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CN104519878A - 用于治疗顽固性或难治性抑郁症的艾氯胺酮 - Google Patents

用于治疗顽固性或难治性抑郁症的艾氯胺酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗顽固性抑郁症或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用作为单一疗法或作为具有至少一种抗抑郁药的组合疗法的治疗学上有效量的艾氯胺酮。

Description

用于治疗顽固性或难治性抑郁症的艾氯胺酮
相关专利申请的交叉引用
本专利申请要求于2012年3月12日提交的美国临时专利申请序列号61/609,641和于2012年3月13日提交的美国临时专利申请序列号61/610,058的利益，所述专利申请全文以引用方式并入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及用于治疗顽固性抑郁症或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用作为单一疗法或作为具有至少一种抗抑郁药的组合疗法的治疗学上有效量的艾氯胺酮。
背景技术
重性抑郁障碍定义为对于精神病障碍或双相障碍没有更好解释的更严重的抑郁发作之一的存在。重性抑郁发作的特征在于在相同2周周期期间符合下述标准中的五个或更多，所述标准代表功能中的变化，并且包括至少抑郁/悲伤的情绪或兴趣和快乐的丧失，漠不关心或冷漠，或易怒，并且通常与多个植物神经系统功能的变化相关联，包括睡眠模式、食欲和体重、运动性激动或迟缓、疲劳、注意集中和决策障碍、羞愧感或罪恶感、以及死亡或濒临死亡的想法(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版-TR，American Psychiatric Association，2004年；Harrison’s Principles of Internal Medicine，2000年)。抑郁发作的症状包括情绪低落；在一天的大部分时间内对于全部的活动或几乎全部活动的兴趣或快乐显著减少；在未节食时的重量减轻或重量增加，或者几乎每一天食欲降低或增加；几乎每一天失眠或嗜睡；几乎每一天精神运动性激动或迟缓；几乎每一天疲劳或精力缺乏；几乎每一天无价值感或者过度或不适当的罪恶感；几乎每一天思考或注意集中能力的减退或者犹豫不决；经常思考死亡，经常的无具体计划的自杀想法，或者自杀企图或具体的自杀计划。此外，症状引起临床上显著的痛苦或者社会、职业或其他重要功能领域中的障碍。(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版-TR,American Psychiatric Association，2004年)
单相抑郁症的目前治疗选项包括使用多类药物的单一疗法或组合疗法，所述药物包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁药(TCA)、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、“天然产物”(诸如卡瓦根(Kava-Kava)、圣约翰草(St.John’sWort))、饮食补充剂(诸如s-腺苷甲硫氨酸)及其它。更具体地，在抑郁症治疗中使用的药物包括但不限于丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、安非他酮、氯米帕明、氟西汀、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、帕罗西汀、噻奈普汀、萘发扎酮、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、瑞波西汀、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺和/或吗氯贝胺。当抑郁症和焦虑症共存时诸如焦虑性抑郁症，还使用这些试剂中的几种包括但不限于5-羟色胺再摄取抑制剂。
在临床中，最初开出抗抑郁药治疗处方的抑郁患者的40-50％未经历抑郁症状的及时缓解。该组典型地为1级难治性抑郁症，即未能证实对“足够”治疗试验(即，足够持续时间的足够治疗强度)的“足够”应答。此外，大约30％的抑郁患者对至少两种抗抑郁药治疗包括组合治疗仍保持为部分地或完全地难治性的。难治性抑郁症的治疗越来越多地包括使用药理学药剂治疗的增强策略，所述药理学药剂诸如抗精神病药(诸如喹硫平、阿立哌唑、奥氮平、利培酮等等)、锂、卡马西平和三碘甲状腺原氨酸等等；辅助电惊厥疗法；辅助经颅磁力刺激；深部脑刺激等。
氯胺酮(相应S-和R-对映体的外消旋混合物)是NMDA受体拮抗剂，在人中具有广泛效应范围，包括止痛、麻醉、幻觉、解离效应、血压升高和支气管扩张。氯胺酮主要用于一般麻醉的诱导和维持。其他用途包括强化护理中的镇静、止痛(特别是在急诊医学中)和支气管痉挛的治疗。氯胺酮也已显示在抑郁症治疗中(特别是在那些未响应其他抗抑郁治疗的抑郁症中)是有效的。在具有重性抑郁障碍的患者中，氯胺酮已另外地显示产生在两小时内起作用的快速抗抑郁效应。
S-氯胺酮对映体(或S-(+)-氯胺酮或艾氯胺酮)对于NMDA受体具有更高的效能或亲和力，并且因此潜在地允许更低的剂量；并且可在品牌名称KETANESTS下获得用于医学用途。
PAUL,R.等人，“Comparison of racemic ketamine and S-ketamine intreatment-resistant major depression:report of two cases”,WorldJ.of Bio.Psych.，2009年，第241-244页，第10卷(3)，描述了两个病例研究，其中具有复发性重性抑郁症病史的患者使用静脉注射氯胺酮和S-氯胺酮进行治疗。
