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CN104507921B - 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体而言本发明涉及通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或者前药、它们的制备方法、包括其的药物组合物以及本发明的化合物或药物组合物在医药上的用途，特别作为GPR40受体(G蛋白偶联受体)激动剂的用途，

Description

苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，具体涉及一种具有G蛋白偶联受体40(GPR40)受体功能调节作用的新颖的苯并呋喃衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其制备方法、包含其的药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
糖尿病及其并发症严重影响了人们的生活质量，并成为导致死亡的重要原因之一，糖尿病中过高的血糖水平导致患者出现多尿、多饮和多食的典型症状，糖尿病的并发症如肾损伤、糖尿病酮酸中毒和心脏病等可危及生命。II型糖尿病是最常见的一类糖尿病，主要发生在成年阶段，主要表现为胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(即机体组织不能有效对内源性胰岛素做出反应)，遗传和环境等诸多因素均可导致胰岛素抵抗。
糖尿病患者如果通过饮食和锻炼不能有效控制血糖，则需注射激素类药物或口服降糖药。目前已批准上市的口服降糖药包括磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类(TZDs)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、二肽基肽酶抑制剂(DPP-IV)、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等类药物。然而，以上这些降糖药均有副作用，如低血糖、体重增加、心血管风险和泌尿生殖道感染等(Vinod S.Deshmukh等(2013).International Journal ofBasic & Clinical Pharmacology，2，4-11)，这些副作用进一步加重了糖尿病患者的负担，因此，需要开发具有新型作用机制的新一代降糖药。
G蛋白偶联受体40(GPR40)是一个具有降糖尿潜力的新靶点，在胰岛β细胞中高表达。GPR40又称脂肪酸受体1(FFAR1)，是一个属于同源G蛋白偶联受体超家族的膜受体，在多种物种中高度保守。G蛋白偶联受体有7次跨膜结构，可感受胞外信号，激活胞内信号转导通路，并最终引起细胞应答，GPR40可被中长链游离脂肪酸(FFAs)激活(Itoh Y等(2003).Nature，422，173-176)。FFAs除了作为能量来源外，也是一种重要的信号分子，可促进胰岛素分泌，该功能主要是通过GPR40实现的。FFAs与GPR40相互作用后，可通过胰岛β细胞中的PLC或L型Ca2+通道信号通路提高Ca2+流量，进而引起细胞应答(Fujiwara等(2005).Am JPhysiol Endocrinol Metab,289,E670-E677)。研究表明，在动物模型中，激动GPR40可有效降低血糖；临床试验中，患者短期和长期使用GPR40激动剂进行治疗均可促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌，并可提高葡萄糖耐量(K Nagasumi等(2009).Diabetes，58，1067-1076)，且由于GPR40只有在高水平血糖的情况下才可促进胰岛素分泌，因此产生低血糖的风险低。
Fasiglifam hemihydrates(TAK-875)是目前已进入三期临床并被证明有效的GPR40激动剂。研究表明：在糖尿病动物模型中，fasiglifam hemihydrate(TAK-875)可促进胰岛素分泌并可有效控制血糖，而在正常大鼠中则不会促进胰岛素分泌(Tsujihata Y等(2010).Diabetes，59，A165)；在临床试验中，fasiglifam hemihydrates(TAK-875)也表现出明显的降糖效果，同时具有较低的低血糖风险(T.Araki等(2012).Diabetes,Obesityand Metabolism14，271–278)。其它一些GPR40激动剂也相继被开发，如JTT-851、LY-2881835等。
综上所述，GPR40是一个安全可行的口服降糖药新靶点，GPR40激动剂的开发具有十分重要的研究价值和应用前景。目前一些关于GPR40激动剂相关的研究文献相继公开。
US2006258722描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖尿病的预防和/或治疗药的GPR40受体调节剂，其结构式如下：
其中，Ar任选取代基的环状基团，A任选取代基的环状基团，且不被噻唑、噁唑、咪唑和吡唑所取代，Xa和Xb各自独立选自键或包含1-5个原子的链，Xc选自O、S、SO或SO2，Xd选自键、CH或CH2，D选自苯环、噻吩或噻唑，B选自5至7元的环，R1选自羟基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
CN101616913描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖尿病的预防和/或治疗药的GPR40受体功能调节作用的稠环化合物，其结构式如下：
其中，R1选自-SO2-R6，R6选自C1-6烷基或任选被取代的1,1-二氧代四氢噻喃基，X选自键或二价烃基；R2和R3选自H、卤原子、被取代的烃基或被取代的羟基；R4和R5选自被羟基取代的C1-6烷基；A选自苯环，B选自5至7元环，Y选自键或CH2，R选自羟基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
US7786165描述了GPR40受体功能调节剂，其结构式如下：
其中，Ar任选取代基的环状基团，且不被4-哌啶基取代，B任选取代基的环，且不被噻唑或噁唑取代，V选自键或含有1-3个原子的链，且此链不为-N＝N-基团，W选自键或C1-6烷基，X、Xa选自CH或N，Y选自O或CR6R7，R1和R1a选自H、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R2选自H、C1-6烷基或任选取代的酰基，R3和R4选自H或卤素，R5选自取代的羟基或取代的胺基，不认为US7786165中具体描述的化合物是本发明的一部分。
WO2010143733描述了可作为胰岛素分泌促进剂及糖尿病的预防和/或治疗药的GPR40受体调节剂，其结构式如下：
其中，R1选自卤素、羟基、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基；R2选自取代的羟基，R3选自H、卤素或任选取代的C1-6烷基，X是CH2，Y选自CH2、NH或O，Z选自CH或N，A选自卤素、任选取代的胺基或4-13元环。不认为WO2010143733中具体描述的化合物是本发明的一部分。
发明内容
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
R选自H或者C1-8烷基；
环A选自5至8元碳环基或者5至8元杂环基，所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团，所述的碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7或者-(CH2)m-NR7R7a的取代基所取代；其中当具有多个取代基时，各取代基可相同或不同，下文中类似的描述具有相同的含义，不再赘述；
环B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，且环B可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7或者-(CH2)m-NR7R7a的取代基所取代；
R1和R4各自独立选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基或者C1-8烷氧基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a或者-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a的取代基所取代；
R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-8烷基或者C1-8烷氧基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a或者-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a的取代基所取代；
R5和R6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-R7、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-R7、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；其中当具有多个杂原子时，各杂原子可相同或不同，下文中类似的描述具有相同的含义，不再赘述；
作为选择，R5与R6可以形成一个4至8元碳环或者5至8元杂环，所述碳环或杂环可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7或者-(CH2)m-NR7R7a的取代基所取代，且所述的杂环含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
Y选自单键、-O-、-NR7-、-S(＝O)n-、-C(＝O)-、-C1-8亚烷基或者-O-C1-8亚烷基，所述的亚烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、氰基、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-O-R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-O-C(＝O)-O-R7或者-NR7R7a的取代基所取代；
X选自H、F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-R7、-(CH2)n-3至10元碳环基、-(CH2)n-4至10元杂环基、-(CH2)n-O-3至10元碳环基或者4至10元杂环基氧基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基或者杂环基氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-R7、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
R7、R7a和R7b各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，所述的氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
p选自0、1、2或者3；
q选自0、1、2、3或者4；
t选自0、1或者2(当t为0时，表示-COOR直接连接到环A上；当t为2时，所述化合物中具有两个相同或不同的R2以及两个相同或不同的R3)；
m选自0、1、2、3、4或者5；
n选自0、1或者2。
本发明中，所述的“作为选择”是指“作为选择”之后的方案与“作为选择”之前的方案为并列选择关系，而非是在前述方案中的进一步选择。
本发明优选方案，所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
R选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-2烷基，更优选H；
环A选自或者优选 或者更优选且环A可以进一步被0至3个任选自F、Cl、Br、I、＝O、氨基、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
环B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，且环B可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7或者-(CH2)m-NR7R7a的取代基所取代；
R1和R4各自独立选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选F、Cl或者C1-4烷基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I或者羟基的取代基所取代；
R5和R6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I、羟基或者C1-4烷基，更优选H、F、Cl、羟基或者C1-4烷基，进一步优选H、Cl或者C1-4烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
Y选自单键、-O-、-NR7-、-S(＝O)n-、-C(＝O)-、-C1-4亚烷基或者-O-C1-4亚烷基，优选单键、-O-、-NR7-、-C1-4亚烷基或者-O-C1-4亚烷基，更优选单键、-O-或者-NR7-，进一步优选-O-，所述的亚烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-O-R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-O-C(＝O)-O-R7或者-NR7R7a的取代基所取代；
X选自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基、-(CH2)n-O-3至8元碳环基或者4至8元杂环基氧基，优选H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基、-(CH2)n-O-3至8元碳环基或者4至8元杂环基氧基，更优选H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，进一步优选H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基或者杂环基氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、3至8元碳环基、4至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者4至8元杂环基氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
R7和R7a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳环基、4至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者4至8元杂环基氧基，优选H、羟基、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，进一步优选羟基或者C1-4烷基，所述的氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳环基、4至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者4至8元杂环基氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
p选自0、1或者2；
q选自0、1或者2；
m选自0、1、2、3、4或者5；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
R选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-2烷基，更优选H；
环A选自或者优选 或者更优选且环A可以进一步被0至3个任选自F、Cl、Br、I、＝O、氨基、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
环B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，且环B可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1和R4各自独立选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选F、Cl或者甲基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I或者羟基的取代基所取代；
R5和R6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，更优选H、F、Cl或者C1-4烷基，进一步优选H或者C1-4烷基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
Y选自单键、-O-、-NR7-、-S(＝O)n-、-C(＝O)-、-C1-4亚烷基或者-O-C1-4亚烷基，优选单键、-O-或者-NR7-，更优选-O-，所述的亚烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-O-R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-O-C(＝O)-O-R7或者-NR7R7a的取代基所取代；
X选自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基、-(CH2)n-O-3至8元碳环基或者4至8元杂环基氧基，优选H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，更优选H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-4至6元碳环基、-(CH2)n-5至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基或者杂环基氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、3至8元碳环基、4至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者4至8元杂环基氧基的取代基所取代，优选被0至4个选自F、Cl、羟基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，更优选被0至2个选自羟基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
R7和R7a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳环基、4至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者4至8元杂环基氧基，优选H、羟基、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，进一步优选羟基或者C1-4烷基，所述的氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、碳环基氧基或者杂环基氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳环基、4至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者4至8元杂环基氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
p选自0、1或者2；
q选自0、1或者2；
m选自0、1、2、3、4或者5；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，通式(II)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
R选自H或者C1-2烷基，优选H；
环A选自或者优选
环B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，且环B可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
R1和R4各自独立选自F、Cl、Br、I、羟基或者C1-4烷基，优选F、Cl或甲基；
R5和R6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，更优选H、F、Cl或者C1-4烷基，进一步优选H或者C1-4烷基；
Y选自单键、-O-、-NR7-、-C1-4亚烷基或者-O-C1-4亚烷基，优选单键、-O-或者-NR7-，更优选-O-，所述的亚烷基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
