7.5g粗品，该粗品用10mL异丙醇和60mL石油醚重结晶得化合物(02)5.2g，纯度：98.0％。
室温下向反应瓶中加入化合物(02)1.0g，加入15mL甲醇，搅拌，加入6moL/L的盐酸溶液1mL，加入Pd/C50 mg，通入138kPa的氢气，搅拌反应45分钟。停止通入氢气，将反应液过滤，滤液浓缩，得化合物(1)0.84g，纯度：95.7％。
实施例2
室温下向反应瓶中加入化合物(01)15.0g，丙酮150mL，搅拌；将苄基叔丁胺15.1g溶于75mL丙酮中，滴加入上述反应液。升温至60℃，搅拌18小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液浓缩得20.0g粗品，粗品用25mL异丙醇和180mL石油醚重结晶得化合物(02)15.7g，纯度：98.2％。
室温下向反应瓶中加入化合物(02)10.0g，加入150mL甲醇，搅拌，加入6moL/L的盐酸溶液10mL，加入Pd/C 600mg，通入145kPa的氢气，搅拌反应40分钟。停止通入氢气，将反应液过滤，滤液浓缩，得化合物(1)8.5g，纯度：95.7％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (4)
1.一种制备化合物(1)的方法，包括：化合物(02)在酸存在下，在有机溶剂中，在加入催化剂条件下，通入氢气还原脱去苄基，制得化合物(1)，
其中，所述酸为盐酸，盐酸与化合物(02)的摩尔比为2.5:1-3:1；所述催化剂为钯碳，二氯化镍，或雷尼镍；所述氢气的压力为100kPa-150kPa；所述氢气还原的时间为0.2小时-1小时。
2.根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，化合物(02)在盐酸存在下，在甲醇中，在加入钯碳条件下，通入压力为100kPa-150kPa的氢气还原脱去苄基，制得化合物(1)，所述盐酸与化合物(02)的摩尔比为2.5:1-3:1。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，还包括：化合物(01)与苄基叔丁胺在丙酮中，在55℃-65℃反应，反应完毕后，反应液降温至室温后过滤，所得滤液浓缩，得到化合物(02)粗品，粗品经过异丙醇和石油醚重结晶，得到化合物(02)产物；其中，异丙醇和石油醚的体积比为1:5-1:7，每一克化合物(01)，使用异丙醇1mL-3mL；
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