PASKALIS,G.等人，“Oral Administration of the NMDA ReceptorAntagonist S-Ketamine as Add-on Therapy of Depression:A Case Series”，Pharmacopsychiatry，2010年，第33-35页，第40卷，呈现了四个病例研究，其中抑郁患者接受1.25mg/kg口服S-氯胺酮作为标准抗抑郁疗法的添加。
NOPPERS,I.等人，“Absence of long-term analgesic effect from a short-term S-ketamine infusion on fibromyalgia pain:A randomized,prospective,double blind,active placebo-controlled trial”，Eur.J.ofPain.，2011年，出版中的论文，描述了评估S-(+)-氯胺酮对纤维肌痛疼痛的止痛功效的试验。
MATTHEWS,S.J.等人，“Ketamine for Treatmnet-Resistant UnipolarDepression”，CNSDrugs，2012年，第1-16页，提供了新出现的关于氯胺酮的文献的综述以及氯胺酮和S-氯胺酮两者的药理学的综述。
仍存在提供用于特别是具有顽固性或难治性抑郁症的患者中的抑郁症的有效治疗的需要。
发明内容
本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗学上有效量的艾氯胺酮。
本发明还涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症(TRD)的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用如本文限定的组合疗法，所述组合疗法具有治疗学上有效量的艾氯胺酮和至少一种抗抑郁药。
在一个实施例中，一种或多种抗抑郁药各自独立地选自单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺特异性再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、天然产物、饮食补充剂、神经肽、靶向神经肽受体的化合物和激素。
在本发明的一个实施例中的是用于治疗顽固性或难治性抑郁症(TRD)的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗学上有效量的艾氯胺酮组合选自下述的一种或多种化合物：单胺氧化酶抑制剂(MAOI)诸如不可逆MAOI(苯乙肼、反苯环丙胺)、可逆(MAOI)吗氯贝胺等等；三环抗抑郁药诸如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等等；四环抗抑郁药诸如马普替林等等；非环状抗抑郁药(non-cyclics)诸如诺米芬辛等等；三唑并吡啶诸如曲唑酮等等；5-羟色胺再摄取抑制剂诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明等等；5-羟色胺受体拮抗剂诸如萘发扎酮、噻奈普汀等等；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂诸如文拉法辛、米那普仑等等；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能试剂诸如米氮平等等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸如瑞波西汀等等；非典型抗抑郁药诸如安非他酮等等；锂、三重再摄取抑制剂、天然产物(诸如卡瓦根、圣约翰草)等等；饮食补充剂诸如s-腺苷甲硫氨酸和东莨菪碱等等；和神经肽诸如促甲状腺激素释放激素等等；靶向神经肽受体的化合物诸如神经激肽受体拮抗剂等等；以及激素诸如三碘甲状腺原氨酸等等。
在本发明的一个实施例中的是用于治疗顽固性或难治性抑郁症(TRD)的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用与选自下述的一种或多种化合物组合的治疗学上有效量的艾氯胺酮：单胺氧化酶抑制剂；三环抗抑郁药；四环抗抑郁药；非环状抗抑郁药；三唑并吡啶；5-羟色胺再摄取抑制剂；5-羟色胺受体拮抗剂；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能试剂；去甲肾上腺素再摄取抑制剂；非典型抗抑郁药；天然产物；饮食补充剂；神经肽；靶向神经肽受体的化合物；以及激素。
优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能试剂和非典型抗抑郁药。更优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药和5-羟色胺再摄取抑制剂。更优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：5-羟色胺再摄取抑制剂。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用与选自下述的一种或多种化合物组合的治疗学上有效量的艾氯胺酮：苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、米氮平、安非他酮、锂、促甲状腺激素释放激素和三碘甲状腺原氨酸。