X选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基、-(CH2)n-O-3至8元碳环基或者4至8元杂环基氧基，优选H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基或者，更优选H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-4至6元碳环基、-(CH2)n-5至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基、杂环基或者杂环基氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、3至8元碳环基、4至8元杂环基、3至8元碳环基氧基或者4至8元杂环基氧基的取代基所取代，优选被0至4个选自F、Cl、羟基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，更优选被0至2个选自羟基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
R7选自H、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳环基或者4至8元杂环基，优选H、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选C1-4烷基，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S的杂原子；
p选自0或者1；
q选自0或者1；
m选自0、1、2、3、4或者5，优选3或者4，更优选3；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(III)所示的化合物：
其中：
环B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环，且环B可以任选进一步被0至4个选自F或者Cl的取代基所取代；
R5和R6各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基或者C1-4烷基，优选H、F、Cl或者C1-4烷基，更优选H、Cl或者C1-4烷基，进一步优选H或者C1-2烷基；
Y选自单键、-O或者-NR7-，优选-O-；
X选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，优选H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，，更优选H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至8元碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，优选被0至4个选自羟基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
R7选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选C1-4烷基，进一步优选C1-2烷基；
m选自0、1、2、3或者4，优选3或者4，更优选3；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(IV)所示的化合物：
其中：
R5和R6各自独立选自H、F、Cl、羟基或者C1-4烷基，优选H、Cl或者C1-4烷基，更优选H或者C1-2烷基；
X选自H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，优选H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-4至6元碳环基、-(CH2)n-5至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至5元碳环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至4个选自F、Cl、羟基、C1-4烷基或者4至8元杂环基的取代基所取代，优选被0至4个选自F、Cl、羟基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
R7选自羟基或者C1-4烷基，优选C1-4烷基，更优选C1-2烷基；
m选自2、3或者4，优选3或者4，更优选3；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，通式(IV)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R5和R6各自独立选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-2烷基；
X选自H、C1-2烷基、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，优选H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-4至6元碳环基、-(CH2)n-5至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至5元碳环基，所述的烷基或者杂环基任选进一步被0至2个选自羟基、C1-4烷氧基或者4至6元杂环基的取代基所取代，优选被0至2个选自羟基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
R7选自C1-4烷基，优选C1-2烷基；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，通式(IV)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R5和R6各自独立选自H、甲基、乙基、正丙基或者异丙基，优选H、甲基或者乙基；
X选自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、 或者优选H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、 或者
R7选自甲基、乙基、正丙基或者异丙基，优选甲基。
本发明优选方案，通式(IV)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R5和R6各自独立选自H、甲基或者乙基，优选H或者甲基；
X选自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者
R7选自甲基或者乙基，优选甲基。
本发明优选方案，通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
R选自H或者C1-4烷基，优选H；
环A为
环B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环；
R1和R4各自独立选自F、Cl、Br或者C1-4烷基，优选F、Cl或者甲基；
R5和R6各自独立选自H、F、Cl、Br或者C1-4烷基，优选H或者甲基；
Y选自单键、-O-或者-O-C1-4亚烷基，优选-O-，所述的亚烷基任选进一步被0至4个选自-(CH2)m-S(＝O)n-R7的取代基所取代；
X选自H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，优选H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，更优选H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-4至6元碳环基、-(CH2)n-5至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至5元碳环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至4个选自羟基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的杂环基含有1至4个选自N、O或者S(＝O)n的原子或基团；
R7选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-2烷基，更优选甲基；
p选自0、1或者2；
q选自0、1或者2；
m选自0、1、2、3、4或者5；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，通式(II)所示所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(III)所示的化合物：
其中：
环B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环；
R5和R6各自独立选自H、F、Cl、Br或者C1-4烷基，优选H或C1-2烷基，更优选H或者甲基；
Y选自-O-或者-O-C1-4亚烷基，优选-O-；
X选自H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，优选H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳环基、-(CH2)n-4至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至8元碳环基，更优选H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-4至6元碳环基、-(CH2)n-5至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至5元碳环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至4个选自羟基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7选自H或者C1-4烷基；
m选自0、1、2、3或者4；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，通式(III)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(IV)所示的化合物：
其中：
R5选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-2烷基，更优选H或者甲基；
R6为H；
X选自H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-4至6元碳环基、-(CH2)n-5至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至5元碳环基，所述的碳环基或者杂环基任选进一步被0至2个选自羟基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7选自C1-4烷基，优选C1-2烷基，更优选甲基；
m选自2、3或者4，优选3；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，通式(IV)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R5选自H、甲基、乙基、正丙基或者异丙基，优选H或者甲基；
R6为H；
X选自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、 或者优选H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、 或者
R7选自甲基、乙基、正丙基或者异丙基，优选甲基。
本发明优选方案，通式(IV)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R5选自H、甲基或者乙基，优选甲基；
R6为H；
X选自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者
R7为甲基。
本发明优选方案，通式(IV)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述化合物选自通式(V)所示的化合物：
其中：
R4选自H、F、Cl或者甲基；
R5选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-2烷基，更优选H或者甲基；
X选自H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-4至6元碳环基、-(CH2)n-5至8元杂环基或者-(CH2)n-O-3至5元碳环基，所述的碳环基或者杂环基任选进一步被0至2个选自羟基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7选自H或者C1-4烷基，优选H或者C1-2烷基，更优选甲基；
m选自0、1、2、3或者4，优选3；
n选自0、1或者2。
本发明优选方案，通式(V)所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R4选自H、F、Cl或者甲基；
R5为H或者甲基，优选H；
X选自H、-(CH2)3-S(＝O)2-CH3、或者
本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：
或者
优选：
或者
本发明所述的化合物或者其立体异构体、水合物、酯、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或其药学上可接受的盐，其中所述其药学上可接受的盐中所述的盐选自，但不限于钠盐、钾盐、铝盐、锂盐、锌盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、四甲基铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、可可碱盐、嘌呤盐、哌嗪盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、聚胺树脂盐、苯明青霉素盐或它们的组合。优选钠盐、钾盐、铵盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、或它们的组合。
本发明还涉及所述化合物的合成方法。本领域技术人员知道本发明的化合物可以通过多种制备方法合成。优选的方法包括，但不限于以下所描述的方法。本领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致。为了得到本发明的所需化合物，有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。为了对本发明所描述的化合物中存在的反应性功能基团进行保护而选择合理的保护基团。
本发明涉及通式(I)所述化合物的制备方法，其可选自包括以下步骤的方法一或方法二，
方法一包括：
通式(I-a1)化合物通过克莱门森还原、改进的克莱门森还原、沃尔夫-凯惜纳还原、黄鸣龙还原或者以还原剂-路易斯酸组合方法还原羰基得到通式(I-a)化合物(当所述环B带有取代基时，可先还原羰基再引入取代基后得到通式(I-a)化合物，或先引入取代基再还原同样得到(I-a))；
通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生suzuki偶联反应，得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得到通式(I-c)化合物；
通式(I-c)化合物发生SN2反应得到通式(I-d)化合物；
通式(I-d)化合物与通式(I-e)化合物发生Mistunobu反应得到的产物，再进一步水解得到通式(I)化合物。
方法二：
通式(I-a1)在还原剂作用下还原羰基成羟基得到通式(I-a2)化合物；或者通式(I-a1)在还原剂作用下还原羰基成羟基然后发生亲核取代反应得到通式(I-a2)化合物；
通式(I-a2)化合物还原羟基得到通式(I-a)化合物；或者通式(I-a2)化合物还原卤素得到通式(I-a)化合物；
通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生suzuki偶联反应，得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得到通式(I-c)化合物；
通式(I-c)化合物发生SN2反应得到通式(I-d)化合物；
通式(I-d)化合物与通式(I-e)化合物发生Mistunobu反应得到的产物，再进一步水解得到通式(I)化合物。
其中，R9或R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、或者R10选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，X、Y、环B、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p、q和t的定义与通式(I)定义一致。
更具体的，本发明的通式(I)化合物的制备方法，方法一包括：
以乙酸、三氟醋酸、盐酸/四氢呋喃为溶剂，在锌粉或者锌汞齐作用下通式(I-a1)还原羰基得到通式(I-a)化合物；或者以乙二醇、乙二醇二甲醚、聚乙二醇为溶剂，氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠存在下，水合肼、无水肼作用下通式(I-a1)还原羰基得到通式(I-a)化合物；或者以N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或者二甲基亚砜为溶剂，在三氯化铝、二氯化锌存在下，氢化铝锂作用下通式(I-a1)还原羰基得到通式(I-a)化合物。以甲苯/乙醇/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水或者四氢呋喃/水为溶剂，碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾存在条件下，钯催化剂作用下，通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生suzuki偶联反应，得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得到通式(I-c)化合物，其中所述的钯催化剂选自四三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯或者二(三苯基膦)二氯化钯，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、硫代硼氢化钠或者三仲丁基硼氢化锂；以N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或者二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾或者碳酸铯存在条件下，加热回流，通式(I-c)化合物发生SN2反应得到通式(I-d)化合物；以二氯甲烷或者四氢呋喃为溶剂，三丁基膦条件下，偶氮二甲酸二异丙酯或者1,1-(偶氮二羰基)二哌啶存在下，通式(I-d)化合物与通式(I-e)化合物发生Mistunobu反应得到的产物，再进一步水解得到通式(I)化合物。
方法二包括：
在还原剂作用下，通式(I-a1)还原羰基成羟基得到通式(I-a2)化合物；或者在还原剂作用下，通式(I-a1)还原羰基成羟基，然后以二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或者二甲基亚砜为溶剂，在三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺存在下，进一步与三氟甲磺酸酐反应再被碘代试剂亲核取代得到通式(I-a2)化合物；或者在还原剂作用下，通式(I-a1)还原羰基成羟基，然后以苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或者1,2-二氯乙烷为溶剂，在三苯基膦/咪唑存在下，与碘单质发生亲核取代反应得到通式(I-a2)化合物；以苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿或者1,2-二氯乙烷为溶剂，在三氯化铝、二氯化锌、三氟乙酸、乙酸、盐酸存在下，氢化铝锂、三乙基硅、硼氢化钠作用下，通式(I-a2)化合物还原羟基得到通式(I-a)化合物；或者以以苯、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿或者1,2-二氯乙烷为溶剂，氢化铝锂、三乙基硅、硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂还原下，通式(I-a2)化合物还原卤素得到通式(I-a)化合物。以甲苯/乙醇/水、乙腈/水、1,4-二氧六环/水或者四氢呋喃/水为溶剂，碳酸钾、碳酸钠或者磷酸钾存在条件下，钯催化剂作用下，通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生suzuki偶联反应，得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得到通式(I-c)化合物，其中所述的钯催化剂选自四三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯或者二(三苯基膦)二氯化钯，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、硫代硼氢化钠或者三仲丁基硼氢化锂；以N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或者二甲基亚砜为溶剂，碳酸钾或者碳酸铯存在条件下，加热回流，通式(I-c)化合物发生SN2反应得到通式(I-d)化合物；以二氯甲烷或者四氢呋喃为溶剂，三丁基膦条件下，偶氮二甲酸二异丙酯或者1,1-(偶氮二羰基)二哌啶存在下，通式(I-d)化合物与通式(I-e)化合物发生Mistunobu反应得到的产物，再进一步水解得到通式(I)化合物，其中，R9或R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I或者羟基，R10选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，X、Y、环B、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p、q和t的定义与通式(I)定义一致。
