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CN104507920A - 用于制备特定的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的多步法 - Google Patents

用于制备特定的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的多步法 Download PDF

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CN104507920A CN201380040733.1A CN201380040733A CN104507920A CN 104507920 A CN104507920 A CN 104507920A CN 201380040733 A CN201380040733 A CN 201380040733A CN 104507920 A CN104507920 A CN 104507920A
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Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的特定的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的多步法，其中M和R1如说明书中所定义，其由丙二酸酯开始且不要求分离中间体。

Description

用于制备特定的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的多步法
本发明涉及用于制备特定的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的多步法，其由丙二酸酯开始且不要求分离中间体。
羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯、其相应的互变异构体或其碱金属盐的制备以及其作为生物活性化合物合成中的组分的用途是已知的(WO 2011/018180、WO 2009/036899、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985，第1567-1576页、Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1911), 44, 1759–1765)。然而，所述已知的方法具有如下文所述的缺点。
WO-A-2012/117015公开了用于制备4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的钠盐或钾盐的方法。然而，根据WO-A-2012/117015的方法不是在相转移催化剂存在下进行。另外，步骤(ii)中的方法使用昂贵的组分氯代乙酸乙酯以使水相共沸。氯代乙酸乙酯部分水解导致高的反应物和处理成本。
WO 2011/018180描述了由丙二酸酯起始的羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的制备。后者与卤代乙酰氯化合物在碱存在下反应(见反应方案1)。加入水后，得到需要的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯。对碱进行选择以便能够使丙二酸酯去质子化，由此形成丙二酸酯的烯醇式盐，其然后通过卤代乙酰氯化合物乙酰化。合适的碱尤其是通式M(ORa)b的醇盐，其中M是Na+、K+、Mg2+，b是1或2和Ra是甲基或乙基。甲醇钠是优选的。在闭环完成后，需要的产物与作为副产物形成的无机盐(例如NaCl，如果使用醇钠作为碱)一起得到。
反应方案 1 ：
。
从反应混合物中除去无机盐，尤其是当它是NaCl时，在任何情况下只有通过非常高水平的技术复杂性才能实现，因为式(P-I')和(P-I)的化合物具有非常好的水溶性。由于式(P-I')和(P-I)的化合物在相对高的温度下分解释放CO2，所以蒸馏是不可能的。因此除不去无机盐。而是其被携带进入随后的反应中并且仅可在式(P-I')和/或(P-I)的化合物的进一步反应完成之后除去。