优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、米氮平和安非他酮。更优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：：苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑和氟伏沙明。更优选地，艾氯胺酮与选自下述的一种或多种化合物组合施用：氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑和氟伏沙明。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用与选自下述的一种或多种化合物组合的治疗学上有效量的艾氯胺酮：神经肽诸如促甲状腺激素释放激素等等；靶向神经肽受体的化合物诸如神经激肽受体拮抗剂等等；以及激素诸如三碘甲状腺原氨酸等等。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症(TRD)的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用如本文定义的组合疗法，所述组合疗法具有治疗学上有效量的艾氯胺酮、至少一种抗抑郁药和至少一种非典型抗精神病药。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症(TRD)的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用组合疗法，所述组合疗法具有治疗学上有效量的艾氯胺酮、至少一种抗抑郁药和选自下述的至少一种非典型抗精神病药：喹硫平、阿立哌唑、奥氮平、利培酮和帕潘立酮。
本发明还涉及艾氯胺酮在用于治疗有需要的患者的顽固性或难治性抑郁症的药物制备中的用途。
本发明还涉及在用于治疗有需要的受试者的顽固性或难治性抑郁症的方法中使用的艾氯胺酮。
在另一个实施例中，本发明涉及用于顽固性或难治性抑郁症的包含艾氯胺酮的组合物。
具体实施方式
本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗学上有效量的艾氯胺酮。
本发明还涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用包含艾氯胺酮和至少一种抗抑郁药的组合疗法。
在本发明的某些实施例中，艾氯胺酮可与如本文描述的一种或多种抗抑郁药组合施用，优选与一种至三种抗抑郁药组合施用，更优选与一种至两种抗抑郁药组合施用。
在本发明的某些实施例中，艾氯胺酮可与本文描述的一种或多种抗抑郁药组合施用，并且进一步与一种或多种非典型抗精神病药组合施用。
在一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药的组合疗法；其中所述艾氯胺酮作为急性治疗施用。在另一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药的组合疗法；其中所述艾氯胺酮作为急性治疗施用，并且其中一种或多种抗抑郁药作为长期治疗施用。在另一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药的组合疗法，其中所述艾氯胺酮作为治疗施用于有此需要的患者。在另一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药的组合疗法，其中所述艾氯胺酮在连续治疗期间施用于有此需要的患者。在另一个实施例中，本发明涉及包含艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药的组合疗法，其中所述艾氯胺酮在维持治疗期间施用于有此需要的患者。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“艾氯胺酮”应意指氯胺酮的(S)对映体，如其相应的盐酸盐，式(I)的化合物
也称为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，其中艾氯胺酮以在从约0.01mg至约1000mg的范围内，或者其中的任何量或范围的剂量量施用，优选从约0.01mg至约500mg，或者其中的任何量或范围，优选从约0.1mg至约250mg，或者其中的任何量或范围。在另一个实施例中，本发明涉及用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，其中艾氯胺酮以在从约0.01mg至约1000mg的剂量量施用，优选选自0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg和500mg。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“抗抑郁药”应意指可用于治疗抑郁症的任何药剂。合适的例子包括但不限于单胺氧化酶抑制剂诸如苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺等等；三环抗抑郁药诸如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平等等；四环抗抑郁药诸如马普替林等等；非环状抗抑郁药诸如诺米芬辛等等；三唑并吡啶诸如曲唑酮等等；5-羟色胺再摄取抑制剂诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰、依他普仑、氟伏沙明等等；5-羟色胺受体拮抗剂诸如萘发扎酮等等；5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂诸如文拉法辛、米那普仑、去甲文拉法辛、度洛西汀等等；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能试剂诸如米氮平等等；去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸如瑞波西汀、edivoxetine等等；非典型抗抑郁药诸如安非他酮等等；锂、天然产物诸如卡瓦根、圣约翰草等等；饮食补充剂诸如s-腺苷甲硫氨酸等等；和神经肽诸如促甲状腺激素释放激素等等；靶向神经肽受体的化合物诸如神经激肽受体拮抗剂等等；以及激素诸如三碘甲状腺原氨酸等等。优选地，抗抑郁药选自氟西汀、丙咪嗪、安非他酮、文拉法辛和舍曲林。