本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的通式(I)所示化合物或其所有立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂；该组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。其中所述的其他治疗剂包括：
(a)GPR40激动剂或药学上可接受的盐，和/或
(b)DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(c)SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(d)PPARγ激动剂或PPARγ部分激动剂或药学上可接受的盐，和/或
(e)PPARα/γ双重激动剂或药学上可接受的盐，和/或
(f)PPARδ激动剂或药学上可接受的盐，和/或
(g)胰岛素或拟胰岛素或药学上可接受的盐，和/或
(h)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(i)磺酰脲类抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(j)α-葡糖苷酶抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(k)GLP-1、GLP-1类似物、GIP-1、HSD-1或药学上可接受的盐，和/或
(l)胰高血糖素受体拮抗剂或药学上可接受的盐，和/或
(m)抗炎药，和/或
(n)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(o)减肥药，和/或
(p)改善患者脂质分布的药物，所述药物选自HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟碱、烟酸或其盐、PPARα激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基CoA(胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂、CETP抑制剂或酚类抗氧剂或药学上可接受的盐，和/或
(q)双胍类、噻唑烷二酮类、列奈类、或其药学上可接受的盐或前药。
本发明优选方案，所述的GPR40激动剂选自fasiglifam hemihydrates(TAK-875)或其药学上可接受的盐或前药。所述的DDP-IV抑制剂选自linagliptin(利拉列汀)、omarigliptin(MK-3102)、sitagliptin(西他列汀)、vildagliptin(维达列汀)、alogliptin(阿格列汀)、saxagliptin(沙格列汀)、denagliptin(地格列汀)、Carmegliptin(卡格列汀)、Melogliptin(美罗利汀)、Dutogliptin(度格列汀)、Teneligliptin(特力利汀)、Gemigliptin(吉格列汀)或者Trelagliptin(曲格列汀)。所述的SGLT-2抑制剂选自Dapagliflozin(达格列净)、Canagliflozin(坎格列净)、Atigliflozin(阿格列净)、Empagliflozin(恩帕列净)、Ipragliflozin(依帕列净)、Tofogliflozin(托伏列净)、Luseogliflozin(卢斯列净)、Remogliflozin(瑞格列净)、Sergliflozin(舍格列净)或Ertugliflozin(依托列净)；PPARγ激动剂包括Ciglitazone(环格列酮)、Troglitazone(曲格列酮)、Pioglitazone(吡格列酮)、Rosiglitazone(罗格列酮)、Englitazone(恩格列酮)、Darglitazoan(达格列酮)，所述PPARα/γ双重激动剂包括muraglitazar(莫格他唑)或aleglitazar(阿格列扎)，所述PPARδ激动剂包括pioglitazone(吡格列酮)或者rosiglitazone(罗格列酮)。所述的双胍类治疗剂选自二甲双胍或者二乙双胍。所述的噻唑烷二酮类治疗剂选自环格列酮、吡咯列酮、罗格列酮、曲格列酮、法格列酮或者达格列酮。所述的磺酰脲类治疗剂选自格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列喹酮、格列吡嗪、或格列齐特。所述的列奈类治疗剂选自那格列奈、瑞格列奈或者米格列奈。所述的α-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖或者米格列醇。所述的GLP-1类似物选自Exenatide(艾赛那肽)或者Liraglutide(利拉鲁肽)。
本发明还涉及所述的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、酯、代谢产物、共晶体、药学上可接受的盐或前药或者所述的药物组合物在医学上的应用，具体是在制备G蛋白偶联受体40激动剂中的应用特别是作为一种G蛋白偶联受体40激动剂在用于制备药物制剂优选是用于治疗和/或预防代谢疾病的药物制剂中的用途应用。其中所述代谢疾病包括糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病并发症、高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酸脂血症、高血压、高脂蛋白血症、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪酸或甘油的升高的水平、脂肪萎缩、脂肪毒性、肥胖症、代谢综合症、X综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症心绞痛、跛行、心脏病发作或中风中的一种或多种，进一步优选包括II型糖尿病。
本发明还涉及一种治疗和/或预防上述代谢疾病的方法，该方法包括给予受试者有效量的本发明所述的化合物或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药或者本发明所述的药物组合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指含1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR11、硝基、氰基、异氰基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R11、-(CH2)m-C(＝O)-O-R11、-(CH2)m-C(＝O)-N R11R11a、-(CH2)m-S(＝O)n-R11、-O-C(＝O)-O-R11或者-NR11R11a的取代基所取代，其中R11和R11a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，m选自0、1、2、3、4或者5，n选自0、1或者2。本文中出现的烷基、R11和R11a，其定义如上所述。
“烷氧基”是指-O-烷基，非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基。
“烯基”是指含有1至3个碳-碳双键，由2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2-12个碳原子的烯基，更优选2-8个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键，由2-20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2-12个碳原子的炔基，更优选2-8个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、戊炔-1-基、己炔-1-基、庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“碳环基”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、苯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、和所述的碳环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR11、硝基、氰基、异氰基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R11、-(CH2)m-C(＝O)-O-R11、-(CH2)m-C(＝O)-NR11R11a、-(CH2)m-S(＝O)n-R11、-O-C(＝O)-O-R11或者-NR11R11a的取代基所取代，m选自0、1、2、3、4或者5，n选自0、1或者2。本文中出现的碳环基，其定义如上所述。
“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S(＝O)n的杂原子或基团，优选4至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、和所述的杂环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR11、硝基、氰基、异氰基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R11、-(CH2)m-C(＝O)-O-R11、-(CH2)m-C(＝O)-NR11R11a、-(CH2)m-S(＝O)n-R11、-O-C(＝O)-O-R11或者-NR11R11a的取代基所取代，m选自0、1、2、3、4或者5，n选自0、1或者2。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“氨基”是指-NH2。
“氰基”是指。
“异氰基”是指。
“硝基”是指-NO2。
“羟基”是指-OH。
“巯基”是指-SH。
“醛基”是指-C(＝O)H。
“羧基”是指-COOH。
“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
“羟基烷基”是指被1、2或者3个羟基取代的烷基，所述的烷基优选为C1-4烷基。非限制性实施例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基丙基、1,3-二羟基丙基和2,3-二羟基丙基。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱反应获得的盐。所述的无机碱的非限制性实施例包括钠、钾、铝、锂、锌、钙、镁、钡；所述的有机碱的非限制性实施例包括氨、三甲胺、四甲基铵、二乙胺、三乙胺、异丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂、苯明青霉素盐。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“佐剂”是非特异性免疫增强剂，当与抗原一起注射或预先注入机体时，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型。
“稀释剂”也叫“填充剂”。把原药加工成粉剂时，或为了使其便于喷施所加入的进行稀释的惰性物质。如：粘土、高岭土、陶土、滑石粉等。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羧基连接在任何基团上所形成的化合物，当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羧基。前药的例子包括但不限于，本发明化合物中的羧基功能基团与甲醇、乙醇或苯甲醇所形成的化合物。
“共晶”是指活性药物成分和共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API(活性药物成分)和CCF(共晶形成物)的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”的非限定性实例包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物的组合或/和一种或多种其它治疗剂以及药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和载体。
“EC50”半数有效浓度，指达到最大药效一半时的浓度。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
本文所用的其他符号具有下列意义：
s：单峰；
d：二重峰；
t：三重峰；
q：四重峰；
m：多重峰；
br：宽峰；
Hz：赫兹；
Bn：苄基；
Me：甲基；
Et：乙基；
Ts：对甲苯磺酰基；
TBS：叔丁基二甲基硅基。
中间体1：5-[3-(羟基甲基)苯基]-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1m)
5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
第一步：2-苄氧基-4-甲基-1-硝基苯(1b)
2-benzyloxy-4-methyl-1-nitro-benzene
将5-甲基-2-羟基-1-硝基苯1a(51.04g，333mmol)溶于乙腈(300mL)中，依次加入苄溴(57.00g，333mmol)和碳酸钾(92.13g，666mmol)，加热回流反应1.5小时，过滤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体状的2-苄氧基-4-甲基-1-硝基苯1b(80.77g，产率99.7％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,1H),7.56–7.30(m,5H),6.93(s,1H),6.83(d,1H),5.22(s,2H),2.39(s,3H).
第二步：2-苄氧基-4-甲基苯胺(1c)
2-benzyloxy-4-methyl-aniline
将铁粉(10.39g，186mmol)和氯化铵(2.16g，40mmol)溶于乙醇(150mL)和水(150mL)的混合溶液中，加热回流15分钟，向反应瓶中加入2-苄氧基-4-甲基-1-硝基苯1b(15.08g，62mmol)，加热回流1.5小时，过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到黄褐色固体状的2-苄氧基-4-甲基苯胺1c(11.87g，产率89.8％)。
第三步：2-苄氧基-1-溴-4-甲基-苯(1d)
2-benzyloxy-1-bromo-4-methyl-benzene
将2-苄氧基-4-甲基苯胺1c溶于丙酮(80mL)中，冰盐浴下加入氢溴酸溶液(45mL，氢溴酸含量w/w＝48％)，搅拌均匀后，缓慢滴加亚硝酸钠(4.22g，61.21mmol)的水(20mL)溶液，搅拌10分钟，缓慢滴加溴化亚铜(5.18g，64.00mmol)的氢溴酸溶液(10mL，氢溴酸含量w/w＝48％)，升温至75℃搅拌2.5小时，自然冷却至室温，加入饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到淡黄色油状的2-苄氧基-1-溴-4-甲基-苯1d(2.94g，产率89.8％)。
第四步：1,1-二乙氧基乙烯(1f)
1,1-diethoxyethene
向反应瓶中依次加入溴乙醛缩二乙醇1e(58.80g，29.84mmol，Astatech)、十八冠六醚(1.59g，6.00mmol)和无水四氢呋喃(200mL)，0℃下加入叔丁醇钾(34.20g，30.48mmol)，冰浴搅拌反应2小时，过滤，常压蒸馏，130℃收集四氢呋喃和叔丁醇馏分，水泵减压蒸馏得到无色油状的1,1-二乙氧基乙烯1f(15.00g，产率43.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.83–3.73(m,4H),3.04(d,2H),1.33–1.24(m,6H)。
第五步：5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(1g)
5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one
将2-苄氧基-1-溴-4-甲基苯1d溶于四氢呋喃(150mL)中，依次加入氨基钠(4.5g，115.5mmol)和1,1-二乙氧基乙烯1f(13.4g，115.5mmol)，加热回流20小时，将反应液缓慢倒入冰水(100mL)中，加入12mol/L的浓盐酸(5mL)，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到黄色油状的5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1g(2.01g，产率16.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.40–7.31(m,3H),6.87(s,1H),6.71(s,1H),5.44(s,2H),3.87(s,2H),2.38(s,3H).
第六步：5-苄氧基-2-溴-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(1h)
5-benzyloxy-2-bromo-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one
将5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1g(2.00g，8.40mmol)溶于冰醋酸150mL)中，依次加入苄基三甲基三溴化铵(PhCH2N+(CH3)3Br3 -，3.59g，9.24mmol)和氯化锌(1.34g，10.08mmol)，室温搅拌6小时，向反应液中加入亚硫酸钠水溶液(100mL，Na2SO3含量w/w＝5％)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)，得到黄色油状的5-苄氧基-2-溴-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1h(2.02g，产率76.0％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,1H),7.47–7.37(m,4H),6.93(d,1H),5.38(s,2H),3.99(s,2H),2.51(s,3H).
第七步：2-苄氧基-5-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1i)
2-benzyloxy-5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene
将5-苄氧基-2-溴-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1h溶于冰醋酸(100mL)中，加入锌粉(2.05g，31.5mmol)，加热至60℃搅拌反应6小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到黄色油状的2-苄氧基-5-溴4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯1i(2.02g，产率76.0％)。
第八步：3-(2-苄氧基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛(1j)
3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde
将2-苄氧基-5-溴4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯1i(600mg，1.98mmol)溶于甲苯(15mL)、水(15mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中，依次加入3-甲酰基苯硼酸(330mg，2.17mmol)、碳酸钾(550mg，3.96mmol)和四(三苯基膦)钯(8mg，0.05mmol)，加热至90℃搅拌反应8小时，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得到黄色油状的3-(2-苄氧基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛1j(201mg，产率31.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),7.81(t,2H),7.59–7.53(m,2H),7.51–7.36(m,5H),6.76(s,1H),5.20(s,2H),3.28–3.18(m,2H),3.12–3.04(m,2H),2.25(s,3H).