WO 2009/036899描述了4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的盐的合成，其由丙二酸酯钾盐起始和其中使用氯代乙酸酯和醇盐碱例如甲醇钠制备4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的相应的盐(见反应方案2)。此反应不产生任何必须携带向前的无机盐。然而，其分离需要完全除去在步骤1中用作溶剂的极性溶剂二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)。DMF和DMA都是对生殖有毒的并且昂贵，而且非常难以除去和再循环。另外的缺点是使用昂贵的丙二酸酯一钾盐。
反应方案 2 ：
。
上面提及的反应的步骤1是酯化，其中氯化钾作为副产物得到，其随后通过水洗从反应混合物中除去。在步骤2中，发生闭环得到需要的化合物(Q-II)，其中可能发生酯交换，因此产物作为式(Q-II)和(Q-II')的化合物的混合物得到。式(Q-IV)的化合物是固体和市购可得或者可以通过已知的方法制备(参见J. Am. Chem. Soc. 1944, Nr. 66，第1286页、EP-A-950653、WO 2008/150487)。
根据WO 2009/036899中所述的方法的产物的制备工业上是不利的，因为所述方法由以固体形式存在的式(Q-IV)的昂贵的丙二酸酯钾盐起始。在工业制备的情况下，使用固体作为起始材料根本上是不希望的，因为固体的技术处理困难并且常常涉及溶剂的改变，这全部导致用于进行反应的相当大的技术复杂性。
由已知的方法起始制备4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的盐，此时所述目的在于这些盐如何可以简单且成本有效地制备，使得所述方法也可以用于工业制备所需要的化合物。
特别希望找到由简单的起始材料开始的方法，其不需要困难的中间体分离和溶剂改变。简单、成本有效的方法应当理解为是指进行那些方法无需较大的财务支出，因为起始材料是，例如成本有效的和/或没有致癌性、诱变性或生殖毒性活性(CMR活性)，所以所述方法需要很少的工艺步骤或甚至作为“单釜反应”进行(即：不需要分离中间体)，和/或以足够高的收率和纯度得到所需的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的钠盐或钾盐。另外的优点是提供了节省资源的方法，其中，例如，需要能量较少和/或是选择性的，即：副产物仅以低的量形成。
已经找到了用于制备通式(I)的特定的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐，特别是钠盐或钾盐的方法，其不需要中间体复杂的分离和/或纯化，和其中溶剂不必改变。另外，与现有技术相反，不需要生殖毒性溶剂。由此，根据本发明的方法特别简单、节省资源和成本有效地进行。同时，使用的起始材料是便宜的。所述方法可连续进行或以间歇模式进行。
已知羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯也可以作为互变异构体存在，即：以2,4-二氧代四氢呋喃-3-甲酸酯的形式存在。这里任何涉及羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯相应地也包括相应的互变异构体。
由此本发明提供了下面描述的用于制备式(I)的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的方法
(I)
其中
M是碱金属，优选钠或钾，和残基R1具有下面说明的含义，其中如前面所描述，式(I)的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐可以以下面的互变异构体的形式存在：
。
因此本申请涉及用于制备式(I)的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐，特别是钠盐或钾盐的方法，包括下面的步骤：