抗抑郁药(例如单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能试剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、天然产物、饮食补充剂、神经肽、靶向神经肽受体的化合物、激素以及本文公开的其他药学药剂)的治疗学上有效剂量水平和剂量方案可由本领域普通技术人员容易地确定。例如，获准销售的药学试剂的治疗剂量和方案是可公开获得的，例如在包装标签上、在标准剂量指南、标准剂量参考文献诸如Physician’sDesk Reference(Medical Economics Company或在线http://www.pdrel.com)或其他来源中列出的。
如本文所用，术语“抗精神病药”包括但不限于：
(a)典型或常规抗精神病药，例如酚噻嗪类(例如氯丙嗪、甲硫达嗪、氯非那嗪、羟哌氯丙嗪、三氟拉嗪、左美丙嗪)、噻吨类(例如替沃噻吨、氟哌噻吨)、苯丁酮类(例如氟哌啶醇)、二苯氧氮卓类(例如洛沙平)、二氢吲哚酮类(例如吗茚酮)、取代苯甲酰胺类(例如舒必利、氨磺必利)等等；以及
(b)非典型抗精神病药，例如帕潘立酮、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、佐替平、齐拉西酮、伊洛哌酮、哌罗匹隆、布南色林、舍吲哚、ORG-5222(Organon)等等；以及其他例如索奈哌唑、阿立哌唑、奈莫必利、SR-31742(Sanofi)、CX-516(Cortex)、SC-111(Scotia)、NE-100(Taisho)等等。
在一个实施例中，“非典型抗精神病药”选自阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮和帕潘立酮。在另一个实施例中，非典型抗精神病药选自阿立哌唑、喹硫平、奥氮平和利培酮；优选地，非典型抗精神病药选自阿立哌唑、喹硫平和奥氮平。
如本文所用，术语“顽固性或难治性抑郁症”和缩写“TRD”应定义为重性抑郁障碍，其不响应至少两种抗抑郁药、优选两种或更多种抗抑郁药、更优选两种至三种抗抑郁药的足够过程。
本领域技术人员将认识到响应给定抗抑郁药的足够过程的失败可回顾性地或前瞻性地进行确定。在一个实施例中，响应抗抑郁药的足够过程的失败中的至少一次前瞻性地进行确定。在另一个实施例中，响应抗抑郁药的足够过程的失败中的至少两次前瞻性地进行确定。在另一个实施例中，响应抗抑郁药的足够过程的失败中的至少一次回顾性地进行确定。在另一个实施例中，响应抗抑郁药的足够过程的失败中的至少两次回顾性地进行确定。
除非另有说明，否则本文所用的术语“治疗”、“进行治疗”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，并且包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
除非另有说明，否则本文所用的术语“预防”应包括(a)降低一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外的症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。
本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的异常、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为有发展所述异常、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的异常或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为有发展异常、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体上引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或异常的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
当本发明涉及使用试剂组合的疗法时，“治疗有效量”应意指试剂组合的量一起服用，使得组合效应引发所需生物学或医学应答。例如，包含艾氯胺酮和5-羟色胺再摄取抑制剂的组合治疗的治疗学上有效量将是这样的艾氯胺酮的量和5-羟色胺再摄取抑制剂的量，所述量一起或顺序服用时具有治疗学上有效的组合效应，并且可具有协同作用的组合效应。此外，本领域技术人员应当理解在使用治疗学上有效量的组合疗法的情况下，组合的每种组分的量单独地可以是或不是治疗学上有效的。
当本发明涉及组合的施用时，化合物可同时地、顺序地、分开地或在单一药物组合物中共施用。当分开施用化合物时，每天给予的每种化合物的剂量次数可不必相同，例如，如果一种化合物可具有更大的活性持续时间，则因此较不频繁地施用。此外，化合物可经由相同或不同施用途径，并且在治疗过程期间的相同或不同时间，同时以分开或单一组合形式施用。本发明因此理解为包含同时或交替治疗的所有方案，并且术语“施用”应相应地加以解释。
如本文所用，术语“联合疗法”、“组合疗法”、“辅助治疗”、“辅助疗法”和“组合治疗”应意指通过施用与一种或多种抗抑郁药组合(并且进一步地，任选与一种或多种非典型抗精神病药组合)的艾氯胺酮治疗有此需要的患者，其中艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药通过任何合适方式、同时地、顺序地、分开的或在单一药物制剂中施用。当艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药在分开剂型中施用时，对于每种化合物每天施用的剂量次数可相同或不同。艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药可经由相同或不同施用途径进行施用。合适的施用方法的例子包括但不限于口服、静脉注射(iv)、鼻内给药(in)、肌内注射(im)、皮下注射(sc)、透皮给药和直肠给药。还可通过经由含或不含泵装置的颅内或脊柱内针和/或导管递送，直接将化合物施用到神经系统，包括但不限于大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、椎管内或髓周施用途径。可根据同时或交替方案，在治疗过程期间的相同或不同时间，同时以分开或单一形式施用艾氯胺酮和一种或多种抗抑郁药。