第九步：[3-(2-苄氧基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯基]甲醇(1k)
[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methanol
将3-(2-苄氧基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛1j(0.20g，0.61mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入硼氢化钠(46mg，1.22mmol)，室温搅拌30分钟，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到白色固体状的[3-(2-苄氧基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯基]甲醇1k(0.19g，产率95.0％)。
第十步：5-[3-(羟基甲基)苯基]-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1m)
5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
将[3-(2-苄氧基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯基]甲醇1k(0.19g，0.58mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯/炭(0.10g，钯含量w/w＝10％)在氢气氛下，室温反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固体状的5-[3-(羟基甲基)苯基]-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(0.13g，产率93.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,1H),7.31(d,2H),7.23(d,1H),6.61(s,1H),4.74(s,2H),3.07(m,4H),2.24(s,3H).
中间体2：(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2d)
(S)-methyl-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate
第一步：2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(2a)
2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid
将2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸(200g,1.04mol)溶于甲醇(1.2L)中，加入三乙胺(13mlL,0.1mol)，钯/碳(20g，钯含量w/w＝10％)，置换氢气后，室温反应24小时。过滤，滤液浓缩，残留物用乙酸乙酯(1L)溶解，加水稀释，用浓盐酸调pH≤2后，有机层用依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用二氯甲烷重结晶得到灰白色粉末状的2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(180g,产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.24(s,1H),6.97(d,1H),6.23(dd,1H),6.15(d,1H),4.64(t,1H),4.14(dd,1H),3.62(m,1H),2.65(dd,1H),2.45(dd,1H).
第二步：(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(R)-1-苯乙胺盐(2b)
(R)-1-phenylethanaminium(S)-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate
将2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸2a(9.32g,48mmol)溶于丙酮(80mL)中，加热至回流状态下，将R-苯乙胺的丙酮溶液(2.91g,24mmol，13mL)，缓慢滴入反应溶液中。滴加结束后，停止加热，自然降至室温，搅拌过夜。过滤，固体混悬于乙酸乙酯和水的混合溶液中，滴加1M稀盐酸至滤液PH<2，加乙酸乙酯萃取，减压浓缩，再将浓缩物溶于丙酮(35mL)中，加热至回流状态下，将R-苯乙胺的丙酮溶液(1.53g,12.7mmol)缓慢的滴入反应溶液中。滴加结束后，关闭加热，自然降至室温，搅拌过夜。过滤，沉淀用少量丙酮洗涤，并将此沉淀溶于丙酮(25mL)重结晶得到(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(R)-1-苯乙胺盐2b(600mg，60％)。
第三步：(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(2c)
(S)-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid
将(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(R)-1-苯乙胺盐2b溶于1M盐酸溶液中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得(S)2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸2c(370mg，99％)。
第四步：(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2d)
(S)-methyl-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate
室温下，将(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸2c溶于甲醇中，滴加浓硫酸(0.2mL)，升温至50℃反应2小时后，加饱和碳酸钠溶液终止反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)，得白色固体状的(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(317mg,80％，ee％＝99％)。
中间体3：5-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(3e)
5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
第一步：5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇(3a)
5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ol
将5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1g(10.0g,41.97mmol)溶解于甲醇(30mL)和四氢呋喃(50mL)的混合溶液中，在0℃下，分批加入硼氢化钠(3.18g，83.94mmol)，加完后升温至室温下反应30分钟。反应结束后，加入水(30mL)淬灭反应，再加入饱和氯化铵水溶液(60mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，用石油醚打浆纯化得到白色固体状的5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇3a(9.35g，产率93％)。
第二步：5-苄氧基-7-碘-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(3b)
5-benzyloxy-7-iodo-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene
无水无氧处理，氮气保护，将碘(26.3g,103.62mmol)加入到甲苯(120mL)中，加入三苯基膦(23.6g,89.80mmol)，搅拌5分钟，加入咪唑(14.1g,207.23mmol)，搅拌10分钟，将5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇3a(8.3g,34.54mmol)溶解到甲苯(40mL)中后再加入到反应中，室温下搅拌1小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)，搅拌5分钟。分层后用石油醚萃取水层(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝20/1)得到淡黄色固体状的5-苄氧基-7-碘-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3b(9.9g，产率82％)。
第三步：5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(3c)
5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene
无水无氧处理，氮气保护，将四氢铝锂(2.68g,70.67mmol)加入到四氢呋喃(120mL)中，将5-苄氧基-7-碘-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3b(9.9g，28.26mmol)溶解到四氢呋喃(180mL)后滴加到反应中，滴加完毕后室温搅拌30分钟。反应结束后，缓慢加入水(100mL)淬灭反应，加入浓盐酸调节pH至5，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析分离提纯(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝20/1)得到淡黄色固体状的5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3c(6.27g，产率：98.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.30(m,5H),6.56(s,1H),6.50(s,1H),5.13(s,2H),3.21–3.13(m,2H),3.06–2.96(m,2H),2.22(s,3H).
第四步：3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-5-醇(3d)
3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-5-ol
将5-苄氧基-3-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3c(49.0g，218,42mmol)溶解到甲醇(500mL)中，加入钯碳(5.0g，钯含量w/w＝10％)，氢气氛围35℃下反应20小时。反应结束后，过滤，将滤液浓缩后二氯甲烷打浆得到黄色固体状的3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-5-醇3d(52.5g，产率93.9％)。
第五步：5-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(3e)
5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
将3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-5-醇3d(22.0g,0.16mol)和苄基三甲基三溴化铵(63.9g，0.16mol)溶解到乙腈(600mL)中，室温下搅拌2小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(300mL)，搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用石油醚打浆得到白色固体状的5-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇3e(29.0g，产率84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),6.55(s,1H),2.93(s,4H),2.21(s,3H).
实施例1：2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物1)
2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]m ethoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
第一步：3-甲硫基丙基-4-甲基苯磺酸(1B)
3-methylsulfanylpropyl 4-methylbenzenesulfonate
将3-甲硫基丙基-1-醇1A(20.0g，188mmol，德默)溶于甲苯(100mL)中，氮气保护下，依次加入N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(3.25g，19mmol)和三乙胺(40mL，277mmol)，冰浴下缓慢滴加对甲苯磺酰氯(54.0g，283mmol)的甲苯(100mL)溶液，冰浴搅拌反应3小时，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到淡黄色油状的3-甲硫基丙基-4-甲基苯磺酸1B(32.34g，产率67.0％)。
第二步：3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸(1C)
3-methylsulfonylpropyl 4-methylbenzenesulfonate
将3-甲硫基丙基-4-甲基苯磺酸1B(12.2g，46.9mmol)溶于甲醇(250mL)中，冰浴搅拌5分钟，缓慢滴加过氧硫酸氢钾复合盐(57.7g，93.8mmol)的水(250mL)溶液，撤去冰浴，室温搅拌20小时，将反应液缓慢倒入水(1L)中，搅拌10分钟，过滤，将滤饼溶于二氯甲烷(100mL)中，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到白色粉末状的3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸1C(11.89g，产率86.7％)。
第三步：[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲醇(1D)
[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methan ol
将5-(3-(羟基甲基)苯基)-4-甲基-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-醇1m(0.16g，0.67mmol，中间体1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸1C(0.11g，0.80mmol)和碳酸铯(0.26g，0.80mmol)，加热至80℃搅拌2小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到白色固体状的[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲醇1D(0.18g，产率75.0％)。
第四步：2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸(1F)
2-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)acetic acid
0℃下，将氯甲酰乙酸乙酯(28.00g，170mmol)溶于浓硫酸中，加入间苯二酚1E(17.62g，160mmol)，室温反应2小时，将反应液倒入冰水中，将混合物过滤，滤饼用水(100mL×3)洗涤并干燥，将滤饼溶于1M氢氧化钠溶液(1L)，加热回流2小时，冷却至室温，浓硫酸酸化反应液，用乙酸乙酯(280mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到棕色固体状的2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸1F(16.00g，产率52％)。
第五步：2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1G)
methyl 2-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)acetate
将2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸1F(16.00g，83.3mmol)溶于甲醇(75mL)中，滴加浓硫酸(8mL)，加热回流4小时，冷却至室温，减压浓缩，加入二氯甲烷(300mL)，用水(100mL×3)洗涤，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到淡黄色固体状的2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1G(8.37g，产率49％)。
第六步：(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1H)
methyl 2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate
将2-(6-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1G(7.38g，35.8mmol)溶于甲醇(65mL)中，加入钯/炭(1.38g，钯含量w/w＝10％)，氢气氛下，室温反应18小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固体状的(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1H(4.50g，产率60.0％)。
第七步：2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(1I)
2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲醇1D(0.18g，0.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1H(0.13g，0.6mmol)、三丁基膦(0.22g，1.1mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.28g，1.1mmol)，室温搅拌30分钟，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固体状的2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯1I(0.22g，产率78.0％)。
第八步：2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物1)
2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
将2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯1I(0.21g，0.38mmol)溶于甲醇(20mL)和水(20mL)的混合液中，加入氢氧化钠(0.15g，3.82mol)，室温搅拌1小时，滴加2M的盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯)得到白色固体状的2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸化合物1(0.13g，产率62.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(t,1H),7.34(d,2H),7.23(s,1H),7.06(d,1H),6.62(s,1H),6.55–6.45(m,2H),5.06(s,2H),4.77(t,1H),4.33–4.28(m,1H),4.26(dd,J＝15.4,5.7Hz,2H),3.86–3.75(m,1H),3.30–3.17(m,4H),3.10–3.03(m,2H),2.97(s,3H),2.81(dd,1H),2.62(dd,1H),2.32(dt,2H),2.22(s,3H).
实施例2：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物2)
2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phe nyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
第一步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(2B)
2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phe nyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将[3-(4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基)甲醇1D(0.21g，0.58mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入(S)2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(0.15g，0.70mmol，中间体2)、三丁基膦(0.26g，1.27mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.32g，1.27mmol)，室温搅拌1小时，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固体状的2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯2B(0.13g，产率41.0％)。
第二步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物2)
2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phe nyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
将2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯2B(130mg，0.24mmol)溶于四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(20mL)的混合液中，加入氢氧化钠(20mg，0.48mmol)，室温搅拌1小时，减压浓缩，滴加2M的盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固体状的2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并环[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸化合物2(80mg，产率61.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,1H),7.32(d,2H),7.21(s,1H),7.04(d,1H),6.60(s,1H),6.55–6.45(m,2H),5.04(s,2H),4.75(t,1H),4.33–4.28(m,1H),4.24(dd,2H),3.86–3.75(m,1H),3.30–3.17(m,4H),3.10–3.03(m,2H),2.96(s,3H),2.80(dd,1H),2.61(dd,1H),2.30(dt,2H),2.22(s,3H).