步骤 (i) ：通式(II)的丙二酸酯
与任选地含水的碱金属氢氧化物醇(优选甲醇或乙醇)溶液，特别是氢氧化钠或氢氧化钾醇溶液反应，得到式(III)的相应的丙二酸酯单碱金属盐
任选地优选在芳族烃化合物(芳烃)作为溶剂(变型方案[i-B])存在下或以物质形式通过任选地随后向所述反应混合物中加入芳族烃化合物(变型方案[i-A])和优选地除去反应混合物中存在的醇和任选的水，其中在除去醇和任选的水之后，式(III)的丙二酸酯单碱金属盐然后在芳烃中作为悬浮液存在，和其中从开始就存在的或反应后加入的所述芳烃可以充当用于除去水的共沸试剂；
步骤 (ii) ：步骤(i)的式(III)的丙二酸酯单碱金属盐在至少一种相转移催化剂存在下与式(IV)的氯代乙酸酯反应
(IV)
得到式(V)的化合物
其中所述相转移催化剂是有机铵盐或鏻盐，
步骤 (iii) ：式(V)的化合物通过加入通式(VI)的碱金属醇盐
M'OR3　(VI)
在闭环反应中反应，由此产生式(I)的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐，
(I)
其中在上面提及的通式(I)-(VI)中
R1、R2和R3各自独立地是C1-C12-烷基；优选R1、R2和R3相互独立地是C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)；和
M和M'各自独立地是相应的氧化态的碱金属，优选钠或钾。
在本发明一个优选的实施方案中，通式(I)-(VI)中的残基(取代基)R1、R2和R3相同。在一个特别优选的实施方案中，通式(I)-(VI)中的R1、R2和R3相同和是甲基或乙基。
通常式(I)的产物中的残基R1源自于使用的式(II)的酯。另外，也可以是取代基R1源自于使用的式(IV)的氯代乙酸酯、式(VI)的醇盐或反应中存在的醇。得到的式(I)的产物由此通常可以是其中取代基R1相互不同的多种产物的混合物。如果例如R1、R2和R3不同，则相应地可产生三种式(I)的产物，其中R1、R2或R3分别作为相应的取代基。
根据本发明，R1和R2优选是相同的残基(例如甲基或乙基)。当R1和R2不同时，步骤(iii)中的闭环反应会导致式(I)和(I')的化合物(见反应方案3)。
这同样适用于R3，和R3应当优选与R1和R2也是相同的，即：特别优选R1、R2和R3是相同的。
反应方案 3 ：
。
碱金属氢氧化物醇溶液应当理解为是指其中碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠或氢氧化钾溶解在一种或多种醇，优选甲醇和/或乙醇中的溶液。这些溶液可以含有水。
令人惊讶地，已经发现甚至含有最多10-15重量%水的工业级氢氧化钾也可以用于制备碱金属氢氧化物的醇溶液。在所述氢氧化钾醇溶液中则存在相应量的水。本发明人发现步骤(i)中有利的是反应混合物中存在一定量的水，其是溶解所述碱金属氢氧化物需要的。使用在甲醇中的干燥的甲醇钾(KM32)是不太优选的，在该情况下应当加入水。在根据本发明的反应中，待使用的优选的碱金属氢氧化物醇溶液是大概15-20%浓度的氢氧化钾甲醇溶液或大概10%浓度的氢氧化钠甲醇溶液。对于工业方法，优选使用工业级氢氧化钾用于制备所述醇溶液。所述碱金属氢氧化物醇溶液的水含量基于所述溶液的重量计优选为0.01-10重量%，特别优选为0.05–5重量%，特别优选为0.1–2重量%。
如果使用醇(例如甲醇)中的氢氧化钠(99%)，则所述反应混合物仅含有少量水。与氢氧化钾溶液相比，则必须使用更大量的醇(例如甲醇)溶解需要量的氢氧化钠。要加入的溶解需要量的氢氧化钠或氢氧化钾必需的醇的量可以由本领域技术人员通过简单的实验发现。所述醇的量可以改变。
调节所述碱金属氢氧化物醇溶液使得存在基于使用的碱金属氢氧化物的量计最多30重量%的溶液，优选大概10重量%-大概20重量%的溶液。
步骤(i)的反应完成后，式(III)的丙二酸酯单碱金属盐无需进一步纯化进行反应。然而，在此之前，反应混合物中存在的醇和任选的水优选首先从所述反应混合物中除去。这可以例如使用共沸试剂通过共沸蒸馏进行。为此，反应后优选芳族试剂作为共沸试剂加入到反应混合物中。共沸试剂可以在反应开始已经存在于反应混合物中，或仅仅在反应后加入。已知的共沸试剂是芳烃，主要是甲苯或二甲苯。如果直到反应后才加入所述共沸试剂，则优选使用二甲苯作为共沸试剂。