本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的一种或多种特定化合物、施用模式、制剂强度和疾病状况的进展而改变。另外，与待治疗的特定患者相关的因素，包括患者的性别、年龄、重量、饮食、施用时间和伴随疾病/用药，将导致调整剂量的需要。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外实验均能预测试验化合物治疗或预防给定疾病的能力。
本领域技术人员还会认识到，人体临床试验(包括在健康患者和/或患有给定疾病的患者中的人体首次使用、剂量探索和效力试验)可以根据临床和医学领域所熟知的方法完成。
如本文所用，除非另有指明，否则术语“受试者”和“患者”指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。优选地，受试者或患者已经历和/或显示出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。
本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。
如本文所用，术语“连续疗法”已应用于急性治疗后的抗抑郁药的继续，其应对于几个月是常规的，目的是预防复发。如本文所用，术语“维持治疗”是在患者已响应先前治疗后给予的治疗，并且是旨在预防处于高危的那些患者中的复发的更长期的治疗。
本发明还包括用于治疗顽固性或难治性抑郁症(TRD)的药物组合物，所述药物组合物含有任选与一种或多种抗抑郁药组合的艾氯胺酮，连同药学上可接受的载体。可根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。取决于所需的施用途径(例如口服、肠胃外给药)，载体可采取多种形式。因而对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道施用，载体将通常由无菌水组成并且可添加其他成分以增加溶解度或进行防腐。还可利用水性载体连同合适的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为一种或多种活性成分的艾司氯胺酮和任选的至少一种抗抑郁药与药学载体紧密混合，取决于施用所需的制剂形式(例如口服或肠胃外例如肌内)，所述载体可采取广泛多样的形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油脂、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液态载体、助悬剂等。本文的药物组合物每剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将含有为递送上述有效剂量所需的活性成分的量。本文的药物组合物每单位剂量单位(例如每片、每粒胶囊、每份粉末、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等等)将含有约0.01mg至约1000mg或其中的任何量或范围，并且能够以从约0.01mg/kg至约1.5mg/kg或其中的任何量或范围的剂量给予，优选约0.01mg/kg/天至约0.75mg/kg或其中的任何量或范围，更优选约0.05mg/kg至约0.5mg/kg或者其中的任何量或范围，优选约0.1mg/kg至约0.5mg/kg或者其中的任何量或范围的每种活性成分。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可采用每日给药或周期后给药(post-periodic dosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外用无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外经口施用、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明化合物或其药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。然后将该固体预配制组合物再分成含有约0.01mg至约1,000mg或者其中的任何量或范围的每种活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂进行涂覆或以别的方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新组合物用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成胶或天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，也可使用包含任何如本文定义的化合物和药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至约1000mg的化合物或者其中的任何量或范围；优选从约0.05mg至约500mg的化合物或者其中的任何量或范围的每种活性成分，并且可构造成任何适合于所选施用模式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、混悬剂、润滑剂、香味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单次日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给药，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂给药。