实施例3：2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物3)
2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
第一步：1-苄氧基-2-溴-苯(3B)
1-benzyloxy-2-bromo-benzene
将邻溴苯酚3A(60g，347mmol)溶于乙腈(300mL)中，依次加入苄溴(59g，347mmol)和碳酸钾(72g，520mmol)，加热回流1.5小时，冷却至室温，向反应液中加入饱和食盐水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到无色液体状的1-苄氧基-2-溴-苯3B(91.12g，产率99％)。
第二步：5-苄氧基-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(3C)
5-benzyloxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one
将1-苄氧基-2-溴-苯3B(30.00g，114.07mmol)溶于四氢呋喃(250mL)中，加入1,1-二乙氧基乙烯1f(26.46g，230mmol)和氨基钠(8.97g，230mmol)，氮气保护，加热回流反应34小时，向反应液中加入冰水(100g)和浓盐酸(30mL)，室温搅拌2小时，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到白色固体状的5-苄氧基-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮3C(3.2g，产率13％)。
第三步：5-苄氧基-2-溴-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(3D)
5-benzyloxy-2-bromo-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one
将5-苄氧基-并环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-7-酮3C(1.00g，4.46mmol)溶于冰醋酸(60mL)中，依次加入苄基三甲基三溴化铵(2.98g，19.89mmol)和氯化锌(1.48g，11.15mmol)，室温搅拌5小时，向反应液中加入水(40mL)和亚硫酸钠溶液(20mL，Na2SO3含量w/w＝5％)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)，得到白色固体状的5-苄氧基-2-溴并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮3D(0.79g，产率59.0％)。
第四步：2-苄氧基-5-溴-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(3E)
2-benzyloxy-5-bromo-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene
将5-苄氧基-2-溴-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮3D(0.50g，1.65mmol)溶于冰醋酸(20mL)中，加入锌粉(1.07g，16.5mmol)，加热至80℃搅拌6小时，冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到白色固体状的2-苄氧基-5-溴-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3E(0.22g，产率47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,5H),7.18(d,1H),6.67(d,1H),5.13(s,2H),3.21(m,2H),3.07(m,2H).
第五步：3-(5-苄氧基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛(3F)
3-(5-benzyloxy-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde
将2-苄氧基-5-溴-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3E(0.70g，2.42mmol)溶于甲苯(15mL)、水(15mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中，依次加入3-甲酰基苯硼酸(0.54g，3.63mmol)、碳酸钾(1.00g，7.26mmol)和四(三苯基膦)钯(0.14g，0.12mmol)，加热至90℃搅拌反应6小时，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝8:1)，得到黄色油状的3-(5-苄氧基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛3F(0.50g，产率66.0％)。
第六步：[3-(5-苄氧基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲醇(3G)
[3-(5-benzyloxy-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methanol
将3-(5-苄氧基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛3F(0.20g，0.64mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入硼氢化钠(47mg，1.27mmol)，室温搅拌1小时，减压浓缩，得到[3-(5-苄氧基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲醇粗产品3G，直接用于下一步反应。
第七步：2-[3-(羟基甲基)苯基)并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-5-醇(3H)
2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-5-ol
将[3-(5-苄氧基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲醇粗产品3G(200mg，0.63mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯/炭(33mg，钯含量w/w＝10％)在氢气氛下，室温反应2小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固体状的2-[3-(羟基甲基)苯基)并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-5-醇3H(0.14g，产率98.0％)。
第八步：[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇(3I)
[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methanol
将2-[3-(羟基甲基)苯基)并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-5-醇3H(0.15g，0.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸1C(0.11g，0.79mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)，加热至80℃搅拌1小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到白色固体状的[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇3I(0.12g，产率52.0％)。
第九步：2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(3J)
methyl 2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇3I(0.13g，0.37mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1H(0.094g，0.45mmol)、三丁基膦(0.17g，0.83mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.21g，0.83mmol)，室温搅拌1小时，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固体状的2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯3J(0.13g，产率65.0％)。
第十步：2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物3)
2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
将2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯3J(130mg，0.24mmol)溶于甲醇(5mL)和水(5mL)的混合液中，加入氢氧化钠(48mg，1.21mmol)，室温搅拌2小时，停止反应，滴加2M的盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)得2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸化合物3(80mg，产率64.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.52(d,1H),7.41(m,2H),7.31(d,1H),7.07(d,1H),6.76(d,1H),6.51(m,2H),5.06(s,2H),4.77(t,1H),4.28(dt,3H),3.82(m,1H),3.35(dd,4H),3.26(m,2H),2.97(s,3H),2.81(dd,1H),2.62(dd,1H),2.33(dt,2H).
实施例4：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3R)-四氢呋喃-3-基)-O-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物4)
2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid
第一步：[(3S)-四氢呋喃-3-基]-4-甲基苯磺酸(4B)
[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]4-methylbenzenesulfonate
将(3S)-3-羟基-四氢呋喃4A(881.1mg，20mmol)溶于甲苯(20mL)中，氮气保护下，依次加入N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(1.72g，10mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)，0℃下缓慢滴加对甲苯磺酰氯(2.86g，15mmol)的甲苯(10mL)溶液，冰浴搅拌反应2小时，加入水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～4:1)得到淡黄色液体状的[(3S)-四氢呋喃-3-基]-4-甲基苯磺酸4B(1.68g，产率69.0％)。
第二步：[3-[4-甲基-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇(4C)
[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methanol
将[(3S)-四氢呋喃-3-基]-4-甲基苯磺酸4B(145mg，0.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入5-(3-(羟基甲基)苯基)-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(120mg，0.5mmol，中间体1)和碳酸钾(139mg，1.0mmol)，加热至90℃反应2小时，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，水(20mL×3)洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到淡黄色油状的[3-[4-甲基-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇4C(155mg，产率99.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.36(t,1H),7.27–7.21(m,2H),7.17(d,1H),6.60(s,1H),5.20(t,1H),5.05(dt,1H),4.53(d,2H),3.89–3.70(m,4H),3.22–3.09(m,2H),3.06–2.98(m,2H),2.24–2.00(m,5H).
第三步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3R)-四氢呋喃-3-基)-氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(4D)
Methyl2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将[3-[4-甲基-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇4C(150mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(110mg,0.53mmol，中间体2)，氮气保护下，依次加入三丁基膦(445mg，1.06mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(273mg，1.06mmol)，室温搅拌2小时，过滤，将滤液减压浓缩得到2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3R)-四氢呋喃-3-基)-氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯4D粗产品(240mg)。
第四步：2-[(3S)-6-[[3-(4-甲基-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物4)
2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid
将2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3R)-四氢呋喃-3-基)-氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯4D粗产品(240mg，0.48mmol)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(6mL)的混合溶液中，加入2M的氢氧化钠溶液(1.2mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，向反应液中加入水(25mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH为1，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1→二氯甲烷/甲醇(v/v)＝70:1)得到白色泡状的2-[(3S)-6-[[3-(4-甲基-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸化合物4(150mg，产率64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44–7.38(m,1H),7.33(dd,2H),7.24(s,1H),7.06(d,1H),6.63(s,1H),6.51(dd,1H),6.47(d,1H),5.06(s,2H),5.02(dd,1H),4.76(t,1H),4.29(dd,1H),4.06–3.88(m,4H),3.81(ddd,1H),3.26–3.11(m,2H),3.07(t,2H),2.81(dd,1H),2.62(dd,1H),2.26–2.10(m,5H).
实施例5：2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2.3-b]呋喃-4-基]-氧]-4-甲基-5-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物5)
2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
第一步：[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]-4-甲基苯磺酸(5B)
[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]-4-methylbenzenesulfonate
将(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-羟基5A溶于二氯甲烷(30mL)中，加入4-二甲基氨基哌啶(0.61g，5mmol)和三乙胺(3.03g)，搅拌10分钟后，加入对甲苯磺酰氯(2.85g，15mmol)，室温反应过夜，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到无色油状的[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]-4-甲基苯磺酸5B(2.40g，产率85％)。
第二步：[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇(5C)
[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methanol
将[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]-4-甲基苯磺酸5B(117.22mg，0.41mmol)溶于溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入5-(3-(羟基甲基)苯基)-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(90mg 0.37mmol，中间体1)和碳酸钾(102.86mg，0.74mmol)，加热至90℃反应17小时，加入水(20mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到无色油状的[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇5C(120mg，产率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(t,1H),7.25(m,2H),7.17(d,1H),6.60(s,1H),5.77(d,1H),5.20(t,1H),4.89(d,1H),4.53(d,2H),3.99(dt,2H),3.78(m,2H),3.19(m,2H),3.03(m,2H),2.95(m,1H),2.16(m,4H),1.92(m,1H)。
第三步：2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(5D)
methyl 2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇5C(120mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入(S)2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(78mg,0.37mmol，中间体2)，氮气保护下，依次加入三丁基膦(152mg，0.75mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(189mg，0.75mmol)，室温搅拌过夜，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到无色油状的2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯5D(110mg，产率60％)。
第四步：2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物5)
2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
将2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯5D(110mg，)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氢氧化钠溶液(5mL)，室温搅拌过夜，停止反应，减压浓缩，向残留物中加入水(25mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH≤2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)得到白色固体状的2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸化合物5(67mg，产率63％)。
MS m/z(ESI)：529.5[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.42(t,1H),7.35(d,2H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),6.60(s,1H),6.48(dt,2H),5.76(d,1H),5.09(s,2H),4.88(d,1H),4.68(t,1H),4.19(dd,1H),4.00(m,2H),3.75(m,3H),3.16(m,2H),3.01(m,2H),2.94(m,1H),2.69(dd,,1H),2.46(d,1H),2.16(m,4H)，1.90(m,1H).
实施例6：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3S)-四氢呋喃-3-基)氧-5-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(化合物6)
2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid
第一步：[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲磺酸酯(6B)
[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]methanesulfonate
将(3R)-四氢呋喃-3-醇6A(441mg,5.0mmol)溶解到二氯甲烷(15mL)中，氮气置换，加入三乙胺(708mg，7.0mmol)，0℃下，缓慢滴加甲基磺酰氯(687mg，6.0mmol)，加完后0℃反应1小时，加入水(15mL)淬灭反应，用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有机相，有机相用0.5M的稀盐酸(30ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状的[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲磺酸酯6B(825mg,产率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(ddd,1H),4.09-3.81(m,4H),3.05(s,3H),2.32-2.17(m,2H).
第二步：[3-[4-甲基-2-((3S)-四氢呋喃-3-基]氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲醇(6C)
[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]meth anol
将5-(3-(羟基甲基)苯基)-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(240mg,1.0mmol，中间体1)和[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲磺酸酯6B(199mg,，1.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气置换，加入碳酸铯(651mg，2.0mmol)，升温至80℃，反应30分钟。向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色油状的[3-[4-甲基-2-((3S)-四氢呋喃-3-基]氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲醇6C(305mg，产率99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(t,1H),7.32-7.27(m,2H),7.23(d,1H),6.63(s,1H),5.06-4.97(m,1H),4.72(s,2H),4.06-3.85(m,4H),3.19(dd,2H),3.09(t,2H),2.23(s,3H),2.21-2.12(m,2H),1.85(s,1H).
第三步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(6D)
methyl 2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将[3-[4-甲基-2-((3S)-四氢呋喃-3-基]氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲醇6C(4.05g,13.05mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，加入(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(2.99g,14.35mmol，中间体2)，氮气保护下，冷却至0℃，依次加入三丁基膦(7.32mL，28.71mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(7.39g，28.71mmol)，室温搅拌3小时。反应液过滤，将滤液减压浓缩得到粗产品2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯6D，直接用于下步反应。
第四步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基)氧-5-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基)甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(化合物6)
2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid
将2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯6D粗产品溶于甲醇(60mL)和四氢呋喃(102mL)的混合溶液中，加入2M的氢氧化钠溶液(32.6mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，向反应液中加入水(30mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH为1。将反应液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1→二氯甲烷/甲醇(v/v)＝70:1)得到白色泡状的2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基)氧-5-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基)甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯化合物6(4.7g,第三步和第四步总收率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.25(d,1H),7.06(d,1H),6.63(s,1H),6.53-6.44(m,2H),5.05(d,2H),5.02(ddd,1H),4.76(t,1H),4.29(dd,1H),4.05-3.88(m,4H),3.81(ddd,1H),3.24-3.12(m,2H),3.07(t,2H),2.80(dd,1H),2.61(dd,1H),2.26-2.11(m,5H).