步骤(i)中任选地存在的水的除去明显也可以通过使用水分离器进行。则可以省去所述共沸蒸馏。
在步骤(i)之后的蒸馏中，有利的是不除去全部量的芳族烃化合物以避免式(III)的固体丙二酸酯碱金属盐在反应容器(反应器)中沉积。
由于式(III)的丙二酸酯碱金属盐 (例如丙二酸酯钠盐和钾盐)在芳烃中不溶，所以得到丙二酸酯碱金属盐在芳烃中的悬浮液。此悬浮液可以在根据本发明方法的步骤(ii)中直接使用无需进一步加工。与已知的方法相比，步骤(i)中的反应设置是极其有利的，因为优选地式(III)的丙二酸酯单碱金属盐决不需要作为纯物质分离。可以避免式(III)的丙二酸酯单碱金属盐的技术上复杂且昂贵的分离和随后干燥。
在步骤(i)的一个变型方案[i-A]中，步骤(i)中的反应以物质形式进行，即：反应仅在醇中进行，该醇可以含有水和经由碱金属氢氧化物醇溶液导入。如果需要，可以向步骤(i)的反应混合物中额外加入相同的或另一种醇(优选甲醇和/或乙醇)。计量反应混合物中存在的醇的量使得所述反应混合物在步骤(i)的反应过程中保持能够容易地搅拌。由于效率的原因，在步骤[i-A]中的反应中仅存在一种醇，即：也用于制备碱金属氢氧化物醇溶液的醇。如下面所描述，变型方案[i-A]中使用的醇在反应结束时可以回收，和再次用于制备步骤(i)中使用的碱金属氢氧化物醇溶液。鉴于此，变型方案[i-A]中可以以特别节省资源的方式进行。
在步骤(i)的变型方案[i-A]中的反应结束和反应混合物中存在的醇几乎完全除去之后，此时反应混合物中任选地存在的水必须共沸除去。为此，向所述反应混合物中加入芳族烃化合物作为共沸试剂。该类共沸试剂是，例如甲苯和二甲苯，其中在变型方案[i-A]中优选使用二甲苯。这是因为二甲苯不与依然存在的醇，特别是甲醇形成共沸物，并由此其可以无多大困难地再循环和在步骤(i)中再次使用。
反应完成和加入芳族烃化合物之后，将反应混合物蒸馏直到水不再存在。但是小心在反应容器中依然剩余一定量的芳族烃化合物。芳族烃化合物的比例相对于式(III)的丙二酸酯单碱金属盐应当优选至少为50重量%。
在步骤(i)的另一个变型方案[i-B]中，所述芳烃在反应过程中已经存在于反应混合物中，和在反应开始时充当溶剂，和在反应完成后充当共沸试剂。在变型方案[i-B]中，优选使用甲苯。这里优点在于步骤(i)中要求的醇的比例可以减小和反应混合物中存在的醇和水同时(共沸)蒸馏出来。
在根据本发明的方法中，步骤(i)与(ii)之间没有溶剂变化，因为在开始时存在的或在步骤(i)中后来加入的芳族烃化合物在步骤(ii)中充当溶剂。与已知方法相比，这具有的优点在于所述方法可以作为单釜反应开发。因此成本可以降低和所述方法是节省资源的。
由于步骤(ii)中使用的氯代乙酸酯是液体，所以在步骤(ii)中除了已经存在的芳烃之外并不严格地需要加入另一种溶剂。
步骤(ii)中可以使用的相转移催化剂(PTC)是本领域技术人员已知的。优选使用仅一种相转移催化剂。然而，也可以使用两种或更多种不同的相转移催化剂。根据本发明使用的特别合适的相转移催化剂是有机铵盐或鏻盐，特别是四烷基铵盐、苄基三烷基铵盐、四烷基鏻盐、苄基三烷基鏻盐以及其混合物。
在根据本发明的方法中优选使用有机铵盐，特别是四烷基铵盐和苄基三烷基铵盐。该类盐是，例如四正丁基氯化铵或溴化铵、四正丁基硫酸氢铵、三正丁基甲基氯化铵或溴化铵、三正丁基甲基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵或溴化铵、苄基三乙基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵或溴化铵和三辛基甲基硫酸氢铵。
在步骤(ii)中特别优选使用市购可得的四正丁基氯化铵或溴化铵以及市购可得的三辛基甲基氯化铵。
所述相转移催化剂以催化量使用和可以由本领域技术人员通过常规实验测定。
然而，有利的是步骤(ii)中使用的相转移催化剂的量基于式(III)的单碱金属盐计为大概0.01-大概30mol%。优选所述量基于式(III)的单碱金属盐计为大概0.05-大概5，特别优选为大概0.1-大概3mol%。