以透皮递送系统的形式施用，在整个给药方案中剂量施用将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服来说，可以将活性药物组分与口服、无毒性的药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的崩解剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的树胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体形式为经适当调味的助悬剂或分散剂，如合成和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的任选与至少一种抗抑郁药组合的艾氯胺酮与药用载体紧密混合，取决于施用(例如口服或肠胃外给药)所需的制剂形式，所述载体可采取广泛多样的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。对某些这类药学上可接受的载体的描述可在美国药学协会和英国药学会出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法已经在许多出版物中有所描述，例如MarcelDekker公司出版的Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第二版，修订和扩展版本，第1-3卷；Avisl等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷；以及Lieberman等人编辑的Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所涉及的本发明。
实例1
艾氯胺酮临床试验的功效–假想例实例
可经由如下简要概述的适当设计的临床研究来评估艾氯胺酮治疗顽固性或难治性抑郁症(TRD)的能力。完整的临床试验方案的拷贝随同附上。
临床研究设计
将该研究设计为在具有难治性抑郁症(TRD)的30个成人受试者中的双盲、双重随机化、安慰剂对照的、多剂量调整研究。该研究由3个时期组成：高达2周的筛选期，7天双盲治疗期(第1天至第7天)、以及4周治疗后(随访)期。
筛选期：所有受试者均经历大约2周的筛选期，其提供根据研究的入选/淘汰标准评价其合格性的足够时间。
治疗期：在治疗期的第1天时，具有TRD的30个成人受试者靶标加入，并且随机分到三个治疗组之一(组1：以0.40mg/kg的艾氯胺酮，组2：以0.20mg/kg的艾氯胺酮，或组3：安慰剂，i.v.输注)。如果以0.40mg/kg剂量的艾氯胺酮在第1天和/或第4天时并非良好耐受，则剂量可减小到0.3mg/kg。
相对于在第2、3或4天时的基线(在给药前)具有>50％的MADRS总得分减少的受试者视为应答者。在第1天时的剂量后其为应答者的受试者再次在第4天时接受相同治疗。对于在第1天时的剂量后并非应答者的受试者，在第4天时的治疗如下选择：(a)如果受试者在第1天时用安慰剂进行治疗：受试者随后在第4天时再随机分到艾氯胺酮0.40mg/kg或艾氯胺酮0.20mg/kgi.v.输注；(b)如果受试者在第1天时用艾氯胺酮0.20mg/kg进行治疗：受试者随后在第4天时指定至用艾氯胺酮0.40mg/kgi.v.输注的治疗；(c)如果受试者在第1天时用艾氯胺酮0.40mg/kg进行治疗：受试者随后在第4天时再次指定至用艾氯胺酮0.40mg/kgi.v.输注的治疗。
随访期：在双盲治疗期结束后一周(7天)(第14天)，受试者回到单元(unit)用于随访就诊。另外，电话回访在双盲治疗期结束后3(即，第10天)、10(即，第17天)、14(即，第21天)、21(即，第28天)、和28(即，第35天)天进行。研究用药的第一和最后一个剂量之间的间隔为3天。关于每个受试者的研究总持续时间为最多7周。研究结束定义为试验中的最后一个受试者的最后一次研究评价日期。
功效的临床评价
主要功效评估为蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症等级量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(MADRS)总得分，包括24小时和2小时回顾的修改版本。次要评估包括下述的评估：(a)使用16项抑郁症状自报告快速调查表(Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report-16-item)(7天回顾)与修改的14项(24小时回顾)和10项(2小时回顾)版本的MDD症状；(b)基于临床总体印象-严重度(Clinical Global Impression–Severity)(CGI-S)的疾病严重性和基于临床总体印象-改善(Clinical GlobalImpression–Improvement)(CGI-I)的重性抑郁障碍中的总体变化；(c)使用PGI-S基于受试者的印象的疾病严重性；以及(d)如通过PGI-C测量的，自从研究治疗开始以后在MDD中的患者角度的总体变化。
另外的临床评估包括用于测量艾氯胺酮和去甲氯胺酮血浆浓度的PK静脉血样，其中第一PK样品在第1天时(用于评估艾氯胺酮的单剂量PK)，并且另外的PK样品在第4天时的静脉内输注开始后40分钟时收集(用于评估最大艾氯胺酮浓度，其预期在输注结束时达到)。在研究的自始至终进行体格检查、体重、生命体征、数字脉搏血氧测量、12-导联ECG、连续ECG监控、临床实验室测试(化学、血液学、尿分析)和不利事件的评估，以监控受试者安全性。收集任选的药物基因组学血样(10mL)以允许药物基因组学研究。不利事件的集合和伴随疗法的记录在知情同意书已签字后开始，并且继续直至最后的随访评价。其他安全评估包括C-SSRS(用于评价自杀危险)、BPRS(用于评价突发精神病症状的严重性)、mgH-CPFQ(用于评价认知和执行功能障碍)和CADSS(用于评价突发解离症状的严重性)。