MS：485.0[M-1]-
实施例7；(S)-2-(6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物7)
(S)-2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid
第一步：2-甲氧基异烟酸甲酯(7B)
methyl 2-methoxyisonicotinate
将2-氯异烟酸甲酯7A(523mg，3mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入甲醇钠(247mg，4.5mmol)，氮气保护，103℃下搅拌反应2小时，体系冷却后向反应液中缓慢加入水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到淡黄色液体状的2-甲氧基异烟酸甲酯7B(0.39g，产率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.40(dd,1H),7.31(d,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H).
第二步：(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(7C)
(2-methoxypyridin-4-yl)methanol
将2-甲氧基异烟酸甲酯7B(1.07g，6.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，0℃下搅拌加入硼氢化锂(224mg，10.33mmol)，加完体系保持30℃反应5小时。抽滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×2)洗涤，合并有机相，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得到淡黄色液体状的(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇7C(0.8g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(t,1H),6.88–6.65(m,2H),4.99–4.65(m,2H),3.94(s,3H).
第三步：(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(7D)
(2-methoxypyridin-4-yl)methyl methanesulfonate
将(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇7C(0.8g，5.75mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，氮气保护，0℃下搅拌加入三乙胺(1.12mL，8.05mmol)，加完体系保持0℃搅拌5分钟，然后缓慢滴加甲磺酰氯(0.79g,6.9mmol)，加完体系保持0℃反应1.5小时，向体系缓慢加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到无色油状的(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯7D(0.9g，产率72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),6.88(d,1H),6.76(s,1H),5.18(s,2H),3.95(d,3H),3.04(s,3H).
第四步：(3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇(7E)
(3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)phenyl )methanol
将(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯7D(284mg，1.31mmol)和5-(3-(羟基甲基)苯基)-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(262mg，1.09mmol，中间体1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护，加入碳酸铯(355mg，2.18mmol)，加完体系保持85℃反应2.5小时，体系抽滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到黄色油状的(3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇7E粗产品(474mg)，直接用于下步反应。
第五步：(S)-2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(7F)
(S)-methyl2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate
将(3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇7E(450mg，1.25mmol)和(S)2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(285mg,1.37mmol，中间体2)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下，依次加入三丁基膦(0.68mL，2.74mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.69g，2.74mmol)，室温搅拌3小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黄色油状的(S)-2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7F(500mg，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H),7.39(dd,1H),7.36–7.28(m,2H),7.23(d,1H),7.02(d,1H),6.92(d,1H),6.82(s,1H),6.71(s,1H),6.52–6.44(m,2H),5.14(s,2H),5.05(s,2H),4.74(m,1H),4.26(m,1H),3.95(s,3H),3.79(m,1H),3.71(s,3H),3.19–3.09(m,2H),3.08–2.98(m,2H),2.74(dd,1H),2.55(dd,1H),2.22(d,3H).
第六步：(S)-2-(6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物7)
(S)-2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid
将(S)-2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7F(451mg，0.82mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氢氧化钠溶液(10mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，向反应液中加入水(25mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH为1，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到淡黄色固状的(S)-2-(6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸化合物7(169mg，产率38％)。
MS：538.3[M+1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,1H),7.40(t,1H),7.33(d,2H),7.24(d,1H),7.05(d,1H),6.94(d,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),6.53–6.44(m,2H),5.15(s,2H),5.05(s,2H),4.76(t,1H),4.33–4.17(m,1H),3.97(s,3H),3.81(ddd,1H),3.12(d,2H),3.08–2.98(m,2H),2.80(dd,1H),2.61(dd,1H),2.23(s,3H).
实施例8:2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物8)
2-((3S)-6-((2-fluoro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-tri enyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid
第一步：2-(5-(苄氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸频那醇酯(8B)
2-(5-(benzyloxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-diox aborolane
将2-苄氧基-5-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯1i(6.06g，20mmol)溶于乙醇(100mL)中，氮气保护下，依次加入联硼酸频哪醇酯(5.6g，19mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.4g，2mmol，PdCl2(dppf))和乙酸钾(5.9g，60mmol)，升温至90℃，搅拌回流反应6小时。将反应体系浓缩至干，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到无色油状的2-(5-(苄氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸频那醇酯8B(4.1g，产率58.6％)。
第二步：2-氟-4-(5-苄氧基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛(8C)
2-floro-4-(5-benzyloxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde
将2-(5-(苄氧基)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸频那醇酯8B(350mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-氟-5-溴苯甲醛(203mg，1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.05mmol，PdCl2(dppf))，碳酸钾(276mg，2mmol)，升温至90℃搅拌反应1小时，反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状的2-氟-4-(5-苄氧基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛8C(290mg，产率83.8％)。
第三步：2-氟-4-(5-苄氧基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇(8D)
2-floro-4-(5-benzyloxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenylmethanol
将2-氟-4-(5-苄氧基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛8C(290mg，0.84mmol)溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(37.83mg，1mmol)，维持0℃搅拌0.5小时，将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到无色油状的2-氟-4-(5-苄氧基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8D(210mg，产率72％)。
第四步：2-氟-4-(5-羟基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇(8E)
2-floro-4-(5-hydroxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenylmethanol
将2-氟-4-(5-苄氧基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8D(210mg，0.6mmol)溶于甲醇(5mL)中，依次加入钯碳(21mg，钯含量w/w＝10％)和碳酸钾(21mg)，置换氢气3次，30℃反应2小时。将反应液减压浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到无色油状的2-氟-4-(5-羟基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8E(140mg，产率90％)。
第五步：2-氟-4-(5-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇(8F)
2-floro-4-(5-(3-methylsulfonylpropoxy)-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenylmethanol
将2-氟-4-(5-羟基-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8E(140mg，0.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸1C(158mg，0.54mmol)和碳酸铯(352mg，1.08mmol)，加热至90℃，反应2小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机层用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到无色油状的2-氟-4-(5-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8F(190mg，产率93％)。
第六步：2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(8G)
Methyl2-((3S)-6-((2-fluoro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate
将2-氟-4-(5-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-3-甲基-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8F(190mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(104mg，0.5mmol)和偶氮二羰基二哌啶(251mg，1mmol)，冷却至0℃，缓慢滴入三丁基膦(202mg，1mmol)，保持0℃下反应2小时，将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固体状的2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8G(210mg，产率76％)。
第七步：2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物8)
2-((3S)-6-((2-fluoro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-tri enyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid
将2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8G(210mg，0.37mmol)混悬于甲醇(10mL)中，滴加氢氧化钠(300mg，7.58mmol)的水(1mL)溶液，滴加完毕后维持室温反应4小时。反应体系减压浓缩，加入水(10mL)，用2M稀盐酸调至反应液pH为3，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠(2g)干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到白色固体状的2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸化合物8(140mg，产率68％)。
MS:554.7[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H)，7.18(m,1H),7.05(m,2H),6.60(s,1H),6.47(m,2H),5.13(s,2H),4.75(t,1H),4.22(m,3H),3.78(m,1H),3.19(m,4H),3.01(m,2H),2.96(s,3H),2.77(dd,1H),2.58(dd,1H),2.29(m,2H),2.17(s,3H)。
实施例9：2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基-4-甲基-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物9)
2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
第一步：2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基-4-甲基-5-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(9B)
methyl2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将3-(5-苄氧基)-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲醇3G(0.62g，1.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(411mg,1.97mmol，中间体2)，氮气保护下，依次加入三丁基膦(838mg，4.14mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.04g，4.14mmol)，室温搅拌1小时，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固体状的2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基-4-甲基-5-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯9B(1.0g，产率100％)。
第二步：2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基-4-甲基-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物9)
2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methoxy]-2,3-dih ydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
将2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基-4-甲基-5-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯9B(1.0g,1.88mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氢氧化钠溶液(5mL)，室温搅拌过夜，停止反应，减压浓缩，向残留物中加入水(25mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH≤2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)得到白色固体状的2-[(3S)-6-[[3-(2-苄氧基-4-甲基-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸化合物9(400mg，产率45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.44-7.33(m,8H),7.25(d,1H),7.11(d,1H),6.71(s,1H),6.49-6.46(m,2H),5.19(s,2H),5.09(s,2H)4.68(t,1H),4.19-4.17(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.17(m,2H),2.98(m,2H),2.69(dd,1H),2.46(dd,1H),2.17(s,3H)。
实施例10：2-[(3S)-6-[[3-(2-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧)-4-甲基-5-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物10)
2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-tri enyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
第一步:3-(2-羟基-4-甲基5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛(10A)
3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde
将5-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇3e(32.6g，0.15mol，中间体3)和3-甲酰基苯硼酸(27.53g，0.18mol)溶解于甲苯(500mL)中，加入2M碳酸钾溶液(460mL),加入乙醇(200mL)，氮气氛围下，加入四三苯基磷钯(14.14g，12.2mmol)，90℃下反应18小时。反应结束冷却至室温，加入乙酸乙酯(500mL)，用水洗反应液(100mL×2)，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)得到黄色固体状的3-(2-羟基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛10A(30.0g，产率82.4％)。
第二步：3-(2-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛(10B)3-[2-(4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]benzaldehy de
将3-(2-羟基-4-甲基5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛10A(714.8mg,3.0mmol)、3,4-环氧四氢呋喃(1.9g，22.5mmol)和碳酸钾(622mg，4.5mmol)依次加入到乙醇(10mL)中，在100℃微波反应75分钟。向反应体系中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到淡黄色油状的3-(2-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛10B(897mg，产率100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.84(dd,2H),7.73-7.60(m,2H),6.68(s,1H),5.42(d,1H),4.73(d,1H),4.24(t,1H),3.97(ddd,2H),3.66-3.50(m,2H),3.28-3.11(m,2H),3.06(t,2H),2.21(s,3H).
第三步：[4-[[5-(3-甲酰基苯基)-4-甲基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]-四氢呋喃-3-基]乙酸酯(10C)
[4-[[5-(3-formylphenyl)-4-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]oxy]tetrahydrofuran-3-y l]acetate
将3-(2-(4-羟基四氢呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛10B(1.02g，3.15mmol)、乙酰氯(600mg)和三乙胺(1.4g)加入二氯甲烷(20ml)中，氮气保护下反应1小时。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7/1)得到淡黄色油状的[4-[[5-(3-甲酰基苯基)-4-甲基2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]-四氢呋喃-3-基]乙酸酯10C(600mg，产率54％)。
第四步：[4-[[5-[3-(羟基甲基)苯基]-4-甲基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]四氢呋喃-3-基]乙酸酯(10D)
[4-[[5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]oxy]tetrahydr ofuran-3-yl]acetate
将[4-[[5-(3-甲酰基苯基)-4-甲基2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]-四氢呋喃-3-基]乙酸酯10C(600mg，1.64mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)中，冷去至0℃，加入硼氢化钠(124mg，3.27mmol)，加完后继续反应30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，减压浓缩反应液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)得到淡黄色油状的[4-[[5-[3-(羟基甲基)苯基]-4-甲基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]四氢呋喃-3-基]乙酸酯10D(350mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(t,1H),7.25(d,2H),7.17(d,1H),6.68(s,1H),5.17(dd,2H),4.95(d,1H),4.53(d,2H),4.06(ddd,2H),3.91-3.71(m,2H),3.18-3.05(m,2H),3.02(t,2H),2.18(s,3H),2.09(s,3H).