步骤(ii)可以在温和的反应条件下进行。这具有的优点在于形成较少的副产物和反应混合物可以容易地后处理，其进而导致更高的所需目标产物的收率。
使用相转移催化剂使得可以以单釜法和基本无需改变溶剂进行根据本发明的反应。
根据本发明的方法的步骤(ii)的配置的一个优点还在于如果需要的话，式(IV)未反应的氯代乙酸酯无需进一步后处理可用于与式(III)的化合物的新的反应，这对于连续法而言是主要的优点。
步骤(ii)中得到的式(V)的化合物也以这样的纯度获得，使得可以无需进一步分离在步骤(iii)中使用。
然而，优选在步骤(iii)的进一步反应之前从含式(V)的化合物的反应混合物中除去碱金属盐。这可以使用根据现有技术的所有方法。优选使所述反应混合物经历过滤或水洗以便除去步骤(ii)中形成的碱金属盐，特别是氯化钠或氯化钾。如果需要的话，如步骤(i)中所描述，由于水洗存在的水可以共沸除去。
对于步骤(iii)中的闭环反应，可以使用任何碱金属醇盐，特别是醇钠或醇钾。然后在步骤(iii)中优选加入溶剂，优选醇(例如甲醇或乙醇)。为了技术和经济原因，优选使用醇钠或醇钾在相应的醇中的溶液，其有利地市购可得(例如溶解在甲醇中的甲醇钠)。则可以省去进一步加入溶剂。
根据本发明，醇钠或醇钾是甲醇钠或乙醇钠，其优选已经溶解在甲醇或乙醇中(例如溶解在甲醇中的甲醇钠或溶解在乙醇中的乙醇钠)。
与WO-A-2009/036899中描述的方法相反，根据本发明的方法可以在反应容器或反应器中进行。因此在整个反应中中间体化合物都保留在反应容器或反应器中。此外，没有复杂的溶剂变化。
步骤(i)、(ii)和(iii)的反应可以在标准压力(大约1013 mbar)下进行。 也可以在减小的或升高的(超大气压)压力下进行。
步骤(i)、(ii)和(iii)的反应在取决于使用的物质的合适的温度下进行。合适的温度可以通过常规实验容易地测定。
例如，步骤(i)可以在大概-30℃至大概50℃，优选大概0℃至大概30℃的温度下进行。所述反应特别优选在大概20℃至大概30℃的温度下进行。步骤(i)优选在大概20℃至大概30℃的温度下和标准压力，即大概1013mbar下进行。
步骤(ii)可以例如在大概20℃至大概200℃，优选大概40℃至大概150℃的温度下进行。所述反应特别优选在大概60℃至大概80℃的温度下进行。步骤(ii)优选在大概60℃至大概80℃的温度下和标准压力，即大概1013mbar下进行。
步骤(iii)可以例如在大概20℃至大概120℃，优选大概20℃至大概100℃的温度下进行。所述反应特别优选在大概20℃至大概80℃的温度下进行。步骤(iii)优选在大概20℃至大概80℃的温度下和标准压力，即大概1013mbar下进行。
在根据本发明的方法中，式(II)的化合物与碱金属氢氧化物醇溶液中使用的碱金属氢氧化物的摩尔比可以轻微变化。碱金属氢氧化物与丙二酸酯的摩尔比应当优选为0.5:1 -1.5:1，特别优选0.9:1-1.1:1，尤其优选1:1。通过使用与丙二酸酯相比的更大量碱金属氢氧化物，不希望的二盐形成增加。则这也导致在随后的步骤中副产物增加和最终导致收率损失。
相反，式(III)的化合物与式(IV)的化合物的摩尔比，或式(V)的化合物与式(VI)的碱金属醇盐的摩尔比可以广泛地变化。反应物相互的摩尔比一般没有任何限制。
步骤(ii)中有利的是式(IV)的化合物与式(III)的化合物的摩尔比为5-1，特别是2-1。根据本发明，所述摩尔比优选1-1.5。
步骤(iii)中有利的是式(VI)的碱金属醇盐与式(V)的化合物的摩尔比为0.5-10，特别是1-5。根据本发明，所述摩尔比优选1-1.5。
除非另外说明，术语“烷基”包括支化或非支化的烃。根据本发明，残基R1-R3的定义中的烷基残基是C1-C12-烷基、C1-C6-烷基、C1-C4-烷基或C1-C2-烷基。根据本发明，相转移催化剂的定义中的烷基残基是C1-C18-烷基、C1-C12-烷基、C1-C6-烷基、C1-C4-烷基或C1-C2-烷基。根据本发明可以使用的该类烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