结果/分析
主要终点是从第1天到第2天(第一次输注后24小时)MADRS总得分中的变化。主要比较在每个艾氯胺酮治疗组和安慰剂治疗组之间。
对从MADRS总得分基线直到在第4天时的第2次输注的变化进行使用重复测量的混合效应模型(MMRM)。该模型包括作为协变量的基线得分，以及作为固定效应的天、治疗、中心和治疗与天的相互作用(day-by-treatment interaction)，以及随机受试者效应。适当对照用于确定每个艾氯胺酮剂量和安慰剂之间的估计差异。关于第2天变化的对照是首要兴趣，并且以0.10的α水平单侧检验。
相对于在第2、3或4天时的基线(在给药前)具有>50％的MADRS总得分减少的受试者视为应答者。使用通过中心分层的精确曼特尔-亨塞尔(Mantel-Haenszel)检验作为次级分析，使在每个艾氯胺酮组中的应答率与安慰剂相比较。类似分析对次级功效终点进行。第2次输注的结果与第1次输注相组合，并且用类似的混合模型分析进行研究。
虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教授了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖了在如下权利要求书和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (20)

1.一种用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗学上有效量的艾氯胺酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述艾氯胺酮以在从约0.01mg/kg至约1.5mg/kg的范围内的量施用。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述艾氯胺酮以在从约0.01mg/kg至约0.75mg/kg的范围内的量施用。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述艾氯胺酮以在从约0.05mg/kg至约0.5mg/kg的范围内的量施用。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述艾氯胺酮以约0.2mg/kg的量或约0.4mg/kg的量通过静脉内施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述艾氯胺酮通过静脉内施用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述艾氯胺酮通过鼻内施用。
8.一种用于治疗顽固性或难治性抑郁症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗学上有效量的组合疗法，所述组合疗法包含艾氯胺酮和至少一种抗抑郁药。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合疗法包含艾氯胺酮和一种至两种抗抑郁药。
10.根据权利要求8所述的方法，其中每种抗抑郁药独立地选自丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、马普替林、阿莫沙平、曲唑酮、安非他酮、氯米帕明、氟西汀、度洛西汀、依他普仑、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、萘发扎酮、文拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、锂、米氮平、苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、卡瓦根、圣约翰草、s-腺苷甲硫氨酸、促甲状腺激素释放激素、神经激肽受体拮抗剂和三碘甲状腺原氨酸。
11.根据权利要求8所述的方法，其中每种抗抑郁药独立地选自单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能试剂和非典型抗抑郁药。
12.根据权利要求8所述的方法，其中每种抗抑郁药独立地选自苯乙肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺、丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、普罗替林、曲米帕明、氯米帕明、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法辛、米那普仑、米氮平和安非他酮。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合疗法包含艾氯胺酮和独立地选自氟西汀、丙咪嗪、安非他酮、文拉法辛和舍曲林的一种至两种抗抑郁药。
14.根据权利要求8所述的方法，其中包含艾氯胺酮和至少一种抗抑郁药的所述组合疗法还包含非典型抗抑郁药。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述非典型抗抑郁药选自阿立哌唑、喹硫平、奥氮平、利培酮和帕潘立酮。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述非典型抗抑郁药选自阿立哌唑、喹硫平和奥氮平。
17.一种用于治疗顽固性或难治性抑郁症的药物组合物，所述药物组合物包含艾氯胺酮、任选地至少一种抗抑郁药和至少一种药学上可接受的载体。
18.艾氯胺酮在制备用于治疗有需要的患者的顽固性或难治性抑郁症的药物中的用途。
19.在用于治疗有需要的患者的顽固性或难治性抑郁症的方法中使用的艾氯胺酮。
20.一种组合物，所述组合物包含用于治疗顽固性或难治性抑郁症的艾氯胺酮。
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