第五步：2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氢呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(10E)
methyl2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-acetoxytetrahydrofuran-3-yl)oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将[4-[[5-[3-(羟基甲基)苯基]-4-甲基-2-并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]四氢呋喃-3-基]乙酸酯10D(340mg,0.932mmol)加入二氯甲烷(15mL)中，加入(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(202mg,0.969mmol，中间体2)，氮气保护下，冷去至0℃，依次加入三丁基膦(0.51mL，2.03mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(512mg,2.03mmol)，室温搅拌3小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氢呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯10E粗产品，直接用于下步反应。
第六步：2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-羟基四氢呋喃-3-基)氧)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物10)
2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]o cta-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid
将2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氢呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯10E粗产品溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶液中，加入2M氢氧化钠溶液(2.3mL)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，向残留物中加入水(10mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH为1，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1→二氯甲烷/甲醇(v/v)＝70:1)得到白色泡状的2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-羟基四氢呋喃-3-基)氧)-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸化合物10(330mg,第四步和第五步总收率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.42(t,1H),7.37-7.31(m,2H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),6.63(s,1H),6.48(dt,2H),5.40(d,1H),5.09(s,2H),4.75-4.64(m,2H),4.29-4.14(m,2H),4.05(d,1H),3.90(dd,1H),3.78(d,1H),3.73-3.64(m,1H),3.61(dd,1H),3.26-3.07(m,2H),3.01(t,2H),2.69(dd,1H),2.46(d,1H),2.17(s,3H).
MS：501.1[M-1]-
实施例11：2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-双环[4.2.0]辛--1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物11)
2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethoxy]-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phen yl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid
第一步2-环丙氧基乙醇(11B)
2-cyclopropoxyethanol
将镁粉(8.9g,0.36mol)与催化量单质碘混合，在氮气氛、40～55℃下，将二溴乙烷(46g,0.24mol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入混合物中。将2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环11A(10g,0.056mol)的四氢呋喃(75mL)溶液加入反应中，45℃反应16小时。用氯化铵水溶液(200mL)猝灭反应，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淡黄色油状的2-环丙基氧基乙醇11B(1.08g,产率19％)。
第二步：2-环丙基氧基乙基4-甲基苯磺酸酯(11C)
2-cyclopropoxyethyl 4-methylbenzenesulfonate
将2-环丙基氧基乙醇11B(500mg，4.9mmol)加入氢氧化钠(588mg，14.7mmol)水溶液(4mL)与四氢呋喃(7mL)的混合溶液中，冷却至0℃，将对甲苯磺酰氯(1g,5.4mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液滴加至混合物中，0℃下反应6小时，将反应液用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到无色油状的2-环丙基氧基乙基4-甲基苯磺酸酯11C(540mg,产率43％)。
第三步：3-[2[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛(11D)
3-[2[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]benzaldehyde
将2-环丙基氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯11C(600mg，2.52 mmol)溶于溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，依次加入3-(2-羟基-4-甲基5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛10A(680mg 2.52mmol)和碳酸铯(12.50g，7.56mmol)，加热至90℃反应17小时，加入水(50mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到无色油状的3-[2[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛11D(620mg，产率76％)。
第四步：3-[2-[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯甲醇(11E)
3-[2[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]
phenyl]methanol
将3-[2[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛11D(520mg，1.61mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中，加入硼氢化钠(122mg，3.22mmol)，室温搅拌1小时，减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状的3-[2-[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯甲醇11E(520mg，产率98％)。
第五步：2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(11F)
Methyl-2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将3-[2[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯甲醇11E(470mg，1.45mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，加入(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(304mg,1.52mmol，中间体2)，氮气保护下，依次加入三丁基膦(645mg，3.19mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(805mg，3.19mmol)，室温搅拌过夜，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状的2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯11F(630mg，产率82％)。
第六步：2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物11)
2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
将2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯11F(300mg,0.70mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氢氧化钠溶液(5mL)，室温搅拌过夜，停止反应，减压浓缩，向残留物中加入水(25mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH≤2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固体状的2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(环丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸化合物11(400mg，产率77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),7.41(t,1 H),7.35-7.33(m,2H),7.25(d,1H),7.11(d,1H),6.61(s,1H),6.48-6.46(m,2H),5.09(s,2H),4.68(t,1H),4.21-4.17(m,3H),3.74-3.64(m,3H),3.38-3.33(m,1H),3.17(td,2H),2.99(td,2H),2.69(dd,1H),2.47(dd,1H),2.16(s,3H),0.52-0.48(m,2 H),0.46-0.43(m,2H).
实施例12：2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物12)
2-[(3S)-6-[[3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
第一步：3-[2-[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛(12B)
3-[2[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]benzadehyde
将3-(2-羟基-4-甲基5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛10A(0.50g,2.1mmol),叔丁基二甲基氯硅烷(0.63mg,4.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL),室温下加入咪唑(0.43mg,6.3mmol)反应30分钟，加水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状的3-[2[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛12B(0.60g,产率81％)。
第二步：3-[2-[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯甲醇(12C)
[3-[2[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]me thanol
将3-[2-[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛12B(0.6g，1.70mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(2.5mL)中，加入硼氢化钠(128mg，3.4mmol)，室温搅拌1小时，减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到无色油状的3-[2[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛--1(6),2,4-三烯)苯甲醇12C(0.6g,产率98％)。
第三步：2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(12D)
Methyl-2-[(3S)-6-[[3-[2-tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将3-[2[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醇12C(600mg，1.70mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，加入(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(374mg,1.80mmol，中间体2)，氮气保护下，依次加入三丁基膦(756mg，3.74mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(943mg，3.74mmol)，室温搅拌过夜，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色油状的2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯12D(573mg，产率57％)。
第四步：2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(12E)
Methyl-2-[(3S)-6-[[3-(hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)phenyl]metho xyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate
将2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯12D(470mg,0.86mmol),四丁基氟化铵(818mg,2.6mmol),溶于四氢呋喃(8mL),室温搅拌30分钟后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到无色粘稠状液体2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯12E(300mg，产率81％)。
第五步：2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物12)
2-[(3S)-6-[[3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetic acid
将2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基-4-甲基-5-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯12E(300mg,0.70mmol)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶液中，加入2M的氢氧化钠溶液(5mL)，室温搅拌过夜，停止反应，减压浓缩，向残留物中加入水(25mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH≤2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固体状的2-[(3S)-6-[[3-(2-羟基-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氢苯并呋喃-3-基]乙酸化合物12(280mg，产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),9.33(s,1H),7.39(t,1H),7.32-7.30(m,2H),7.23(d,1H),7.10(d,1H),6.50-6.45(m,3H),5.08(s,2H),4.68(t,1H),4.19(dd,1H),3.71-3.68(m,1H),2.93(s,4H),2.69(dd,1H),2.47(dd,1H),2.14(s,3 H)。
实施例13：(S)-2-(6-((2-氯-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)苄基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物13)
(S)-2-(6-((2-chloro-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-tr ien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid
第一步：5-溴-4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(13A)
5-bromo-4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene
将5-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇3e(2.13g，10mmol，中间体3)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸1C(2.91g，10mmol)和碳酸铯(6.5g，20mmol)，加热至90℃，反应4小时。将反应液冷却至室温，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机层用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸镁(5g)干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到白色固体状的5-溴-4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯13A(1.67g，产率50％)。
第二步：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-1,3,2-硼酸频那醇酯(13B)
4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-methyl-5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)-1,3,2-dioxaborolane
将5-溴-4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯13A(1.67g，5mmol)溶于乙醇(200mL)中，氮气保护下，依次加入联硼酸频哪醇酯(1.27g，5mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(146mg，0.04mmol，PdCl2(dppf))和乙酸钾(1.5g，15mmol)，升温至90℃搅拌回流反应2小时，将反应体系浓缩至干，加入水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有机相用水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠(5g)干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到无色油状的4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-1,3,2-硼酸频那醇酯13B(1.78g，产率94％)。
第三步：2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛(13C)
2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzal dehyde
将4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-2-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-1,3,2-硼酸频那醇酯13B(1.78mg，4.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入2-氯-5-溴苯甲醛(1.03g，4.68mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(171mg，0.234mmol，PdCl2(dppf))和碳酸钾(1.29g，9.36mmol)，升温至90℃，搅拌反应2小时，反应完全。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相用水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠(5g)干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到无色油状的2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛13C(570mg，产率31％)。
第四步：2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇(13D)
2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl methanol
将2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛13C(393mg，1mmol)溶于甲醇(10mL)，冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(37.83mg，1mmol)，维持0℃搅拌0.5小时，将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到无色油体状的2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇13D(310mg，产率78.4％)。
第五步：2-(3S)-6-((2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(13E)
methyl 2-((3S)-6-((2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate
将2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇13D(300mg，0.76mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(158mg，0.76mmol)和偶氮二羰基二哌啶(382mg，1.52mmol)，冷却至0℃，缓慢滴入三丁基膦(307mg，1.52mmol)，保持0℃下反应0.5小时，将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到白色固体状的2-(3S)-6-((2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯13E(340mg，产率79％)。
第六步：(S)-2-(6-((2-氯-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物13)
(S)-2-(6-((2-chloro-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-tr ien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid
将2-(3S)-6-((2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯13E(340mg，0.58mmol)混悬于甲醇(5mL)中，滴加氢氧化钠(480mg，12mmol)的水(1mL)溶液，滴完后维持室温反应4小时。将反应体系浓缩至1mL，加入水(10mL)，用2M稀盐酸至反应液pH为3，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，有机层用水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠(2g)干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到白色固体状的(S)-2-(6-((2-氯-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸化合物13(198mg，60％)。
MS:570.8[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,2H)，7.15(dd,1H)7.05(d,1H),6.59(s,1H),6.46(m,2H),5.16(s,2H),4.75(t,1H),4.22(m,3H),3.78(m,1H),3.18(m,4H),2.97(m,5H),2.77(dd,1H),2.57(dd,1H),2.28(m,2H),2.16(s,3H)。
实施例14：(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物14)
(S)-2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trie n-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid
第一步：5-(5-羟基-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-2-甲基苯甲醛(14B)
5-(5-hydroxy-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)-2-methylbenzaldehyde
将5-溴-4-甲基-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇3e(600mg，2.82mmol，中间体3)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和碳酸钾(2M，6mL)的混合溶液中，依次加入(3-甲酰基-4-甲基苯基)硼酸14A(555mg，3.38mmol)和[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(103mg，0.141mmol，Pd(dppf)Cl2)，加热至90℃搅拌反应3小时，体系抽滤，滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用水(80mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色固状的5-(5-羟基-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-2-甲基苯甲醛14B(374mg，产率58.0％)。
第二步：5-(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)-4-甲基并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(14C)
5-(3-(hydroxymethyl)-4-methylphenyl)-4-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol
将5-(5-羟基-3-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-2-甲基苯甲醛14B(0.37g，1.47mmol)溶于甲醇(30mL)中，0℃下缓慢分批加入硼氢化钠(277mg，7.3mmol)，室温搅拌1小时，加入水(50mL)淬灭反应，减压浓缩，得到白色絮状物，固体抽滤，用乙酸乙酯(50mL)溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到5-(3-(羟基甲基)-4-甲基苯基)-4-甲基并环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇14C粗产品(320mg，产率85％)，直接用于下步反应。
第三步：(2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇(14D)
(2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)phe nyl)methanol
将5-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)-4-甲基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇14C(315mg，1.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸1C(436mg，1.49mmol)和碳酸铯(513mg，1.73mmol)，加热至80℃搅拌3小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)得到淡黄色油状的(2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇14D(0.4g，产率86.0％)。
第四步：(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(14E)
(S)-methyl2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate
将(2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇14D(350mg，0.93mmol)和(S)2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(214mg,1.03mmol，中间体2)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下，依次加入三丁基膦(0.68mL，2.74mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.69g，2.74mmol)，室温搅拌3小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到黄色油状的(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯14E(430mg，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),7.23(d,1H),7.16(dd,1H),7.03(d,1H),6.60(s,1H),6.52–6.46(m,2H),5.02(s,2H),4.75(t,1H),4.29–4.21(m,3H),3.81(ddd,1H),3.72(s,3H),3.29–3.17(m,4H),3.08–3.01(m,2H),2.96(s,3H),2.75(dd,1H),2.55(dd,1H),2.38(s,3H),2.31(dt,2H),2.21(s,3H).