本发明通过下面的实施例进一步进行说明，其中所述实施例并不解释为限制了本发明。
制备实施例 1 （本发明）
4-( 甲氧基羰基 )-5- 氧代 -2,5- 二氢呋喃 -3- 醇钠和 4-( 乙氧基羰基 )-5- 氧代 -2,5- 二氢呋喃 -3- 醇钠的制备
步骤 (i) ：2 kg (14.83 mol, 98%)丙二酸二甲酯在20℃以物质形式装入和在1小时内向其中加入967.85 g (14.83 mol, 86%)(溶解在4.89 kg甲醇中的)KOH。然后所述混合物在20℃下搅拌1小时和随后在减压下在大约35℃的内部温度下蒸馏出甲醇。残余物在减压下与大约4kg二甲苯在40-56℃下通过共沸脱水以除去甲醇和水残余。残余的二甲苯悬浮液在下面的步骤中直接反应。
步骤(ii) ：向步骤(i)的悬浮液中加入123.7 g (0.44 mol)四正丁基氯化铵和1.95 kg (17.8 mol)氯代乙酸甲酯之后，将得到的反应混合物加热到60℃并接着在此温度下搅拌5小时。然后在大约60℃下蒸馏出二甲苯和氯代乙酸甲酯和在加入大约1 kg二甲苯和3.7 kg水之后，在大约45℃下除去有机相和在减压下蒸馏出二甲苯和水残余。
步骤(iii) ：向步骤(ii)的残余物中在45℃在一小时内加入2.67 kg (14.84 mol)在甲醇中的30%浓度的甲醇钠溶液。所述悬浮液最初加热到65℃持续2小时，然后冷却至10℃，在此温度下搅拌1小时并过滤。残余物用594 g甲醇作为置换洗涤物进行洗涤和在减压下干燥。得到2.159 kg (97.51% HPLC纯度) 4-(甲氧基羰基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-醇钠。基于使用的丙二酸二甲酯计，这相应于79%的分离收率。
1H-NMR (D2O, 298K) δ： 3.73 s (3H), 4.42 s (2H)。
制备实施例 2-12 ：
步骤(ii)：
11.95 g (75.7 mmol)商品供应的丙二酸甲酯钾溶解/悬浮在71.25 g不同的溶剂/溶剂混合物中，其中根据表1改变温度和催化剂加入。
随后加入8.23 g (75.0 mol)氯代乙酸甲酯和所得的混合物在室温下搅拌。
表1 (实验2–6 非本发明的，实验7–12本发明)
实验 溶剂 ( 混合物 ) 加入 温度 转化率 (GC)
2 DMF - RT > 98%
3 环己烷 - RT -
4 甲苯 - RT -
5 甲苯:DMF = 9:1 - RT -
6 甲苯 PEG 500 RT -
7 甲苯 0.18 mol% TBAB + PEG 500 RT 93%
8 甲苯 0.18 mol% TBAB RT 93%
9 甲苯 0.08 mol% TBAB RT 76%
10 甲苯 0.18 mol% TBAB 50℃ > 98%
11 甲苯 0.12 mol% TBAB 50℃ > 95%
12 ½甲苯 0.12 mol% TBAB 50℃ >98%
TBAB：四-正丁基溴化铵(相转移催化剂)
PEG 500：平均分子量500 g/mol的聚乙二醇。
结果：由制备实施例2-12的实验结果可以看出，
1.可以用非极性的甲苯代替极性DMF，在所述情况下需要加入相转移催化剂(这里是TBAB)(见实施例2–8),
2.相转移催化剂加入的下限优选为 ~ 0.1 mol%，和
3.温度增加是有利的，
4.与根据现有技术(WO-A-2009/036899)的方法相比：实施例2和4根据WO-A-2009/036899的方法进行。实施例2使用极性溶剂DMF和实施例4使用非极性溶剂甲苯。实施例4(根据WO-A-2009/036899)与实施例8(本发明)的比较表明：溶剂由极性变为非极性要求使用相转移催化剂，否则不发生向产物的转化。使用极性溶剂的实施例2(根据WO-A-2009/036899)与实施例8 (本发明)的比较表明：在根据本发明的两相法的反应中，可以实现与根据WO-A-2009/036899的方法中的那些相当的转化率。然而，由于根据本发明的方法的两相性，产物的分开和分离比根据WO-A-2009/036899使用极性溶剂以单相法进行明显更加简单。