第五步：(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物14)
(S)-2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trie n-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid
将(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苄基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯14E(390mg，0.69mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氢氧化钠溶液(2mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩，向反应液中加入水(25mL)，滴加1M稀盐酸至反应液pH为1，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:3)得到白色絮状的(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2基)苄基)氧)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸化合物14(251mg，产率66％)。
MS:549.0[M-1]-.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,1H),7.23(d,1H),7.17(dd,1H),7.07(d,1H),6.60(s,1H),6.53–6.47(m,2H),5.03(s,2H),4.76(t,1H),4.33–4.21(m,3H),3.82(ddd,1H),3.29–3.16(m,4H),3.09–3.01(m,2H),2.95(s,3H),2.81(dd,1H),2.62(dd,1H),2.39(s,3H),2.31(ddd,2H),2.21(s,3H).
生物测试例
1.GPR40荧光素酶报告基因试验
利用GPR40荧光素酶报告基因试验测试本发明各实施例制备的化合物的活性，试验过程如下：
用DMSO将化合物配制成10mM的储存液，再按3倍梯度稀释待用。将稳定表达株HEK293/GPR40/5x Gal4UAS-Luc+/Gal4-Elk1以适当密度接种于96孔板。第二天，待细胞汇合度达到70％左右，更换为无血清培养基,饥饿过夜。第三天，加入含有不同浓度受试化合物的DMEM培养基，每孔200μl，放入细胞培养箱孵育5小时。利用Luciferase Assay System试剂盒检测荧光素酶活性。使用Origin 7软件对荧光数据进行拟合分析，计算各化合物的EC50，试验结果见表1。
表1 荧光素酶报告基因试验结果
结论：与阳性对照相比，本发明化合物作为GPR40激动剂显示出更优异的药效活性。
2.口服葡萄糖耐量试验
利用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评价本发明各实施例制备的化合物在糖负荷小鼠中的降糖效果。试验过程如下：
使用的动物为SPF级ICR小鼠，18-22g，雌性，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，动物生产合格证号：SCXK(京)2009-0004。将购买的小鼠用高脂饲料诱导25天，禁食过夜。根据禁食后的基础血糖值分组，每组10只。受试化合物以5％DMSO-15％solutol-80％生理盐水配制成2mg/ml的混悬液。灌胃给药，给药量为20mg/kg。空白对照组给予5％DMSO-15％solutol-80％生理盐水。给药15min后给予20％的葡萄糖水溶液(1g/kg)，并在0、15、30、45、60、120min时使用强生稳豪血糖测定仪测定各小鼠的血糖值，计算药-时曲线下面积(AUC)降低比例。试验结果见表2。
表2 口服葡萄糖耐量试验结果
序号 实施例编号 AUC降低比例％
1. 化合物2 27.87
2. 化合物4 23.47
3. 化合物6 30.89
结论：本发明化合物有较好的降糖效果。

Claims (20)

1.一种通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
其中：
R5选自H、甲基、乙基、正丙基或者异丙基；
R6为H；
X选自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、 或者
R7选自甲基、乙基、正丙基或者异丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中：
R5选自H、甲基或者乙基；
R6为H；
X选自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者
R7为甲基。
3.一种通式(V)所示的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，
其中：
R4选自H、F、Cl或者甲基；
R5为H或者甲基；
X选自H、-(CH2)3-S(＝O)2-CH3、或者
4.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
或者
5.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
或者
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
或者
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中其药学上可接受的盐中所述的盐选自钠盐、钾盐、铝盐、锂盐、锌盐、钙盐、镁盐、钡盐、铵盐、三甲胺盐、四甲基铵盐、二乙胺盐、三乙胺盐、异丙基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、二环己基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、可可碱盐、嘌呤盐、哌嗪盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、聚胺树脂盐、苯明青霉素盐或者它们的组合。
8.根据权利要求7所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，其中所述的盐选自钠盐、钾盐、铵盐、三乙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐或它们的组合。
9.制备根据权利要求1-6中任一项中所述化合物的方法，该方法可选自包括以下步骤的方法一或方法二：
方法一：
通式(I-a1)化合物通过克莱门森还原、沃尔夫-凯惜纳还原、黄鸣龙还原或者以还原剂-路易斯酸组合方法还原羰基得到通式(I-a)；
通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生suzuki偶联反应，得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得到通式(I-c)化合物；
通式(I-c)化合物发生SN2反应得到通式(I-d)化合物；
通式(I-d)化合物与通式(I-e)化合物发生Mistunobu反应得到的产物，再进一步水解得到通式(I)化合物；
方法二：
通式(I-a1)在还原剂作用下还原羰基成羟基得到通式(I-a2)化合物；或者通式(I-a1)在还原剂作用下还原羰基成羟基然后发生亲核取代反应得到通式(I-a2)化合物；
通式(I-a2)化合物还原羟基得到通式(I-a)化合物；或者通式(I-a2)化合物还原卤素得到通式(I-a)化合物；
通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生suzuki偶联反应，得到的产物进一步在还原剂作用下加氢还原得到通式(I-c)化合物；
通式(I-c)化合物发生SN2反应得到通式(I-d)化合物；
通式(I-d)化合物与通式(I-e)化合物发生Mistunobu反应得到的产物，再进一步水解得到通式(I)化合物；
其中，R9或R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、或者R10选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，X、R4、R5、和R6的定义与权利要求1-6中任一项定义一致；Y为O；环A为环B，包括与苯环相连的原子一起形成四元环；R选自H；R1、R2和R3各自独立选自H；p、q、t选自1。
10.一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或赋形剂；
所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的其他治疗剂包括：
(a)GPR40激动剂或药学上可接受的盐，和/或
(b)DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(c)SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(d)PPARγ激动剂或PPARγ部分激动剂或药学上可接受的盐，和/或
(e)PPARα/γ双重激动剂或药学上可接受的盐，和/或
(f)PPARδ激动剂或药学上可接受的盐，和/或
(g)胰岛素或拟胰岛素或药学上可接受的盐，和/或
(h)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(i)磺酰脲类抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(j)α-葡糖苷酶抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(k)GLP-1、GIP-1、HSD-1或药学上可接受的盐，和/或
(l)胰高血糖素受体拮抗剂或药学上可接受的盐，和/或
(m)抗炎药，和/或
(n)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂或药学上可接受的盐，和/或
(o)减肥药，和/或
(p)改善患者脂质分布的药物，所述药物选自HMG-CoA还原酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、烟碱、烟酸或其盐、PPARα激动剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基CoA(胆固醇酰基转移酶(ACAT))抑制剂、CETP抑制剂或酚类抗氧剂或药学上可接受的盐，和/或
(q)双胍类、噻唑烷二酮类、列奈类或其药学上可接受的盐或前药。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述的GPR40激动剂选自fasiglifamhemihydrates(TAK-875)或其药学上可接受的盐或前药。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述DDPIV抑制剂选自linagliptin(利拉列汀)、omarigliptin(MK-3102)、sitagliptin(西他列汀)、vildagliptin(维达列汀)、alogliptin(阿格列汀)、saxagliptin(沙格列汀)、denagliptin(地格列汀)、Carmegliptin(卡格列汀)、Melogliptin(美罗利汀)、Dutogliptin(度格列汀)、Teneligliptin(特力利汀)、Gemigliptin(吉格列汀)或者Trelagliptin(曲格列汀)；所述SGLT-2抑制剂选自Dapagliflozin(达格列净)、Canagliflozin(坎格列净)、Atigliflozin(阿格列净)、Empagliflozin(恩帕列净)、Ipragliflozin(依帕列净)、Tofogliflozin(托伏列净)、Luseogliflozin(卢斯列净)、Remogliflozin(瑞格列净)、Sergliflozin(舍格列净)或Ertugliflozin(依托列净)；PPARγ激动剂包括Ciglitazone(环格列酮)、Troglitazone(曲格列酮)、Pioglitazone(吡格列酮)、Rosiglitazone(罗格列酮)、Englitazone(恩格列酮)、Darglitazoan(达格列酮)，所述PPARα/γ双重激动剂包括muraglitazar(莫格他唑)或aleglitazar(阿格列扎)，所述PPARδ激动剂包括pioglitazone(吡格列酮)或者rosiglitazone(罗格列酮)。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述双胍类治疗剂选自二甲双胍或者二乙双胍；所述噻唑烷二酮类治疗剂选自Ciglitazone(环格列酮)、Pioglitazone(吡格列酮)、Rosiglitazone(罗格列酮)、Troglitazone(曲格列酮)、Farglitazar(法格列酮)或者Darglitazoan(达格列酮)；所述磺酰脲类抑制剂选自Glimepiride(格列美脲)、Tolglybutamide、Glibornuride(格列波脲)、Glibenclamide(格列苯脲)、Gliquidone(格列喹酮)、Glipizide(格列吡嗪)或Gliclazipe(格列齐特)；所述列奈类治疗剂选自Nateglinide(那格列奈)、Repaglinide(瑞格列奈)或者Mitiglinide(米格列奈)；所述α-葡萄糖苷酶抑制剂选自Acarbose(阿卡波糖)、Miglitol(伏格列波糖)或者米格列醇。
15.权利要求1-8中任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，或者权利要求10-14中任一项所述的药物组合物在制备G蛋白偶联受体40激动剂中的应用。
16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述应用是权利要求1-8中任一项所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐，或者权利要求10-14中任一项所述的药物组合物作为一种G蛋白偶联受体40激动剂在用于制备药物制剂中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述的药物制剂是用于治疗和/或预防代谢疾病的药物制剂。
18.根据权利要求17所述的应用，其中所述代谢疾病包括糖尿病糖尿病并发症、高胆固醇血症、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酸脂血症、高脂蛋白血症、高LDL胆固醇、低HDL胆固醇、低血糖症、血脂异常、血栓性疾病、心血管疾病、肾脏疾病、酮症酸中毒、脂肪萎缩、脂肪毒性、代谢综合征、X综合症、胰岛素抗性、胰岛素过敏症、葡萄糖耐受不良、皮肤病、动脉粥样硬化及其后遗症心绞痛、跛行、心脏病发作或中风中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的应用，其中所述糖尿病包括II型糖尿病；
所述糖尿病并发症包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和糖尿病性肾病中的一种或多种；
所述血脂异常包括高脂血症；
所述心血管疾病包括高血压；
所述代谢综合症包括肥胖症。
20.根据权利要求19所述的应用，其中所述代谢疾病包括II型糖尿病。
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