制备实施例 13 ( 用甲苯 ) （本发明）
步骤(i)：最初4150 g甲醇装入反应器中和在剧烈搅拌和冷却下逐渐加入1858 g (29 mol; 86%)固体氢氧化钾，得到在甲醇中的30%浓度的KOH溶液。将此溶液加入到3839 g (29 mol)丙二酸二甲酯在5700 g甲苯中的溶液中并在1小时时间内在剧烈搅拌下加入。所述反应混合物接着在室温下搅拌2-4小时。然后加入另外5700g甲苯并蒸馏出甲醇直到在底部滤液中不再可以观察到甲醇(GC峰面积< 0.1%)。
步骤(ii)：96 g (0.3 mol)四丁基溴化铵(TBAB)加入到步骤(i)的丙二酸甲酯钾在甲苯中的悬浮液中并加热到65℃。然后加入2655 g (24.5 mol)氯代乙酸甲酯并将所述反应混合物在65℃下搅拌至少6小时。反应完成后，将混合物冷却和用6540 g水萃取。蒸馏甲苯相使得蒸馏出大概一半的甲苯并除去水。
步骤(iii)：使所述甲苯溶液恢复到60℃并用5010g NM30溶液(甲醇钠)处理。加入完成后，将所述反应混合物在约60℃下进一步搅拌4小时。所述反应混合物冷却至少2小时至≤5℃。过滤出沉淀的产物和每次用1500 g甲醇洗涤两次并干燥。
收率：74.6% (纯度(HPLC)：94.5%)。
制备实施例 14 ( 用二甲苯 ) （本发明）
所述合成类似于制备实施例13中进行，但是使用二甲苯代替甲苯。
收率：57.7% (纯度(HPLC)：95.8%)。

Claims (9)

1.用于制备式(I)的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐的方法
(I),
所述方法包括如下步骤：
步骤(i) ：通式(II)的丙二酸酯
与碱金属氢氧化物醇溶液反应，得到式(III)的相应的丙二酸酯单碱金属盐
步骤(ii) ：步骤(i)的式(III)的丙二酸酯单碱金属盐在至少一种相转移催化剂存在下与式(IV)的氯代乙酸酯反应
(IV)
得到式(V)的化合物
其中所述相转移催化剂是有机铵盐或鏻盐，
步骤(iii) ：式(V)的化合物通过加入通式(VI)的碱金属醇盐
M'OR3　(VI)
在闭环反应中反应，由此产生式(I)的4-羟基-2-氧代-2,5-二氢呋喃-3-甲酸酯的碱金属盐，
其中在上面提及的通式(I)-(VI)中
R1、R2和R3各自独立地为C1-C12-烷基；
M和M'各自独立地是相应的氧化态的碱金属。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(i)在芳烃存在下进行或其中芳烃在步骤(i)的反应过程中或反应后加入到反应混合物中。
3.根据权利要求2或3的方法，其中步骤(i)中的反应在水存在下进行。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其中在步骤(i)中的反应结束时将醇和任选的水至少部分地从反应混合物中除去，其中式(III)的丙二酸酯单碱金属盐则作为在芳烃中的悬浮液存在。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中
R1、R2和R3分别是甲基或乙基；和
M和M'分别是相应的氧化态的钠或钾。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中步骤(i)中使用的碱金属氢氧化物醇溶液是氢氧化钾甲醇溶液或乙醇溶液或氢氧化钠甲醇溶液或乙醇溶液，其基于使用的氢氧化钠或氢氧化钾的量计作为高达30重量%的溶液使用。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中步骤(i)的所述芳烃是二甲苯或甲苯和反应混合物中存在的水和醇通过蒸馏从所述反应混合物中除去。
8.根据权利要求7的方法，其中所述溶剂是甲苯或反应混合物中存在的醇和存在的水通过共沸蒸馏除去。
9.根据权利要求7的方法，其中步骤(i)中在反应混合物中存在的水通过加入二甲苯和随后共沸蒸馏除去，但是其中反应混合物中存在的醇最初通过蒸馏除去。
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